DE102020104243A1

DE102020104243A1 - Interferometrie mit niedriger Kohärenz an mit thermischen Herstellungsverfahren hergestellten Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE102020104243A1
Application number: DE102020104243.4A
Authority: DE
Inventors: Matthias Wolfgang; Johannes Khinast; Sandra Stranzinger
Original assignee: Res Center Pharmaceutical Engineering GmbH; RESEARCH CENTER PHARMACEUTICAL ENGINEERING GmbH
Current assignee: Res Center Pharmaceutical Engineering GmbH; RESEARCH CENTER PHARMACEUTICAL ENGINEERING GmbH
Priority date: 2020-02-18
Filing date: 2020-02-18
Publication date: 2021-08-19
Also published as: WO2021164905A1; EP4107478A1; US20230082936A1

Abstract

Ein Verfahren zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer Zusammensetzung anzeigen, wobei das Verfahren umfasst: Herstellen der Zusammensetzung unter Verwendung eines thermischen Herstellungsverfahrens, Detektieren von Detektionsdaten von der Zusammensetzung durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz während des Herstellens, insbesondere während des thermischen Herstellungsverfahrens, und Bestimmen der Informationen auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten umfasst.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen von Informationen, die für ein Materialattribut einer Zusammensetzung indikativ sind.
Feste Darreichungsformen, wie etwa Tabletten, Pellets, Kapseln und dergleichen, werden bei Bedarf mit einem Überzug versehen. Die Gründe, warum feste Darreichungsformen von einem Überzug überzogen werden könnten, sind vielfältig. Beispielsweise kann ein Überzug es ermöglichen, eine feste Darreichungsform bereitzustellen, die gegen Magensaft resistent ist. Darüber hinaus kann ein Überzug die Möglichkeit bieten, eine Freisetzung eines in der festen Darreichungsform enthaltenen Inhaltsstoffes zu modifizieren. Zum Beispiel kann die Freisetzung des in der festen Darreichungsform enthaltenen Inhaltsstoffes in Bezug zu einer unbeschichteten festen Darreichungsform verzögert oder verzögert werden. Zusätzlich kann eine Beschichtung verhindern, dass die feste Darreichungsform beschädigt wird. Auch kann eine Beschichtung reduzieren oder sogar verhindern, dass ein Inhaltsstoff oder eine Substanz einer festen Darreichungsform eine chemische Reaktion eingeht, beispielsweise durch Kontakt mit Luft, Feuchtigkeit oder einer chemischen Substanz. Darüber hinaus können einige Inhaltsstoffe einer festen Darreichungsform einen unangenehmen Geschmack haben, der durch eine Beschichtung verschleiert werden kann. Darüber hinaus können Beschichtungen auch verwendet werden, um das Verfallsdatum einer festen Darreichungsform aufrechtzuerhalten. Um diese Anforderungen zu erfüllen, muss der Überzug mit einer bestimmten Dicke, Homogenität und/oder Qualität aufgetragen werden. Wenn zum Beispiel eine Überzugsschicht nicht dick genug ist, kann der Überzug beim Kontakt mit einer anderen festen Darreichungsform oder einem Behälter reißen, oder die feste Darreichungsform könnte nicht resistent gegen Magensaft sein, um eine Diffusion eines arzneilich wirksamen Bestandteils (API, active pharmaceutical ingredient) richtig zu steuern.
Um die Dicke einer Beschichtung zu bestimmen, kann die Dicke der Beschichtung nach Abschluss des Beschichtungsprozesses gemessen werden, beispielsweise durch Wiegen der festen Darreichungsform bevor und nachdem die Beschichtung auf der festen Darreichungsform ausgebildet ist und Bestimmen des prozentualen Anteils der Gewichtszunahme. Alternativ kann die Dicke einer Beschichtung auf einer festen Darreichungsform mit einem spektroskopischen Verfahren bestimmt werden, z.B. durch Nah-Infrarot- oder Raman-Spektroskopie. Obwohl die Nah-Infrarot- oder Raman-Spektroskopie während eines Beschichtungsprozesses angewendet werden kann, benötigen diese Verfahren ein Referenzmodell (z.B. ein chemometrisches oder ein dynamisches Modell), das es ermöglicht, ein gemessenes Spektrum mit einer entsprechenden Schichtdicke zu verknüpfen. Beispielsweise kann eine Schichtdicke, die einem bestimmten Spektrum entspricht, mit Hilfe eines Rasterelektronenmikroskops bestimmt werden, das jedoch die Beschichtung und/oder die feste Darreichungsform, insbesondere chemische Verbindungen in der Beschichtung und/oder der festen Darreichungsform, zerstören kann. Weitere Verfahren zum Bestimmen einer Schichtdicke können Terrahertz-Pulsbildgebung, Magnetresonanztomographie (MRI, magnetic resonance imaging), die Röntgen-Mikrocomputertomographie (XµCT) und die Bildung von Querschnitten mit Lichtmikroskopie sein. Insbesondere können es die nach dem Stand der Technik bekannten Methoden unter Umständen nicht ermöglichen, andere Eigenschaften der Beschichtung als die Dicke der Beschichtung ohne Zerstörung oder Veränderung der Probe und/oder in angemessen kurzer Zeit zu bestimmen. Ferner können die bekannten Verfahren zu langsam und/oder nicht präzise genug sein, um während eines die Beschichtung bildenden Prozesses angewendet zu werden.
EP 2 799 842 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Überwachen einer Eigenschaft einer Beschichtung einer festen Dosierungsform während eines Beschichtungsprozesses, der die Beschichtung der festen Dosierungsform bildet. Die Vorrichtung umfasst einen Beschichtungsapparat, der konfiguriert ist zum Ausbilden der Beschichtung auf der festen Dosierungsform, und einen Überwachungsapparat, der konfiguriert ist zum Überwachen der Eigenschaft der Beschichtung der festen Dosierungsform in Bearbeitung, wobei zumindest ein Teil des Überwachungsapparats so angeordnet ist, dass er Einblick in ein Inneres des Beschichtungsapparats hat, wobei das Innere die zu beschichtende feste Dosierungsform und einen Vorläufer zum Ausbilden der Beschichtung aufnimmt, und wobei der Überwachungsapparat konfiguriert ist zum Überwachen der Eigenschaft der Beschichtung der festen Dosierungsform gleichzeitig mit und während eines Beschichtungsverfahrens unter Verwendung von Interferometrie mit niedriger Kohärenz.
EP 2 799 842 offenbart das Verfahren in Verbindung mit einer Trommelbeschichtungsanlage.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine Eigenschaft einer Zusammensetzung schnell und genau flexibel zu bestimmen.
Um die oben definierte Aufgabe zu erreichen, werden ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen von Informationen bereitgestellt, die indikativ sind für ein Materialattribut einer Zusammensetzung gemäß den unabhängigen Ansprüchen.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zum Bestimmen von Informationen bereitgestellt, die indikativ sind für ein Materialattribut einer (z.B. zumindest teilweise festen) Zusammensetzung (z.B. einer Darreichungsform und/oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung), wobei das Verfahren umfasst: Herstellen der Zusammensetzung unter Verwendung eines thermischen Herstellungsverfahrens, Erfassen von Detektionsdaten von der Zusammensetzung durch Interferenzmessung mit niedriger Kohärenz während der Herstellung (insbesondere während des thermischen Herstellungsverfahrens) und Bestimmen der Informationen auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten.
Gemäß einer anderen beispielhaften Ausführungsform der Erfindung wird eine Vorrichtung zum Herstellen einer (beispielsweise zumindest teilweise festen) Zusammensetzung und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung, bereitgestellt, wobei die Vorrichtung Folgendes umfasst: eine Herstellungseinrichtung, die zum Herstellen der Zusammensetzung unter Verwendung eines thermischen Herstellungsverfahrens eingerichtet ist, eine Detektionssonde, die zum Detektieren von Detektionsdaten von der Zusammensetzung während der Herstellung (insbesondere während des thermischen Herstellungsverfahrens) durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz eingerichtet ist, und einen Prozessor, der zum Bestimmen der Informationen auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten eingerichtet ist.
Der Begriff „Zusammensetzung“ kann insbesondere einen Körper bezeichnen, der aus mehreren Bestandteilen hergestellt ist, die durch ein thermisches Herstellungsverfahren ausgebildet werden. Insbesondere kann eine Zusammensetzung eine Darreichungsform sein, die angepasst ist, um an einen Menschen oder ein Tier verabreicht zu werden. Die Zusammensetzung kann z.B. eine Tablette sein, die eine feste äußere Hülle und einen flüssigen Kern aufweist. Insbesondere kann die Zusammensetzung zumindest teilweise fest sein. Beispielsweise kann die zumindest teilweise feste Zusammensetzung vollständig fest sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung eine Tablette, ein Pellet (oder Pressling), ein Kügelchen, ein Kügelchen, eine Pille, eine Kapsel, ein Zäpfchen, ein Strang, ein Pflaster, ein Film, wie etwa ein ODF (oral dispergierbarer Film), eine Filmfolie, ein Ring und alle anderen Zusammensetzungen sein. Ferner kann die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung sein, und sie kann eine aktive Arzneimittelkomponente, wie etwa einen arzneilich wirksamen Bestandteil (oder aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff) und/oder einen nichtmedikamentösen Bestandteil enthalten. Der nichtmedikamentöse Bestandteil kann z.B. ein Hilfsstoff (oder Arzneistoffträger) sein. Die Zusammensetzung kann also für eine pharmazeutische Anwendung eingerichtet sein. Jedoch sind beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung nicht auf pharmazeutische Anwendungen beschränkt. Die Zusammensetzung kann z.B. ein pharmazeutisches Arzneimittel, ein Nahrungsergänzungsmittel und/oder ein Lebensmittel sein. Daher können beispielhafte Ausführungsformen auch auf Lebens- oder Futtermittel angewendet werden.
Der Begriff „Interferometrie mit niedriger Kohärenz“ oder „LCI, low coherence interferometry‟ kann insbesondere ein Interferometrieverfahren bezeichnen, welches die besonderen Eigenschaften von Licht mit niedriger Kohärenz ausnutzt. Beispiele für die Interferometrie mit niedriger Kohärenz können die Weißlicht-Interferometrie (WLI) und die optische Kohärenztomographie (OCT) sein. Typischerweise kann eine Lichtquelle mit hoher räumlicher und niedriger zeitlicher Kohärenz verwendet werden. Besondere Beispiele für geeignete Lichtquellen können unter anderem Superlumineszenzdioden, Femtosekundenlaser oder abstimmbare Laserquellen und Superkontinuumlaser sein. In speziellen Anwendungen können auch abstimmbare Laserquellen verwendet werden.
Der Begriff „Materialattribut“ (oder Materialeigenschaft) kann insbesondere eine oder mehrere physikalische, chemische, biologische, pharmazeutische, strukturelle und/oder funktionelle Eigenschaft einer Zusammensetzung bezeichnen. Ein Materialattribut kann z.B. eine Eigenschaft einer Überzugsschicht sein, z.B. ihre Dicke oder Dickenverteilung. Ein anderes Materialattribut, das bestimmt werden kann, ist eine Charakterisierung von Kristalliten oder kristallinen Abschnitten in einer Zusammensetzung. Solche kristallinen Abschnitte können z.B. durch Abscheidung in einem Kern einer Zusammensetzung gebildet werden und können durch OCT identifiziert und charakterisiert werden. Insbesondere kann ein solches Materialattribut mit einer beabsichtigten (insbesondere physiologischen) Funktion der Zusammensetzung korreliert werden. Beispielsweise kann ein Materialattribut durch einen oder mehrere Parameter beschrieben werden.
Der Begriff „thermisches Herstellungsverfahren“ kann insbesondere ein Herstellungsverfahren oder einen Teil davon bezeichnen, das eine erhöhte Temperatur (insbesondere mindestens 50°C, insbesondere mindestens 100°C) zum Herstellen von Zusammensetzungen verwendet. Genauer gesagt können die Zusammensetzung, ein Teil der Zusammensetzung und/oder ein Vorläufer der Zusammensetzung während der Herstellung der Zusammensetzung auf diese erhöhte Temperatur (insbesondere auf mindestens 50°C, insbesondere auf mindestens 100°C) erhitzt werden. Thermische Herstellung kann daher beruhen auf wärmegetriebenen Prozessen, wie etwa Trocknen (insbesondere Entfernung von Wasser, das nicht chemisch an ein Material gebunden ist), Schmelzen, Wärmebehandeln (insbesondere die Anwendung von Wärmeenergie, um die Phase, insbesondere die Mikrostruktur, eines Materials zu ändern), Aushärten (insbesondere Vernetzen von Polymerketten in polymerbasierten Materialien der Zusammensetzung), Extrudieren (insbesondere ein Herstellungsverfahren, bei dem Rohkunststoff oder -polymer oder ein anderes geeignetes Material geschmolzen und zu einem kontinuierlichen Profil geformt wird) und Formen (insbesondere Herstellung durch Formen von flüssigem oder biegsamem Rohmaterial unter Verwendung eines Werkzeugs mit starrem Rahmen, das als Form oder Matrix bezeichnet werden kann, um zumindest einen Teil der Zusammensetzung zu verfestigen) usw. , um daraus zumindest teilweise feste Zusammensetzungen oder Vorformlinge (z.B. einen endlosen Strang, der in einzelne Zusammensetzungen, die als Darreichungsformen ausgeführt sind, zu trennen ist) herzustellen. Insbesondere kann eine solche erhöhte Temperatur mindestens eine Eigenschaft der Zusammensetzung direkt beeinflussen.
Der Begriff „Bestimmen der Informationen auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten“ kann insbesondere einen Prozess des Auswertens von detektierten Detektionsdaten, genauer gesagt von Lichtinterferenz-Detektionsdaten, bezeichnen, die von einer LCI-Sonde von der Zusammensetzung während des Herstellungsverfahrens erfasst werden. In diesem Zusammenhang kann das Konzept der LCI angewendet werden, um ein oder mehrere Materialattribute, wie z.B. die Schichtdicke, der hergestellten Zusammensetzung(en) abzuleiten.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung kann die Niedrigkohärenz-Interferometrie zum Überwachen eines thermischen Herstellungsverfahrens, das zum Herstellen von Zusammensetzungen durchgeführt wird, und zum Überwachen von entsprechend hergestellten Produkten in der Form dieser Zusammensetzungen verwendet werden. Dieses Überwachen kann „eilig“ (on the fly) durchgeführt werden, d.h. während oder gleichzeitig mit dem Herstellungsverfahren und vorzugsweise während oder gleichzeitig mit dem thermischen Herstellungsverfahren. Beispielsweise können pharmazeutische Zusammensetzungen, wie etwa beschichtete Kerne mit einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, während ihres thermischen Herstellungsverfahrens überwacht werden. Es hat sich überraschend herausgestellt, dass das kontaktlose Verfahren der LCI besonders zum kontinuierlichen Überwachen des thermischen Herstellungsprozesses von Zusammensetzungen geeignet ist, da sie keinen physischen Kontakt zum Bestimmender Materialattributinformationen erfordert. Genauer gesagt hat sich herausgestellt, dass die LCI vorteilhaft angewendet werden kann, um die Materialattributeigenschaften von Zusammensetzungen mit Bestandteilen zu bestimmen, die einen Phasenübergang von einer fließfähigen Phase in eine feste Phase gegenwärtig durchlaufen oder gerade durchlaufen haben. Somit kann ein Anwender die LCI flexibel zum Analysieren von Zusammensetzungen, die durch ein thermisches Herstellungsverfahren hergestellt wurden, auf reproduzierbare, zuverlässige und präzise Weise anwenden. Da die Anwendung von LCI auf Zusammensetzungen, die mit einem oder mehreren thermischen Herstellungsverfahren hergestellt wurden, sehr schnell und dennoch genau ist, hat es sich als möglich herausgestellt, mit LCI in-line, d.h. parallel zum Herstellungsverfahren, zu überwachen. So kann die LCI besonders vorteilhaft in einem Herstellungsverfahren eingesetzt werden, der im industriellen Maßstab durchgeführt wird und eine thermische Fertigung zum Überwachen des Herstellungsverfahrens beinhaltet, indem vorzugsweise kontinuierlich die Materialeigenschaften (z.B. Schichtdickeninformationen bezüglich einer Beschichtung) der hergestellten Zusammensetzungen bestimmt werden.
Im Folgenden werden weitere beispielhafte Ausführungsformen des Verfahrens und der Vorrichtung erläutert.
In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung. Die Fähigkeit von LCI, schnell und genau sowie reproduzierbar ein Materialattribut, wie z.B. eine Beschichtungsdicke der Zusammensetzung, zu bestimmen, macht LCI besonders geeignet für pharmazeutische Anwendungen, bei denen pharmazeutische Zusammensetzungen durch die Ausführung eines thermischen Herstellungsverfahrens, wie etwa Extrusion, hergestellt werden. Beispielhafte Anwendungsgebiete für beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung sind insbesondere die Gebiete der Medizin, der pharmazeutischen Technik, der Präparate (oder Supplemente), der Empfängnisverhütung usw. Mit anderen Worten, die Zusammensetzung kann sich insbesondere auf eines oder mehrere der pharmazeutischen Produkte der vorgenannten Listen beziehen.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen der Informationen während der Herstellung, insbesondere während des thermischen Herstellungsverfahrens. So kann das Materialattribut in einem In-line-Prozess überwacht werden, d.h. während die Zusammensetzungen durch thermische Herstellung hergestellt werden. Dies hat den Vorteil, dass, wenn die Analyse der Materialeigenschaft Anomalien oder Abweichungen von einer vordefinierten Spezifikation anveranschaulicht, das thermische Herstellungsverfahren - oder allgemeiner das gesamte Herstellungsverfahren - angepasst werden kann, zum Beispiel im Wesentlichen in Echtzeit, um die Herstellung von Zusammensetzungen in Übereinstimmung mit einer vordefinierten Spezifikation fortzusetzen. Daher ist ein Bestimmen des Materialattributs gleichzeitig mit dem Herstellungsverfahren mit hoher Präzision und der Möglichkeit, auf bestimmte Fragestellungen zu reagieren, für industrielle Herstellungsverfahren mit hohem Durchsatz von größtem Vorteil.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Herstellen der Zusammensetzung durch ein thermisches Herstellungsverfahren, das einen Phasenübergang des Materials der Zusammensetzung involviert. Dieser Phasenübergang kann ein (insbesondere thermisch ausgelöster) Phasenübergang zwischen einer festen Phase und einer flüssigen Phase oder einer viskosen Phase sein. Ein solcher Phasenübergang kann ein Übergang von Material der Zusammensetzung von einer fließfähigen Phase (z.B. einer hochviskosen oder sogar flüssigen Phase) zu einer festen Phase sein, d.h. einer Phase, die nach der Verfestigung eines zuvor geschmolzenen oder fließfähigen Vorläufermaterials der Zusammensetzungen während des thermischen Herstellungsverfahrens angenommen wird. Hoch vorteilhaft hat sich die Niedrigkohärenz-Interferometrie als geeignet erwiesen, vor, während oder direkt nach einem solchen Phasenübergang eingesetzt zu werden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Herstellen der Zusammensetzung durch ein thermisches Herstellungsverfahren, das mindestens eines umfasst aus der Gruppe, die besteht aus: Extrusion (insbesondere Co-Extrusion) und Formgeben (insbesondere Spritzgießen).
Extrusion kann ein Verfahren bezeichnen, das beginnt mit Zuführen von Material (insbesondere Kunststoff oder Polymer) (wie etwa Pellets, Granulat, Flocken oder Pulver) aus einem Trichter in einen Bottich des Extruders. Zum Beispiel kann das thermische Herstellungsverfahren ein Extrusionsverfahren sein, während dessen ein Vorläufer für extrudierte Zusammensetzungen geschmolzen wird, um ihn während des Extrusionsprozesses fließfähig zu machen. Nach dem Extrudieren kann die extrudierte Zusammensetzung dann teilweise oder vollständig fest gemacht werden, indem die Temperatur bis zur Verfestigung gesenkt wird. Das Material kann durch die mechanische Energie, die durch drehende Schnecken und durch entlang des Zylinders angeordnete Heizelemente erzeugt wird, allmählich geschmolzen werden. Das geschmolzene Polymer kann dann in eine Pressform (oder Düse) gezwungen (oder gepresst) werden, die das Polymer in eine Form bringt, die während des Abkühlens aushärtet. Die LCI-Messung kann an einem Auslass der Pressform durchgeführt werden, an dem die geformten Zusammensetzungen oder eine Vorform derselben (z.B. ein endloser Strang) die thermische Herstellungseinrichtung in Form des Extruders verlassen.
Co-Extrusion kann eine Extrusion von mehreren Schichten von Materialien gleichzeitig bezeichnen. Diese Art der Extrusion kann zwei oder mehr Extruder verwenden, um zu schmelzen und einen gleichmäßigen volumetrischen Durchsatz von verschiedenen viskosen Kunststoffen zu einem einzigen Extrusionskopf (der als eine Düse bezeichnet werden kann) zu liefern, der die Multimaterial-Zusammensetzungen in der gewünschten Form extrudieren kann. Die Schichtdicken der durch Co-Extrusion gebildeten Schichten können durch relative Geschwindigkeiten und Größen der einzelnen Extruder, die die Materialien liefern, gesteuert werden. Die LCI-Messung kann an einem Auslass des Co-Extruders durchgeführt werden, an dem die geformten Zusammensetzungen oder eine Vorform derselben (z.B. ein Endlosstrang) die thermische Herstellungseinrichtung in Form des Co-Extruders verlassen.
Vorzugsweise ist das überwachte thermische Herstellungsverfahren des Herstellens der Zusammensetzungen die Extrusion. Durch Extrusion können Vorläufer der hergestellten Zusammensetzungen fließfähig oder sogar flüssig gemacht werden, um das Material entsprechend einer beabsichtigten Funktion der hergestellten Zusammensetzungen in eine gewünschte Form bringen zu können. Ein solches Extrusionsverfahren kann für die Herstellung der Zusammensetzungen im industriellen Maßstab sehr gut geeignet sein, während LCI ein oder mehrere Materialattributen der hergestellten Zusammensetzungen kontinuierlich überwachen kann. Insbesondere im pharmazeutischen Bereich ist die Herstellung von Zusammensetzungen mit einem Kern und einer Beschichtung, die den Kern umhüllt, von großer Bedeutung. Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass Co-Extrusion zum Herstellen dieser Art von Zusammensetzungen sehr geeignet ist. Beschreibend gesprochen kann der Kern einer Zusammensetzung als ein Stück eines kontinuierlichen Stranges hergestellt werden, der durch ein erstes Extrusionsverfahren geformt werden kann. Eine umgebende Hülle der Zusammensetzung kann durch ein zweites Extrusionsverfahren hergestellt werden, so dass sie den Kern in Form einer Hülle oder Beschichtung umgibt. Insbesondere kann ein Überwachen der Dicke oder der Dickenverteilung, als Beispiele für Materialattribute, der Beschichtung mit Interferometrie mit niedriger Kohärenz durchgeführt werden.
Jedoch können zum Bestimmen von Materialeigenschaften von Zusammensetzungen auch andere thermische Herstellungsverfahren durch LCI überwacht werden. Insbesondere kann ein Formverfahren ein weiteres Beispiel für ein solches thermisches Herstellungsverfahren sein, das mit LCI richtig kompatibel ist. Wie bereits oben erwähnt, kann Formen (oder Formgeben) das Verfahren der Herstellung durch Formen von flüssigem oder biegsamem Rohmaterial unter Verwendung eines Werkzeugs mit starrem Rahmen, das als eine Form (oder Formkörper) oder eine Matrix bezeichnet werden kann, bezeichnen.
Genauer gesagt kann Spritzgießen ein Herstellungsverfahren zum Herstellen von Teilen durch Einspritzen von geschmolzenem Material in eine Form bezeichnen. Spritzgießen kann mit verschiedenen Arten von Materialien durchgeführt werden, insbesondere mit thermoplastischen und duroplastischen Polymeren. Das Rohmaterial für die herzustellenden Zusammensetzungen kann in einen beheizten Bottich gefüllt, gemischt (z.B. unter Verwendung einer schneckenförmigen Schraube) und in einen Formhohlraum eingespritzt werden, wo es abkühlt und zu der Konfiguration des Hohlraums aushärtet. Zum Analysieren der beispielsweise festen Zusammensetzungen oder einer Vorform derselben während eines formungsbasierten Herstellungsverfahrens kann eine LCI-Sonde insbesondere so angeordnet werden, dass ihr Sichtfeld in den Hohlraum hineinreicht. Alternativ kann die LCI-Sonde die Zusammensetzungen direkt nach dem Entnehmen der hergestellten festen Zusammensetzungen aus dem Formwerkzeug analysieren.
Beim Formgeben, insbesondere beim Spritzgießen, kann ein Vorläufer der Zusammensetzungen in einer geschmolzenen, flüssigen, viskosen oder fließfähigen Form zugeführt werden, bevor er ausgehärtet und verfestigt wird, um die fertig hergestellten Zusammensetzungen auszubilden. Auch im Hinblick auf ein solches Formgebungsverfahren kann die Niedrigkohärenz-Interferometrie vorteilhaft eingesetzt werden zum kontinuierlichen Überwachen der Materialattribute.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Herstellen der Zusammensetzung durch Beschichten eines Kerns, insbesondere durch Bilden einer Mehrzahl von Beschichtungen oder Überzugsschichten auf einem Kern. Der Begriff „Beschichtung“ kann insbesondere einen Belag bezeichnen, der auf die Oberfläche eines Gegenstandes, z.B. eines Kerns einer Zusammensetzung, aufgebracht wird. Eine Beschichtung (oder Überzug) kann insbesondere aus einer oder mehreren Schichten bestehen. Darüber hinaus kann eine Beschichtung auch einen arzneilich wirksamen Bestandteil (oder pharmazeutischen Wirkstoff) enthalten. Eine Beschichtung kann die Oberflächeneigenschaften der Zusammensetzung verbessern, wie etwa Aussehen, Haftung, Benetzbarkeit, Korrosionsbeständigkeit, Verschleißfestigkeit, Kratzfestigkeit, Rauheit und Haltbarkeit. Ferner kann eine Beschichtung eine chemische Reaktion einer Substanz in der Zusammensetzung reduzieren oder verhindern. Insbesondere kann eine Beschichtung auch die Beständigkeit einer Zusammensetzung gegen Magensaft verbessern oder kann als Barriere gegen Feuchtigkeit fungieren. Darüber hinaus kann eine Beschichtung die Möglichkeit bieten, eine Freisetzungseigenschaft eines in der Zusammensetzung enthaltenen Inhaltsstoffes zu verändern. Zusätzlich kann eine Beschichtung verwendet werden, um einen unangenehmen Geschmack einer Zusammensetzung, insbesondere den Geschmack eines Bestandteils der Zusammensetzung, zu verschleiern (oder maskieren). Eine Beschichtung kann auch als eine Membran und/oder als ein Lichtschutz fungieren. Somit hat das Beschichten eines Kerns viele Anwendungen für Zusammensetzungen, insbesondere im pharmazeutischen Bereich.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bringen der Zusammensetzung in ein Sichtfeld einer Detektionssonde, die die Detektionsdaten während des Herstellens der Zusammensetzung detektiert. Beispielsweise kann eine LCI-Sonde (vorzugsweise eine OCT-Sonde) so angeordnet oder montiert werden, dass sie in ein oder mehrere optisch transparente Fenster einer Herstellungskammer (z.B. ein Extruder oder ein Formwerkzeug) blickt, so dass LCI-Daten (vorzugsweise OCT-Daten) während der thermischen Herstellung der Zusammensetzungen erfasst werden können. Dies kann eine in-line- Überwachung des thermischen Herstellungsverfahrens (vorzugsweise thermisches Beschichten) in Echtzeit ermöglichen. In der beschriebenen Ausführungsform kann ein Verarbeiten der Detektionsdaten vorzugsweise in Echtzeit oder in-line mit dem Herstellungsverfahren durchgeführt werden, um dadurch ein kontinuierliches Überwachen des Herstellungsverfahrens durch LCI zu ermöglichen. LCI ist ein leistungsfähiges Analysewerkzeug zum Bestimmen von Materialattributen in Form einer in das thermische Herstellungsverfahren integrierten Eigenschaft der Beschichtung.
In anderen Ausführungsformen kann das Verfahren at-line oder on-line oder off-line durchgeführt werden. On-line- und in-line-Analysen unterscheiden sich wesentlich von off-line- und at-Line-Verfahren, und zwar dadurch, dass die Zeit, in der Informationen über Verfahrens- oder Materialeigenschaften gewonnen werden, kürzer ist als die Zeit, in der sich diese Eigenschaften ändern. Dies bedeutet, dass on-line- und in-line-Analysen eine kontinuierliche Prozesskontrolle ermöglichen. Off-line- und at-line-Analysen hingegen sind gekennzeichnet durch manuelles Probenehmen, gefolgt von diskontinuierlicher Probenvorbereitung, Messung und Auswertung.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Herstellen der Zusammensetzung durch Extrudieren eines Kerns und, insbesondere gleichzeitig oder nachfolgend, Beschichten des Kerns. Zum Beispiel kann der Kern von Zusammensetzungen durch ein Extrusionsverfahren ausgebildet werden, während dessen ein Strang von unendlicher Länge ausgebildet werden kann. Ein solcher Strang kann dann in mehrere Stücke getrennt werden, die einzelnen Zusammensetzungen entsprechen, z.B. durch Schneiden. Eine hocheffiziente Herstellung von Zusammensetzungen kann erreicht werden, wenn ein solcher extrudierter Kern in Form eines Stranges anschließend so beschichtet wird, dass eine Beschichtung auf dem Kern ausgebildet wird. Die Beschichtung kann zum Feinabstimmen der Eigenschaften der Zusammensetzungen verwendet werden.
In einer Ausführung umfasst das Verfahren ein Beschichten des (insbesondere extrudierten) Kerns durch eines aus der Gruppe, die besteht aus: Durchführen einer weiteren Extrusion und Eintauchen in ein Umhüllungsbad, insbesondere ein Kühlbad. Somit kann Co-Extrusion oder Beschichten durch Eintauchen zum Ausbilden der Beschichtung des extrudierten Kerns verwendet werden. Jedoch können auch andere Verfahren des Bildens einer solchen Beschichtung, wie etwa Sprühen, Dispensen oder Drucken, eingesetzt werden. Alle diese Verfahren des Bildens einer Beschichtung sind mit dem Konzept des Überwachens von einem oder mehreren Materialattributen während des Herstellungsverfahrens kompatibel.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer polymeren Struktur der Zusammensetzung. Polymere können als Chemikalien bezeichnet werden, die als eine lange Sequenz von entsprechenden Monomeren bereitgestellt werden. Weil polymere Strukturen besonders für thermische Herstellungsverfahren, wie etwa Extrusion oder Formgeben, geeignet sind, ist Polymermaterial eine besonders geeignete Wahl für zumindest einen Teil des Materials der hergestellten Zusammensetzungen. Thermisch ausgelöste Polymerisation, Polykondensation und/oder Polyaddition können zum Aushärten eines solchen Polymermaterials implementiert werden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut der Zusammensetzung, ohne Zerstörung der Zusammensetzung. Sehr vorteilhaft ist, dass LCI ein völlig nicht-invasives und kontaktfreies Verfahren ist, das in der Lage ist, ein oder mehrere Materialattribute oder Eigenschaften der hergestellten Zusammensetzungen während des Herstellungsverfahrens zu überwachen, selbst wenn ein Verfestigungsprozess noch nicht abgeschlossen ist. Somit werden die Zusammensetzungen während des Überwachungsprozesses weder physisch manipuliert, noch vernichtet oder zerstört. Dies ist insbesondere im Bereich der pharmazeutischen Zusammensetzungen von großem Vorteil, weil dadurch eine hohe Reproduzierbarkeit der Analyse von Zusammensetzungen während der Herstellung mit genau definierten Eigenschaften erreicht werden kann.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein kontinuierliches Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut von Zusammensetzungen, die während des Nachweises kontinuierlich hergestellt werden. Ein solches kontinuierliches Überwachen von Materialattributen von Zusammensetzungen während des thermischen Herstellungsverfahrens kann es ermöglichen, diesen Prozess kontinuierlich zu überwachen und direkt auf potentielle Probleme während des thermischen Herstellens zu reagieren. Beispielsweise kann eine Prozesssteuereinheit eingerichtet werden zum Anpassen oder Ändern der Parameter des thermischen Herstellungsverfahrens, wenn ungewünschte Materialattribute in den hergestellten Zusammensetzungen gefunden werden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen der Informationen, die indikativ sind für das Materialattribut der Zusammensetzung, um mehr als die Hälfte (d.h. mehr als 180°) eines Umfangs der Zusammensetzung herum, vorzugsweise entlang eines gesamten Umfangs der jeweiligen Zusammensetzung. Zum Beispiel kann ein endloser Strang als eine Vorform von Zusammensetzungen während eines thermischen Herstellungsverfahrens, wie etwa einer Extrusion, erzeugt werden. Überwachen der Eigenschaften nicht nur an einer Seitenposition der Beschichtung, sondern vorzugsweise um mehr als die Hälfte des Umfangs und vorzugsweise um den gesamten Umfang herum ist besonders geeignet, um aussagekräftige Informationen über die Materialeigenschaft zu erhalten. Beispielsweise kann mit Verweis auf das Beispiel von pharmazeutischen Zusammensetzungen eine kontinuierliche Dicke der Beschichtung eines Kerns von größter Bedeutung sein, weil sonst die pharmazeutische Funktion der Zusammensetzungen nicht gewährleistet sein kann. Daher kann die Homogenität der Dicke einer solchen Beschichtung vorteilhaft über den gesamten Umfang von der Zusammensetzung oder einer Vorform derselben analysiert werden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein kontinuierliches Detektieren von Detektionsdaten und ein kontinuierliches Bestimmen der Informationen eines endlosen Stranges, der eine oder mehrere Zusammensetzungen (oder einen Teil derselben und/oder eine Vorform derselben) bildet und kontinuierlich durch das thermische Herstellungsverfahren, insbesondere Extrusion, insbesondere Co-Extrusion, ausgebildet wird. Eine Herstellung eines solchen Endlosstrangs als Vorform für die Zusammensetzungen ist sehr effizient und kann kontinuierlich durch LCI überwacht werden, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung. Somit können die Effizienz des Herstellungsverfahrens und die Zuverlässigkeit und Genauigkeit des Überwachens der Materialeigenschaften kombiniert werden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen der Informationen durch Ausführen von Bilderkennung, insbesondere automatisierte Bilderkennung. Beispielsweise können für das Beispiel eines Extrudats oder eines Co-Extrudats Zusammensetzungen mit vordefinierter Geometrie erwartet werden. Somit kann die erwartete Geometrie für einen Bilderkennungsalgorithmus verwendet werden, um das Materialattribut schnell und präzise zu bestimmen. Das Materialattribut kann zum Beispiel die Dicke oder die Dickenverteilung einer Beschichtung auf einem kreisförmigen Kern der Zusammensetzungen sein. Ein solches Konzept ermöglicht ein schnelles Bestimmen der Materialattribute während des Herstellungsverfahrens.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für eine Qualität der Zusammensetzung, auf der Grundlage der bestimmten Informationen, die für das Materialattribut der Zusammensetzung indikativ sind. Insbesondere können ein oder mehrere Qualitätskriterien durch einen Datenauswertungsalgorithmus bestimmt werden, der zum Weiterverarbeiten des ermittelten Materialattributs angewendet werden kann. Ein solches Qualitätskriterium kann zum Beispiel sein, dass die Dicke einer Beschichtung innerhalb eines vordefinierten Bereichs liegt. Ein anderes Qualitätskriterium kann sein, dass eine Abweichung von einer durchschnittlichen Dicke einer Beschichtung entlang eines Umfangs der Zusammensetzung geringer ist als ein vordefinierter Schwellenwert. Durch Anwenden von einem oder mehreren solcher Qualitätskriterien auf den/die zuvor bestimmten Materialattributparameter kann eine aussagekräftige Auswertung des thermischen Herstellungsverfahrens und der hergestellten Zusammensetzungen bewerkstelligt werden. Die bestimmten Qualitätsinformationen können als eine Grundlage zum Klassifizieren der hergestellten Zusammensetzungen (z.B. Einstufung in „bestanden“ oder „nicht bestanden“) und/oder als eine Grundlage für ein mögliches Anpassen des Herstellungsverfahrens im Hinblick auf festgestellte Abweichungen zwischen der tatsächlichen Qualität im Vergleich zu einer Zielqualität, wie sie durch eine Spezifikation definiert ist, herangezogen werden.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Herstellen einer Zusammensetzung, die als ein intravaginaler Ring zur Empfängnisverhütung eingerichtet ist. Ein solcher intravaginaler Ring zur Empfängnisverhütung kann strukturell aus einem Kern bestehen, der einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, der von einer Beschichtung umgeben ist. Die Beschichtung kann eine verzögerte und kontrollierte Freisetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils gewährleisten. Folglich ist eine korrekte und homogene Dicke der Beschichtung wichtig, um die Funktion der Empfängnisverhütung zuverlässig bereitzustellen. Dies kann gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung durch das Überwachungsverfahren gewährleistet werden, da solch ein intravaginaler Ring vorteilhaft durch Co-Extrusion ausgebildet werden kann.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Detektieren der Detektionsdaten mittels optischer Kohärenztomographie (OCT). Insbesondere kann die optische Kohärenztomographie auf eine zwei- oder dreidimensionale Bildgebungstechnik verweisen, während die Niedrigkohärenzlicht-Interferometrie und die Weißlicht-Interferometrie auf eine eindimensionale Bildgebungstechnik verweisen können. Der optische Aufbau für die Niedrigkohärenz-Interferometrie, wie etwa Weißlicht-Interferometrie oder OCT, kann typischerweise ein Interferometer, z.B. ein Michelson-Interferometer, umfassen. Es können aber auch andere Arten von Interferometern, wie etwa ein Mach-Zehnder-Interferometer oder ein Sagnac-Interferometer, eingesetzt werden. Insbesondere kann das Licht der Lichtquelle in einen Referenz- und einen Probenarm aufgeteilt und wieder zusammengeführt werden, nachdem der Lichtstrahl im Probenarm durch die Probe modifiziert worden ist. Das Licht des Referenzarms und des Probenarms kann miteinander interferieren, wenn die Lichtstrahlen rekombiniert werden. Das rekombinierte Licht kann verwendet werden, um eine Eigenschaft der Probe zu analysieren.
In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren ein Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für mindestens ein Materialattribut einer Gruppe, die besteht aus: einer Dicke einer Beschichtung der Zusammensetzung, einer Dickenverteilung einer Beschichtung der Zusammensetzung, einer Rauigkeit einer äußeren Oberfläche der Zusammensetzung, einer Rauigkeit zwischen einem Kern und einer Beschichtung der Zusammensetzung, einem Brechungsindex von mindestens einem Teil der Zusammensetzung, Informationen hinsichtlich eines Einschlusses der Zusammensetzung, Informationen hinsichtlich einer Porosität der Zusammensetzung, Informationen hinsichtlich einer Homogenität der Zusammensetzung und Informationen hinsichtlich eines Streuverhaltens der Zusammensetzung. Es können gemäß beispielhafter Ausführungsformen aber auch andere Materialattribute zusätzlich oder alternativ zu einer oder mehreren der genannten Beispiele bestimmt werden.
In einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung mindestens eine weitere Detektionssonde, wobei die Detektionssonden (d.h. die vorgenannte Detektionssonde und die mindestens eine weitere Detektionssonde) an verschiedenen Winkelpositionen um einen Umfang der hergestellten Zusammensetzung angeordnet sind. Sehr vorteilhaft kann das Bereitstellen von mehreren (z.B. stationären und/oder beweglichen) LCI-Sonden, die den Umfang einer Zusammensetzung oder einer Vorform derselben (z.B. eines extrudierten Strangs) umgeben, ermöglichen, die Materialeigenschaften entlang des gesamten Umfangs der Zusammensetzungen kontinuierliche zu überwachen. Dies kann zum Beispiel ein Bestimmen einer Dickenverteilung einer Beschichtung auf einem Kern entlang des gesamten Umfangs ermöglichen.
In einer Ausführungsform sind die Detektionssonde und die mindestens eine weitere Detektionssonde stationär, d.h. räumlich fixiert. Stationäre LCI-Detektionssonden können vorteilhaft sein, weil dies die Anzahl der beweglichen Teile der Vorrichtung reduziert. Dies wirkt sich auch positiv auf die Genauigkeit des Bestimmens des Materialattributs aus, da keine bewegungsbasierten Artefakte berücksichtigt werden müssen.
In einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung einen Bewegungsmechanismus, der eingerichtet ist zum Bewegen der Detektionssonde und der hergestellten Zusammensetzung relativ zueinander (z.B. können sowohl die Sonde als auch die Zusammensetzung (z.B. Strang) bewegt werden). Der Vorteil der Bereitstellung eines Bewegungsmechanismus zum Herstellen einer gegenseitigen Bewegung zwischen der hergestellten Zusammensetzung oder einer Vorform davon (z.B. ein endloser extrudierter Strang) und einer oder mehreren Sonden ist, dass dies ermöglicht, die Materialeigenschaft entlang des gesamten Umfangs zu bestimmen, während die Anzahl der implementierten Detektionssonden sehr klein gehalten werden kann (insbesondere kann dann eine einzige Detektionssonde ausreichend sein, die bereitgestellt werden kann, um die Zusammensetzung zu drehen, oder umgekehrt).
In einer Ausführung ist der Bewegungsmechanismus eingerichtet zum Bewegen, insbesondere Drehen, dass die Zusammensetzung bewegt, während die Detektionssonde stationär, d.h. räumlich fixiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist der Bewegungsmechanismus eingerichtet zum Bewegen, insbesondere Drehen, der Detektionssonde, während die Komposition stationär, d.h. räumlich fixiert ist. So kann in einer Alternative die Zusammensetzung (oder eine Vorform derselben, wie etwa ein extrudierter Strang) stationär bleiben, während die Detektionssonde sich darum herum dreht. In einer anderen Ausführungsform kann die Detektionssonde stationär gehalten werden und eine Zusammensetzung oder ein Vorformstrang kann sich drehen. Es hat sich herausgestellt, dass die letztere Ausführungsform noch weniger Aufwand erfordert als die erstere, da die Drehung eines Stranges um seine Mittelachse mit besonders geringem Kraftaufwand bewerkstelligt werden kann.
In einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung einen optischen Reflektor, der eingerichtet ist zum Reflektieren von elektromagnetischer Strahlung von einem Oberflächenteil der Zusammensetzung zur Detektionssonde. Ein solcher Reflektor kann ein optischer Reflektor sein, der in der Lage ist, elektromagnetische Strahlung, wie z.B. Licht, das in der LCI-Technologie verwendet werden kann, zu reflektieren. Wenn ein solcher optischer Reflektor einerseits und eine Detektionssonde andererseits in verschiedenen Winkelpositionen um eine rotationssymmetrische Vorform der Zusammensetzungen (insbesondere einem endlosen Extrusionsstrang) angeordnet sind, kann die Detektionssonde auch elektromagnetische Strahlung von einer Rückseite der Zusammensetzung (in Bezug auf eine Position der Detektionssonde) detektieren aufgrund von elektromagnetischer Strahlung, die sich von der Rückseite zum Reflektor ausbreitet und am Reflektor zur Detektionssonde hin reflektiert wird. Die beschriebene Ausführungsform verbindet somit den Vorteil eines geringen Aufwandes (da eine einzige Detektionssonde ausreichend sein kann) mit dem Vorteil, dass Informationen über das Materialattribut (insbesondere die Schichtdicke) über den gesamten Umfang der Zusammensetzung oder deren Vorform bestimmt werden können.
Die Zusammensetzung kann ein Polymer umfassen. Besonders geeignete sind pharmakologisch akzeptable Polymere. Dies sind physiologisch verträgliche Polymere, die in der Lage sind, sich in einer physiologischen Umgebung aufzulösen oder zu quellen und einen aktiven Bestandteil (oder Wirkstoff) (falls vorhanden) freizusetzen.
Beispiele für ionische zellulosehaltige Polymere umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Carboxymethylcellulose (CMC) und ihr Natriumsalz, Carboxyethylcellulose (CEC), Hydroxyethylmethylcellulose-Acetatphthalat, Hydroxyethylmethylcellulose-Acetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Hydroxypropylmethylcellulose-Succinat, Hydroxypropylcellulose-acetat-Phthalat (HPCAP), Hydroxypropylcellulose-Acetat-Succinat (HPCAS), Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-Phthalat (HPMCAP), Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-Succinat (HPMCAS), Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-Trimellitat (HPMCAT), Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-Phthalat (HPMCAP), Hydroxypropylcellulosebutyrat-Phthalat, Carboxymethylethylcellulose und ihr Natriumsalz, Celluloseacetat-Phthalat (CAP), Methylcelluloseacetat-Phthalat, Celluloseacetat-Trimellitat (CAT), Celluloseacetatere-Phthalat, Celluloseacetatiso-Phthalat, Cellulosepropionat-Phthalat, Cellulosepropiona-Ttrimellitat, Cellulosebutyrat-Trimellitat und Mischungen davon.
Beispielhafte nichtionische zellulosehaltige Polymere umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf: Methylcellulose (MC), Ethylcellulose (EC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylmethylcelluloseacetat, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxyethylcelluloseacetat, Hydroxyethylethylcellulose und Mischungen davon.
Beispielhafte Vinylpolymere und -copolymere umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf: Methacrylsäure-Copolymere, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere, Carbonsäure-funktionalisierte Polymethacrylate und Amin-funktionalisierte Polymethacrylate, Poly(vinylacetal)diethylaminoacetat, Polyvinyl-Pyrrolidon (PVP), Copovidon, Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylalkohol/Polyvinylacetat (PVA/PVAc)-Copolymere und Mischungen davon. Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Polyvinylalkohol/Polyvinylacetat (PVA/PVAc)-Copolymere werden bevorzugt.
Andere Polymere, die verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf: Polyethylenoxid-Polyethylenglykol/Polypropylenglykol (PEG/PPG)-Copolymere, Polyethylen/Polyvinylalkohol (PE/PVA)-Copolymere, Dextrin, Pullulan, Akazie, Tragacanth, Natriumalginat, Propylenglykolalginat, Agarpulver, Gelatine, Stärke, verarbeitete Stärke, Glucomannan, Chitosan und Mischungen davon, Schellack, Pektin, Guarkenmehl, Stärke und degradierte Stärken, Stärkederivate, Dextrin, Pullulan, Akazie, Tragacanth, Natriumalginat, Propylenglykolalginat, Agar oder Phospholipide.
Darüber hinaus kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch einen aktiven Bestandteil (oder Wirkstoff), insbesondere einen arzneilich wirksamen Bestandteil (API, active pharmaceutical ingredient), enthalten.
Wenn eine glasartige Matrix - in der ein aktiver Bestandteil in molekulardispersiver Weise als sogenannte feste Lösung vorliegt - mit dem OCT-Verfahren untersucht wird, kann die Rekristallisation während des Abkühlens überwacht werden. Dies kann es ermöglichen, ein on-line-Verfahren zu erhalten, um Feststoffdispersionen zu untersuchen. Es kann eine Veränderung der Morphologie auftreten, die mit dem OCT-Verfahren überwacht werden kann. Dies gilt insbesondere für glasartige Feststoffdispersionen. Das analysierte Präparat kann vollständig transparent sein. Daher kann das OCT-Verfahren für auf Polymerträgern basierende molekulardisperse Arzneimittelzubereitungen verwendet werden. Molekulardisperse Verteilungen können sogenannte Feststofflösungen sein, die sowohl in einem glasartigen als auch in einem nicht glasartigen polymeren Trägersystem vorliegen können. In einer Ausführungsform der Erfindung kann die OCT-Sonde für eine Qualitätskontrolle einer transparenten Matrix während des Abkühlprozesses eingesetzt werden. Daher können aktive Bestandteile solche sein, die in solchen festen Lösungen vorkommen können.
Für die Zwecke von Ausführungsformen der Erfindung sind alle Stoffe mit physiologischer Wirkung und minimalen Nebenwirkungen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Insbesondere sind dies pharmazeutisch aktive Bestandteile (für Menschen und Tiere), aktive Bestandteile für die Pflanzenbehandlung, aktive Bestandteile für Futter- und Lebensmittel usw. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können in Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variiert werden. Die einzige Bedingung ist, dass sie ausreichend sind, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Kombinationen von aktiven Bestandteilen können ebenfalls eingesetzt werden. Für die Zwecke von Ausführungsformen der Erfindung können aktive Bestandteile (oder Wirkstoffe) auch Vitamine und Mineralstoffe (wie sie in Futter- und Lebensmitteln vorkommen können) sein, und auch Pflanzenbehandlungsmittel und Insektizide. Die Vitamine umfassen die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, d.h. nicht nur B₁, B₂, B₆ und B₁₂, sowie Nikotinsäure und Nikotinamid, sondern auch Verbindungen mit Vitamin-B-Eigenschaften, zum Beispiel Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Panagaminsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, Myo-Inositol und Liponsäure sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Aktive Bestandteile für die Zwecke von Ausführungsformen der Erfindung umfassen auch therapeutische Peptide.
Das Verfahren gemäß Ausführungsformen der Erfindung ist geeignet zum Beispiel zum Verarbeiten der folgenden aktiven Bestandteile (oder Wirkstoffe): Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Alprazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkoniumhydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Koffein, Kampfer, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefaclor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Celegilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlorpheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisaprid, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulanzsäure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus globulus, Famotidin, Famvir, Felodipin, Fenofibrat, Fenofibrinsäure, Fenoterol, Fentanyl, Flavinmononukleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Folinicx-Säure, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentamicin, Gingko biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropiumhydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Imipramin, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketrorolac, Labetalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Lisinopril, Loperamid, Lopinavir, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylpredniso-Ion, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivitaminmischungen oder -kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nikotin, Nikotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pankreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifyllin, Phenoxymethypenicillin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Jod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Chinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinal, Riboflavin, Rifampicin, Ritonavir, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatotropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulfirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolonacetonid, Triamteren, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Zidovudin, Zotepin.
Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in Form einer Dispersion, Emulsion oder Lösung eingesetzt. Eventuelle Hilfsstoffe, die zum Durchführen dieses Verfahrens verwendet werden können, sind ebenfalls Bestandteil des aktiven Bestandteils gemäß den Ausführungsformen der Erfindung.
Die oben definierten Aspekte und weitere Aspekte der Erfindung werden offensichtlich aus den nachfolgend zu beschreibenden Beispielen von Ausführungsformen und werden mit Verweis auf diese Beispiele von Ausführungsformen erläutert.

1 veranschaulicht eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zum Überwachen einer Eigenschaft einer Beschichtung einer als pharmazeutische Darreichungsform ausgeführten Zusammensetzung, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
2 veranschaulicht einen schematischen Aufbau einer interferometrischen Messung mit niedriger Kohärenz.
3 veranschaulicht eine Vorrichtung zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten, als pharmazeutische Darreichungsform ausgeführten Zusammensetzung, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
4 veranschaulicht eine Vorrichtung zum Herstellen einer zumindest teilweise festen pharmazeutischen Zusammensetzung und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung, unter Verwendung eines rotierenden Stranges, gemäß einer anderen beispielhaften Ausführungsform.
5 veranschaulicht eine Vorrichtung zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung anzeigen, unter Verwendung einer Mehrzahl von über den Umfang verteilten Sonden, gemäß einer weiteren beispielhaften Ausführungsform.
6 veranschaulicht eine Vorrichtung zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung, unter Verwendung einer rotierenden Sonde, gemäß einer weiteren beispielhaften Ausführungsform.
7 veranschaulicht schematisch die Bestandteile einer Vorrichtung zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung, gemäß einer weiteren beispielhaften Ausführung anzeigen.
8 veranschaulicht ein Bild, das Informationen veranschaulicht, die durch ein Durchführen eines Verfahrens gemäß einer beispielhaften Ausführungsform erhalten werden.
9 und 10 veranschaulichen Vorrichtungen zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung durch Extrusion und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung, gemäß anderen beispielhaften Ausführungsformen.
11 und 12 zeigen Querschnittsansichten von mehrschichtigen Strängen, die mit Verfahren gemäß einer beispielhaften Ausführungsform analysiert wurden.
13 veranschaulicht ein Bild, das durch ein Durchführen eines Verfahrens gemäß einer beispielhaften Ausführungsform erhalten wurde und Informationen bezüglich einer Beschichtung aus einer festen Zusammensetzung enthält.

Die Figuren in den Zeichnungen sind schematisch. In verschiedenen Zeichnungen werden ähnliche oder identische Elemente mit den gleichen Bezugszeichen versehen.
Bevor unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beispielhafte Ausführungsformen näher beschrieben werden, werden einige grundsätzliche Überlegungen zusammengefasst, auf deren Grundlage beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung entwickelt worden sind.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung kann während eines thermischen Herstellungsverfahrens eine LCI- (und vorzugsweise OCT-) basierte Bestimmen eines Materialattributs einer Zusammensetzung (z.B. einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer Darreichungsform) durchgeführt werden. Ein solches thermisches Herstellungsverfahren kann insbesondere ein Co-Extrusionsverfahren sein, bei dem ein Kern mit einem Wirkstoff, z.B. einem arzneilich wirksamen Bestandteil, versehen werden kann. Danach kann ein solcher Kern z.B. durch Co-Extrusion mit einer Beschichtung beschichtet werden, um die Freisetzungseigenschaften des Wirkstoffs fein abzustimmen. In einer anderen Ausführungsform kann ein Kern ein Träger sein, und ein Wirkstoff kann in der auf den Träger aufgebrachten Beschichtung enthalten sein. Ein solcher Überzug kann zum Beispiel durch Co-Extrusion oder Polymerisation in einem Kühlbad ausgebildet werden. Die äußere Beschichtung kann dann durch OCT in einer kontinuierlichen und im Wesentlichen in Echtzeit durchgeführten Weise während des Herstellungsprozesses oder eines Teils desselben, insbesondere während des thermischen Herstellungsprozesses, überwacht werden. Dies kann es ermöglichen, einen thermischen Herstellungsprozess, seine Eigenschaften und/oder seine Ergebnisse zu überwachen, ohne Einfluss auf den Herstellungsprozess und die hergestellten Zusammensetzungen und schnelle Art und Weise, und zwar im Wesentlichen während der Herstellung. Prozesssteuerung und Prozessanpassung auf der Grundlage der Ergebnisse der Bestimmen des Materialattributs kann ebenfalls ermöglicht werden. Gleichzeitig bleibt auch die hergestellte Zusammensetzung durch das berührungslose und nicht-invasive Überwachungsverfahren der LCI völlig unbeeinflusst.
Insbesondere kann eine in-line-OCT-Analyse von Polymerstrukturen gleichzeitig mit einem thermischen Herstellungsverfahren durchgeführt werden. Genauer gesagt kann ein Messaufbau zum Überwachen von Eigenschaften der Polymerstruktur eines zumindest teilweise festen Materials oder unterkühlter Schmelzen bereitgestellt werden, wobei die Überwachungsvorrichtung zum Überwachen der Eigenschaften der Polymerstrukturen gleichzeitig mit und während eines thermischen Herstellungsverfahrens unter Verwendung der Niedrigkohärenz-Interferometrie eingerichtet sein kann. In einem solchen Messaufbau können die Eigenschaften der Polymerstrukturen auf zerstörungsfreie und zeitaufgelöste Weise überwacht werden. Es kann insbesondere möglich sein, dass die Eigenschaften der Polymerstrukturen an verschiedenen Positionen entlang des Umfangs kontinuierlich überwacht werden. Vorzugsweise können die gewonnenen Daten über die Eigenschaften der Polymerstrukturen durch integrierte Bilderkennungsalgorithmen automatisch verarbeitet werden. Der Messaufbau gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung kann eingerichtet sein zum Bereitstellen von Informationen über die Qualität des Produkts auf der Grundlage von Echtzeitdaten der überwachten Eigenschaften der Polymerstruktur in Bezug auf vordefinierte Kriterien.
Im Folgenden wird ein mögliches Konzept eines in-line-OCT-Aufbaus gemäß einer beispielhaften Ausführungsform erläutert. In-line-OCT kann eingesetzt werden, um die Eigenschaften von Polymerstrukturen während eines Herstellungsprozesses zu überwachen. Insbesondere gibt es zwei bevorzugte Optionen für die Prozessschnittstelle:

(1) drei Detektionssonden können in einer 120°-Anordnung angeordnet werden, um die Dicke der Randschicht und die Zentrierung des Kerns zu überprüfen, oder
(2) es kann eine Detektionssonde vorgesehen werden, die aktiv um den gesamten Umfang des (insbesondere stationären) Co-Extrudats rotiert (oder umgekehrt), wobei die Probe wahlweise aktiv mit einem statischen Sensor rotieren kann.

Eine mögliche Anwendung von beispielhaften Ausführungsformen ist insbesondere ein Implementieren von in-line-OCT zum Überwachen eines Co-Extrusionsverfahrens. Beispielsweise kann es möglich sein, pharmazeutische Zusammensetzungen (wie etwa Kern-Randschicht-Stränge) zu überwachen. In anderen Ausführungsformen kann es möglich sein, koextrudierte Verpackungsfolien für Lebensmittel, medizinische, pharmazeutische oder landwirtschaftliche Produkte zu überwachen. Es kann auch möglich sein, ein Folienextrusionsverfahren zu überwachen. Beispiele für entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen sind transdermale Pflaster, Implantate, sublinguale Folien, Verpackungsmaterial usw. Andere Ausführungsformen können es ermöglichen, eine Extrusionsbeschichtung oder ein Laminierungsverfahren zu überwachen. Auch funktionelle können gemäß exemplarischer Ausführungsformen chemische Beschichtungen, wie etwa Kunststoffe und Folien, untersucht werden. In noch einer weiteren Ausführungsform kann es möglich sein, ein 3D-Druck- oder ein 2D-Druckverfahren zu überwachen. Insbesondere im Hinblick auf pharmazeutische Zusammensetzungen kann auch ein funktionelles Drucken von Zusammensetzungen in-line überwacht werden.
Im Folgenden werden weitere Einzelheiten betreffend das Überwachen eines Co-Extrusionsprozesses gemäß einer beispielhaften Ausführungsform erläutert. Co-Extrusion kann die gleichzeitige Schmelzextrusion von zwei oder mehr Materialien durch dieselbe Pressform (oder Düse) umfassen, was zu einem mehrschichtiges Extrudat führt. Co-extrudierte Zusammensetzungen können z.B. für die weibliche Gesundheit und Empfängnisverhütung verwendet werden (beispielsweise in Form von intravaginalen Ringen). Die Randschichtdicke von co-extrudierten Strängen kann die Diffusionsgeschwindigkeit von Medikamenten beeinflussen. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform kann es möglich sein, die Randschichtdicke (und/oder ihre Variation) und/oder die Struktur des Extrudats (beispielsweise Homogenität, Rauheit) während der Herstellung und für die Prozessentwicklung (optimierte Einstellungen für eine gleichmäßige Randschicht) zu messen, anstatt nur den Gesamtstrangdurchmesser zu bestimmen. Dies kann für die Qualitätskontrolle sehr vorteilhaft sein (beispielsweise um festzustellen, ob eine Randschichteigenschaft innerhalb einer Spezifikation liegt oder nicht).
Insbesondere kann es möglich sein, einen Folienextrusionsprozess zu überwachen. Folienextrusion ist ein Produktionsverfahren, das z.B. im Verpackungssektor eingesetzt werden kann. Eine Folie kann hergestellt werden, indem Luft in eine dünne extrudierte Kunststoffblase geblasen wird, die dann mit Walzen in eine Folie umgewandelt werden kann. Solche Folien können dünne Schichten sein, die ein oder mehrere Polymere, mit oder ohne Weichmacher, enthalten. Sie können als Zusammensetzung eingenommen oder direkt als Wundverband mit therapeutischer Heilwirkung aufgetragen werden. Laminate umfassen oder bestehen aus mehreren Schichten von Folien oder kleinen Platten. OCT kann zum Messen der einzelnen oder mehreren Schichten während des Herstellens, z.B. für die Prozessentwicklung und Qualitätskontrolle, verwendet werden.
In noch einer anderen Ausführungsform kann es möglich sein, einen Extrusionsbeschichtungs- oder Laminierungsprozess zu überwachen. Kunststoffextrusion kann ein Verfahren bezeichnen, das ermöglicht, eine Schmelze aus thermoplastischem Polymermaterial herzustellen. Wenn diese Poly-Schmelze als dünne Schicht auf ein sich bewegendes Substrat als funktionelle Beschichtung aufgetragen wird, kann das Verfahren als „Extrusionsbeschichtung“ bezeichnet werden. Wenn die Polymerschmelze in dem oben erwähnten Verfahren als Klebstoff verwendet wird, um zwei Substrate zu kombinieren, kann das Verfahren als „Extrusionslaminierung“ bezeichnet werden.
In noch einer weiteren Ausführungsform kann OCT verwendet werden zum Messen der Schichtdickengleichmäßigkeit und der Schichthaftung auf dem Substrat während des Herstellens, beispielsweise für die Prozessentwicklung und Qualitätskontrolle.
Gemäß noch einer weiteren beispielhaften Ausführung kann es möglich sein, ein 3D-Druckverfahren zu überwachen. Dreidimensional gedruckte Zusammensetzungen können die Definition spezifischer Formen, zum Beispiel von Tabletten, ermöglichen. Durch die Kontrolle der inneren und äußeren Form können die Porosität und der verfügbare Oberflächeninhalt maßgeschneidert werden. Dies kann die kontrollierte Freisetzung von arzneilich wirksamen Bestandteilen (API) oder extrem schnelle Freisetzungsraten unterstützen. Mit Vorteil kann OCT eingesetzt werden, um die Struktur einer 3D-gedruckten festen Zusammensetzung während des Herstellens zu messen, z.B. für die Prozessentwicklung und Qualitätskontrolle.
Zum Beispiel kann Schmelzschichtung (FDM, fused deposition modeling) durch einen Schmelzschichtprozess schichtweise auf thermoplastische Materialien angewendet werden. Beispielsweise können intravaginale Ringe entsprechend hergestellt werden (oder durch Spritzgießen oder Co-Extrusion). Solche intravaginalen Ringe können als reservoirartige Systeme eingerichtet werden, die einen Kern haben, der Medikamente enthält und in ein Polymer eingebettet ist. Eine Membran kann die Medikamentenfreisetzung über die Diffusivität des Medikaments in der Randschicht regulieren, die durch das Membranmaterial bestimmt oder definiert werden kann. Die Membrandicke kann wiederum durch Parameter des Co-Extrusionsverfahrens definiert werden. Konventionell kann die Membrandicke offline an einigen wenigen Positionen gemessen werden. Dies kann dazu führen, dass eine ganze Charge die in-vitro-Auflösungskriterien nicht erfüllt. Eine in-line-Messtechnik gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung kann eine ständige Dickenüberwachung und -korrektur ermöglichen, was zu einer kontinuierlichen Verarbeitung führen kann. Dadurch können Zeit und Mühe gespart werden.
Darüber hinaus können gemäß beispielhaften Ausführungsformen OCT-Untersuchungen an co-extrudierten Strängen möglich sein. In diesem Zusammenhang kann es möglich sein, einen Strang zu drehen, z.B. mit einem Schrittmotor. Durch Treffen dieser Maßnahme kann die Randschichtdicke genau bestimmt werden. Genauer gesagt, kann die OCT die innere Struktur des co-extrudierten Stranges offenbaren. Mit Vorteil können Schwankungen in der Randschichtdicke sowie eine potentielle Nicht-Exzentrizität beobachtet werden. Darüber hinaus kann die Randschicht der Probe Spuren von Pigmenten (z.B. Fe₂O₃) für einen besseren Kontrast enthalten. Abgesehen davon können Verbesserungen in der Visualisierung möglich sein. OCT kann möglich sein, um Defekte im Co-Extrudat, z.B. aufgrund fehlerhafter Extrusionswerkzeuge, zu visualisieren. Mit Vorteil kann gemäß beispielhafter Ausführungsformen ein kalibrationsfreies Messsystem zur Verfügung gestellt werden. Darüber hinaus kann die Schichtdicke direkt aus OCT-Bildern bestimmt werden. Für eine korrekte Auswertung der Daten kann es vorteilhaft sein, wenn der Brechungsindex bekannt ist. Weiter mit Vorteil sind keine chemometrischen Kalibrierungsmodelle für die Quantifizierung erforderlich (im Gegensatz zur Raman-Spektroskopie, NIR (Nah-Infrarot)-Spektroskopie usw.).
Wenn in-line-Prozessüberwachung ausgeführt wird, kann OCT zu einer schnellen und präzisen Durchführung des Co-Extrusionsverfahrens führen. Für die pharmazeutische Industrie kann mit Vorteil ein sehr kleiner Sensor ausreichend sein, der z.B. zum Überwachen von Pfannenbeschichtungsprozessen eingesetzt werden kann.
Ein weiterer Vorteil von beispielhaften Ausführungsformen kann sein, dass OCT ein zerstörungsfreies und berührungsloses System für Labor- und in-line-Anwendungen in einer Produktionsumgebung ist. OCT nimmt Querschnittsbilder auf, um die innere Struktur von halbtransparenten und trüben Materialien, z.B. co-extrudierten Strängen, erkennen zu lassen.
Im Folgenden wird mit Verweis auf 1 eine Vorrichtung 120 zum Überwachen einer Eigenschaft einer Beschichtung 124 einer pharmazeutischen festen Darreichungsform als ein Beispiel für eine Zusammensetzung 100 (siehe 2) während eines Herstellungsverfahrens zum Ausbilden der festen Zusammensetzung 100 durch ein thermisches Herstellungsverfahren gemäß einer beispielhaften Ausführungsform erläutert.
Die Vorrichtung 120 zum Überwachen einer Eigenschaft einer Beschichtung 124 einer festen Zusammensetzung 100 während eines thermischen Herstellungsverfahrens umfasst eine Herstellungseinrichtung 122, die zum Herstellen der festen Zusammensetzung 100 unter Verwendung von mindestens einem thermischen Herstellungsverfahren eingerichtet ist. Die Herstellungseinrichtung 122 kann einen Vorläufer oder eine Vorform der herzustellenden Zusammensetzung 100 während des Herstellungsverfahrens so behandeln, dass sie während des Durchführens des einen oder der mehreren thermischen Herstellungsverfahren vorübergehend erhitzt wird, insbesondere auf eine Temperatur von mindestens 50°C oder mindestens 100°C. Darüber hinaus umfasst die Vorrichtung 120 eine Überwachungseinrichtung 121, die eingerichtet ist zum Überwachen der Eigenschaft der Beschichtung 124 der festen Zusammensetzung 100 im Prozess, d.h. während des Durchführens des mindestens einen thermischen Herstellungsprozesses. Insbesondere ist die Überwachungsvorrichtung 121 in der Ausführungsform der 1 so angeordnet, dass zumindest ein Teil der Überwachungsvorrichtung 121 in der Herstellungseinrichtung 122 angeordnet ist. Zum Beispiel kann die Herstellungseinrichtung 122 einen Co-Extruder umfassen, in dem die feste Zusammensetzung 100 durch ein thermisches Herstellungsverfahren hergestellt werden kann. Die Überwachungsvorrichtung 121 kann in einem Loch oder einer Aussparung, das/die in einem Mantel des Behälters der Herstellungseinrichtung 122 ausgebildet ist, platziert werden. Die Überwachungsvorrichtung 121 ist eingerichtet zum Durchführen einer niedrigkohärenten interferometrischen Messung, um die Eigenschaft der Beschichtung 124 der festen Zusammensetzung 100 während des Co-Extrusionsprozesses mittels niedrigkohärenter Interferometrie zu überwachen.
Im Folgenden wird mit Verweis auf 2 eine Vorrichtung 120 für eine niederkohärente interferometrische Messung und Auswertung anhand einer beispielhaften Ausführungsform erläutert. Die Vorrichtung 120 umfasst eine Detektionssonde 106 und einen Prozessor 104 sowie eine Herstellungseinrichtung 122 so wie die in 1 oder die in 3 dargestellte Einrichtung. Zum Beispiel können die Detektionssonde 106 und der Prozessor 104 zusammen eine Überwachungseinrichtung 121 bilden, so wie das mit Verweis auf 1 beschrieben ist.
Die Detektionssonde 106 umfasst wiederum eine Lichtquelle 230 mit hoher räumlicher und niedriger zeitlicher Kohärenz. Das von der Lichtquelle 230 erhaltene Licht kann in eine optische Faser 232 eingekoppelt werden. Alternativ kann das Licht von der Lichtquelle 230 frei geführt werden, d.h. die Lichtleitfaser 232 kann weggelassen werden. Das Licht wird zu einem Richtungselement 234 geführt.
Das Richtungselement 234 ist so eingerichtet, dass zumindest ein Teil des rückwärts laufenden Lichts, d.h. das Licht, das zur Lichtquelle 230 zurückreflektiert wird, von dem von der Lichtquelle 230 stammenden Licht getrennt wird. Somit wird das rückwärts reflektierte Licht nicht in Richtung zu der Lichtquelle 230 gelenkt. Stattdessen kann das rückwärts reflektierte Licht in eine Analyseeinheit oder einen Prozessor 104 geleitet werden. Es kann mehrere mögliche Konfigurationen geben, um das Richtungselement 234 zu implementieren. Zum Beispiel kann das Richtungselement 234 auf einem Strahlteiler, einem polarisierenden Strahlteiler und einer Wellenplatte, einem Faraday-Rotator und/oder einem optischen Isolator basieren. Je nach dem Richtungselement 234 kann es vorkommen, dass Licht in die Lichtquelle 230 zurückgekoppelt wird. Abhängig von der Lichtquelle 230 müssen ggf. geeignete Schutzmaßnahmen getroffen werden. Beispielsweise kann die Lichtquelle 230 durch einen optischen Isolator vor rückreflektiertem Licht geschützt werden.
Nach Passieren des Richtungselementes 234 wird das Licht auf ein Interferometer 240 gerichtet. Insbesondere kann das Licht durch ein strahlformendes Element, wie etwa eine Linse und/oder ein Teleskop, so geformt werden, dass ein kollimierter Lichtstrahl, ein fokussierter Lichtstrahl oder ein divergierender Lichtstrahl bereitgestellt wird. Das verwendete Interferometer 240 erlangt Informationen über eine Eigenschaft einer Beschichtung 124, die auf einem Kern 102 einer festen Zusammensetzung 100 gebildet wird, indem das von der festen Zusammensetzung 100 gestreute Licht mit einem Referenzstrahl interferiert wird. Je nach verwendetem Interferometer 240 kann der Lichtstrahl, der das Interferenzsignal trägt, mit dem von der Lichtquelle 230 kommenden Licht überlagert werden. Um das Interferenzsignal zu analysieren und die erhaltene Information zu extrahieren, werden die beiden Strahlen, d.h. der einfallende Lichtstrahl und der das Interferenzsignal tragende Lichtstrahl, durch das Richtungselement 234, z.B. durch einen Strahlteiler, voneinander getrennt. Zudem besteht je nach spezifischer Implementierung des Richtungselements 234 die Gefahr, dass ein Teil des reflektierten Lichts die Lichtquelle 230 erreicht. Dies kann je nach Lichtquelle 230 zu Problemen mit der Lichtquelle 230 führen. Dies kann durch einen optischen Isolator oder eine optische Diode verhindert werden, durch die sich das Licht nur in eine Richtung ausbreiten kann. Der abgetrennte Lichtstrahl, der das Interferenzsignal trägt, wird dann zu der Analyseeinheit oder zu dem Prozessor 104 geleitet, die/der das Interferenzsignal analysiert und die Informationen, insbesondere Tiefeninformationen, über die überwachte Eigenschaft der Beschichtung 124 extrahiert.
Wie gezeigt, umfasst die Ausführungsform von 2 eine Detektionssonde 106 zum Erfassen von Informationen von einer Seite der festen Zusammensetzung 100. Abgesehen davon wird ein Reflektor 128 bereitgestellt, der eingerichtet ist zum Zurückreflektieren von elektromagnetischer Strahlung, die von einem Oberflächenteil der Zusammensetzung 100 stammt, zu der Detektionssonde 106. Somit können auch Informationen von verborgenen oder abgeschatteten Oberflächenteilen der festen Zusammensetzung 100 mit einer einzigen Detektionssonde 106 überwacht werden.
So wie das in 2 mit Pfeilen angedeutet ist, wird ein kontinuierlicher Endlosstrang 108 aus co-extrudiertem Material, das die Zusammensetzung 100 bildet, von der Herstellungseinrichtung 122 von der Art eines Co-Extruders bereitgestellt und dadurch in ein Sichtfeld der OCT-Sonde 106 gebracht. Dadurch kann eine kontinuierliche in-line-Messung der Zusammensetzungen 100, bestehend aus Kern 102 und Beschichtung 124, mittels OCT durchgeführt werden.
Zum Beispiel kann der endlose Strang 108 in einzelne Stücke getrennt (z.B. geschnitten) werden. Jedes Stück kann eine hergestellte Zusammensetzung 100 darstellen. Beispielsweise kann ein solches Stück in eine Ringform gebracht werden und dann als intravaginaler Ring zur Empfängnisverhütung fungieren.
3 veranschaulicht eine Vorrichtung 120 zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung 100 (z.B. die in 2 gezeigte) und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung 100, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
Wie gezeigt, umfasst der Apparat 120 eine Herstellungseinrichtung 122, die zum Herstellen der Zusammensetzung 100 unter Verwendung eines thermischen Herstellungsverfahrens, z.B. Co-Extrusion, eingerichtet ist.
Darüber hinaus umfasst die Vorrichtung 120 eine Mehrzahl von Detektionssonden 106, die jeweils eingerichtet sind zum Erfassen (oder Detektieren) von Detektionsdaten (oder Erfassungsdaten) von der Zusammensetzung 100 während der Herstellung durch das thermische Herstellungsverfahren erfassen. Die oben erwähnten Detektionssonden 106 können in verschiedenen Winkelpositionen um einen Umfang der hergestellten Zusammensetzung 100 herum angeordnet werden (z.B. in der in 5 gezeigten Weise). In der gezeigten Ausführung können alle drei Detektionssonden 106 räumlich stationär sein, so dass jede Detektionssonde 106 Daten detektiert, die einem bestimmten Umfangswinkelbereich der Zusammensetzung 100 entsprechen. Diese Detektion kann durch Niedrig-Kohärenz-Interferometrie (LCI, low coherence interferometry), vorzugsweise durch optische Kohärenztomographie (OCT, optical coherence tomography), erfolgen.
Darüber hinaus ist ein Prozessor 104 bereitgestellt, der eingerichtet ist zum Bestimmen der Materialattributinformationen der Zusammensetzungen 100 auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten. Zum Beispiel kann eine Schichtdickenverteilung der Beschichtung 124 um einen Umfang der Zusammensetzung 100 herum durch den Prozessor 104 bestimmt werden. Diese Information kann einer Qualitätssteuerungseinheit 180 zugeführt werden. Die Qualitätssteuerungseinheit 180 kann die von dem Prozessor 104 bereitgestellten Materialattribut-Informationen auswerten durch Anwendung von einem oder mehreren Qualitätskriterien. Zum Beispiel kann bestimmt werden, ob eine durchschnittliche Dicke der Beschichtung 124 innerhalb eines durch eine Spezifikation erlaubten Bereichs liegt. Zusätzlich oder alternativ kann von der Qualitätssteuerungseinheit 180 bestimmt werden, ob eine Abweichung der Schichtdicke der Beschichtung 124 entlang des Umfangs im Einklang mit einer Spezifikation ist.
Nachdem der Prozessor 104 Materialattribut-Informationen bezüglich der Zusammensetzungen 100 bestimmt hat und die Qualitätssteuerungseinheit 180 eine Qualität der hergestellten Zusammensetzungen 100 bestimmt hat, kann die Ausgabe der Qualitätssteuerungseinheit 180 an eine Prozesssteuerungseinheit 182 übermittelt werden. Wenn die vom Prozessor 104 ermittelten und von der Qualitätssteuerungseinheit 180 ausgewerteten Materialattribut-Informationen anzeigen, dass die Zusammensetzungen 100 - oder ein Teil davon - Eigenschaften haben, die nicht mit einer Spezifikation für die Herstellung der Zusammensetzungen 100 übereinstimmen, kann die Prozesssteuereinheit 182 die Herstellungseinrichtung 122 so steuern, dass sie eine den Herstellungsprozess betreffende Korrekturmaßnahme ergreift, z.B. um Prozessparameter zu ändern. Beispielsweise kann der Beschichtungsprozess eingestellt, ein Alarm erzeugt und/oder der Herstellungsprozess unterbrochen oder beendet werden, wenn eine Diskrepanz detektiert wird.
Mit der gezeigten Vorrichtung 120 können Informationen bestimmt werden, die indikativ sind für ein Materialattribut der zumindest teilweise festen Zusammensetzung 100. Zu diesem Zweck kann es möglich sein, die Zusammensetzung 100 durch ein thermisches Herstellungsverfahren herzustellen (das eine Phasenänderung der Zusammensetzung 100 von flüssig zu fest während des thermischen Herstellungsverfahrens involvieren kann). Die Herstellung kann z.B. durch Extrusion (insbesondere Co-Extrusion) oder Formgeben (insbesondere Spritzgießen) erfolgen. Während dieses Herstellungsverfahrens kann es möglich sein, durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz Detektionsdaten der Zusammensetzung 100 zu detektieren. Darüber hinaus kann es möglich sein, die Informationen auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten zu bestimmen, vorzugsweise während des thermischen Herstellungsverfahrens.
Zum Beispiel kann das Verfahren ein Herstellen der Zusammensetzung 100 durch Beschichten eines Kerns 102 mit einer oder mehreren Schichten von Beschichtungen 124 umfassen. Genauer gesagt kann es möglich sein, die Zusammensetzung 100 herzustellen, indem der Kern 102 extrudiert und der Kern 102 beschichtet wird. Das genannte Beschichtungsverfahren zum Beschichten des Kerns 102 kann ein weiteres Extrusionsverfahren sein oder durch Eintauchen des Kerns 102 in ein Kühlbad (nicht abgebildet) bewerkstelligt werden.
Die Zusammensetzung 100 kann in ein Sichtfeld von einer der Detektionssonden 106 gebracht werden, um die Detektionsdaten während der Herstellung der Zusammensetzung 100 zu detektieren. Insbesondere kann es möglich sein, die für das Materialattribut einer polymeren Struktur der Zusammensetzung 100 indikativen Informationen zu bestimmen, ohne die Zusammensetzung 100 zu zerstören. Mit Vorteil können die Informationen, die für das Materialattribut der Zusammensetzungen 100 indikativ sind und die während des Detektierens kontinuierlich hergestellt werden, ebenfalls kontinuierlich überwacht werden. Im Hinblick auf die um den Umfang der Zusammensetzung 100 angeordneten mehreren Detektionssonden 106 kann es möglich sein, die für das Materialattribut der Zusammensetzung 100 indikative Information entlang eines gesamten Umfangs der Zusammensetzung 100 zu bestimmen. Beispielsweise kann ein endloser Strang 108, der die Zusammensetzung 100 bildet, über den gesamten Umfang der Zusammensetzung 100 überwacht werden. Das Bestimmen der Information kann beispielsweise mit Hilfe einer automatisierten Bilderkennung durchgeführt werden.
4 veranschaulicht eine Vorrichtung 120 zum Überwachen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung 100 und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung 100, gemäß einer anderen beispielhaften Ausführungsform.
So wie das in 4 angedeutet ist, kann die dargestellte Vorrichtung 120 einen Bewegungsmechanismus 126 umfassen, der eingerichtet ist zum Bewegen der Detektionssonde 106 und der hergestellten Zusammensetzung 100 relativ zueinander. Wie angezeigt, kann der Bewegungsmechanismus 126 eingerichtet sein zum Drehen der Zusammensetzung 100 um ihre Mittelachse, während die Detektionssonde 106 stationär ist. 4 veranschaulicht also eine Ausführungsform, bei der sich ein co-extrudierter Strang als Vorform der Zusammensetzung 100 während des Herstellungsprozesses dreht, so dass eine einzige Detektionssonde 106 ausreichen kann, um die Zusammensetzung 100 um einen Umfang derselben zu überwachen. Dies kann z.B. bewerkstelligt werden zum Ermitteln von Informationen über die Dickenverteilung einer Beschichtung des Stranges über den gesamten Umfang.
Alternativ kann der Bewegungsmechanismus 126 eingerichtet sein zum Drehen der Detektionssonde 106, während sich die Zusammensetzung 100 nicht dreht.
5 veranschaulicht eine Vorrichtung 120 zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung 100 und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung 100, gemäß einer weiteren beispielhaften Ausführung.
Die Ausführungsform von 5 unterscheidet sich von der Ausführungsform von 4 dadurch, dass gemäß 5 nicht nur eine, sondern drei stationäre Detektionssonden 106 implementiert sind, um bewegliche Teile zu vermeiden. Die Detektionssonden 106 sind unter Winkeln um einen Umfang einer Zusammensetzung 100 herum verteilt, die sich senkrecht zur Papierebene von 5 erstreckt. Wie gezeigt, besteht die Zusammensetzung 100 aus einem zentralen Kern 102 und einer Beschichtung 124 auf diesem Kern 102. Die Ausführungsform von 5 verringert den Aufwand für das Bedienen der Vorrichtung 120 und reduziert Artefakte bei der Messung.
6 veranschaulicht eine Vorrichtung 120 zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung 100 und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung 100, gemäß einer weiteren beispielhaften Ausführungsform.
Im Gegensatz zu 5 veranschaulicht 6 eine Ausführungsform, in der sich eine einzelne Detektionssonde 106 um eine rotationssymmetrische und stationäre Zusammensetzung 106 oder eine Vorform derselben dreht, die ein Co-Extrudat sein kann, das wie in 5 konfiguriert ist.
7 veranschaulicht schematisch Bestandteile einer Vorrichtung 120 zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung 100 und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung 100, gemäß einer beispielhaften Ausführungsform.
Genauer gesagt veranschaulicht 7 die Wechselwirkung zwischen einem thermischen Herstellungsverfahren, das mit der Herstellungseinrichtung 122 (insbesondere einem Co-Extrusionsverfahren) zum Herstellen fester Zusammensetzungen 100 durchgeführt wird, und einer nichtinvasiven berührungslosen Analyse der physikalischen Eigenschaften oder Materialeigenschaften der hergestellten Zusammensetzungen 100 mittels OCT. Eine entsprechende OCT-Messung wird durch eine entsprechende Sonde 106 in 7 angezeigt.
8 veranschaulicht ein Bild 300, das Informationen zeigt, die durch ein Durchführen eines Verfahrens gemäß einer beispielhaften Ausführungsform gewonnen wurden. Genauer gesagt veranschaulicht 8 ein OCT-Querschnittsbild des gesamten Randschichtumfangs eines co-extrudierten Strangs.
Dieses Bild kann mittels in-line-OCT für polymere Strukturen aufgenommen werden. Die Messergebnisse von 8 zeigen, dass gemäß beispielhafter Ausführungsformen der Erfindung eine Dicke und Dickenverteilung um einen Umfang eines endlosen Stranges 108 als eine Vorform von festen Zusammensetzungen 100 genau bestimmt werden kann.
9 und 10 zeigen Vorrichtungen 120, die Herstellungseinrichtungen 122 zum Herstellen einer zumindest teilweise festen Zusammensetzung 100 und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzungen 100, umfassen, gemäß anderen beispielhaften Ausführungsformen.
9 veranschaulicht eine Extrusionseinrichtung 302, die verwendet wird zum Extrudieren einer Folie oder eines Bandes als Vorform von festen Zusammensetzungen 100 durch ein Extrusionswerkzeug 304. In einer ersten Walze 306, die mit einer zweiten Walze 310 zusammenwirkt, kann die so geformte extrudierte Folie oder das Band mit einer Schicht 308 aus einem anderen Material durch Laminierung, d.h. durch Anwendung von Wärme und/oder Druck, verbunden werden. Die Rollen 306, 310 sorgen für eine einwandfreie Verbindung zwischen der Folie oder dem Band und der Schicht 308. Diese Verbindung kann durch eine dritte Rolle 312, die mit der zweiten Rolle 310 zusammenwirkt, noch verstärkt werden. So wie das ebenfalls gezeigt ist, kann bei diesem Herstellungsverfahren in-line eine OCT-Detektionssonde 106 verwendet werden zum Bestimmen einer Materialeigenschaft der erhaltenen festen Zusammensetzungen 100 oder deren Vorformen in Zusammenarbeit mit einem entsprechenden Prozessor 104. Mit der in 9 gezeigten Vorrichtung 120 kann ein extrusionsbeschichtetes Substrat geformt werden, z.B. als oral dispergierbarer Film (ODF).
In der Ausführungsform von 10 sind viele der in 9 dargestellten Elemente nochmals dargestellt. Zusätzlich wird eine zweite Schicht 314 mit der ersten Schicht 308 und der Folie oder dem Band durch die Rollen 306, 310 und 312 verbunden. Als Ergebnis wird ein dreikomponentiger Schichtaufbau oder ein Zwischenlaminat 318 erhalten. Danach erzeugen eine zweite Extrusionseinrichtung 320 und eine dritte Extrusionseinrichtung 322 gemeinsam einen zweiten Bestandteil 326 der Zusammensetzungen 100 an einer weiteren Extrusionsdüse 324, an dem die zweite Extrusionseinrichtung 320 und die dritte Extrusionseinrichtung 322 verbunden sind. Der zweite Bestandteil 326 wird dann zwischen dem Zwischenlaminat 318 und einer dritten Schicht 328 durch weitere Walzen 330, 332, 334 verbunden, um dadurch die Zusammensetzung 100 zu erzeugen. Eine in-line-OCT-Detektionssonde 106 kann verwendet werden zum Bestimmen einer Materialeigenschaft der erhaltenen festen Zusammensetzungen 100 oder deren Vorformen, in Zusammenarbeit mit einem entsprechenden Prozessor 104.
11 und 12 zeigen Querschnittsansichten von Strängen 108 (gebildet aus einem Kern 102 mit einer Randschicht oder Beschichtung 124), die sich in einer Richtung senkrecht zu der Papierebene von 11 und 12 erstrecken und mit Verfahren gemäß einer beispielhaften Ausführungsform analysiert werden.
11 veranschaulicht ein Szenario, in dem eine Zusammensetzung 100, die aus einem Kern 102 und einer darauf befindlichen Beschichtung 124 besteht, eine homogene Beschichtungsdicke D entlang eines gesamten Umfangs aufweist und daher so betrachtet werden kann, dass sie eine Qualitätsprüfung besteht.
12 veranschaulicht ein weiteres Szenario, in dem eine ausgeprägte Inhomogenität der Dickenverteilung der Beschichtung 124 mittels OCT festgestellt wurde, so dass die in 12 gezeigte feste Zusammensetzung 100 zurückgewiesen werden kann, oder eine andere Maßnahme als Folge einer nicht bestandenen Qualitätsprüfung getroffen werden kann. Diese Maßnahme kann z.B. darin bestehen, dass der Herstellungsprozess angepasst oder modifiziert werden sollte, um vordefinierte Spezifikationen von nachfolgend hergestellten Zusammensetzungen 100 zu erfüllen. Gemäß 12 variiert die Dicke der Beschichtung 124 über einen weiten Bereich von einer größten Dicke d1 bis zu einer kleinsten Dicke d2. Beispielsweise kann sich die Zusammensetzung 100 gemäß 11 und 12 auf einen intravaginalen Ring vom Reservoir-Typ beziehen. Der Kern 102 kann ein mit Medikamenten beladener Kern sein, während die Beschichtung 124 eine medikamentenfreie Randschicht sein kann.
13 veranschaulicht ein Bild einer Zusammensetzung 100, die durch ein Durchführen eines Verfahrens gemäß einer beispielhaften Ausführungsform erhalten wurde und Informationen bezüglich einer Beschichtung 124 der festen Zusammensetzung 100 enthält.
13 veranschaulicht eine dreidimensionale Ansicht von Rohdaten, die es erlauben, verschiedene Materialattribute der Beschichtung 124 der festen Zusammensetzung 100 zu bestimmen. Das gezeigte Bild veranschaulicht ein wellenförmiges Muster, das ein Artefakt aus einer Rotation während der Detektion ist, so wie das oben beschrieben ist. Durch einen leicht variierenden Abstand der Detektionssonde 106 in Bezug auf die rotierende Zusammensetzung 100 können die künstlichen Wellen erhalten werden. Dieses Phänomen ist jedoch nicht störend, weil das künstliche Wellenmuster rechnerisch entfernt werden kann. Das Bild von 13 veranschaulicht, dass ein Bestimmen der Dickenverteilung (D) der Beschichtung 124 sowie ein Bestimmen der Rauigkeit 340 der Außenfläche der Beschichtung 124 dennoch mit hoher Genauigkeit möglich ist.
Es sollte angemerkt werden, dass der Begriff „umfassend“ andere Elemente oder Schritte nicht ausschließt und das „ein“ oder „eine“ eine Mehrzahl nicht ausschließt. Auch können Elemente, die im Zusammenhang mit verschiedenen Ausführungsformen beschrieben werden, kombiniert werden.
Es sollte auch angemerkt werden, dass Bezugszeichen in den Ansprüchen nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Ansprüche ausgelegt werden dürfen.
Die Implementierung der Erfindung ist nicht auf die in den Figuren gezeigten und oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beschränkt. Vielmehr ist eine Mehrzahl von Varianten möglich, die die gezeigten Lösungen und das erfindungsgemäße Prinzip sogar in dem Fall von grundlegend unterschiedlichen Ausführungsformen nutzen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 2799842 [0004, 0005]

Claims

Ein Verfahren des Bestimmens von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut einer Zusammensetzung (100), wobei das Verfahren umfasst: Herstellen der Zusammensetzung (100) unter Verwendung eines thermischen Herstellungsverfahrens; Detektieren von Detektionsdaten von der Zusammensetzung (100) durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz während der Herstellung, insbesondere während des thermischen Herstellungsverfahrens; und Bestimmen der Informationen auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren ein Bestimmen der Information während des Herstellens, insbesondere während des thermischen Herstellungsprozesses, umfasst.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Verfahren ein Herstellen der Zusammensetzung (100) durch ein thermisches Herstellungsverfahren umfasst, das einen Phasenübergang des Materials der Zusammensetzung (100), insbesondere einen Phasenübergang zwischen einer festen Phase und einer flüssigen Phase oder viskosen Phase, einbezieht.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Verfahren ein Herstellen der Zusammensetzung (100) durch ein thermisches Herstellungsverfahren umfasst, das mindestens eines umfasst aus der Gruppe, die besteht aus: Extrusion, insbesondere Co-Extrusion, und Formgeben, insbesondere Spritzgießen.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verfahren ein Herstellen der Zusammensetzung (100) durch Ausbilden einer Beschichtung (124) auf einem Kern (102) umfasst, insbesondere durch Ausbilden einer Mehrzahl von Beschichtungen (124), insbesondere einer Mehrzahl von Überzugsschichten, auf einem Kern (102).
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren ein Einbringen der Zusammensetzung (100) in ein Sichtfeld einer Detektionssonde (106) umfasst, die die Detektionsdaten während des Herstellens der Zusammensetzung (100), insbesondere während des thermischen Herstellungsverfahrens, detektiert.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verfahren ein Herstellen der Zusammensetzung (100) durch Extrudieren eines Kerns (102), und insbesondere gleichzeitig oder anschließend, ein Beschichten des Kerns (102) umfasst.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7, wobei das Verfahren ein Beschichten des Kerns (102) umfasst durch eines aus der Gruppe, die besteht aus: einem Durchführen einer weiteren Extrusion und einem Eintauchen in ein Beschichtungsbad, insbesondere ein Kühlbad.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Verfahren ein Bestimmen von Informationen umfasst, die indikativ sind für ein Materialattribut einer polymeren Struktur der Zusammensetzung (100).
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren ein Bestimmen von Informationen umfasst, die indikativ sind für ein Materialattribut der Zusammensetzung (100), ohne Zerstörung der Zusammensetzung (100).
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Verfahren ein kontinuierliches Bestimmen von Informationen umfasst, die indikativ sind für ein Materialattribut von Zusammensetzungen (100), die während des Detektierens kontinuierlich hergestellt werden.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Verfahren ein Bestimmen von Informationen umfasst, die indikativ sind für ein Materialattribut der Zusammensetzung (100), um mehr als die Hälfte eines Umfangs der Zusammensetzung (100) herum, insbesondere entlang eines gesamten Umfangs der Zusammensetzung (100).
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Verfahren ein kontinuierliches Detektieren von Detektionsdaten und ein kontinuierliches Bestimmen der Information eines Endlosstrangs (108) umfasst, der die Zusammensetzung (100) bildet und kontinuierlich durch das thermische Herstellungsverfahren, insbesondere durch Extrusion, insbesondere durch Co-Extrusion, gebildet wird.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Verfahren ein Bestimmen der Information durch Ausführen einer Bilderkennung, insbesondere durch Ausführen einer automatisierten Bilderkennung, umfasst.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Verfahren ein Bestimmen von Informationen umfasst, die indikativ sind für eine Qualität der Zusammensetzung (100), auf der Grundlage der bestimmten Informationen, die für das Materialattribut der Zusammensetzung (100) indikativ sind.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Verfahren ein Herstellen einer Zusammensetzung (100) umfasst, die als ein intravaginaler Ring zur Empfängnisverhütung ausgebildet ist.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Zusammensetzung (100) eine pharmazeutische Zusammensetzung (100), insbesondere eine pharmazeutische Darreichungsform, ist.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei das Verfahren ein Detektieren der Detektionsdaten durch optische Kohärenztomographie umfasst.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Verfahren ein Bestimmen von Informationen umfasst, die indikativ sind für mindestens ein Materialattribut von einer Gruppe, die besteht aus: einer Dicke einer Beschichtung (124) der Zusammensetzung (100), einer Dickenverteilung einer Beschichtung (124) der Zusammensetzung (100), einer Rauigkeit einer äußeren Oberfläche der Zusammensetzung (100), einer Rauigkeit zwischen einem Kern (102) und einer Beschichtung (124) der Zusammensetzung (100), einem Brechungsindex von zumindest einem Teil der Zusammensetzung (100), Informationen in Bezug auf einen Einschluss der Zusammensetzung (100), Informationen in Bezug auf eine Porosität der Zusammensetzung (100), Informationen in Bezug auf eine Homogenität der Zusammensetzung (100) und Informationen in Bezug auf ein Streuverhalten der Zusammensetzung (100).
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Verfahren ein Bestimmen der Informationen umfasst für mindestens eine Zusammensetzung (100) aus der Gruppe, die besteht aus: Pellets, Tabletten, Strängen (108), Schichten, Pflastern, Schichtfolien, Ringen, einem Kern (102) mit einer Beschichtung (124), einem Kern (102) mit einer Mehrzahl von Überzugsschichten, einem Kern (102) ohne Beschichtung und einem Träger in Form eines vorzugsweise transparenten Polymers, in dem eine molekulardispergierte Arzneimittelzubereitung eingebettet ist.
Eine Vorrichtung (120) zum Herstellen einer Zusammensetzung (100) und zum Bestimmen von Informationen, die indikativ sind für ein Materialattribut der hergestellten Zusammensetzung (100), wobei die Vorrichtung (120) umfasst: eine Herstellungseinrichtung (122), die eingerichtet ist zum Herstellen der Zusammensetzung (100) unter Verwendung eines thermischen Herstellungsverfahrens; eine Detektionssonde (106), die eingerichtet ist zum Detektieren von Detektionsdaten von der Zusammensetzung (100) während der Herstellung, insbesondere während des thermischen Herstellungsverfahrens, durch Interferometrie mit niedriger Kohärenz; und einen Prozessor (104), der eingerichtet ist zum Bestimmen der Informationen auf der Grundlage der detektierten Detektionsdaten.
Die Vorrichtung (120) gemäß Anspruch 21, wobei die Vorrichtung (120) mindestens eine weitere Detektionssonde (106) umfasst, wobei die Detektionssonden (106) an verschiedenen Winkelpositionen um einen Umfang der hergestellten Zusammensetzung (100) herum angeordnet sind.
Die Vorrichtung (120) gemäß Anspruch 22, wobei die Detektionssonde (106) und die mindestens eine weitere Detektionssonde (106) stationär sind.
Die Vorrichtung (120) gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23, umfassend einen Bewegungsmechanismus (126), der eingerichtet ist zum Bewegen der Detektionssonde (106) und der hergestellten Zusammensetzung (100) relativ zueinander.
Die Vorrichtung (120) gemäß Anspruch 24, umfassend eines der folgenden Merkmale: der Bewegungsmechanismus (126) ist eingerichtet zum Bewegen, insbesondere zum Drehen, der Zusammensetzung (100), während die Detektionssonde (106) stationär ist; der Bewegungsmechanismus (126) ist eingerichtet zum Bewegen, insbesondere zum Drehen, der Detektionssonde (106), während die Zusammensetzung (100) stationär ist.
Die Vorrichtung (120) gemäß einem der Ansprüche 21 bis 25, wobei die Vorrichtung (120) einen Reflektor (128) umfasst, der eingerichtet ist zum Reflektieren von elektromagnetischer Strahlung von einem Oberflächenabschnitt der Zusammensetzung (100) zu der Detektionssonde (106).