DE102019000321A1 - Oral sustained release polymer composition - Google Patents
Oral sustained release polymer composition Download PDFInfo
- Publication number
- DE102019000321A1 DE102019000321A1 DE102019000321.7A DE102019000321A DE102019000321A1 DE 102019000321 A1 DE102019000321 A1 DE 102019000321A1 DE 102019000321 A DE102019000321 A DE 102019000321A DE 102019000321 A1 DE102019000321 A1 DE 102019000321A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- biopolymers
- sustained release
- oral sustained
- composition based
- release composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
Abstract
Die Erfindung betrifft oral anwendbare Polymerzusammensetzungen auf der Basis von Biopolymeren, zur Behandlung dentaler Krankheiten insbesondere von Parodontitis, die als bakterizide bzw. bakteriostatische Wirkstoffe substituierte Bisbiguanide und deren Salze wie Chlorhexidin und damit strukturell verwandte Derivate bzw. deren Salze sowie Kombinationen dieser Wirkstoffe mit weiteren Zusatzstoffen wie Plastifizierungsagentien und oberflächenaktiven Stoffen enthalten.The invention relates to orally applicable polymer compositions based on biopolymers, for the treatment of dental diseases, in particular periodontitis, the bisbiguanides substituted as bactericidal or bacteriostatic active substances and their salts such as chlorhexidine and thus structurally related derivatives or their salts and combinations of these active substances with further additives such as plasticizers and surfactants.
Description
Gebiet der ErfindungField of the Invention
Die Erfindung betrifft oral anwendbare Polymerzusammensetzungen auf der Basis von Biopolymeren zur Behandlung dentaler Krankheiten insbesondere von Parodontitis, die als bakterizide bzw. bakteriostatische Wirkstoffe substituierte Bisbiguanide und deren Salze wie Chlorhexidin und damit strukturell verwandte Derivate bzw. deren Salze sowie Kombinationen dieser Wirkstoffe mit weiteren Zusatzstoffen wie Plastifizierungsagentien und oberflächenaktiven Stoffen enthalten.The invention relates to orally applicable polymer compositions based on biopolymers for the treatment of dental diseases, in particular periodontitis, the bisbiguanides substituted as bactericidal or bacteriostatic active substances and their salts such as chlorhexidine and structurally related derivatives or their salts and combinations of these active substances with further additives such as Contain plasticizing agents and surfactants.
Stand der TechnikState of the art
Periodontale Erkrankungen betreffen den überwiegenden Teil der Bevölkerung. Ihre Folgen wie Zahnfleischentzündungen, Schmerzen, Karies und letztendlich Zahnverlust beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich. Eine sehr häufig auftretende ansteckende Erkrankung, die von Mensch zu Mensch durch ein Bakterium namens Streptococcus mutans übertragen und verursacht wird, ist Zahnkaries. Die Bakterien leben auf der Zahnoberfläche und ernähren sich von Kohlenhydraten aus der Nahrung oder zuckerhaltigen Getränken. Diese wandeln sie im Rahmen ihres Stoffwechsels in Säuren um, welche den Zahnschmelz angreifen und sich schließlich in den Zahn hineinfressen.Periodontal diseases affect the vast majority of the population. Its consequences such as gingivitis, pain, tooth decay and ultimately tooth loss significantly affect the quality of life. Dental caries is a very common contagious disease that is transmitted and caused from person to person by a bacterium called Streptococcus mutans. The bacteria live on the tooth surface and feed on carbohydrates from food or sugary drinks. As part of their metabolism, they convert these into acids, which attack the enamel and ultimately eat into the tooth.
Eine Entzündung des Zahnfleisches wird als Gingivitis bezeichnet. Erste Symptome sind Rötungen, Schwellungen oder Blutungen des Zahnfleisches. Sie entsprechen denen einer Entzündung und manifestieren sich am Zahnfleisch mit einer stärkeren Rötung, ödematösen und hyperplastischen Schwellungen, Blutung bei Sondierung und geschwürigem Zerfall des Zahnfleisches.Inflammation of the gums is called gingivitis. The first symptoms are redness, swelling or bleeding of the gums. They correspond to those of inflammation and manifest on the gums with increased redness, edematous and hyperplastic swellings, bleeding when probed and ulcerative decay of the gums.
Schwer zu reinigende Bereiche, sogenannte „Plaque Traps“ sind auch oft von Plaque überzogen und finden sich beispielsweise an überstehenden Füllungsrändern und Regionen mit Zahnstein. Die Bakterien, die sich in der Plaque ansammeln, produzieren Toxine und andere Schadstoffe, welche die Entzündungsantwort des Gewebes noch verstärken können.Areas that are difficult to clean, so-called "plaque traps", are often covered with plaque and can be found, for example, on protruding filling edges and regions with tartar. The bacteria that accumulate in the plaque produce toxins and other pollutants, which can increase the inflammatory response of the tissue.
Eine chronische Gingivitis verursacht zumeist keine Schmerzen. Als Erreger kommen prinzipiell alle in der Mundflora vorkommenden Bakterien in Betracht. Eine chronische Gingivitis kann in eine Parodontitis übergehen.Chronic gingivitis usually does not cause pain. In principle, all bacteria occurring in the oral flora can be considered as pathogens. Chronic gingivitis can develop into periodontitis.
Die Parodontitis wurde seit der Anwendung der Behandlungstechniken des US-amerikanischen Zahnarztes John Mankey Riggs im 19. Jahrhundert auch als Riggs-Krankheit bezeichnet. Er war ein Gegner der Gingivaresektion. Die damals praktiziert wurde und propagierte die Zahnsteinentfernung einschließlich der Zahnpolitur. Ferner betonte er bereits die Wichtigkeit der Mundhygiene für die Prävention von Parodontitis.Periodontitis has also been referred to as Riggs disease since the treatment techniques of the American dentist John Mankey Riggs in the 19th century. He was an opponent of the gingival section. At that time it was practiced and propagated tartar removal including tooth polishing. He also emphasized the importance of oral hygiene for the prevention of periodontitis.
Der Schriftsteller Mark Twain, der Riggs zur Behandlung seiner Parodontitis aufsuchte, brachte die Fertigkeiten des Zahnarztes in seinem kurzen Essay: „Happy Memories of the Dental Chair“ zu Papier [
Bei tiefen Zahnfleischtaschen besteht die medikamentöse Behandlungsmethode in der zusätzlichen direkten Einbringung von antiseptischen Chips in die Zahnfleischtasche. Als Wirkstoffe kommen häufig Chlorhexidin bzw. Salze des Chlorhexidins zum Einsatz. Diese sorgen für eine nachhaltige Keimfreiheit in der entzündeten Zahnfleischtasche. Zur Entfaltung der antiseptischen Wirkung dringt Chlorhexidin in die bakterielle Zellmembran ein und schädigt sie. Bei hoher Konzentration wirkt es bakterizid durch strukturelle Beschädigung der Membran, bei geringer Konzentration führt es zum Verlust kleiner Moleküle und zur Ausfällung cytoplasmatischer Proteine, was bakteriostatisch wirkt.For deep gum pockets, the medicinal treatment method consists in the additional direct introduction of antiseptic chips into the gum pocket. Chlorhexidine or salts of chlorhexidine are often used as active ingredients. These ensure sustainable sterility in the inflamed gum pocket. To develop the antiseptic effect, chlorhexidine penetrates into the bacterial cell membrane and damages it. At high concentrations it has a bactericidal effect due to structural damage to the membrane, at low concentrations it leads to the loss of small molecules and the precipitation of cytoplasmic proteins, which has a bacteriostatic effect.
Höchste Aktivität zeigt sich gegen grampositive Kokken, geringere gegen grampositive und -negative Stäbchen. Säurefeste Stäbchen und Sporen sind resistent. Moderate Wirkung kann bei behüllten Viren beobachtet werden, unbehüllte sind nicht betroffen.The highest activity is shown against gram-positive cocci, less against gram-positive and negative rods. Acid-proof sticks and spores are resistant. Moderate effects can be observed with enveloped viruses; non-enveloped viruses are not affected.
Die Literaturrecherche besonders hinsichtlich der Synthese von Chlorhexidin, daraus resultierenden unterschiedlichen Salzen und unterschiedlich substituierten Derivaten des Hexidin-Grundkörpers lieferte die überraschende Erkenntnis, dass die über einen längeren Zeitraum synthetisierten Hexidinderivate hinsichtlich ihrer antimikrobiellen Eigenschaften und eventueller Synergieeffekte nie systematisch miteinander verglichen worden sind. Besonderes Augenmerk wurde bei der Recherche auf die Synthese von Halogenderivaten bezüglich Fluor, Chlor und Brom gelegt. Die gefundenen Ergebnisse gehen besonders auf Arbeiten der Imperial Chemical Industries (ICI) zurück und finden sich auch in der Patentliteratur wieder [
Andere Halogenderivate wurden nach dem Auffinden und der Vermarktung von Chlorhexidin nicht mehr systematisch bearbeitet und sind auch nicht hinsichtlich der analytischen Daten charakterisiert. Die mikrobiologische Charakterisierung unterschiedlicher Halogenderivate des Hexidins erfolgte auch nicht systematisch, sondern in zeitlichen Abständen.Other halogen derivatives were no longer systematically processed after the discovery and marketing of chlorhexidine and are also not characterized in terms of the analytical data. The microbiological characterization of different halogen derivatives of hexidine was also not carried out systematically, but at intervals.
Zum einen ist der Einfluss von Fluor-, Chlor- und Bromhexidin auf die Ausfällung von Mucopolysacchariden in vitro untersucht worden [H. Nordboe, Norsk Farmaceutisk Selskap 35 (1973) 115.]. Von Raaf, L'Orange und Wagner wurde die Verwendung von Fluorhexidin in Kaugummi in der
In einer anderen Publikation ist der Einfluss von Bisbiguaniden wie Chlorhexidindifluorid und Fluorhexidin auf den Zahnkaries bei Hamstern untersucht worden [Emilson, Krasse und Rölla, Caries Res. 10 (1976) 352].Another publication has examined the influence of bisbiguanides such as chlorhexidine difluoride and fluorhexidine on dental caries in hamsters [Emilson, Krasse and Rölla, Caries Res. 10 (1976) 352].
In dem Dokument
Auf Grund der Uneinheitlichkeit der Untersuchungen lohnte es sich deshalb erneut unterschiedliche Halogenderivate des Hexidins zu synthetisieren, mit dem aktuellen Stand der Analytik zu charakterisieren und unter einheitlichen Gesichtspunkten mikrobiologisch zu untersuchen, da Chlorhexidinderivate nach wie vor bei unterschiedlichen Anwendungen eingesetzt werden.Due to the inconsistency of the investigations, it was therefore worthwhile to synthesize different halogen derivatives of hexidine again, to characterize them with the current state of analysis and to examine them microbiologically from a uniform point of view, since chlorhexidine derivatives are still used in different applications.
Sie finden beispielweise als orales Abgabesystem mit einem antibakteriellen und einem entzündungshemmendem Mittel Anwendung [A.H. Penhasi, A. Reuveni, D. Oren,
Chlorhexidinsalze werden als Hydrofluoride zur Zahnpflege eingesetzt [V. Rheinberger, P. Burtscher, U. Salz,
Ebenso werden Wirkstoffe in Kombination mit Polymeren in der Patentliteratur beschrieben [J. Brohult, P. Edenroth, B. Werner,
Derartige Polymere können auch als orodispersible Filme bei der lokalen Applikation von Chlorhexidin als Chip oder Lack angewendet werden.Such polymers can also be used as orodispersible films in the local application of chlorhexidine as a chip or varnish.
Nach einer aktuellen Metaanalyse der klinischen Studien zeigten sie nur geringe Verbesserung gegenüber Placebos [Matesanz-Perez et al. 2013]. Es gibt zahlreiche Versuche zur Weiterentwicklung von Chlorhexidin-Zubereitungen in Form von Chips oder durch Bindung an Makromoleküle mit verbesserten Wirkungen auf die Kariesentwicklung.According to a current meta-analysis of the clinical studies, they showed only slight improvement over placebos [Matesanz-Perez et al. 2013]. There have been numerous attempts to further develop chlorhexidine preparations in the form of chips or by binding to macromolecules with improved effects on caries development.
Allerdings fehlen für diese Präparate bisher eindeutige Vergleichsuntersuchungen zur Mundspülung und zu Langzeiteffekten. Auf dem Markt befindet sich eine Vielzahl von Mundspüllösungen, die Chlorhexidindigluconat in Konzentrationen von 0,06 bis 0,2% enthalten wie Cidegol C®, Chlorhexamed® oder Meridol®.However, clear comparative studies on mouthwash and long-term effects have so far been lacking for these preparations. There is a large number of mouthwash solutions on the market that contain chlorhexidine digluconate in concentrations of 0.06 to 0.2%, such as Cidegol C ® , Chlorhexamed ® or Meridol ® .
Dabei ist die antibakterielle Wirksamkeit dieser Darreichungsform aufgrund der nur oberflächlichen und kurzzeitigen Wirkung am geringsten.The antibacterial effectiveness of this dosage form is the lowest due to its only superficial and short-term effects.
Eine weitere Form der Applikation von Chlorhexidin zur Bekämpfung des bakteriellen Zahnbelags sind Lacke, die entweder ein synthetisches Acrylat-Copolymer (Cervitec Plus, Fa. Ivoclar, Schweiz) oder das Naturharz des Sandaracbaums und Ethanol enthalten wie EC 40 Lack der Firma Biodent.Another form of application of chlorhexidine to combat bacterial plaque are varnishes that either contain a synthetic acrylate copolymer (Cervitec Plus, Ivoclar, Switzerland) or the natural resin of the sandarac tree and ethanol, such as
Eine flüssige biologisch abbaubare Zusammensetzung wird von Friedmann, Steinberg und Soskolne beschrieben [
Eine weitere Erfindung stellt ein festes Mittel zur Behandlung periodontaler Krankheiten dar, welches ebenfalls auf vernetzter Gelatine beruht [Penhasi et al.
Gravierender Nachteil ist die physiologische Unverträglichkeit der festen Zubereitung. Die Applikation der festen Chips in den ohnehin empfindlichen Zahntaschen führt zu starken Schmerzen, denen mit starken Analgetika abgeholfen werden muss. Aus diesem Grunde sind auch die beanspruchten entzündungshemmenden Mittel wie Flurbiprofen, Diclophenac, Carprofen, Ibuprofen oder Naproxen gleichzeitig wirksame Analgetika. Erst in einem länger dauernden Erweichungsprozess passt sich der Chip den Konturen der Zahntasche an.A serious disadvantage is the physiological intolerance of the solid preparation. The application of the solid chips in the already sensitive tooth pockets leads to severe pain, which must be remedied with strong analgesics. For this reason, the claimed anti-inflammatory agents such as flurbiprofen, diclophenac, carprofen, ibuprofen or naproxen are simultaneously effective analgesics. The chip only adapts to the contours of the tooth pocket in a longer softening process.
Aus dem Stand der Technik kann zusammengefasst werden, dass es eine ganze Reihe von Erfindungen gibt, die eine Behandlung der Paradontitis zum Gegenstand haben. Alle vorhandenen Produkte besitzen bisher keine optimalen Eigenschaften und sind mit den verschiedensten Nachteilen behaftet, die mit Hilfe der vorliegenden Erfindung beseitigt werden sollen.It can be summarized from the prior art that there are a whole series of inventions which deal with the treatment of periodontitis. All existing products have so far not had optimal properties and are associated with a wide variety of disadvantages which are to be eliminated with the aid of the present invention.
Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention
Aufgabe der Erfindung ist es oral anwendbare Polymerzusammensetzungen auf der Basis von Biopolymeren zur Behandlung dentaler Krankheiten insbesondere von Parodontitis herzustellen.The object of the invention is to produce orally applicable polymer compositions based on biopolymers for the treatment of dental diseases, in particular periodontitis.
Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, dass die Biopolymere bakterizide bzw. bakteriostatische Wirkstoffe, substituierte Bisbiguanide und deren Salze wie Chlorhexidin und damit strukturell verwandte Derivate bzw. deren Salze enthalten, welche bei erfindungsgemäßer Anwendung verzögert freigesetzt werden, sowie Kombinationen dieser Wirkstoffe mit Phospholipon und weiteren Zusatzstoffen.This object is achieved in that the biopolymers contain bactericidal or bacteriostatic active compounds, substituted bisbiguanides and their salts such as chlorhexidine and structurally related derivatives or their salts, which are released with a delay when used according to the invention, and combinations of these active compounds with phospholipone and other additives .
Die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung besteht aus den eigentlichen Polymeren bzw. Polymerkombinationen, welche durch chemische Struktur und ihre molekulare Masse und ihre physikalischen Eigenschaften charakterisiert werden können. Es handelt sich bevorzugt um Biopolymere. Sie sind biologisch gut abbaubar und besitzen gute physiologische Verträglichkeit gegenüber der menschlichen Haut und Schleimhaut.The polymer composition according to the invention consists of the actual polymers or polymer combinations, which can be characterized by chemical structure and their molecular mass and their physical properties. They are preferably biopolymers. They are readily biodegradable and have good physiological tolerance to human skin and mucous membranes.
Erfindungsgemäß wurden die Eigenschaften der Polymere modifiziert, durch Kombinationen der Polymere untereinander und mit Phospholiponen. Als Polymere werden Alginate, Chitosan und Pektine verwendet, deren Kombination miteinander sowie Kombination mit Phospholiponen.According to the invention, the properties of the polymers were modified by combining the polymers with one another and with phospholipons. Alginates, chitosan and pectins are used as polymers, their combination with one another and combination with phospholipons.
In die polymere Matrix wurden die wirksamen Bestandteile, welche zur Behandlung und Bekämpfung dentaler Krankheiten insbesondere von Parodontitis dienen, eingebettet. Es handelt sich um substituierte Bisbiguanid-Moleküle wie Chlorhexidin und verwandte Derivate, welche in Form ihrer Salze einzeln, in Kombination oder weiteren Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Polymerzusammensetzung enthält Dispergiermittel, Plastifizierungsagentien und weitere Zusatzstoffe wie oberflächenaktive Verbindungen, die Flexibilität und Konsistenz der polymeren Zusammensetzung kontrollieren. Die einzelnen verwendeten Komponenten der Polymerzusammensetzung sind im Folgenden detailliert beschrieben.The active ingredients, which are used to treat and combat dental diseases, in particular periodontitis, were embedded in the polymer matrix. They are substituted bisbiguanide molecules such as chlorhexidine and related derivatives, which are used in the form of their salts individually, in combination or other active ingredients. The polymer composition contains dispersants, plasticizers and other additives such as surface-active compounds that control the flexibility and consistency of the polymer composition. The individual components of the polymer composition used are described in detail below.
BiopolymereBiopolymers
Alginate finden vor allem als Verdickungs- oder Geliermittel auch in pharmazeutischen Zubereitungen Verwendung. Alginat ist ein Polysaccharid, bestehend aus den beiden Uronsäuren α-L-Guluronsäure (GulUA) und β-D-Mannuronsäure (ManUA), welche 1,4-glycosidisch in wechselndem Verhältnis zu linearen Ketten verbunden sind. Es bildet homopolymere Bereiche, in denen Mannuronsäure oder Guluronsäure als Blöcke vorliegen. Diese Blöcke werden als GG- oder MM-Blöcke bezeichnet. Im Bereich der GG- und MM-Blöcke kommt es zu einer Art Faltstruktur, die bei der Gelierung eine wesentliche Rolle spielt. Insbesondere die GG-Blöcke bilden eine regelmäßige Zickzack-Struktur aus. Die mittlere Molmasse beträgt 48.000-186.000 Dalton. Die Salze der Alginsäure sind wasserlöslich, ihre Lösungen gelieren und besitzen eine hohe Viskosität.Alginates are mainly used as thickeners or gelling agents in pharmaceutical preparations. Alginate is a polysaccharide, consisting of the two uronic acids α-L-guluronic acid (GulUA) and β-D-mannuronic acid (ManUA), which are linked 1,4-glycosidically in an alternating ratio to linear chains. It forms homopolymeric areas in which mannuronic acid or guluronic acid are present as blocks. These blocks are called GG or MM blocks. In the area of GG and MM blocks comes it becomes a kind of folding structure that plays an essential role in gelation. The GG blocks in particular form a regular zigzag structure. The average molecular weight is 48,000-186,000 daltons. The salts of alginic acid are water-soluble, their solutions gel and have a high viscosity.
In der Medizin werden Alginatkompressen zur Versorgung oberflächlicher und tiefgehender Wunden verwendet, wodurch das Verkleben des Verbandmaterials mit der Wunde verhindert wird. In der Chirurgie wird Alginat auch als Wundauflage oder Wundfüller verwendet, insbesondere um chronische Wunden zu säubern und abheilen zu lassen.In medicine, alginate compresses are used to treat superficial and deep wounds, which prevents the dressing material from sticking to the wound. In surgery, alginate is also used as a wound dressing or filler, especially to clean and heal chronic wounds.
Alginat wird auch als Biomaterial eingesetzt. Durch die Verkapselung menschlichen Zellgewebes mit Alginat ist es möglich, körperfremdes Material wie zum Beispiel Spenderzellen einzulagern, ohne dass diese vom Immunsystem erkannt und zerstört werden. Die Zellen nehmen dann aktiv am Stoffwechsel des Empfängers teil. Die genannten Eigenschaften prädestinieren dieses Biopolymer für den erfindungsgemäßen Einsatz zur Behandlung von Parodontitis.Alginate is also used as a biomaterial. The encapsulation of human cell tissue with alginate makes it possible to store foreign material such as donor cells without the immune system recognizing and destroying them. The cells then actively participate in the metabolism of the recipient. The properties mentioned predestine this biopolymer for use according to the invention for the treatment of periodontitis.
Chitosan, auch Poliglusam oder Polyglucosamin genannt, ist ein Biopolymer, das sich vom Chitin ableitet. Liegen im Gesamtmolekül des Chitins mehr deacetylierte 2-Amino-2-desoxy-β-D-glucopyranose-Einheiten vor, spricht man von Chitosan. So ergeben sich lineare Moleküle, die aus etwa 2000 Monomeren bestehen. Der Grad der resultierenden Deacetylierung kann erheblich variieren: Die Deacetylierung kann vollständig oder teilweise erfolgen, woraus eine Verteilung stark deacetylierter neben wenig deacetylierten Bereichen oder eine homogene Deacetylierungsverteilung resultiert, was erhebliche Auswirkungen auf die Molekülgestalt hat.Chitosan, also called poliglusam or polyglucosamine, is a biopolymer that is derived from chitin. If there are more deacetylated 2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranose units in the total molecule of chitin, one speaks of chitosan. This results in linear molecules that consist of around 2000 monomers. The degree of the resulting deacetylation can vary considerably: the deacetylation can take place completely or partially, which results in a distribution of strongly deacetylated regions in addition to less deacetylated regions or a homogeneous deacetylation distribution, which has considerable effects on the molecular shape.
Chitosan ist ungiftig, antibakteriell, antiviral und antiallergen. Das Anwendungsspektrum dieses Polymers ist auf Grund der genannten Eigenschaften vielfältig. Mit seiner adsorbierenden, blutstillenden, antimikrobiellen und heilenden Wirkung kommt Chitosan in verschiedenen Medizinprodukten, wie beispielsweise bei Wundauflagen zum Einsatz. Des Weiteren findet Chitosan Verwendung in Zahnpflegeerzeugnissen.Chitosan is non-toxic, antibacterial, antiviral and antiallergenic. The range of applications for this polymer is diverse due to the properties mentioned. With its adsorbing, hemostatic, antimicrobial and healing properties, chitosan is used in various medical devices, such as wound dressings. Chitosan is also used in dental care products.
Für die Arzneimittelindustrie ist Chitosan seit langem von Interesse, beispielsweise um es zur Mikroverkapselung und gezielten Freisetzung pharmakologischer Wirkstoffe zu verwenden. Aus den aufgeführten Gründen ist auch Chitosan für die erfindungsgemäße Verwendung von großem Interesse.Chitosan has long been of interest to the pharmaceutical industry, for example to use it for microencapsulation and targeted release of pharmacological agents. For the reasons given, chitosan is also of great interest for the use according to the invention.
Pektine sind pflanzliche Polysaccharide, die im Wesentlichen aus α-1,4-glycosidisch verknüpften D-Galacturonsäure-Einheiten bestehen. Sie finden in vielfältiger Weise als Verdickungs- und Geliermittel Verwendung. Pektine bilden stabile Hydrogele und sind löslich. Die einzelnen Pektinketten können einander annähern und bilden ein durch Wasserstoffbrückenbindungen verknüpftes, dreidimensionales Netzwerk aus.Pectins are plant polysaccharides, which consist essentially of α-1,4-glycosidically linked D-galacturonic acid units. They are used in various ways as thickeners and gelling agents. Pectins form stable hydrogels and are soluble. The individual pectin chains can approach each other and form a three-dimensional network linked by hydrogen bonds.
Aufgrund ihrer Fähigkeit, Gele zu bilden, sind Pektine in der Pharma- und Kosmetikindustrie wichtiger Bestandteil, bei denen Verdickungs- und Stabilisierungsmittel erforderlich sind. In Nahrungsmitteln wird Pektin ebenfalls zur Verdickung verwendet. Pektin ist in der Europäischen Union als Lebensmittelzusatz E 440 ohne Höchstmengenbeschränkung zugelassen. Ihre Eigenschaften als Verdickungsmittel, Schutzkolloide und Stabilisatoren werden in der Pharma- und Kosmetikindustrie genutzt, um die Viskosität und Stabilität von Emulsionen und Suspensionen zu erhöhen und verschiedene Gele, Cremes und Pasten zu erzeugen.Because of their ability to form gels, pectins are an important component in the pharmaceutical and cosmetics industries, where thickeners and stabilizers are required. Pectin is also used in foods for thickening. Pectin is approved in the European Union as a food additive E 440 with no maximum limit. Their properties as thickeners, protective colloids and stabilizers are used in the pharmaceutical and cosmetics industries to increase the viscosity and stability of emulsions and suspensions and to produce various gels, creams and pastes.
Weitere medizinische Anwendungen der Pektine ergeben sich aus der Fähigkeit als Komplexbildner bei der Entgiftung von Schwermetallvergiftungen mitzuwirken und durch ihre Eigenschaft den Cholesterinwert im Blut zu senken. Außerdem werden sie in manchen Medikamenten zur Durchfallbehandlung eingesetzt.Further medical applications of the pectins result from the ability as a complexing agent to participate in the detoxification of heavy metal poisoning and through their property to lower the cholesterol level in the blood. They are also used in some medications to treat diarrhea.
PhospholiponePhospholipones
Phosphatidylcholine, auch Lecithine genannt, sind eine weit verbreitete Verbindungsgruppe, die zu der übergeordneten Gruppe der Phosphoglyceride gehört.Phosphatidylcholines, also called lecithins, are a widespread group of compounds that belong to the higher-level group of phosphoglycerides.
Lecithine können Liposome bilden, die erfindungsgemäß als Wirkstoffcarrier dienen . Als Liposom bezeichnet man ein Bläschen, das eine wässrige Phase einschließt und dessen Membranhülle in diesem Fall aus einer Doppelschicht von amphiphilen Phospholipid-Molekülen besteht. Bei der Bildung der Doppelschicht des Liposoms ordnen sich diese amphiphilen Moleküle entsprechend diesen Eigenschaften an. Die hydrophoben Teile der Moleküle sind zueinander gerichtet, so dass sie geringen Kontakt zur wässrigen Phase haben, wohingegen die hydrophilen Teile der Moleküle zur wässrigen Phase innerhalb und außerhalb des Liposoms gerichtet sind. Die Bildung einer energetisch günstigen sphärischen Form mit möglichst geringer Oberfläche liegt diesem Verhalten zugrunde. Die Moleküle der Membran halten durch nichtkovalente Bindungen zusammen, woraus eine fluide Membran resultiert. Der mittlere Durchmesser größerer Liposomen liegt zwischen 1 µm und 100 µm, wodurch sie im sichtbaren Licht mit einem Lichtmikroskop zu erkennen sind.Lecithins can form liposomes which, according to the invention, serve as active substance carriers. A liposome is a vesicle that encloses an aqueous phase and whose membrane shell consists in this case of a double layer of amphiphilic phospholipid molecules. When the double layer of the liposome is formed, these amphiphilic molecules arrange themselves according to these properties. The hydrophobic parts of the molecules are directed towards each other so that they have little contact with the aqueous phase, whereas the hydrophilic parts of the molecules are directed towards the aqueous phase inside and outside the liposome. This behavior is based on the formation of an energetically favorable spherical shape with the smallest possible surface area. The molecules of the membrane hold through non-covalent bonds together, resulting in a fluid membrane. The average diameter of larger liposomes is between 1 µm and 100 µm, which means that they can be seen in visible light with a light microscope.
Durch die liposomale Formulierung der erfindungsgemäßen Hexidinderivate soll ein zielgerichteter und selektiver Transport dieser Wirkstoffe an die erforderlichen Wirkorte zur Bekämpfung der Parodontitis erfolgen. Als Lecithin wird in der vorliegenden erfindungsgemäßen Anmeldung bevorzugt Phospholipon NG 90, welches aus 90% Phosphatidylcholin, 6% Lysophosphatidylcholin und 0,3% Tocopherol besteht, zur Lösung der Aufgabe eingesetzt.The liposomal formulation of the hexidine derivatives according to the invention is intended to ensure that these active substances are transported in a targeted and selective manner to the required active sites for combating periodontitis.
Antimikrobielle Bisbiguanid-WirkstoffeAntimicrobial bisbiguanide agents
Zur medikamentösen Behandlung der Parodontitis kommt neben anderen antimikrobiell wirkenden Substanzen auch Chlorhexidin zur Anwendung (
Zur Entfaltung der antiseptischen Wirkung dringt Chlorhexidin in die bakterielle Zellmembran ein und schädigt sie. Bei hoher Konzentration wirkt es bakterizid durch strukturelle Beschädigung der Membran, bei geringer Konzentration führt es zum Verlust kleiner Moleküle und zur Ausfällung cytoplasmatischer Proteine, was bakteriostatisch wirkt.To develop the antiseptic effect, chlorhexidine penetrates into the bacterial cell membrane and damages it. At high concentrations it has a bactericidal effect due to structural damage to the membrane, at low concentrations it leads to the loss of small molecules and the precipitation of cytoplasmic proteins, which has a bacteriostatic effect.
Höchste Aktivität zeigt sich gegen grampositive Kokken, geringere gegen grampositive und -negative Stäbchen. Säurefeste Stäbchen und Sporen sind resistent. Moderate Wirkung wird bei behüllten Viren beobachtet, unbehüllte sind nicht betroffen. Chlorhexidin haftet lange auf den Zähnen und der Mundschleimhaut, ohne durch die Schleimhäute in den Körper einzudringen, was für einen langanhaltenden Effekt spricht.The highest activity is shown against gram-positive cocci, less against gram-positive and negative rods. Acid-proof sticks and spores are resistant. Moderate effects are observed with enveloped viruses; those that are not enveloped are not affected. Chlorhexidine adheres to the teeth and oral mucosa for a long time without penetrating the body through the mucous membranes, which speaks for a long-lasting effect.
Da die Chlorhexidinbase unter den angewendeten Bedingungen nahezu unlöslich und damit unwirksam ist, kommt es als Dichlorid, Diacetat oder Digluconat zur therapeutischen Anwendung. Diese drei Salze unterscheiden sich erheblich in ihrer Wasserlöslichkeit. Als weiteres Salz ist auch das Difluorid zumindest in der Literatur bekannt und soll sich besonders durch seine Wirkung gegen Karies auszeichnen [Rheinberger et al.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden unterschiedlich substituierte Hexidinderivate synthetisiert und allein oder in Kombination mit anderen Derivaten eingesetzt. Ebenso kamen unterschiedliche Salze der Chlorhexidinbase allein und in Kombination zur Anwendung. Ausgangspunkt der durchgeführten Synthesen waren die Arbeiten von Rose und Swain [Rose and Swain, J. Chem. Soc. [London] 1956, 4422; Rose and Swain, BP 705 838; Rose and Swain,
Für die erfindungsgemäß eingesetzte Synthese zur Herstellung der Hexidinderivate kamen sowohl das genannte zweistufige Verfahren nach Swain und Rose zur Anwendung als auch ein einstufiges Syntheseverfahren in Anlehnung an Werle et al. [P. Werle, F. Merz, J. Jorgensen, M. Trageser,
Das klassische zweistufige Verfahren zur Herstellung unterschiedlicher Hexidinderivate eignete sich mit geringen Modifizierungen gut zur Herstellung von unterschiedlichen Halogen-Hexidinderivaten.The classic two-stage process for the preparation of different hexidine derivatives, with minor modifications, was well suited for the production of different halogen-hexidine derivatives.
Der Arbeitsaufwand mit unterschiedlichen Reinigungsschritten ist zwar relativ hoch, die erste Stufe der Synthese von Hexamethylenbiscyanoguanidin (HMBCG) liefert aber ein Produkt, das für mehrere weitere Derivate eingesetzt werden kann. Die Synthese eignet sich zur Herstellung geringer Mengen im Labor am besten.The work involved in different purification steps is relatively high, but the first step in the synthesis of hexamethylene biscyanoguanidine (HMBCG) provides a product that can be used for several other derivatives. The synthesis is best suited for the production of small quantities in the laboratory.
Die einstufige Synthese erfordert einen Druckreaktor und damit einen höheren apparativen Aufwand. Sie ist zur Herstellung größerer Substanzmengen im Technikum-Maßstab besser geeignet. Die erzielten Ausbeuten an Hexidinderivaten sind nach beiden Verfahren vergleichbar.The one-step synthesis requires a pressure reactor and thus a higher outlay on equipment. It is more suitable for the production of larger quantities of substances on a pilot plant scale. The yields of hexidine derivatives obtained can be compared by both methods.
In beiden Verfahren wird zunächst Hexamethylendiamindihydrochlorid (HMDA) mit Natriumdicyanamid (NDCA) bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Das gebildete Hexamethylenbiscyanoguanidin (HMBCG) wird im zweistufigen Verfahren zunächst isoliert und gereinigt und dann mit den entsprechend substituierten Anilinderivaten umgesetzt. Im einstufigen Verfahren erfolgt die Synthese in situ im Druckreaktor, ohne die Zwischenprodukte zu isolieren.In both processes, hexamethylenediamine dihydrochloride (HMDA) is first reacted with sodium dicyanamide (NDCA) at elevated temperature. The hexamethylene biscyanoguanidine (HMBCG) formed is first isolated and purified in a two-stage process and then with the appropriately substituted ones Aniline derivatives implemented. In the one-step process, the synthesis takes place in situ in the pressure reactor without isolating the intermediates.
Zur Synthese der erfindungsgemäßen antimikrobiellen Bisbiguanid-Wirkstoffe wird HMBCG in Isopropanol mit unterschiedlich substituierten Anilinen umgesetzt. Auf diese Weise konnten folgende Hexidinderivatbasen hergestellt werden: 1,1'-Hexamethylenbis[5-(4-chlorphenyl)biguanid] - Chlorhexidin (CHX), 1,1'-Hexamethylenbis[5-(4-bromphenyl)biguanid] - Bromhexidin (BHX), 1,1'-Hexamethylenbis[5-(4-Fluorphenyl)biguanid] - Fluorhexidin (FHX)To synthesize the antimicrobial bisbiguanide active ingredients according to the invention, HMBCG is reacted in isopropanol with differently substituted anilines. In this way the following hexidine derivative bases could be prepared: 1,1'-hexamethylene bis [5- (4-chlorophenyl) biguanide] - chlorhexidine (CHX), 1,1'-hexamethylene bis [5- (4-bromophenyl) biguanide] - bromhexidine ( BHX), 1,1'-hexamethylene bis [5- (4-fluorophenyl) biguanide] - fluorhexidine (FHX)
Da die unterschiedlichen Hexamethylenbisbiguanid-Basen im Wässrigen und deshalb auch bei der Anwendung an der menschlichen Schleimhaut nahezu unlöslich und deshalb in dieser Form auch unwirksam sind, werden sie in Form von Salzen eingesetzt.Since the different hexamethylene bisbiguanide bases are almost insoluble in water and therefore also when used on the human mucous membrane and are therefore also ineffective in this form, they are used in the form of salts.
Von dem üblicherweise in Rezepturen eingesetzten Chlorhexidin sind folgende Salze kommerziell erhältlich:
- • Chlorhexidindichlorid
- • Chlorhexidindiacetat
- • Chlorhexidindigluconat
- • chlorhexidine dichloride
- • chlorhexidine diacetate
- • chlorhexidine digluconate
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden von dem zusätzlich synthetisierten Fluorhexidin und Bromhexidin ebenfalls die jeweiligen Dichloride, Diacetate und Digluconate und die jeweiligen Difluoride hergestellt.In the context of the present invention, the respective dichlorides, diacetates and digluconates and the respective difluorides were also prepared from the additionally synthesized fluorhexidine and bromhexidine.
Für die Herstellung der jeweiligen Salze bewährte sich die Umsetzung der in geeigneten Lösemitteln gelösten Hexidinbase mit den wässrigen Säuren. Die hergestellten Salze von Fluorhexidin, Chlorhexidin und Bromhexidin wurden unter anderem durch Schmelzpunktbestimmung und durch Massenspektrometrie charakterisiert. Die entsprechenden Massenspektren sind in den
Als weitere Methode zur quantitativen Bestimmung der Hexidinderivate CHX, BHX und FHX kam die Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) zur Anwendung. Sie ist unten näher beschrieben.High-performance liquid chromatography (HPLC) was used as a further method for the quantitative determination of the hexidine derivatives CHX, BHX and FHX. It is described in more detail below.
Stabilitätsuntersuchungen der Halogen-HexidinverbindungenStability studies of the halogen-hexidine compounds
Alle erfindungsgemäß hergestellten Substanzen lagen in kristalliner Form vor und wurden durch den Schmelzpunkt charakterisiert. Neben der visuellen Begutachtung wurden bei den laufenden Untersuchungen die Schmelzpunkte in regelmäßigen Abständen bestimmt. Veränderungen der Schmelzpunkte, die auf Bildung von Abbauprodukten und damit auf Instabilität der Verbindungen deuten, traten im Untersuchungszeitraum von 12 Monaten nicht auf. Es ist deshalb von einer ausreichenden chemischen Stabilität der Verbindungen auszugehen.All substances produced according to the invention were in crystalline form and were characterized by the melting point. In addition to the visual assessment, the melting points were determined at regular intervals during the ongoing investigations. Changes in the melting points, which indicate the formation of degradation products and thus instability of the compounds, did not occur in the 12-month investigation period. Sufficient chemical stability of the compounds can therefore be assumed.
Die quantitative Bestimmung der Hexidinderivate erfolgte über UV-Spektroskopie. Da zwischen der Absorption und der Chlorhexidinkonzentration ein weitgehend linearer Zusammenhang besteht, wurde zur photometrischen Bestimmung des Chlorhexidingehaltes eine Kalibriergerade aufgenommen und die Wirkstoffgehalte quantitativ bestimmt. Die Methode wurde zur Charakterisierung der reinen Hexidinderivate eingesetzt, die Charakterisierung der Wirkstoffgehalte in Rezepturen und Formulierungen erfolgte mittels chromatographischer Methoden.The hexidine derivatives were determined quantitatively by UV spectroscopy. Since there is a largely linear relationship between the absorption and the chlorhexidine concentration, a calibration line was recorded for the photometric determination of the chlorhexidine content and the active substance contents were determined quantitatively. The method was used to characterize the pure hexidine derivatives, the active substance contents in formulations and formulations were characterized by means of chromatographic methods.
PlastifizierungsagentienPlasticizing agents
Zur Erzielung optimaler Applikationseigenschaften der erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzung war der Zusatz geeigneter plastifizierender Agentien in der Rezeptur erforderlich. Neben klassischen Plastifizierungssubstanzen wie Phthalatestern, Glycolderivaten, Ölen und Fettsauren kommen auch Glycerin und Sorbitol in Frage.In order to achieve optimal application properties of the polymer composition according to the invention, the addition of suitable plasticizing agents was necessary in the formulation. In addition to classic plasticizing substances such as phthalate esters, glycol derivatives, oils and fatty acids, glycerin and sorbitol are also suitable.
Oberflächenaktive SubstanzenSurface active substances
Oberflächenaktive Substanzen dienen als Dispergiermittel, Feuchtigkeits- und Suspensionsmittel besonders um die Löslichkeit der Bestandteile zu erhöhen, die Rezepturen zu stabilisieren und allgemein um die Anwendungseigenschaften zu verbessern. Beispiele für geeignete oberflächenaktive Substanzen sind Polyoxyethylenether, Natriumlaurylsulfat, Sorbitolfettsäureester, polyethoxyliertes Kastoröl, Natriumdocusat oder Poloxamer.Surface-active substances serve as dispersants, moisturizers and suspending agents, particularly to increase the solubility of the constituents, to stabilize the formulations and in general to improve the application properties. Examples of suitable surface-active substances are Polyoxyethylene ether, sodium lauryl sulfate, sorbitol fatty acid ester, polyethoxylated castor oil, sodium docusate or poloxamer.
Erfindungsgemäß eignen sich besonders nichtionische Tenside wie Polyoxyethylen-Sorbitolfettsäureester, auch Polysorbate genannt. Polysorbat 80 beispielsweise ist eine polyoxyethylierte Verbindung, die sich von Sorbitol und Ölsäure ableitet. Die hydrophilen Gruppen dieses nichtionischen Tensids sind Polyether mit insgesamt 20 Ethylenoxideinheiten. Die Viskosität der Ausgangssubstanz beträgt 425 mPa·s, Polysorbat 80 hat einen HLB-Wert von 15,0 und ist daher zur Herstellung von Öl-in-Wasser(O/W)-Emulsionen geeignet.Nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters, also called polysorbates, are particularly suitable according to the invention.
Der pH-Wert einer 5% wässrigen Lösung beträgt 5-7 und die kritische Micellbildungskonzentration (CMC) beträgt 1,2 -10-5 mol/l in Wasser bei 25°C. Polysorbat 80 wird auch in Lebensmitteln, als Emulgator und Stabilisator benutzt. Es ist chemisch und biologisch weitgehend inert und als Lebensmittelzusatzstoff E 433 zugelassen.The pH of a 5% aqueous solution is 5-7 and the critical micelle concentration (CMC) is 1.2 -10 -5 mol / l in water at 25 °
Polysorbat 80 wird in pharmazeutischen Zusammensetzungen als Lösungsvermittler verwendet, um lipophile Substanzen in wässrigen Grundlagen zu emulgieren. Es ist eine der wenigen oberflächenaktiven Substanzen, die parenteral verträglich sind.
Herstellung der erfindungsgemäßen oralen ZusammensetzungPreparation of the oral composition according to the invention
Erfindungsgemäß wird durch die Kombination spezieller Biopolymere wie Alginate, Pektine und Chitosan untereinander oder in Kombination mit Phospholipon die Aufgabe gelöst. In diese polymeren Matrices erfolgt die Einbettung bakterizider bzw. bakteriostatischer Wirkstoffe, welche bei erfindungsgemäßer Anwendung verzögert freigesetzt werden, sehr schonend in der Anwendung am Patienten sind, sowie durch ihre mehrfach retardierte Wirkstofffreisetzung eine längere Verweilzeit am Anwendungsort erzielen, wodurch eine bessere Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe realisiert wird. Als mikrobiologisch aktive Wirkstoffe kommen substituierte Bisbiguanide und deren Salze wie Chlorhexidin und damit strukturell verwandte Derivate wie verschieden halogenierte Hexidinmoleküle bzw. deren Salze zur Anwendung.According to the invention, the object is achieved by combining special biopolymers such as alginates, pectins and chitosan with one another or in combination with phospholipon. Bactericidal or bacteriostatic active ingredients are embedded in these polymeric matrices, which are released with a delay when used according to the invention, are very gentle on the patient, and achieve a longer residence time at the site of use due to their multiple-release active ingredient release, thereby achieving better bioavailability of the active ingredients becomes. Substituted bisbiguanides and their salts such as chlorhexidine and structurally related derivatives such as differently halogenated hexidine molecules or their salts are used as microbiologically active substances.
Aus der Vielzahl der untersuchten wirksamen Polymerkombinationen hatten besonders zwei Zusammensetzungen überraschend positive Eigenschaften im erfindungsgemäßen Sinne:Of the large number of active polymer combinations tested, two compositions in particular had surprisingly positive properties in the sense of the invention:
Zum einen handelt es sich um eine Alginsäure-Natriumsalz-Phospholipon90 NG Matrix im Verhältnis 30:70 und 40:60, zunächst hergestellt ohne Wirkstoffeinschluss. Durch spezielle Prozessschritte wurde erreicht, dass mit Hilfe eines geeigneten Verdampfers, ausgehend von einer wässrigalkoholischen Phospholiponlösung nach der Separation des Lösungsmittels Ethanol, entstandener Phospholipon 90 NG-Film, in der Wasserphase direkt zu definierten, doppelschichtigen Phospholipon 90 NG-Liposomen hydratisiert.On the one hand, there is an alginic acid-sodium salt-phospholipon90 NG matrix in a ratio of 30:70 and 40:60, initially produced without the inclusion of active ingredients. Through special process steps it was achieved that with the help of a suitable evaporator, starting from an aqueous alcoholic phospholipon solution after separating the solvent ethanol, the resulting
Durch die Zugabe der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur organischen alkoholischen Phase oder zur Wasserphase, welche insbesondere vom Löslichkeitsverhalten der modifizierten Hexidinmoleküle abhängt, wurde ein Einschluss der Wirkstoffe in die doppelschichtigen Phospholipon 90 NG-Liposome erreicht. Das Verhältnis der Matrixkomponenten ändert sich entsprechend der zugesetzten Wirkstoffmenge.By adding the active compounds according to the invention to the organic alcoholic phase or to the water phase, which depends in particular on the solubility behavior of the modified hexidine molecules, the active compounds were included in the double-
Die Komponente Alginsäure-Natriumsalz wird auf Grund einer 10%igen Zugabe des jeweiligen Wirkstoffes um 10% reduziert, so dass ein Alginsäure-Natriumsalz-Phospholipon 90 NG-Wirkstoff im Matrixverhältnis von 60:30:10 oder 50:40:10 resultiert.The alginic acid sodium salt component is reduced by 10% due to a 10% addition of the respective active ingredient, so that an alginic acid
Die Dispersion der hydratisierten Phospholipon 90 NG-Liposomen wird zum Schluss mit einer blasenfreien und transparenten Alginsäure-Natriumsalzlösung vereinigt. Die auf diesem Wege entstandene neuartige Zusammensetzung kann entsprechend ihrer Konsistenz in geeignete Formen gegossen bzw. gebracht werden und zu einem weichen, elastischen und gut applizierbaren Biopolymerfilm in geeigneter Weise getrocknet werden.Finally, the dispersion of the hydrated
Durch die erfindungsgemäße einzigartige, pharmazeutische Zusammensetzung als liposomale Applikationsform gelingt es einerseits die empfindlichen Wirkstoffe vor äußerlichen Einflüssen wie Licht und Sauerstoff zu schützen und damit eine verlängerte Lagerfähigkeit und Stabilität der Ingredienzien zu gewährleisten und andererseits durch den Wirkstoffeinschluss eine gewünschte retardierende Wirkstofffreisetzung bei der Anwendung zwischen Zahn und Zahnfleisch zu erreichen. Auf diesem Wege ist eine effektivere, für den Probanden schonendere und länger anhaltende desinfizierende Wirkung zu realisieren.Thanks to the unique pharmaceutical composition according to the invention as a liposomal form of application, it is possible on the one hand to protect the sensitive active ingredients from external influences such as light and oxygen and thus to guarantee an extended shelf life and stability of the ingredients, and on the other hand to achieve a desired retarding active ingredient release when used between teeth due to the active ingredient inclusion and reaching gums. In this way, a more effective, gentler and longer lasting disinfectant effect can be achieved.
Die zweite neuartige Zusammensetzung wurde durch Kombination von Pektin und Chitosan gefunden, bei der überraschenderweise ein watteähnliches Biopolymer mit außergewöhnlichen Applikationseigenschafen entstand. Zur Herstellung wurden zwei 1%ige Biopolymerlösungen von Pectin Amid 020 und von Chitosan (Molekular) miteinander vermischt, welche bei einer Vereinigung zu einer watteähnlichen Struktur in sehr guten Ausbeuten koagulieren. Dieser unerwartete Effekt wurde zunächst an den genannten speziellen Biopolymeren beobachtet. The second new composition was found by combining pectin and chitosan, which surprisingly resulted in a cotton-like biopolymer with exceptional application properties. For the preparation, two 1% biopolymer solutions of pectin amide 020 and of chitosan (molecular) were mixed together, which coagulate in very good yields when combined to form a cotton-like structure. This unexpected effect was first observed on the special biopolymers mentioned.
Er konnte jedoch auch mit anderen Pektin- und Chitosanderivaten reproduziert werden, wobei ebenfalls diese beschriebenen watteähnlichen Strukturen entstehen.However, it could also be reproduced with other pectin and chitosan derivatives, whereby the described cotton-like structures also arise.
Zur weiteren Aufbereitung werden die so hergestellten „Watteknäuel“ mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Kühlschrank gelagert. Diese zunächst wirkstofffrei hergestellten polymeren Zusammensetzungen können nach der Tröpfchenmethode oder der Mischmethode mit den Hexidinderivaten beladen werden.For further processing, the “cotton balls” produced in this way are washed with water, dried and stored in the refrigerator. These polymer compositions, which are initially produced free of active ingredient, can be loaded with the hexidine derivatives by the droplet method or the mixing method.
1. Nach der Tröpfchenmethode wurde das „Watteknäuel“ langsam mit der Wirkstofflösung beträufelt. Dabei ist besonders auf eine gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffe zu achten. Dies geschieht am besten durch einen anschließenden Knetvorgang, bei dem der Wirkstoff oder die Wirkstoffkomposition gleichmäßig in das Polymer eingearbeitet wird. Zur Herstellung von Biopolymeren nach der Tröpfchenmethode eigneten sich besonders gut die Digluconate der Hexidinderivate, da sie gut wasserlöslich sind.1. According to the droplet method, the “cotton ball” was slowly drizzled with the active ingredient solution. Particular attention should be paid to an even distribution of the active ingredients. This is best done by a subsequent kneading process in which the active ingredient or the active ingredient composition is incorporated evenly into the polymer. The digluconates of the hexidine derivatives are particularly suitable for the production of biopolymers by the droplet method, since they are readily water-soluble.
2. Nach der Mischmethode erfolgt die direkte Einmischung der Wirkstoffe in die polymere Ausgangslösung des Pektins. Dazu werden die Wirkstoffe in Wasser gelöst und die entsprechende Menge Pektin direkt und portionsweise ebenfalls gelöst. Nach Zugabe der Chitosanlösung bildete sich spontan eine hydrophile „Biopolymer-Watte“ mit fädenförmiger Struktur aus.2. According to the mixing method, the active ingredients are mixed directly into the polymeric starting solution of the pectin. For this purpose, the active ingredients are dissolved in water and the corresponding amount of pectin is also dissolved directly and in portions. After the chitosan solution had been added, a hydrophilic “biopolymer cotton wool” with a thread-like structure spontaneously formed.
Die so erzeugte „Biopolymer-Watte“ ist leicht gelblich, faserig und weich, ähnlich der Struktur von Rohbaumwolle. Die Mischmethode konnte auch zur Einarbeitung von schwerer löslichen Wirkstoffen verwendet werden, in dem der Wirkstoff mit Hilfe von oberflächenaktiven Stoffen suspendiert wurde und danach wie beschrieben die „Polymerwatte“ hergestellt wurde. Ebenso konnten die Eigenschaften der „Watte“ auch durch Zugabe weiterer Plastifizierungsagentien positiv modifiziert werden.The “biopolymer wadding” produced in this way is slightly yellow, fibrous and soft, similar to the structure of raw cotton. The mixing method could also be used to incorporate poorly soluble active substances by suspending the active substance with the help of surface-active substances and then producing the "polymer wadding" as described. The properties of the "cotton" could also be modified positively by adding additional plasticizing agents.
Die so hergestellten Zubereitungen eignen sich ausgezeichnet für die Applikation in Zahntaschen der Probanden zur Bekämpfung von Zahnerkrankungen wie Parodontitis.The preparations produced in this way are excellently suited for application in the test subjects' tooth pockets to combat dental diseases such as periodontitis.
Zur Herstellung einer anwendungsportionierten, in Form und Masse, einheitlichen Zubereitung wurden zusätzlich Biopolymertabletten hergestellt. Die dazu besonders geeignete hydrophile „Polymerwatte“ wurde durch Lyophilisierung vom Wasseranteil befreit. Das erhaltende gefriergetrocknete Produkt besaß eine ausgeprägte Faserstruktur und konnte sich ähnlich einer Baumwollwatte zu „Biopolymer-Watte“-Tabletten verformen bzw. verarbeiten lassen. Derartige Tabletten sind ebenfalls zur direkten Applikation in Zahntaschen geeignet, da sie auf Grund ihres hydrophilen Charakters leicht aufquellen und sich an die vorhandene Oberflächenstruktur anpassen.In addition, biopolymer tablets were produced to produce an application-portioned, uniform form and mass. The particularly suitable hydrophilic “polymer wadding” was freed from the water content by lyophilization. The freeze-dried product obtained had a distinctive fiber structure and could be shaped or processed like "cotton wool" into "biopolymer cotton" tablets. Such tablets are also suitable for direct application in tooth pockets, because they swell easily due to their hydrophilic character and adapt to the existing surface structure.
Zur genaueren, physikalischen Charakterisierung der entwickelten polymeren Zusammensetzungen kamen folgende Methoden zur Anwendung:The following methods were used for more precise, physical characterization of the polymer compositions developed:
Bestimmung der Dichte und relativen DichteDetermination of density and relative density
Die Bestimmung der Dichte wurde mit Hilfe des Dichtemessgerätes DMA 5000 von Anton Paar mittels Biegeschwingung bei 25°C ermittelt. Vom wässrigen Kolloidalsystem aus 30% Alginsäure-Natriumsalz und 70% Phospholipon 90 NG betrug die Dichte 1,00066 g/cm3 und die relative Dichte wurde mit 1,00363 g/cm3 ermittelt. Das Kolloidalsystem in den Verhältnis 40% Alginsäure-Natriumsalz und 60% Phospholipon 90 NG hatte eine Dichte von 1,00207 g/cm3 und eine relative Dichte von 1,00504 g/cm3.The determination of the density was determined with the aid of the DMA 5000 density measuring device from Anton Paar by means of a bending vibration at 25 ° C. The density of the aqueous colloidal system composed of 30% alginic acid sodium salt and 70
Der wirkstoffhaltige Biopolymerfilm in einem Feststoffsubstanzverhältnis von 30% Alginsäure-Natriumsalz, 60% Phospholipon 90 NG und 10% Chlorhexidindigluconat (CHX-diGlu.) zeigte eine Dichte von 1,00147 g/cm3 und eine relative Dichte von 1,00444 g/cm3. Der wirkstoffhaltige Biopolymerfilm in einem Feststoffsubstanzverhältnis von 40% Alginsäure-Natriumsalz, 50% Phospholipon 90 NG und 10% Chlorhexidindigluconat wies eine Dichte von 1,00354 g/cm3 und eine relative Dichte von 1,00652 g/cm3 auf.The active ingredient-containing biopolymer film in a solid substance ratio of 30% alginic acid sodium salt, 60
Rasterelektronenmikroskopie (REM) Scanning electron microscopy (SEM)
Am Rasterelektronenmikroskop ZEISS DSM 950 wurden fünf verschiedene Vergrößerungen für die Frontalsicht und vier verschiedene Vergrößerungen für die Querschnittsfläche der Biopolymere verwendet. Die REM-Bilder zeigen exemplarisch die Matrixstruktur von den Biopolymerfilmen aus 30% Alginsäure-Natriumsalz und 70% Phospholipon 90 NG und der Biopolymer-Watten aus Alginat-Natriumsalz und Chitosan (MOLEKULA®) sowie aus Pektin Classic 501 und Chitosan( 85% deacetyliert).The ZEISS DSM 950 scanning electron microscope used five different magnifications for the front view and four different magnifications for the cross-sectional area of the biopolymers. The SEM images show an example of the matrix structure of the biopolymer films made of 30% alginic acid sodium salt and 70
Anhand der Aufnahmen ist allgemein festzuhalten, dass die Biopolymer-Phospholiponfilme gegenüber den gefriergetrockneten „Biopolymer-Watten“ auf der Oberfläche und im Querschnitt rauer und zerklüfteter erscheinen. Dies lässt die Vermutung zu, dass die Biopolymerfilme eine spezifischere Haftung am Zahnfleisch und auf der Zahnoberfläche haben als im gefriergetrockneten Zustand.On the basis of the photographs, it can generally be said that the biopolymer phospholipon films appear to be rougher and more rugged in cross-section than the freeze-dried “biopolymer wadding”. This leads to the assumption that the biopolymer films have a more specific adhesion to the gums and on the tooth surface than in the freeze-dried state.
Des Weiteren sind auf den Aufnahmen der gefriergetrockneten Biopolymerfilmprodukte größere Lufteinschlüsse gegenüber den Bildaufnahmen der Biopolymerfilme erkennbar. Dadurch könnte eine längere Verweilzeit des Wirkstoffs und damit auch eine bessere retardierende Wirkung bei den Biopolymerfilmen postuliert werden, da durch Wasser- bzw. Speichelaufnahme von der gefriergetrockneten Arzneiform ein Ausschwemmen bzw. eine erhöhte Löslichkeit des Wirkstoffs begünstigt wird. Zudem ist der Wirkstoff bei allen Biopolymerfilmen durch die Phospholipide und durch die verwendete Filmmethode im Herstellungsverfahren, in Liposomen eingeschlossen und hat dadurch schon eine viel längere Verweilzeit an der Zahnoberfläche und somit auch eine bessere retardierende Wirkstofffreisetzung gegenüber den gefriergetrockneten Biopolymer-Produkten. Diese Erkenntnisse wurden auch durch die Ergebnisse der 3D-Mikroskopie unterstützt.Larger air pockets can also be seen on the images of the freeze-dried biopolymer film products compared to the images of the biopolymer films. This could postulate a longer residence time of the active ingredient and thus also a better retarding effect in the biopolymer films, since water or saliva absorption of the freeze-dried pharmaceutical form favors a flushing out or an increased solubility of the active ingredient. In addition, the active ingredient in all biopolymer films is enclosed in liposomes by the phospholipids and by the film method used in the manufacturing process and therefore has a much longer residence time on the tooth surface and thus also a better retarding active ingredient release compared to the freeze-dried biopolymer products. These findings were also supported by the results of 3D microscopy.
Freisetzung des Wirkstoffes und quantitative Bestimmung der HexidinderivateRelease of the active ingredient and quantitative determination of the hexidine derivatives
Zur quantitativen Bestimmung der Hexidinderivate CHX, BHX und FHX und deren Salze in den erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzungen und zum Nachweis der physiologischen Wirksamkeit der Zusammensetzungen erfolgte die Freisetzung der Wirkstoffe wie im nächsten Absatz beschrieben. Die quantitative Bestimmung der Wirkstoffe erfolgte nach der im Europäischen Arzneibuch angegebenen HPLC-Methode über die Prüfung auf Reinheit nach folgenden Parametern:
Mit Hilfe der beschriebenen HPLC-Methode konnten alle erfindungsgemäßen Wirkstoffe quantitativ bestimmt werden.With the help of the HPLC method described, all active substances according to the invention could be determined quantitatively.
Testung der Stabilität des Wirkstofffilmes gegenüber flüssigem Medium Testing the stability of the drug film against liquid medium
Sowohl zur Gehaltsbestimmung des Wirkstoffs im Biopolymer als auch zum Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen musste der Wirkstoff, der in den Biopolymeren eingeschlossen wurde, möglichst quantitativ freigesetzt werden.Both to determine the content of the active ingredient in the biopolymer and to demonstrate the effectiveness of the compositions according to the invention, the active ingredient which was included in the biopolymers had to be released as quantitatively as possible.
Die Freisetzung der Hexidinwirkstoffe erfolgte in einer üblichen Freisetzungsapparatur, in der die physiologischen Bedingungen der Mundhöhle simuliert wurden. Zur Durchführung der Messungen wurde ein ERWEKA Durchflusszellen-Dissolutiontester für die Bestimmung der Freisetzungskonzentration aus Biopolymeren im Wasser und im Puffer genutzt. Die Durchflussrate und die Temperatur wurden nach dem physiologischen Durchschnittswert im menschlichen Mundraum gewählt. Die eingestellte Temperatur betrug 36,6°C und die Durchflussrate entsprechend des Speichelflusses im stimulierten Zustand 4 ml/min. Anhand der Versuchsergebnisse konnte die Freisetzung des Wirkstoffes über einen definierten Zeitraum nachgewiesen werden. Im Vergleich zur eingesetzten Konzentration des Wirkstoffes bei der Herstellung der verschiedenen Zusammensetzungen betrug die Wiederfindungsrate des nach der Freisetzung gefundenen Wirkstoffes 100%.The hexidine active ingredients were released in a conventional release apparatus in which the physiological conditions of the oral cavity were simulated. To carry out the measurements, an ERWEKA flow cell dissolution tester was used to determine the release concentration from biopolymers in the water and in the buffer. The flow rate and the temperature were chosen according to the physiological average value in the human mouth. The set temperature was 36.6 ° C and the flow rate according to the saliva flow in the stimulated state was 4 ml / min. On the basis of the test results, the release of the active ingredient could be demonstrated over a defined period. In comparison to the concentration of the active ingredient used in the preparation of the various compositions, the recovery rate of the active ingredient found after the release was 100%.
Der Zerfallstest der BiopolymereThe disintegration test of the biopolymers
Der Zerfallstest der Biopolymere im künstlichen und natürlichen Speichel erfolgte nach dem Petrischalentest. Das ist eine einfache aber sichere Methode, die eine optische Beurteilung über die Stabilität des Biofilms ermöglicht. In jede Petrischale, befüllt mit 10 ml künstlichem Speichel, wurde je ein Film gesetzt und mit Parafilm dicht verschlossen. Anschließend konnten die Gefäße in ein auf 37°C vorgeheiztes Wasserbad mit Schüttler eingesetzt werden. Der Zerfallstest der Biopolymerfilme im natürlichen Speichel hatte dieselben Parameter wie im künstlichen Speichel, dabei wurde der Speichel von Probanden gesammelt.The disintegration test of the biopolymers in artificial and natural saliva was carried out after the Petri dish test. This is a simple but safe method that enables an optical assessment of the stability of the biofilm. A film was placed in each petri dish, filled with 10 ml of artificial saliva, and sealed with parafilm. The vessels could then be placed in a water bath preheated to 37 ° C with a shaker. The disintegration test of the biopolymer films in natural saliva had the same parameters as in artificial saliva, with the saliva being collected from test subjects.
Die Ergebnisse der Versuche zeigten ein unterschiedliches Zerfallsverhalten der Biopolymere. Biopolymere auf Basis von Phospholipon waren relativ instabil und zeigten beim Test im künstlichen Speichel eine Wirkstofffreisetzung innerhalb von zwei Stunden.The results of the tests showed a different disintegration behavior of the biopolymers. Biopolymers based on phospholipon were relatively unstable and showed an active ingredient release within two hours when tested in artificial saliva.
Mikrobiologische Untersuchung der oralen ZusammensetzungenMicrobiological examination of oral compositions
Die effektive Wirkung der entwickelten Zusammensetzungen wurde in einem mikrobiologischen Labor mithilfe des Agardiffusionstest untersucht. Um eine fundierte Aussage über die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen gegenüber dominierenden und relevanten Erregern von periodontalen Krankheiten zu erhalten, wurde die Methode des Agardiffusionstest/Hemmhoftest eingesetzt. Sie erlaubte die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber bestimmten wachstumshemmenden Substanzen qualitativ und quantitativ durch sichtbare Hemmhöfe zu bestimmen. Die Größe des Hemmhofes ist spezifisch und proportional zu einer wachstumshemmenden Wirkung gegenüber einem Bakterium. Um eine verlässliche Aussage zu erhalten, wurde eine Fünffachbestimmung durchgeführt.The effectiveness of the developed compositions was examined in a microbiological laboratory using the agar diffusion test. In order to obtain a well-founded statement about the effectiveness of the preparations according to the invention against dominant and relevant pathogens of periodontal diseases, the method of the agar diffusion test / inhibitory test was used. It allowed the sensitivity of bacteria to certain growth-inhibiting substances to be determined qualitatively and quantitatively by means of visible inhibitory zones. The size of the zone of inhibition is specific and proportional to a growth-inhibiting effect on a bacterium. In order to obtain a reliable statement, a five-fold determination was carried out.
Im Versuchsdurchlauf wurden die Zubereitungen an folgenden Bakterien auf ihre antimikrobiologische Wirkung hin untersucht:
- 1. Prophyromaonas gingivalis
- 2. Aggregatibacter Actinomycetemcomitans
- 3. Streptococcus mutans
- 4. Streptococcus sorbrinus
- 1. Prophyromaonas gingivalis
- 2. Aggregatibacter Actinomycetemcomitans
- 3. Streptococcus mutans
- 4. Streptococcus sorbrinus
Die Größe der Hemmhöfe sind nach einem Versuchszeitraum von zwei, drei, vier, fünf und sechs Tagen mit einer digitalen Schiebelehre bestimmt und dokumentiert worden. In den in der Anmeldung dargestellten Beispielen wurden exemplarisch die Ergebnisse nach drei Tagen Versuchszeit ausgewertet.The size of the zones of inhibition was determined and documented after a test period of two, three, four, five and six days using a digital caliper. In the examples shown in the application, the results were evaluated after three days of testing.
Die Auswertung der mikrobiologischen Untersuchungen zeigte, dass alle untersuchten Zubereitungen in Kombination mit den erfindungsgemäßen Bisbiguanid-Wirkstoffen durchgängig antimikrobielle Eigenschaften gegen die verwendeten Keime zeigten. Bemerkenswert war auch, dass Kombinationen von Alginsäure und Phospholipon 90 NG allein ohne Wirkstoff antimikrobielle Eigenschaften gegen Prophyromaonas gingivalis zeigten. Ebenso waren Kombinationen von Chitosan und Pektinamid bereits ohne Wirkstoff gegen alle untersuchten Keime wirksam.The evaluation of the microbiological tests showed that all the preparations examined, in combination with the bisbiguanide active substances according to the invention, consistently showed antimicrobial properties against the germs used. It was also noteworthy that combinations of alginic acid and
Weiterhin konnte mit Hilfe der mikrobiologischen Untersuchungen gezeigt werden, dass alle erfindungsgemäßen Bisbiguanid-Wirkstoffe, Fluorhexidin, Clorhexidin, Bromhexidin und deren Salze antimikrobielle Eigenschaften gegen die verwendeten Keime besaßen. Furthermore, it was possible to show with the aid of the microbiological tests that all bisbiguanide active ingredients according to the invention, fluorhexidine, chlorhexidine, bromhexidine and their salts had antimicrobial properties against the germs used.
Beschreibung der bevorzugten AufführungsformenDescription of the preferred forms of performance
Die folgenden Beispiele 1 bis 5 beschreiben die bevorzugten Ausführungsformen der Polymerzusammensetzungen ohne auf diese beschränkt zu sein. In den Beispielen 6 bis 9 sind die mikrobiologischen Untersuchungen beschrieben.The following Examples 1 to 5 describe the preferred embodiments of the polymer compositions without being limited thereto. Examples 6 to 9 describe the microbiological tests.
Beispiel 1example 1
Alginsäure-Natriumsalz-Phospholipon 90 NG Matrix ohne WirkstoffAlginic acid
Eine Alginsäure-Natriumsalz-Phospholipon 90 NG Matrix im Verhältnis 30:70 und 40:60 wird zunächst ohne einen Wirkstoffeinschluss hergestellt. Durch spezielle Prozessschritte wird erreicht, dass ein am Rotationsverdampfer, nach der Separation des Lösungsmittels Ethanol, entstandener Phospholipon 90 NG-Film in der Wasserphase direkt zu winzigen, doppelschichtigen Phospholipon 90 NG-Liposomen hydriert. Die Dispersion der hydrierten Phospholipon 90 NG-Liposomen wird zum Schluss mit einer luftblasenfreien und transparenten Alginsäure-Natriumsalzlösung vereinigt. Das neu entstandene Kolloidal-System wird in geeignete Formen gegossen, verteilt und zu einem weichen, elastischen und leicht klebrigen Biopolymerfilm im Trockenschrank bei 28°C getrocknet.An alginic acid-sodium salt-
Beispiel 2Example 2
Alginsäure-Natriumsalz-Phospholipon 90 NG Matrix mit WirkstoffAlginic acid
Hierbei wird eine Alginsäure-Natriumsalz-Phospholipon 90 NG Matrix im Verhältnis von 60:30:10 oder 50:40:10 mit einer Integration des Wirkstoffes Chlorhexidindigluconat hergestellt. Durch spezielle Prozessschritte wird erreicht, dass ein am Rotationsverdampfer, nach der Separation des Lösungsmittels Ethanol, entstandener Phospholipon 90 NG-Film in der Wasserphase direkt zu winzigen, doppelschichtigen Phospholipon 90 NG-Liposomen hydriert. Durch die Zugabe eines Wirkstoffes zur wässrigen Phase wurde ein Einschluss des Chlorhexidin-Wirkstoffes in die doppelschichtigen Phospholipon 90 NG-Liposomen erreicht.Here, an alginic acid-sodium salt-
Hierbei ist das Verhältnis der Matrixkomponenten gegenüber Beispiel 1 verändert. Die Komponente Alginsäure-Natriumsalz wird aufgrund einer 10%igen Zugabe des Wirkstoffes, um 10% reduziert. So dass ein Alginsäure-Natriumsalz-Phospholipon 90 NG-Wirkstoff Matrixverhältnis von 60:30:10 oder 50:40:10 resultiert.Here, the ratio of the matrix components to Example 1 is changed. The alginic acid sodium salt component is reduced by 10% due to a 10% addition of the active ingredient. So that an alginic acid
Die Dispersion der hydrierten Phospholipon 90 NG-Liposomen wird zum Schluss mit einer luftblasenfreien und transparenten Alginsäure-Natriumsalzlösung vereinigt. Das neu entstandene Kolloidal-System wird in geeignete Formen gegossen, verteilt und zu einem weichen, elastischen und leicht klebrigen Biopolymerfilm im Trockenschrank bei 28 °C getrocknet.Finally, the dispersion of the hydrogenated
Beispiel 3Example 3
„Biopolymer-Watte“ ohne Wirkstoff"Biopolymer wadding" without active ingredient
Zur Herstellung von „Biopolymer-Watte“ ohne Wirkstoff wurden zwei 1%ige Biopolymerlösungen aus Pektin Amid 020 und aus Chitosan (Molekular) hergestellt und miteinander vermischt, welche bei einer Vereinigung zu einer watteähnlichen Struktur in sehr guten Ausbeuten koagulieren. Zur weiteren Aufbereitung werden die so hergestellten „Watteknäuel“ mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Kühlschrank gelagert. Diese zunächst wirkstofffrei hergestellten polymeren Zusammensetzungen können auch nachträglich mit den Hexidinderivaten beladen werden.To produce "biopolymer wadding" without an active ingredient, two 1% biopolymer solutions made of pectin amide 020 and chitosan (molecular) were prepared and mixed together, which coagulate when combined to form a cotton-like structure in very good yields. For further processing, the “cotton balls” produced in this way are washed with water, dried and stored in the refrigerator. These polymer compositions, which are initially produced free of active ingredient, can also be subsequently loaded with the hexidine derivatives.
Beispiel 4Example 4
„Biopolymer-Watte“ mit Wirkstoff"Biopolymer cotton wool" with active ingredient
Zur Herstellung der „Biopolymer-Watte“ mit Wirkstoff wurden zunächst ebenfalls zwei 1%ige Biopolymerlösungen aus Pektin Amid 020 und aus Chitosan (Molekular) hergestellt. Nach der Mischmethode erfolgte die direkte Einmischung von 10% Chlorhexidindigluconat-Lösung in die polymere Ausgangslösung des Pektins. Dazu werden die Wirkstoffe in Wasser gelöst und die entsprechende Menge Pektin direkt und portionsweise ebenfalls gelöst. Nach Vermischung der beiden polymeren Komponenten erfolgte die Vereinigung zu einer watteähnlichen Struktur in sehr guten Ausbeuten. Die Mischmethode konnte auch zur Einarbeitung von schwerer löslichen Wirkstoffen verwendet werden, in dem der Wirkstoff mit Hilfe von oberflächenaktiven Stoffen suspendiert und danach wie beschrieben die „Polymerwatte“ hergestellt wurde. Zur weiteren Aufbereitung werden die so hergestellten „Watteknäuel“ getrocknet und im Kühlschrank gelagert.In order to produce the "biopolymer wadding" with an active ingredient, two 1% biopolymer solutions made of pectin amide 020 and chitosan (molecular) were also first produced. According to the mixing method the direct mixing of 10% chlorhexidine digluconate solution into the polymeric starting solution of the pectin. For this purpose, the active ingredients are dissolved in water and the corresponding amount of pectin is also dissolved directly and in portions. After the two polymeric components had been mixed, they were combined to form a cotton-like structure in very good yields. The mixing method could also be used to incorporate poorly soluble active ingredients by suspending the active ingredient with the help of surface-active substances and then producing the "polymer wadding" as described. For further processing, the “cotton balls” produced in this way are dried and stored in the refrigerator.
Beispiel 5Example 5
„Wattetablette“"Cotton pill"
Zur Herstellung der Wattetablette wurde die in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen „Biopolymer-Watten“ verwendet, in dem sie durch Lyophilisierung vom Wasseranteil befreit wurden. Das erhaltende gefriergetrocknete Produkt besitzt eine ausgeprägte Faserstruktur und konnte mit Hilfe einer herkömmlichen Tablettenpresse ähnlich einer Baumwollwatte zu „Biopolymer-Watte“-Tabletten verformt bzw. verarbeitet werden. Ebenso konnten die Eigenschaften der „Wattetabletten“ auch durch Zugabe weiterer Plastifizierungsagentien positiv modifiziert werden. Die so in verschiedenen Dimensionen hergestellten Tabletten sind ebenfalls zur direkten Applikation in Zahntaschen geeignet, da sie aufgrund ihres hydrophilen Charakters leicht aufquellen und sich an die vorhandene Oberflächenstruktur anpassen.The “biopolymer wadding” described in Examples 3 and 4 was used to produce the cotton wool tablet, in which it was freed from the water content by lyophilization. The freeze-dried product obtained has a distinctive fiber structure and could be shaped or processed into "biopolymer wadding" tablets using a conventional tablet press similar to a cotton wool. The properties of the "cotton tablets" could also be modified positively by adding additional plasticizing agents. The tablets produced in this way in various dimensions are also suitable for direct application in tooth pockets, because they swell easily due to their hydrophilic character and adapt to the existing surface structure.
Beispiel 6Example 6
Antimikrobiologische Wirkung der unterschiedlichen Zusammensetzungen gegenüber Prophyromonas gingivalis - Durchführung des AgardiffussionstestAntimicrobiological effect of the different compositions against Prophyromonas gingivalis - implementation of the agar diffusion test
Die Mikroorganismen werden aus einer Gefrierkultur steril entnommen und auf Columbia-Agar mit sterilem Wasser ausplattiert. Die Columbia-Agar-Platten werden unter anaeroben Bedingungen für zwei bis sechs Tage in einem Anaeobiertopf bei 37°C inkubiert. Anschließend erfolgt eine Reinheitsüberprüfung der Bakterien mittels Gram-Färbung.The microorganisms are removed sterile from a freezing culture and plated on Columbia agar with sterile water. The Columbia agar plates are incubated under anaerobic conditions for two to six days in an anaeobic pot at 37 ° C. The bacteria are then checked for purity using a Gram stain.
Ausgehend von der auf Reinheit überprüften Bakterien Columbia-Agar-Platte wird etwas biologisches Material mit einer sterilen Impföse entnommen und in Quadranten auf eine frische Columbia-Agar-Platte ausgestrichen. Die Columbia-Agar-Platte wird nun wieder unter anaeroben Bedingungen für zwei bis drei Tage inkubiert. Danach wird eine vereinzelte Bakterienkolonie von der Columbia-Agar-Platte mit einem sterilen Wattestäbchen abgenommen und in Herz-Hirn-Boullion (BHI) überführt.Starting from the bacteria-agar plate checked for purity, some biological material is removed with a sterile inoculation loop and spread out in quadrants on a fresh Columbia agar plate. The Columbia agar plate is now incubated again under anaerobic conditions for two to three days. A single colony of bacteria is then removed from the Columbia agar plate using a sterile cotton swab and transferred to cardiac-brain boullion (BHI).
Am UV-VIS Photometer wurde die optische Dichte der Bakteriensuspension bei einer Wellenlänge von λ = 600 nm gemessen. Die Bakteriensuspension soll eine optische Dichte von OD = 0,3 haben. Bei einer höheren optischen Dichte wird die Bakteriensuspension mit BHI auf eine OD von 0,3 verdünnt, bei einer niedrigeren optischen Dichte wird weiteres biologisches Material in der vorhandenen Bakteriensuspension erneut suspendiert. Aus der auf OD = 0,3 eingestellten Bakterienkultur werden nun 100 µl entnommen und auf frischem, sterilem Columbia-Agar ausplattiert. Dieser Arbeitsschritt wurde auf fünf Columbia-Agar-Platten durchgeführt. Direkt danach wird der Probenkörper, die Negativ-Kontrolle und die Positiv-Kontrolle in gleichmäßigen Abstand zueinander auf den Columbia-Agar platziert. Die Columbia-Agar-Platten werden nun unter anaeroben Bedingungen für zwei bis drei Tage bei 37°C inkubiert. Nach der erforderlichen Inkubationszeit werden nun die entstandenen Hemmhöfe mittels einer digitalen Kamera fotografiert und mit einen Bildprogramm ausgewertet oder die Radien der Hemmhöfe werden mit einer digitalen Schiebelehre ausgemessen.The optical density of the bacterial suspension at a wavelength of λ = 600 nm was measured on the UV-VIS photometer. The bacterial suspension should have an optical density of OD = 0.3. At a higher optical density, the bacterial suspension is diluted with BHI to an OD of 0.3; at a lower optical density, further biological material is resuspended in the existing bacterial suspension. 100 µl are now removed from the bacterial culture set to OD = 0.3 and plated out on fresh, sterile Columbia agar. This step was carried out on five Columbia agar plates. Immediately thereafter, the sample body, the negative control and the positive control are placed on the Columbia agar at an equal distance from one another. The Columbia agar plates are now incubated under anaerobic conditions for two to three days at 37 ° C. After the required incubation period, the resulting inhibition zones are now photographed using a digital camera and evaluated with an image program, or the radii of the inhibition zones are measured using a digital caliper.
Aus
Bemerkenswert ist auch, dass Kombinationen von Alginsäure und Phospholipon 90 NG (Substanzen 1 und 3) sowie von Chitosan und Pektinamid (Substanz 5) allein ohne Wirkstoff biologisch aktiv sind. Die beschriebenen antimikrobiologischen Wirkungen der unterschiedlichen Zusammensetzungen gegenüber Prophyromonas gingivalis sind in
Beispiel 7 Example 7
Antimikrobiologische Wirkung der unterschiedlichen Zusammensetzungen gegenüber Aggregatibacter Actinomycetemcomitans - Durchführung des AgardiffussionstestAntimicrobiological effect of the different compositions against Aggregatibacter Actinomycetemcomitans - implementation of the agar diffusion test
Die Durchführung der mikrobiologischen Untersuchungen erfolgte wie in Beispiel 6 beschrieben.The microbiological tests were carried out as described in Example 6.
Beispiel 8Example 8
Antimikrobiologische Wirkung der unterschiedlichen Zusammensetzungen gegenüber Streptococcus mutans-Durchführung des AgardiffussionstestAntimicrobiological effect of the different compositions against Streptococcus mutans implementation of the agar diffusion test
Die Durchführung der mikrobiologischen Untersuchungen erfolgte wie in Beispiel 6 beschrieben.The microbiological tests were carried out as described in Example 6.
Aus
Beispiel 9Example 9
Antimikrobiologische Wirkung der unterschiedlichen Zusammensetzungen gegenüber Streptococcus sorbrinus - Durchführung des AgardiffussionstestAntimicrobiological effect of the different compositions against Streptococcus sorbrinus - implementation of the agar diffusion test
Die Durchführung der mikrobiologischen Untersuchungen erfolgte wie in Beispiel 6 beschrieben.The microbiological tests were carried out as described in Example 6.
Alle getesteten Zubereitungen, die erfindungsgemäße Bisbiguanid-Wirkstoffe enthalten, sind gegen Streptococcus sorbrinus wirksam. Eine besonders große Hemmwirkung zeigen Kombinationen aus Alginsäure und Phospholipon 90 NG mit Chlorhexidindigluconat als Wirkstoff (Substanz 2) und mit einer Kombination aus Chlorhexidindigluconat und Fluorhexidindichlorid (Substanz 8). Bemerkenswert ist hier, dass die dem Periochip nachempfundene Rezeptur nur eine relativ geringe Wirksamkeit gegenüber Streptococcus sorbrinus besitzt. Zubereitungen aus Alginsäure und Phospholipon 90 NG ohne Wirkstoff sind gegen Streptococcus sorbrinus vollständig unwirksam. Die beschriebenen antimikrobiologischen Wirkungen der unterschiedlichen Zusammensetzungen gegenüber Streptococcus sorbrinus sind in
Legenden zu den
- 1
- Alginsäure 30% +
Phospholipon 90NG 70% - 2
- Alginsäure 30% +
Phospholipon 90NG 60% + CHX-diGlu. 10% - 3
- Alginsäure 40% +
Phospholipon 90NG 60% - 4
- Alginsäure 40% +
Phospholipon 90NG 50% + CHX-diGlu. 10% - 5
- Chitosan + Pektin Amid Tablettenwatten
- 6
- Chitosan + Pektin Amid + CHX-diGlu. 10% Tablettenwatten
- 7
- Optimierter Periochip +
CHX 30% - 8
- Alginsäure 30% +
Phospholipon 90NG 60% + CHX-diGlu. 5% + Fluor-HX-diHCL 5% - 9
- Alginsäure 30% +
Phospholipon 90NG 60% + CHX-diGlu 5%+ Brom-HX-diHCL 5% - 10
- steriles Wasser, ø Negativ-Kontrolle
- 11
- CHX-diGlu. 20% Lösung, ø Positiv-Kontrolle, innerer Hemmhof, klar
- 12
- CHX-diGlu. 20% Lösung, positiv-Kontrolle, äußerer Hemmhof, leicht bewachsen
- 1
-
Alginic acid 30% +phospholipon 90NG 70% - 2nd
-
Alginic acid 30% +phospholipon 90NG 60% + CHX-diGlu. 10% - 3rd
-
Alginic acid 40% +phospholipon 90NG 60% - 4th
-
Alginic acid 40% +phospholipon 90NG 50% + CHX-diGlu. 10% - 5
- Chitosan + pectin amid pill floss
- 6
- Chitosan + pectin amide + CHX-diGlu. 10% cotton wool
- 7
- Optimized periochip +
CHX 30% - 8th
-
Alginic acid 30% +phospholipon 90NG 60% + CHX-diGlu. 5% + Fluor-HX-diHCL 5% - 9
-
Alginic acid 30% +phospholipon 90NG 60% + CHX-diGlu 5% + bromine-HX-diHCL 5% - 10th
- sterile water, ø negative control
- 11
- CHX diGlu. 20% solution, ø positive control, inner inhibition zone, clear
- 12th
- CHX diGlu. 20% solution, positive control, outer inhibition zone, slightly overgrown
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list of documents listed by the applicant has been generated automatically and is only included for the better information of the reader. The list is not part of the German patent or utility model application. The DPMA assumes no liability for any errors or omissions.
Zitierte PatentliteraturPatent literature cited
- US 2684924 [0010, 0049]US 2684924 [0010, 0049]
- DE 2440802 [0012]DE 2440802 [0012]
- DE 19857151 [0014, 0050]DE 19857151 [0014, 0050]
- DE 602004009552 [0016]DE 602004009552 [0016]
- DD 146548 [0016]DD 146548 [0016]
- DE 4135397 [0017, 0048]DE 4135397 [0017, 0048]
- DE 69017484 [0017]DE 69017484 [0017]
- DE 60222557 [0017]DE 60222557 [0017]
- DE 10200500527446 [0017]DE 10200500527446 [0017]
- EP 0199792 [0018]EP 0199792 [0018]
- DE 19843903 [0018]DE 19843903 [0018]
- DE 69929278 [0018]DE 69929278 [0018]
- US 5023082 [0024]US 5023082 [0024]
- DE 602004009552 T2 [0025]DE 602004009552 T2 [0025]
- DE 4222821 [0048]DE 4222821 [0048]
- EP 0539811 [0048]EP 0539811 [0048]
- EP 0578344 [0048]EP 0578344 [0048]
Zitierte Nicht-PatentliteraturNon-patent literature cited
- Mark Twain, Frederick Anderson, Lin Salamo, Bernard L. Stein: Mark Twain's Notebooks & Journals. Band II: (1877-1883). University of California Press, 1975 [0007]Mark Twain, Frederick Anderson, Lin Salamo, Bernard L. Stein: Mark Twain's Notebooks & Journals. Volume II: (1877-1883). University of California Press, 1975 [0007]
Claims (10)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102019000321.7A DE102019000321A1 (en) | 2019-01-14 | 2019-01-14 | Oral sustained release polymer composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102019000321.7A DE102019000321A1 (en) | 2019-01-14 | 2019-01-14 | Oral sustained release polymer composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE102019000321A1 true DE102019000321A1 (en) | 2020-07-16 |
Family
ID=71131918
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE102019000321.7A Pending DE102019000321A1 (en) | 2019-01-14 | 2019-01-14 | Oral sustained release polymer composition |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE102019000321A1 (en) |
Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2684924A (en) | 1951-02-05 | 1954-07-27 | Ici Ltd | Nu-chlorophenyldiguanidino compounds |
DE2440802A1 (en) | 1974-08-26 | 1976-03-11 | Blendax Werke Schneider Co | DENTAL AND ORAL CARE PRODUCTS |
DD146548A5 (en) | 1978-10-09 | 1981-02-18 | Merck Patent Gmbh | SOLUBLE SHAPED MASS BASED ON COLLAGEN AND USE IN MEDICINE IN THE KOERPER |
EP0199792A1 (en) | 1984-11-02 | 1986-11-05 | BROHULT, Johan | Plastic object containing chlorhexidine and a process for producing the object |
US5023082A (en) | 1986-05-18 | 1991-06-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Sustained-release pharmaceutical compositions |
DE4135397A1 (en) | 1991-10-26 | 1993-04-29 | Ivoclar Ag | Chlorhexidine adduct |
EP0578344A1 (en) | 1992-07-08 | 1994-01-12 | Ivoclar Ag | Modified chlorhexidine adduct |
DE69017484T2 (en) | 1989-03-16 | 1995-07-27 | Yissum Res Dev Co | Delayed release of chlorhexidine. |
DE19843903A1 (en) | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Basf Ag | Solid dosage form for prolonged slow release of e.g. drugs, plant treatment agents or food or feed additives, containing copolymer of N-vinyl-lactam and methyl methacrylate as binder |
DE19857151A1 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Degussa | Powdered, water-soluble chlorhexidine salt, useful e.g. as disinfectant in cosmetics, contains anion from specific sugar acids or their lactones |
DE69929278T2 (en) | 1998-01-29 | 2006-09-14 | Poly-Med Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating, absorbable polyester copolymers and methods for their use |
DE102005027446A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Infineon Technologies Ag | Driver and receiver circuit Circuit and method for monitoring a line connection connected to a driver and receiver circuit |
DE60222557T2 (en) | 2001-07-23 | 2008-06-19 | Bioalliance Pharma (S.A.) | BIOADHESIVE TERAPEUTIC SYSTEMS WITH DELAYED RELEASE |
DE602004009552T2 (en) | 2003-03-19 | 2008-07-24 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | ORAL DELIVERY SYSTEM WITH AN ANTIBACTERIAL AND ANTI-INFLAMMATORY AGENT |
-
2019
- 2019-01-14 DE DE102019000321.7A patent/DE102019000321A1/en active Pending
Patent Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2684924A (en) | 1951-02-05 | 1954-07-27 | Ici Ltd | Nu-chlorophenyldiguanidino compounds |
DE2440802A1 (en) | 1974-08-26 | 1976-03-11 | Blendax Werke Schneider Co | DENTAL AND ORAL CARE PRODUCTS |
DD146548A5 (en) | 1978-10-09 | 1981-02-18 | Merck Patent Gmbh | SOLUBLE SHAPED MASS BASED ON COLLAGEN AND USE IN MEDICINE IN THE KOERPER |
EP0199792A1 (en) | 1984-11-02 | 1986-11-05 | BROHULT, Johan | Plastic object containing chlorhexidine and a process for producing the object |
US5023082A (en) | 1986-05-18 | 1991-06-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Sustained-release pharmaceutical compositions |
DE69017484T2 (en) | 1989-03-16 | 1995-07-27 | Yissum Res Dev Co | Delayed release of chlorhexidine. |
DE4135397A1 (en) | 1991-10-26 | 1993-04-29 | Ivoclar Ag | Chlorhexidine adduct |
EP0539811A2 (en) | 1991-10-26 | 1993-05-05 | Ivoclar Ag | Chlorhexidine adduct |
DE4222821A1 (en) | 1992-07-08 | 1994-01-13 | Ivoclar Ag Schaan | Modified chlorhexidine adduct |
EP0578344A1 (en) | 1992-07-08 | 1994-01-12 | Ivoclar Ag | Modified chlorhexidine adduct |
DE69929278T2 (en) | 1998-01-29 | 2006-09-14 | Poly-Med Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating, absorbable polyester copolymers and methods for their use |
DE19843903A1 (en) | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Basf Ag | Solid dosage form for prolonged slow release of e.g. drugs, plant treatment agents or food or feed additives, containing copolymer of N-vinyl-lactam and methyl methacrylate as binder |
DE19857151A1 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Degussa | Powdered, water-soluble chlorhexidine salt, useful e.g. as disinfectant in cosmetics, contains anion from specific sugar acids or their lactones |
DE60222557T2 (en) | 2001-07-23 | 2008-06-19 | Bioalliance Pharma (S.A.) | BIOADHESIVE TERAPEUTIC SYSTEMS WITH DELAYED RELEASE |
DE602004009552T2 (en) | 2003-03-19 | 2008-07-24 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | ORAL DELIVERY SYSTEM WITH AN ANTIBACTERIAL AND ANTI-INFLAMMATORY AGENT |
DE102005027446A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Infineon Technologies Ag | Driver and receiver circuit Circuit and method for monitoring a line connection connected to a driver and receiver circuit |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Mark Twain, Frederick Anderson, Lin Salamo, Bernard L. Stein: Mark Twain's Notebooks & Journals. Band II: (1877-1883). University of California Press, 1975 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69720453T2 (en) | LOCALLY AVAILABLE BIODEGRADABLE MEDICINAL PRODUCT WITH DELAYED RELEASE FOR PERIODONTITIS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
DE60222557T2 (en) | BIOADHESIVE TERAPEUTIC SYSTEMS WITH DELAYED RELEASE | |
DE3329265C2 (en) | ||
EP1917982B1 (en) | Product for the treatment of inflammation, bruises and/or ulcers in the oral area and the use of such a product | |
DE69829042T2 (en) | Starter kit containing nicotinic acid compositions | |
DE112008001301T5 (en) | Induction of a physiological dispersion response in bacterial cells in a biofilm | |
DE69932939T2 (en) | FULVIC ACID AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF VARIOUS DISEASE STATES | |
DE602004009552T2 (en) | ORAL DELIVERY SYSTEM WITH AN ANTIBACTERIAL AND ANTI-INFLAMMATORY AGENT | |
DE102006015271A1 (en) | Biguanide-containing liposomes | |
DE69813287T2 (en) | LIPID COMPOSITIONS AND THEIR USE | |
DE69333258T2 (en) | USE OF LYSOZYMDIMER FOR PRODUCING A MEDICINAL PRODUCT FOR MODULATING THE NATURAL DEFENSE PROCEDURES | |
EP2552195B1 (en) | Antimicrobial oil-in-water emulsion | |
DE102018126394B4 (en) | Depot system containing probiotics for dental applications | |
CN104606085B (en) | A kind of chlorhexidine acetate nano-emulsion gargle of antibacterial and preparation method thereof | |
JP6440954B2 (en) | Oral care composition | |
DE102019000321A1 (en) | Oral sustained release polymer composition | |
DE102015218892A1 (en) | Application mixture for increasing the effect of antiseptics and / or disinfectants, application agent with the content of the application mixture and the use of this mixture | |
DE60022689T2 (en) | PHARMACEUTICAL DISINFECTANTS CONTAINING USNIC ACID AND AN ESSENTIAL OIL | |
EP0788797A1 (en) | Use of PHMB for the treatment of infections caused by intracellularly propagating germs | |
EP2386309B1 (en) | Bulbine frutescens gel | |
CN111544361B (en) | Mouthwash for inhibiting activity of dental plaque bacterial film | |
DE102020101110A1 (en) | Antifungal activities of hydrogels based on polysaccharides | |
EP0450123A1 (en) | Pharmaceutical composition for topical administration containing diclofenac-sodium | |
JP6580735B2 (en) | Oral care composition | |
AT414095B (en) | Preparation useful e.g. to treat dry mucous membrane in oral and throat area comprises medical and/or food organic substance, flavor material, mucoadhesive substance, sugar (alcohol) and carrier substance e.g. fat and/or oil |