DE102018006062A1 - Microfluidic system for analyzing a sample solution - Google Patents

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Gerhard Hartwich
Norbert Persike
Philip Johnson
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Mikrofluidiksystem (10) zur Analyse einer Probenlösung (70), die in einem Mikroreaktionsgefäß (60) vorliegt, mit einer mikrofluidischen Kartusche (20) mit einem Zuführungseinlass (22), einer Reaktionskammer (24) und einem Mikrokanalsystem (30) mit einem den Zuführungseinlass (22) und die Reaktionskammer (24) verbindenden Zuleitungskanal (32), und einem mit dem Zuführungseinlass (22) verbindbaren Proben-Saugrüssel (40), der einesends einen Verbindungsabschnitt (42) zur Verbindung mit dem Zuführungseinlass (22) der Kartusche (20) und anderenends einen Saugkanalabschnitt (44) mit einem Fluidkanal (46) zur Einführung in das Mikroreaktionsgefäß (60) und Entnahme von Probenlösung (70) daraus umfasst, wobei die mikrofluidische Kartusche (20) mit einer mit dem Mikrokanalsystem (30) verbundenen handbetätigbaren Luftkammer (80) versehen ist, deren Innenraum (82) auf zumindest einer Seite großflächig mit einer elastisch dehnbaren Folie (84) verschlossen ist, wobei das Volumen der Luftkammer (80) durch externe Druckbeaufschlagung (90) der elastisch dehnbaren Folie (84), beispielsweise mittels Daumendruck, reversibel verringerbar ist, so dass beim Entlasten der druckbeaufschlagten, elastisch gedehnten Folie (84) das reversibel verringerte Volumen der Luftkammer (80) wieder vergrößert und dadurch ein Unterdruck in der Luftkammer (80) erzeugt wird, der aus einem auf den Proben-Saugrüssel (40) und die Kartusche (20) aufgesteckten und mit Probenlösung (70) gefüllten Mikroreaktionsgefäß (60) über das Mikrokanalsystem (30) und den Zuführungseinlass (22) der Kartusche (20), sowie den Fluidkanal (46) des Proben-Saugrüssels (40) einen Teil der Probenlösung (70) in das Mikrokanalsystem (30) der Kartusche (20) zieht.The invention relates to a microfluidic system (10) for analyzing a sample solution (70), which is present in a microreaction vessel (60), with a microfluidic cartridge (20) with a feed inlet (22), a reaction chamber (24) and a microchannel system (30) with a feed channel (32) connecting the feed inlet (22) and the reaction chamber (24), and a sample suction nozzle (40) which can be connected to the feed inlet (22) and which at one end has a connecting section (42) for connection to the feed inlet (22) the cartridge (20) and at the other end comprises a suction channel section (44) with a fluid channel (46) for introduction into the microreaction vessel (60) and removal of sample solution (70) therefrom, the microfluidic cartridge (20) being connected to the microchannel system (30 ) connected manually operated air chamber (80) is provided, the interior (82) of which is closed on at least one side over a large area with an elastically stretchable film (84) st, the volume of the air chamber (80) being able to be reversibly reduced by external pressurization (90) of the elastically stretchable film (84), for example by means of thumb pressure, so that when the pressurized, elastically stretched film (84) is relieved, the reversibly reduced volume of the Air chamber (80) is enlarged again and thereby a negative pressure is generated in the air chamber (80), which consists of a microreaction vessel (60) which is plugged onto the sample suction nozzle (40) and the cartridge (20) and filled with sample solution (70) Microchannel system (30) and the feed inlet (22) of the cartridge (20), and the fluid channel (46) of the sample suction nozzle (40) draws part of the sample solution (70) into the microchannel system (30) of the cartridge (20).

Description

Die Erfindung betrifft ein Mikrofluidiksystem zur Analyse einer Probenlösung, die in einem Mikroreaktionsgefäß vorliegt.The invention relates to a microfluidic system for analyzing a sample solution which is present in a microreaction vessel.

Die Erfindung geht dabei von mikrofluidischen Kartuschen für den Nachweis von Biomolekülen in einer Probenlösung aus, wie sie in der Druckschrift DE 10 2015 001 999 B3 beschrieben sind.The invention is based on microfluidic cartridges for the detection of biomolecules in a sample solution, as described in the document DE 10 2015 001 999 B3 are described.

Die bekannten mikrofluidischen Kartuschen weisen eine integrierte Pumpeinrichtung auf, die als Doppelspritze für die Zuführung einer Prozessflüssigkeit in ein Mikrokanalsystem der Kartusche ausgebildet ist. Während eine derartige Doppelspritze eine hervorragende Funktionalität aufweist, ist sie auch vergleichsweise aufwendig und kostspielig in der Herstellung.The known microfluidic cartridges have an integrated pump device, which is designed as a double syringe for supplying a process liquid into a microchannel system of the cartridge. While such a double syringe has excellent functionality, it is also comparatively complex and expensive to manufacture.

Davon ausgehend liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein kostengünstiges Mikrofluidiksystem zu schaffen, in dem eine in einem Mikroreaktionsgefäß vorliegende Probenlösung in einfacher Weise in das Mikrokanalsystem einer mikrofluidischen Kartusche transferiert werden kann.Proceeding from this, the object of the invention is to create an inexpensive microfluidic system in which a sample solution present in a microreaction vessel can be easily transferred into the microchannel system of a microfluidic cartridge.

Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des unabhängigen Anspruchs gelöst. Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.This object is solved by the features of the independent claim. Further developments of the invention are the subject of the dependent claims.

Die Erfindung stellt ein Mikrofluidiksystem zur Analyse einer Probenlösung bereit, die in einem Mikroreaktionsgefäß vorliegt. Bei dem Mikroreaktionsgefäß kann es sich insbesondere um eine Eppendorf-Tube handeln, wie sie beispielsweise in der DE 196 45 892 C2 beschrieben ist.The invention provides a microfluidic system for analyzing a sample solution that is present in a microreaction vessel. The microreaction vessel can in particular be an Eppendorf tube, such as that in FIG DE 196 45 892 C2 is described.

Das erfindungsgemäße Mikrofluidiksystem umfasst

  • - eine mikrofluidischen Kartusche mit einem Zuführungseinlass, einer Reaktionskammer und einem Mikrokanalsystem mit einem den Zuführungseinlass und die Reaktionskammer verbindenden Zuleitungskanal, und
  • - einen mit dem Zuführungseinlass verbindbaren Proben-Saugrüssel, der einesends einen Verbindungsabschnitt zur Verbindung mit dem Zuführungseinlass der Kartusche und anderenends einen Saugkanalabschnitt mit einem Fluidkanal zur Einführung in das Mikroreaktionsgefäß und Entnahme von Probenlösung daraus umfasst.
Die mikrofluidische Kartusche ist in der Erfindung mit einer mit dem Mikrokanalsystem verbundenen handbetätigbaren Luftkammer versehen, deren Innenraum auf zumindest einer Seite großflächig mit einer elastisch dehnbaren Folie verschlossen ist, wobei das Volumen der Luftkammer durch externe Druckbeaufschlagung der elastisch dehnbaren Folie, beispielsweise mittels Daumendruck, reversibel verringerbar ist, so dass beim Entlasten der druckbeaufschlagten, elastisch gedehnten Folie das reversibel verringerte Volumen der Luftkammer wieder vergrößert und dadurch ein Unterdruck in der Luftkammer erzeugt wird, der aus einem auf den Proben-Saugrüssel und die Kartusche aufgesteckten und mit Probenlösung gefüllten Mikroreaktionsgefäß über das Mikrokanalsystem und den Zuführungseinlass der Kartusche, sowie den Fluidkanal des Proben-Saugrüssels einen Teil der Probenlösung in das Mikrokanalsystem der Kartusche zieht.The microfluidic system according to the invention comprises
  • a microfluidic cartridge with a feed inlet, a reaction chamber and a microchannel system with a feed channel connecting the feed inlet and the reaction chamber, and
  • a sample suction proboscis that can be connected to the feed inlet and that includes a connection section for connection to the feed inlet of the cartridge and a suction channel section with a fluid channel for introduction into the microreaction vessel and removal of sample solution therefrom.
In the invention, the microfluidic cartridge is provided with a manually operable air chamber connected to the microchannel system, the interior of which is largely closed on at least one side with an elastically stretchable film, the volume of the air chamber being reversible by external pressurization of the elastically stretchable film, for example by means of thumb pressure can be reduced, so that when the pressure-loaded, elastically stretched film is relieved, the reversibly reduced volume of the air chamber is increased again and thereby a negative pressure is generated in the air chamber, which is plugged onto the sample suction nozzle and the cartridge and filled with sample solution via the Micro-channel system and the feed inlet of the cartridge, as well as the fluid channel of the sample suction nozzle draws part of the sample solution into the micro-channel system of the cartridge.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung ist der Innenraum der Luftkammer auf einer Seite großflächig mit einer Polycarbonat-Folie verschlossen. Insbesondere wenn die mikrofluidische Kartusche ebenfalls aus dem PCR-geeigneten Kunststoff Polycarbonat gebildet ist, lässt sich eine solche Polycarbonat-Folie durch Laserbeaufschlagung einfach mit dem Kartuschenkörper verschmelzen. Alternativ kann die Folie natürlich auch in anderer Weise auf dem Kartuschenkörper befestigt, beispielsweise verklebt werden.In an advantageous embodiment, the interior of the air chamber is largely closed on one side with a polycarbonate film. In particular if the microfluidic cartridge is also formed from the PCR-suitable plastic polycarbonate, such a polycarbonate film can easily be fused to the cartridge body by laser exposure. Alternatively, the film can of course also be attached to the cartridge body in another way, for example glued.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung ist im Innenraum der Luftkammer ein Anschlagelement zur Begrenzung des Bewegungsumfangs der Folie und zur Definition der Größe der reversiblen Volumenänderung angeordnet. Vorteilhaft sind Luftkammer und Anschlagelement zylinderförmig ausbildet.In an advantageous embodiment, a stop element for limiting the range of motion of the film and for defining the size of the reversible volume change is arranged in the interior of the air chamber. The air chamber and stop element are advantageously cylindrical.

Die Reaktionskammer der mikrofluidischen Kartusche ist vorteilhaft zur Durchführung einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR), insbesondere einer Real Time PCR eingerichtet. Bevorzugt weist die Kartusche weiter eine Nachweiskammer auf, der die Probenlösung aus der Reaktionskammer zuführbar ist. Insbesondere kann die Kartusche einen CMOS-basierten Mikrochip aufweisen, der einen in der Nachweiskammer angeordneten Sensorbereich und einen flüssigkeitsdicht von der Nachweiskammer abgetrennten Kontaktbereich aufweist, wobei der Sensorbereich des Mikrochips ein Array von funktionalisierten Teststellen zur elektrochemischen Detektion von Biomolekülen in der Probenlösung enthält.The reaction chamber of the microfluidic cartridge is advantageously set up to carry out a polymerase chain reaction (PCR), in particular a real time PCR. The cartridge preferably also has a detection chamber to which the sample solution can be fed from the reaction chamber. In particular, the cartridge can have a CMOS-based microchip which has a sensor area arranged in the detection chamber and a contact area which is separated from the detection chamber in a liquid-tight manner, the sensor area of the microchip containing an array of functionalized test sites for the electrochemical detection of biomolecules in the sample solution.

Um die Durchführung einer PCR in einer Reaktionskammer der Kartusche zu ermöglichen, ist die mikrofluidische Kartusche in einer vorteilhaften Weiterbildung aus einem PCR-geeigneten Kunststoff, insbesondere aus Polycarbonat gebildet. Die Kartusche kann dabei beispielsweise durch ein additives Fertigungsverfahren, wie etwa 3D-Druck, durch ein Umformverfahren, wie Heißprägen oder ein Spritzgussverfahren gebildet sein.In order to enable a PCR to be carried out in a reaction chamber of the cartridge, the microfluidic cartridge is formed in an advantageous further development from a PCR-suitable plastic, in particular from polycarbonate. The cartridge can be formed, for example, by an additive manufacturing process, such as 3D printing, by a forming process, such as hot stamping or an injection molding process.

Der Proben-Saugrüssel ist mit Vorteil aus einem elastischen Kunststoffmaterial wie etwa Polypropylen oder Polycarbonat gebildet. Der Verbindungsabschnitt des Proben-Saugrüssels ist vorteilhaft formschlüssig mit dem Zuführungseinlass der Kartusche verbindbar. The sample suction proboscis is advantageously formed from an elastic plastic material such as polypropylene or polycarbonate. The connecting section of the sample suction nozzle can advantageously be connected to the supply inlet of the cartridge in a form-fitting manner.

Vorteile der Erfindung sowie ein Ausführungsbeispiel werden nachfolgend anhand der Figuren erläutert, bei deren Darstellung auf eine maßstabs- und proportionsgetreue Wiedergabe verzichtet wurde, um die Anschaulichkeit zu erhöhen.Advantages of the invention and an exemplary embodiment are explained below with reference to the figures, in the representation of which a scale and proportionate reproduction has been dispensed with in order to increase clarity.

Es zeigen:

  • 1 schematisch die mikrofluidische Kartusche eines erfindungsgemäßen Mikrofluidiksystems in Aufsicht,
  • 2 im Querschnitt einen Teilbereich der mikrofluidischen Kartusche der 1 mit aufgestecktem Proben-Saugrüssel, sowie das Mikroreaktionsgefäß mit der Probenlösung, und
  • 3 eine Illustration der entscheidenden Phase des Flüssigkeitstransfers, wobei (a) eine Belastungsstellung zeigt, in der die Luftkammer durch Daumendruck druckbeaufschlagt ist, und (b) eine Entlastungstellung zeigt, in der die Luftkammer nach Entlastung wieder ihr Ausgangsvolumen erreicht hat und dabei Probenflüssigkeit aus dem Mikroreaktionsgefäß in das Mikrokanalsystem der Kartusche gezogen hat.
Show it:
  • 1 schematically the microfluidic cartridge of a microfluidic system according to the invention in supervision,
  • 2 in cross section a portion of the microfluidic cartridge 1 with attached sample proboscis, as well as the microreaction vessel with the sample solution, and
  • 3 an illustration of the crucial phase of fluid transfer, (a) showing a loading position in which the air chamber is pressurized by thumb pressure, and (b) showing a relief position in which the air chamber has returned to its original volume after discharge and sample liquid from the microreaction vessel has drawn into the microchannel system of the cartridge.

Die Erfindung wird nun zunächst mit Bezug auf die 1 und 2 näher erläutert, die ein Mikrofluidiksystem 10 zur Analyse einer Probenlösung 70 zeigen. Die Probenlösung 70 liegt in einem Mikroreaktionsgefäß 60 vor, das einen gefäßöffnungsseitig 64 angeordneten, zylindrischen Hauptabschnitt 62 umfasst (2). Bei dem Mikroreaktionsgefäß 60 kann es sich insbesondere um eine Eppendorf-Tube handeln, wie sie beispielsweise in der DE 196 45 892 C2 beschrieben ist.The invention will now be described first with reference to the 1 and 2 which explains a microfluidic system 10 for analysis of a sample solution 70 demonstrate. The sample solution 70 lies in a microreaction vessel 60 before that a vessel opening side 64 arranged, cylindrical main section 62 includes ( 2 ). The microreaction vessel 60 can in particular be an Eppendorf tube, such as that used in the DE 196 45 892 C2 is described.

Für die Analyse soll ein Teil der Probenlösung 70 in eine Reaktionskammer 24 einer mikrofluidischen Kartusche 20 des Mikrofluidiksystems überführt werden. Die mikrofluidische Kartusche 20 ist in 1 schematisch in Aufsicht dargestellt und umfasst unter anderem einen Zuführungseinlass 22, eine Reaktionskammer 24, eine Nachweiskammer 26 und ein Mikrokanalsystem 30 mit einem Zuleitungskanal 32, der den Zuführungseinlass 22 und die Reaktionskammer 24 verbindet.Part of the sample solution should be used for the analysis 70 into a reaction chamber 24 a microfluidic cartridge 20 of the microfluidic system. The microfluidic cartridge 20 is in 1 schematically shown in supervision and includes, among other things, a feed inlet 22 , a reaction chamber 24 , a detection chamber 26 and a micro-channel system 30 with a supply channel 32 which is the feed inlet 22 and the reaction chamber 24 combines.

Neben der Kartusche 20 enthält das Mikrofluidiksystem 10 einen mit dem Zuführungseinlass 22 der Kartusche 20 verbindbaren Proben-Saugrüssel 40, der einesends einen Verbindungsabschnitt 42 zur Verbindung mit dem Zuführungseinlass 22 der Kartusche 20 und anderenends einen Saugkanalabschnitt 44 mit einem Fluidkanal 46 zur Einführung in das Mikroreaktionsgefäß 60 und Entnahme von Probenlösung 70 daraus umfasst.Next to the cartridge 20 contains the microfluidic system 10 one with the feed inlet 22 the cartridge 20 connectable sample suction proboscis 40 one end of a connecting section 42 for connection to the feed inlet 22 the cartridge 20 and at the other end a suction channel section 44 with a fluid channel 46 for introduction into the micro reaction vessel 60 and taking sample solution 70 includes from it.

Um eine für die Analyse benötigte Menge, beispielsweise 20 µl, an Probenlösung 70 in einfacher Weise von dem Mikroreaktionsgefäß 60 in die Reaktionskammer 24 zu transferieren, enthält die Kartusche 20 als Besonderheit eine über einen Zuleitungskanal 36 mit dem restlichen Mikrokanalsystem 30 verbundene, handbetätigbare, zylinderförmige Luftkammer 80. Der Innenraum 82 der Luftkammer 80 ist auf einer Seite großflächig mit einer etwa 250 µm dicken Polycarbonat-Folie 84 verschlossen. Polycarbonat ist zwar ein relativ sprödes Material, weist in Form einer dünnen Folie aber eine gewisse elastische Dehnbarkeit auf. Um den Bewegungsspielraum der Folie 84 zu begrenzen und zugleich die Volumenänderung der Luftkammer 80 zu definieren, ist im Innenraum 82 mittig ein Zylinderanschlag 86 angeordnet, dessen Höhe etwas geringer als die Höhe des Innenraums 82 selbst ist. Zur Befestigung kann die Polycarbonat-Folie 84 beispielsweise entlang ihres Rands 88 durch Laserbeaufschlagung mit dem ebenfalls aus Polycarbonat gefertigten Kartuschenkörper verschweißt sein.A quantity of sample solution required for the analysis, for example 20 µl 70 in a simple manner from the microreaction vessel 60 into the reaction chamber 24 the cartridge contains 20 as a specialty one via a supply channel 36 with the rest of the microchannel system 30 connected, hand-operated, cylindrical air chamber 80 , The interior 82 the air chamber 80 is large on one side with an approximately 250 µm thick polycarbonate film 84 locked. Although polycarbonate is a relatively brittle material, it has a certain elastic extensibility in the form of a thin film. The freedom of movement of the film 84 to limit and at the same time change the volume of the air chamber 80 is to be defined in the interior 82 a cylinder stop in the middle 86 arranged, the height of which is slightly less than the height of the interior 82 itself is. The polycarbonate film can be used for fastening 84 for example along its edge 88 be laser welded to the cartridge body, which is also made of polycarbonate.

Das Volumen der Luftkammer 80 ist durch eine externe Druckbeaufschlagung 90 der elastisch dehnbaren Folie 84, beispielsweise mittels Daumendruck (3), reversibel verringerbar. Durch Ausüben eines Drucks 90 auf die Folie 84 wird diese in der Kammermitte bis zum Zylinderanschlag 86 gedrückt und das Volumen der Luftkammer dadurch verringert. Nach dem Entlasten 92 der Folie 84 treibt die elastische Rückstellkraft die Folie 84 wieder in ihre Ausgangslage zurück und das ursprüngliche Kammervolumen wird wiederhergestellt (reversible Volumenänderung).The volume of the air chamber 80 is by external pressurization 90 the elastic stretchable film 84 , for example using thumb pressure ( 3 ), reversibly reduced. By applying pressure 90 on the slide 84 this is in the middle of the chamber up to the cylinder stop 86 pressed, reducing the volume of the air chamber. After relieving 92 the slide 84 the elastic restoring force drives the film 84 back to its original position and the original chamber volume is restored (reversible volume change).

Ist nun auf die Kartusche 20 und den Saugrüssel 40 ein Mikroreaktionsgefäß 60 mit der einzubringenden Probenlösung 70 aufgesteckt, so wird durch die genannte Entlastung der druckbeaufschlagten Folie 84 das reduzierte Volumen der Luftkammer 80 wieder vergrößert und dadurch ein Unterdruck in der Luftkammer 80 erzeugt, der über das Mikrokanalsystem 30 und den Zuführungseinlass 22 der Kartusche 20, sowie den Fluidkanal 46 des Proben-Saugrüssels 40 einen Teil der Probenlösung 70 in das Mikrokanalsystem 30 der Kartusche 20 zieht.Is now on the cartridge 20 and the proboscis 40 a micro reaction vessel 60 with the sample solution to be introduced 70 is attached, so by the mentioned relief of the pressurized film 84 the reduced volume of the air chamber 80 enlarged again and thus a negative pressure in the air chamber 80 generated over the micro-channel system 30 and the feed inlet 22 the cartridge 20 , as well as the fluid channel 46 of the sample proboscis 40 part of the sample solution 70 into the micro-channel system 30 the cartridge 20 draws.

Die entscheidende Phase des Flüssigkeitstransfers ist in 3 näher illustriert. Zunächst zeigt 3(a) die Kartusche 20 in Belastungsstellung, also bei druckbeaufschlagter Luftkammer 80. In diesem Zustand wurde das Mikroreaktionsgefäß 60 mit der Probenlösung 70 an die Kartusche herangeführt und aufgesteckt, so dass der Saugkanalabschnitt 44 des Saugrüssels 40 in die Probenlösung 70 eintaucht.The crucial phase of fluid transfer is in 3 illustrated in more detail. First shows 3 (a) the cartridge 20 in the load position, i.e. with a pressurized air chamber 80 , In this state, the micro reaction vessel 60 with the sample solution 70 brought up to the cartridge and attached, so that the suction channel section 44 of the proboscis 40 in the sample solution 70 dips.

Wird nun die Folie 84 entlastet, indem der Daumendruck gelöst wird (Bezugszeichen 92), so treibt die Rückstellkraft die gedehnten Folie 84 in ihre Ausgangslage zurück und erzeugt eine Volumenvergrößerung der Luftkammer 80 bis das ursprüngliche Volumen wieder herstellt ist (3(b)). Da die Probenlösung 70 des Mikroreaktionsgefäßes 60 am Einlass 66 des Fluidkanals 46 eine Flüssigkeitssperre bildet, ersteht in der Luftkammer 80 ein Unterdruck, durch den ein Teil der Probenlösung 70 über den Fluidkanal 46 des Proben-Saugrüssels 40 und den Zuführungseinlass 22 in das Mikrokanalsystem 30 bis in die Reaktionskammer 24 der Kartusche 20 gezogen wird (Pfeile 94). Der Endpunkt mit der vollständig rückgestellten Folie 84 und befülltem Mikrokanalsystem 30 ist als Entlastungsstellung in 3(b) illustriert. Now the slide 84 relieved by releasing the thumb pressure (reference symbol 92 ), the restoring force drives the stretched film 84 back to their starting position and creates an increase in volume of the air chamber 80 until the original volume is restored ( 3 (b) ). Because the sample solution 70 of the microreaction vessel 60 at the entrance 66 of the fluid channel 46 forms a liquid barrier arises in the air chamber 80 a negative pressure through which part of the sample solution 70 over the fluid channel 46 of the sample proboscis 40 and the feed inlet 22 into the micro-channel system 30 to the reaction chamber 24 the cartridge 20 is pulled (arrows 94 ). The end point with the film completely reset 84 and filled micro-channel system 30 is in relief position in 3 (b) illustrated.

Es ist natürlich ebenso möglich, zuerst das Mikroreaktionsgefäß 60 mit der Probenlösung 70 aufzustecken und danach die Luftkammer 80 mit Druck zu beaufschlagen. In diesem Fall wird die aus der Luftkammer 80 verdrängte Luft über das Mikrokanalsystem 30 und den Fluidkanal 46 in das Mikroreaktionsgefäß 60 gedrückt. Je nach Dichtheit der Verbindung von Mikroreaktionsgefäß und Saugrüssel 40 kann die Luft aus dem Mikroreaktionsgefäß 60 entweichen oder zu einem Druckaufbau im Mikroreaktionsgefäß führen. In beiden Fällen ergibt sich kurz nach der Druckbeaufschlagung 90 der in 3(a) gezeigte Zustand, aus dem durch nachfolgende Entlastung 92 wie beschrieben Probenflüssigkeit in das Mikrokanalsystem 30 und die Reaktionskammer 24 gezogen werden kann. In einer vorteilhaften Ausgestaltung kann der Proben-Saugrüssel 40 im Bereich des Verbindungsabschnitts 44 geschlitzt sein, um sicherzustellen, dass im Belastungszustand Luft aus dem Mikroreaktionsgefäß 60 entweichen kann.It is of course also possible to first use the microreaction vessel 60 with the sample solution 70 and then the air chamber 80 to pressurize. In this case, the air chamber 80 displaced air via the microchannel system 30 and the fluid channel 46 into the microreaction vessel 60 pressed. Depending on the tightness of the connection between the microreaction vessel and the proboscis 40 can remove the air from the micro reaction vessel 60 escape or lead to pressure build-up in the microreaction vessel. In both cases, there is shortly after the pressurization 90 the in 3 (a) shown state, from the subsequent discharge 92 sample liquid into the microchannel system as described 30 and the reaction chamber 24 can be pulled. In an advantageous embodiment, the sample proboscis can 40 in the area of the connecting section 44 be slotted to ensure that air is released from the microreaction vessel in the loaded state 60 can escape.

Die Volumenänderung in der Luftkammer 80 kann in einfacher Weise auf die dem Mikroreaktionsgefäß 60 zu entnehmende Flüssigkeitsmenge abgestimmt werden. Werden beispielsweise in der Reaktionskammer 20 µl Probenlösung benötigt, so kann die Luftkammer 80 auf eine Volumenänderung von etwa 30 µl ausgelegt werden, um Totvolumina beispielsweise im Kanalsystem 30 der Kartusche 20 zu berücksichtigen.The change in volume in the air chamber 80 can easily on the the micro reaction vessel 60 the amount of liquid to be dispensed. If, for example, 20 µl sample solution is required in the reaction chamber, the air chamber can 80 be designed for a volume change of approximately 30 μl, in order to avoid dead volumes, for example in the channel system 30 the cartridge 20 to consider.

Für eine einfache Handhabung wird die Luftkammer großflächig ausgebildet, so dass die Druckbeaufschlagung händisch, beispielsweise durch einen Daumendruck erzeugt werden kann. Die Luftkammer 80 kann beispielsweise zylinderförmig mit einem Durchmesser von 22 mm und einer Höhe von 4,5 mm und mit einem innenliegenden Zylinderanschlag mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Höhe von 4,3 mm ausgebildet sein. Die reversible Volumenänderung in der Luftkammer 80 beträgt dann beim Drücken der Folie 84 bis zum Zylinderanschlag 86 etwa 30 µl.For easy handling, the air chamber is formed over a large area, so that the pressurization can be generated manually, for example by thumb pressure. The air chamber 80 can for example be cylindrical with a diameter of 22 mm and a height of 4.5 mm and with an internal cylinder stop with a diameter of 10 mm and a height of 4.3 mm. The reversible change in volume in the air chamber 80 is then when the film is pressed 84 up to the cylinder stop 86 about 30 µl.

Nach der Zuführung der Probenlösung 70 in die Reaktionskammer 24 wird die Luftkammer 80 vorzugsweise aus dem Fluidkreislauf abgetrennt, beispielsweise indem eine kleine Sperrkugel 34 (1) in einen zur Luftkammer 80 führenden Zuleitungskanal des Mikrokanalsystems 30 gedrückt wird. Gegebenenfalls kann eine weitere Sperrkugel im Zuführungskanal 32 zwischen Zuführungseinlass 22 und Reaktionskammer 24 vorgesehen sein, um die Reaktionskammer 24, beispielsweise für die Durchführung einer PCR von dem Zuführungseinlass 22 abzutrennen zu können.After adding the sample solution 70 into the reaction chamber 24 becomes the air chamber 80 preferably separated from the fluid circuit, for example by a small locking ball 34 ( 1 ) in one to the air chamber 80 leading supply channel of the micro-channel system 30 is pressed. If necessary, another blocking ball can be placed in the feed channel 32 between feed inlet 22 and reaction chamber 24 be provided to the reaction chamber 24 , for example for performing a PCR from the feed inlet 22 to be able to separate.

Nachfolgend kann in der Reaktionskammer 24 beispielsweise eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zur Amplifikation nachzuweisender Nukleinsäuren in der Probenlösung 70 durchgeführt werden. Ein Anteil der Probenlösung mit amplifizierten Nukleinsäuren wird dann aus der Reaktionskammer 24 in die Nachweiskammer 26 der Kartusche 20 überführt, in welcher der Sensorbereich eines CMOS-basierten Mikrochips angeordnet ist, der ein Array von funktionalisierten Teststellen zur elektrochemischen Detektion der Nukleinsäuren in der Probenlösung trägt. Bei der elektrochemischen Detektion erzeugen die Teststellen jeweils ein elektrisches Signal, dessen Größe ein Maß für die Konzentration an Nukleinsäure in dem überführten Nachweisvolumen darstellt. Für eine genauere Beschreibung der Vorgehensweise und anderer vorteilhafter Ausgestaltungen mikrofluidischer Kartuschen wird auf die Druckschrift WO 2016/131538 A1 verwiesen, deren Offenbarungsgehalt insoweit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird.Subsequently, in the reaction chamber 24 for example a polymerase chain reaction (PCR) for the amplification of nucleic acids to be detected in the sample solution 70 be performed. A portion of the sample solution with amplified nucleic acids is then removed from the reaction chamber 24 into the detection chamber 26 the cartridge 20 transferred in which the sensor area of a CMOS-based microchip is arranged, which carries an array of functionalized test sites for the electrochemical detection of the nucleic acids in the sample solution. In the case of electrochemical detection, the test sites each generate an electrical signal, the size of which represents a measure of the concentration of nucleic acid in the transferred detection volume. For a more detailed description of the procedure and other advantageous configurations of microfluidic cartridges, refer to the publication WO 2016/131538 A1 referenced, the disclosure content of which is included in the present application.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturPatent literature cited

  • DE 102015001999 B3 [0002]DE 102015001999 B3 [0002]
  • DE 19645892 C2 [0006, 0015]DE 19645892 C2 [0006, 0015]
  • WO 2016/131538 A1 [0027]WO 2016/131538 A1 [0027]

Claims (9)

Mikrofluidiksystem (10) zur Analyse einer Probenlösung (70), die in einem Mikroreaktionsgefäß (60) vorliegt, mit - einer mikrofluidischen Kartusche (20) mit einem Zuführungseinlass (22), einer Reaktionskammer (24) und einem Mikrokanalsystem (30) mit einem den Zuführungseinlass (22) und die Reaktionskammer (24) verbindenden Zuleitungskanal (32), und - einem mit dem Zuführungseinlass (22) verbindbaren Proben-Saugrüssel (40), der einesends einen Verbindungsabschnitt (42) zur Verbindung mit dem Zuführungseinlass (22) der Kartusche (20) und anderenends einen Saugkanalabschnitt (44) mit einem Fluidkanal (46) zur Einführung in das Mikroreaktionsgefäß (60) und Entnahme von Probenlösung (70) daraus umfasst, - wobei die mikrofluidische Kartusche (20) mit einer mit dem Mikrokanalsystem (30) verbundenen handbetätigbaren Luftkammer (80) versehen ist, deren Innenraum (82) auf zumindest einer Seite großflächig mit einer elastisch dehnbaren Folie (84) verschlossen ist, wobei das Volumen der Luftkammer (80) durch externe Druckbeaufschlagung (90) der elastisch dehnbaren Folie (84), beispielsweise mittels Daumendruck, reversibel verringerbar ist, - so dass beim Entlasten der druckbeaufschlagten, elastisch gedehnten Folie (84) das reversibel verringerte Volumen der Luftkammer (80) wieder vergrößert und dadurch ein Unterdruck in der Luftkammer (80) erzeugt wird, der aus einem auf den Proben-Saugrüssel (40) und die Kartusche (20) aufgesteckten und mit Probenlösung (70) gefüllten Mikroreaktionsgefäß (60) über das Mikrokanalsystem (30) und den Zuführungseinlass (22) der Kartusche (20), sowie den Fluidkanal (46) des Proben-Saugrüssels (40) einen Teil der Probenlösung (70) in das Mikrokanalsystem (30) der Kartusche (20) zieht.Microfluidic system (10) for analyzing a sample solution (70) which is present in a microreaction vessel (60) - A microfluidic cartridge (20) with a feed inlet (22), a reaction chamber (24) and a microchannel system (30) with a feed inlet (22) and the reaction chamber (24) connecting feed channel (32), and - A sample suction nozzle (40) which can be connected to the feed inlet (22) and which on one end has a connecting section (42) for connection to the feed inlet (22) of the cartridge (20) and on the other hand a suction channel section (44) with a fluid channel (46) Introducing into the microreaction vessel (60) and taking sample solution (70) therefrom, - The microfluidic cartridge (20) is provided with a manually operable air chamber (80) connected to the microchannel system (30), the interior (82) of which is closed on at least one side with an elastically stretchable film (84), the volume of the Air chamber (80) can be reversibly reduced by external pressurization (90) of the elastically stretchable film (84), for example by means of thumb pressure, - So that when the pressure-loaded, elastically stretched film (84) is relieved, the reversibly reduced volume of the air chamber (80) is increased again and a negative pressure is thereby generated in the air chamber (80), which from a on the sample suction nozzle (40) and the cartridge (20) is attached and filled with sample solution (70) microreaction vessel (60) via the microchannel system (30) and the feed inlet (22) of the cartridge (20), as well as the fluid channel (46) of the sample suction nozzle (40) the sample solution (70) into the microchannel system (30) of the cartridge (20). Mikrofluidiksystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Innenraum (82) der Luftkammer (80) auf einer Seite großflächig mit einer aus Polycarbonat gebildeten Folie (84) verschlossen ist.Microfluidic system after Claim 1 , characterized in that the interior (82) of the air chamber (80) is largely closed on one side with a film (84) formed from polycarbonate. Mikrofluidiksystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Innenraum (82) der Luftkammer (80) ein Anschlagelement zur Begrenzung des Bewegungsumfangs der Folie (84) und zur Definition der Größe der reversiblen Volumenänderung angeordnet ist.Microfluidic system after Claim 1 or 2 , characterized in that a stop element is arranged in the interior (82) of the air chamber (80) to limit the range of motion of the film (84) and to define the size of the reversible volume change. Mikrofluidiksystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskammer (24) zur Durchführung einer PCR, insbesondere einer Real Time PCR eingerichtet ist.Microfluidic system according to one of the Claims 1 to 3 , characterized in that the reaction chamber (24) is set up to carry out a PCR, in particular a real time PCR. Mikrofluidiksystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kartusche eine Nachweiskammer (26) aufweist, der die Probenlösung aus der Reaktionskammer (24) zuführbar ist.Microfluidic system according to one of the Claims 1 to 4 characterized in that the cartridge has a detection chamber (26) to which the sample solution can be fed from the reaction chamber (24). Mikrofluidiksystem nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Kartusche (20) einen CMOS-basierten Mikrochip aufweist, der einen in der Nachweiskammer angeordneten Sensorbereich und einen flüssigkeitsdicht von der Nachweiskammer abgetrennten Kontaktbereich aufweist, wobei der Sensorbereich des Mikrochips ein Array von funktionalisierten Teststellen zur elektrochemischen Detektion von Biomolekülen in der Probenlösung enthält.Microfluidic system after Claim 5 , characterized in that the cartridge (20) has a CMOS-based microchip which has a sensor area arranged in the detection chamber and a contact area separated from the detection chamber in a liquid-tight manner, the sensor area of the microchip being an array of functionalized test points for the electrochemical detection of biomolecules in contains the sample solution. Mikrofluidiksystem nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kartusche (20) aus einem PCR-geeigneten Kunststoff, insbesondere aus Polycarbonat gebildet ist.Microfluidic system according to one of the Claims 1 to 6 , characterized in that the cartridge (20) is formed from a PCR-suitable plastic, in particular from polycarbonate. Mikrofluidiksystem nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Proben-Saugrüssel (40) aus einem elastischen Kunststoffmaterial wie etwa Polypropylen oder Polycarbonat gebildet ist.Microfluidic system according to one of the Claims 1 to 7 , characterized in that the sample suction proboscis (40) is formed from an elastic plastic material such as polypropylene or polycarbonate. Mikrofluidiksystem nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Verbindungsabschnitt (42) des Proben-Saugrüssels (40) formschlüssig mit dem Zuführungseinlass (22) der Kartusche (20) verbindbar ist.Microfluidic system according to one of the Claims 1 to 8th , characterized in that the connecting section (42) of the sample suction nozzle (40) can be positively connected to the feed inlet (22) of the cartridge (20).
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