DE102017110933A1 - Immunostimulant high purity oligosaccharides - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein hochreines Oligosaccharid zur Verwendung als Immunstimulanz, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das erfindungsgemäße hochreine Oligosaccharid aufweist, die Verwendung des erfindungsgemäßen hochreinen Oligosaccharids in vitro zur Stimulation von Immunzellen bzw. zur Aktivierung/Bindung des TLR2-Rezeptors. The present invention relates to a high purity oligosaccharide for use as an immunostimulant, a pharmaceutical composition comprising the high purity oligosaccharide of the invention, the use of the high purity oligosaccharide of the invention in vitro for stimulating immune cells, and activating / binding the TLR2 receptor, respectively.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein hochreines Oligosaccharid zur Verwendung als Immunstimulanz, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das erfindungsgemäße hochreine Oligosaccharid aufweist, sowie die Verwendung des erfindungsgemäßen hochreinen Oligosaccharids in vitro zur Stimulation von Immunzellen bzw. zur Aktivierung/Bindung des TLR2-Rezeptors.The present invention relates to a high-purity oligosaccharide for use as an immunostimulant, a pharmaceutical composition comprising the high-purity oligosaccharide according to the invention, and the use of the high-purity oligosaccharide according to the invention in vitro for stimulating immune cells or for activating / binding the TLR2 receptor.
Eine Immunstimulation bezeichnet therapeutische Maßnahmen, die darauf gerichtet sind, das Immunsystem zu aktivieren. Dabei kommen sogenannte Immunstimulantien, d.h. Substanzen, die eine Immunstimulation auslösen, zum Einsatz. Bei der spezifischen Immunstimulation wird die Aktivität des Immunsystems auf die Beseitigung eines bestimmten krankheitsauslösenden Faktors ausgerichtet, z.B. auf einen infektiösen Mikroorganismus, wie einen Virus oder ein Bakterium, oder auf einen Tumor. Die unspezifische Immunstimulation versucht hingegen, das Immunsystem allgemein zu stimulieren, um eine Erkrankung günstig zu beeinflussen. In Kombination mit spezifischer Immunstimulation soll beispielsweise eine potente spezifische Immunaktivierung ausgelöst werden.Immune stimulation refers to therapeutic measures aimed at activating the immune system. There are so-called immune stimulants, i. Substances that trigger an immune stimulation are used. In specific immune stimulation, the activity of the immune system is directed to the elimination of a particular disease-causing factor, e.g. on an infectious microorganism, such as a virus or a bacterium, or on a tumor. By contrast, non-specific immune stimulation attempts to generally stimulate the immune system in order to favorably influence a disease. In combination with specific immune stimulation, for example, a potent specific immune activation should be triggered.
Eine unspezifische Immunstimulation geht bspw. von sogenannten Adjuvantien aus, die in Arzneimittelzubereitungen dem spezifischen Wirkstoff bzw. in Impfstoffzubereitungen dem i.d.R. spezifischen Antigen zugesetzt werden, um dessen Wirkung zu verbessern bzw. zu verstärken. Im letzteren Fall ist für die spezifische Immunantwort das Antigen und für die Stärke der Immunantwort im Wesentlichen das Adjuvans verantwortlich. Adjuvantien können auch allein, d.h. ohne Zugabe von exogenen spezifischen Antigenen wirken, indem sie mit bereits im Tumor oder dem infizierten Gewebe vorhandenen spezifischen Antigenen zusammen wirken.An unspecific immune stimulation is derived, for example, from so-called adjuvants, which are used in pharmaceutical preparations for the specific active substance or in vaccine preparations for the i.d.R. be added to the specific antigen to improve its effect or enhance. In the latter case, the antigen is responsible for the specific immune response and, for the strength of the immune response, essentially the adjuvant. Adjuvants may also be used alone, i. without the addition of exogenous specific antigens, by interacting with specific antigens already present in the tumor or the infected tissue.
Für die Anwendung im Menschen vorgesehene Impfstoff-Adjuvantien sollen vorzugsweise das Immunsystem in einer solchen Weise aktivieren, dass das im Impfstoff enthaltene Antigen im Kontext eines Gefahrensignals effektiv dem Immunsystem präsentiert wird und so einen potenten und anhaltenden T-Zell- und/oder Antikörper-vermittelten Impfschutz erzeugt. Viele der momentan eingesetzten Adjuvantien stellen sogenannte „microbeassociated molecular pattern“ (MAMPs) dar, d.h. von Mikroben-stammende Moleküle, die vom angeborenen Immunsystem durch sogenannte „pattern recognition receptors“ (PRRs) als fremd erkannt werden können. Allgemein gibt es für die Anwendung im Menschen derzeit nur eine geringe Zahl von Adjuvantien. Manche dieser Adjuvantien sind zudem relativ schwach und führen zu einer suboptimalen Impfreaktion. In der Regel fördern klassische Adjuvantien, die in bereits zugelassenen Vakzinen für Infektionserkrankungen verwendet werden, eher eine Antikörper-vermittelte Immunantwort, nicht jedoch eine Th1-Zellen- bzw. zellulär-vermittelte Immunantwort, die besonders in der Krebstherapie wünschenswert wäre.Preferably, vaccine adjuvants intended for use in humans are intended to activate the immune system in such a manner that the antigen contained in the vaccine is effectively presented to the immune system in the context of a danger signal, thereby providing potent and sustained T cell and / or antibody mediation Vaccine protection produced. Many of the adjuvants currently used constitute so-called "microbeassociated molecular pattern" (MAMPs), i. microbial-derived molecules that can be recognized as foreign by the innate immune system through pattern recognition receptors (PRRs). In general, there are currently only a small number of adjuvants for use in humans. Some of these adjuvants are also relatively weak and lead to a suboptimal vaccination reaction. Typically, classical adjuvants used in already approved vaccines for infectious diseases tend to promote an antibody-mediated immune response but not a Th1 cell or cellular-mediated immune response that would be desirable, especially in cancer therapy.
Die sog. Tumorvakzinierung stellt einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz in der Behandlung von Krebspatienten dar; vgl. Walter et al. Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patient survival. Nature medicine 18, 1254-1261 (2012). Dabei kommen Krebsimpfstoffe bzw. Tumorvakzine zum Einsatz, die tumorspezifische Strukturen, wie bspw. Tumorantigene oder Tumor-assoziierte Antigene, enthalten, welche das Immunsystem zu einer spezifischen Reaktion gegen einen bestimmten Tumor veranlassen oder es dabei unterstützen sollen. Allerdings stehen derzeit nur einige wenige und für robuste T-Zell-Antworten meist relativ schwache Adjuvantien für die Tumorvakzinierung zur Verfügung; vgl. Khong und Overwijk WW. Adjuvants for peptide-based cancer vaccines. J Immunother Cancer 4: 56 (2016).The so-called tumor vaccination represents a promising therapeutic approach in the treatment of cancer patients; see. Walter et al. Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single dose cyclophosphamide associates with longer patient survival. Nature
Somit werden dringend neue Immunstimulanzien und insbesondere Adjuvantien-Moleküle benötigt.Thus, urgently new immune stimulants and in particular adjuvant molecules are needed.
Chitin, ein Homopoly- oder oligomer aus β(1-4)-N-Acetyl D-Glucosamin (NAG), ist nach Zellulose das am zweithäufigsten vorkommende Polysaccharid in der Natur. Es ist ein Bestandteil von Pilzzellwänden, dem Exoskelett und Digestionstrakt von Insekten und Schalentieren und den Mikrofilarien parasitischer Nematoden. Chitin dient niederen Lebensformen als Schutz vor rauen Umweltbedingungen. In höheren Organismen kommt Chitin nicht vor, aber es lassen sich nicht nur Chitin abbauende Enzyme, sogenannte Chitinasen, sondern auch viele immunologische Effekte auf eine Chitin-Exposition von Körperzellen hin finden; vgl.
Chitin unterscheidet sich von Chitosan (poly-β(1-4)-D-Glucosamin) im Vorhandensein einer Acetylgruppe an der Aminogruppe an Position 2 des Ringes. Der Grad der Acetylierung (engl. „degree of acetylation“, DA) bei kommerziell verfügbaren Präparationen entscheidet darüber, ob die Präparation als „Chitin“ (bei einem DA von >50%) oder „Chitosan“ (bei einem DA von <50%) bezeichnet wird. Somit enthalten i.d.R. kommerzielle Präparationen von Chitin zumindest Spuren von Chitosan und umgekehrt.Chitin differs from chitosan (poly-β (1-4) -D-glucosamine) in the presence of an acetyl group on the amino group at
Es konnte gezeigt werden, dass aus Krabben oder Pilzwänden hergestellte Roh-ChitinPräparationen ungenau bestimmter Größe, Reinheit und/oder DA z.B. peritoneale Makrophagen und natürliche Killerzellen der Maus aktivieren und Zytokine wie Interleukin (IL)-1β, Colony-Stimulating-Factor (CSF) und Interferon γ gebildet wurden. In zahlreichen weiteren in vivo Studien in der Maus konnte festgestellt werden, dass Chitin eine Rolle bei der Entstehung von Typ 2 Allergien zu spielen scheint, in denen es zu einer Akkumulation von eosinophilen Granulozyten sowie weiteren Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems z.B. in den Atemwegen beiträgt; vgl.
Im Stand der Technik erfolgt die Größeneinteilung von Chitin üblicherweise in „großes“ (>70 µm), „mittleres“ (70-40 µm), „kleines“ (40-10 µm) und „sehr kleines“ (< 10 µm) Chitin. Während Größen von über 70 µm immunologisch inert sind, können „kleine“ oder sehr kleine Chitin-Fragmente, insbesondere wenn sie eingeatmet werden, alveoläre Makrophagen aktivieren und zur Sekretion von Zytokinen wie
Häufig ist bei den im Stand der Technik beschriebenen Untersuchungen unklar, welche Reinheit das eingesetzte Chitin aufweist bzw. wie frei es von anderen MAMPs ist, ob es makroskopische Größenunterschiede gibt, welche Kettenlängen oder Molekulargewichte bzw. welcher Grad der Acetylierung vorliegen. Die im Stand der Technik in Bezug auf Chitin beschriebenen Eigenschaften sind folglich widersprüchlich, z.B. diskutiert in
Ein therapeutischer Einsatz des Chitins als Immunstimulanz, insbesondere als Adjuvans in Impfstoffzusammensetzungen, scheitert deshalb daran, dass die genaue Zusammensetzung der Rohpräparationen unbekannt ist. Außerdem weisen die bekannten Chitinpräparationen nicht die für ein Arzneimittel erforderliche Reinheit der immunstimulierenden Komponente auf sondern sind häufig mit Endotoxin oder anderen Kontaminanten verunreinigt. Schließlich ist der Immun-Erkennungsrezeptor für Chitin im Menschen unbekannt, was eine gezielte Wirkstoffentwicklung des Chitins als Immunstimulanz verhindert.Therapeutic use of chitin as an immune stimulant, in particular as an adjuvant in vaccine compositions, therefore fails because the exact composition of the crude preparations is unknown. In addition, the known chitin preparations do not have the purity of the immunostimulatory component required for a drug, but are often contaminated with endotoxin or other contaminants. Finally, the immune recognition receptor for chitin in humans is unknown, which prevents targeted drug development of chitin as an immune stimulant.
Vor diesem Hintergrund ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue immunstimulierende Substanz bereitzustellen, die strukturell genau charakterisiert ist und chemisch einfach synthetisiert werden kann. Insbesondere soll die Substanz ausreichende therapeutische Sicherheit bieten, um als Adjuvans in einem Impfstoff eingesetzt werden zu können.Against this background, it is an object of the present invention to provide a novel immunostimulating substance which is structurally well characterized and can be readily synthesized chemically. In particular, the substance should provide sufficient therapeutic safety to be used as an adjuvant in a vaccine can.
Diese Aufgabe wird durch ein hochreines Oligosaccharid bestehend aus ≥ 6 N-Acetylglucosamin(NAG)-Untereinheiten zur Verwendung als Immunstimulanz gelöst. Diese Aufgabe wird außerdem durch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise eines Immunstimulanz, aufweisend ein hochreines Oligosaccharid bestehend aus ≥ 6 NAG-Untereinheiten, gelöst.This object is achieved by a high purity oligosaccharide consisting of ≥ 6 N-acetylglucosamine (NAG) subunits for use as an immune stimulant. This object is also achieved by providing a pharmaceutical composition, preferably an immunostimulant, comprising a high purity oligosaccharide consisting of ≥ 6 NAG subunits.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird hiermit vollkommen gelöst. Die Erfinder konnten feststellen, dass im Chitin ein chemisch-strukturell genau definiertes Oligosaccharid mit ≥ 6 NAG-Untereinheiten immunstimulierend wirkt. Ferner konnten die Erfinder erstmals den natürlichen Rezeptor für Chitin identifizieren: Toll-like-Rezeptor 2 (TLR2). Diese Erkenntnisse erlauben nun die Entwicklung eines vom Chitin abgeleiteten Adjuvans, das im Menschen als Arzneimittel bzw. Arzneimittelzusatz oder Immunstimulanz einsetzbar ist.The problem underlying the invention is hereby completely solved. The inventors were able to establish that in chitin a chemically-structurally well-defined oligosaccharide with ≥ 6 NAG subunits has an immunostimulating effect. Furthermore, the inventors were the first to identify the natural receptor for chitin: Toll-like receptor 2 (TLR2). These findings now allow the development of a chitin-derived adjuvant that can be used in humans as a drug or drug additive or immune stimulant.
TLR2 ist ein Erkennungsrezeptor der angeborenen Immunität (vgl. Kawasaki und Kawai. Toll-like receptor signaling pathways. Front Immunol 5: 461, (2014)), der auf verschiedenen professionellen Immunzellen, aber auch Gewebszellen wie Epithelzellen oder Keratinozyten exprimiert wird. Die Aktivierung von
Gemäß den Erkenntnissen der Erfinder bindet und aktiviert das erfindungsgemäße Oligosaccharid den
Dabei war besonders überraschend, dass das hochreine Oligosaccharid eine Mindestgröße von 6 NAG-Untereinheiten benötigt, um eine immunstimulierende Wirkung auszuüben. Kleinere hochreine Oligosaccharide mit < 6 NAG-Untereinheiten weisen keine immunstimulierende Wirkung. Dies war aufgrund der im Stand der Technik getroffenen Annahmen, wonach gerade besonders kleine Chitinfragmente immunstimulierend wirken, nicht zu erwarten gewesen.It was particularly surprising that the high-purity oligosaccharide requires a minimum size of 6 NAG subunits in order to exert an immunostimulating effect. Smaller high-purity oligosaccharides with <6 NAG subunits have no immunostimulating effect. This was unexpected due to the assumptions made in the prior art that particularly small chitin fragments are immunostimulating.
Auch konnten die Erfinder feststellen, dass kleinere Oligosaccharide mit < 6 NAG antagonistische Wirkungen aufweisen, folglich überraschenderweise gegensätzliche Aktivität ausüben.Also, the inventors have found that smaller <6 NAG oligosaccharides have antagonistic effects, thus surprisingly exerting opposing activity.
Eine Verwendung von Chitin als Immunstimulanz im Menschen ist mit den bisher beschriebenen Chitin-Fragmenten unbekannter molekularer Größe und Struktur, meist in Form von zerkleinerten Exoskeletten von Gliederfüßern, nur bedingt möglich oder erschwert, insbesondere auch aufgrund der Verunreinigungen der Chitinpräparationen, vor allem durch Endotoxine, ungenau definierten DA und/oder heterogenen Partikelgrößen. Diese Nachteile weisen das erfindungsgemäße Oligosaccharid bzw. die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung nicht auf, was für zusätzliche therapeutische Sicherheit sorgt.A use of chitin as an immune stimulant in humans is only possible or difficult with the previously described chitin fragments of unknown molecular size and structure, usually in the form of crushed exoskeletons of arthropods, in particular due to the impurities of the chitin preparations, especially by endotoxins, inaccurately defined DA and / or heterogeneous particle sizes. These disadvantages are not exhibited by the oligosaccharide according to the invention or the pharmaceutical composition according to the invention, which provides additional therapeutic safety.
Unter einem „Oligosaccharid“ wird erfindungsgemäß ein aus mehreren durch glycosidische Bindungen miteinander verbunden Monosacchariden bestehendes Kohlenhydrat verstanden. Das erfindungsgemäße „hochreine“ Oligosaccharid ist durch seine chemisch eindeutige Struktur gekennzeichnet. Dabei kann es sich um aufgereinigtes oder synthetisches Oligosaccharid handeln. Letzteres grenzt sich ab von aus der Natur isolierten Oligo- oder Polysacchariden, die als Gemische mit strukturell nicht eindeutig definierter Struktur Größe, Reinheit und effektiver Molarität vorliegen. Aufgereinigtes Oligosaccharid lässt sich z.B. mittels HF (Hydrofluor-Säure) gespaltenem makroskopischem Chitin, z.B. aus Krabbenschalen stammend, herstellen und mittels
„N-Acetylglucosamin (NAG)“ ist erfindungsgemäß ein Monosaccharid und ein Derivat der D-Glucose, das an der Position 2 des Ringes einen acetylierten Aminrest aufweist. NAG hat die Summenformel C8
Erfindungsgemäß wird unter einem „Immunstimulanz“ eine Substanz verstanden, die das Immunsystem anregt, indem sie dessen Aktivierung induziert und/oder die Aktivität einer oder mehrerer ihrer Komponenten erhöht, wie bspw. die der T-Lymphozyten, Natürlichen Killer-Zellen etc.According to the invention, an "immune stimulus" is understood as meaning a substance which excites the immune system by inducing its activation and / or increasing the activity of one or more of its components, such as those of T lymphocytes, natural killer cells, etc.
Es versteht sich, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweisen kann. Pharmazeutisch akzeptable Träger sind im Stand der Technik hinreichend bekannt. Sie umfassen bspw. Bindemittel, Sprengmittel, Füllmittel, Gleitmittel sowie Puffer, Salze und sonstige zur Formulierung von Arzneimitteln geeignete Substanzen; vgl. Rowe et al. (2006), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition Pharmaceutical Press; oder Bauer et al. (1999), Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 6. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart mbH. Der Inhalt der vorliegenden Publikationen ist durch Inbezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung.It is understood that the pharmaceutical composition according to the invention may comprise a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers are well known in the art. They include, for example, binders, disintegrants, fillers, lubricants and buffers, salts and other substances suitable for the formulation of medicaments; see. Rowe et al. (2006), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5 th Edition Pharmaceutical Press; or farmer et al. (1999), Textbook of Pharmaceutical Technology, 6th Edition, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart mbH. The content of the present publications is incorporated herein by reference.
Nach einer bevorzugten Ausgestaltung handelt es sich bei dem Immunstimulanz um ein Adjuvans, bei der pharmazeutischen Zusammensetzung um einen Impfstoff bzw. eine Impfstoffzusammensetzung.In a preferred embodiment, the immune stimulant is an adjuvant, and the pharmaceutical composition is a vaccine or a vaccine composition.
Durch die immunstimulierende Eigenschaft ist das erfindungsgemäße hochreine Oligosaccharid besonders gut als Adjuvans, d.h. als Hilfsstoff, der die Wirkung eines Reagenz oder eines Arzneistoffes verstärkt, geeignet. Das Oligosaccharid schafft Abhilfe bei der Suche nach neuen Adjuvantien, insbesondere jedoch nicht ausschließlich solcher für die Tumorvakzinierung, wo akuter Bedarf an neuen Impfstoffadjuvantien besteht.The immunostimulatory property of the high purity oligosaccharide of the present invention is particularly good as an adjuvant, i. as an adjuvant which enhances the action of a reagent or drug. The oligosaccharide provides relief in the search for new adjuvants, but especially not exclusively those for tumor vaccination, where there is an acute need for new vaccine adjuvants.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausgestaltung ist das hochreine Oligosaccharid bzw. die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention einer Tumorerkrankung oder zur Prävention einer Infektionserkrankung oder zur Behandlung einer chronischen Infektionserkrankung ausgestaltet. Unter Behandlung und Prävention ist sowohl die Behandlung einer primären Diagnose von Krebs oder einer Infektionserkrankung zu verstehen, als auch die Prävention eines Rezidivs, als auch die Prävention einer Entstehung oder Progression der Erkrankung zu verstehen.In a further embodiment according to the invention, the high-purity oligosaccharide or the pharmaceutical composition is designed for the treatment and / or prevention of a tumor disease or for the prevention of an infectious disease or for the treatment of a chronic infectious disease. Treatment and prevention should be understood as the treatment of a primary diagnosis of cancer or an infectious disease, as well as the prevention of relapse, as well as the prevention of the onset or progression of the disease.
Durch die immunstimulierende Eigenschaft ist das erfindungsgemäße hochreine Oligosaccharid auch für die Anwendung in weiteren Erkrankungen, in denen eine relativ breite Aktivierung des Immunsystems, wie z.B. chronischen Viruserkrankungen, wünschenswert ist, ausgestaltet.Due to the immunostimulating property, the high-purity oligosaccharide according to the invention is also suitable for use in other diseases in which a relatively broad activation of the immune system, e.g. chronic viral diseases, is desirable, designed.
Die Erfinder konnten feststellen, dass das hochreine Oligosaccharid mit ≥ 6 NAG-Untereinheiten insbesondere solche Komponenten des Immunsystems aktiviert, die auch für eine effektive Bekämpfung von Tumorzellen oder einer Infektion erforderlich sind. Dabei werden erfindungsgemäß unter einer Tumorerkrankung nicht nur das klinische Bild einer Krebserkrankung sondern auch ihre Vorstufen, kanzerogene Zellen, Tumorzellen, Metastasen etc. verstanden.The inventors were able to establish that the high-purity oligosaccharide with ≥ 6 NAG subunits in particular activates those components of the immune system which are also required for an effective control of tumor cells or an infection. According to the invention, not only the clinical picture of a cancer but also its precursors, carcinogenic cells, tumor cells, metastases, etc. are understood to mean a tumor disease.
In einer Ausführungsform der Erfindung liegt das hochreine Oligosaccharid in Kombination mit zumindest einem oder mehreren Tumor- und/oder mikrobiellen Antigenen vor.In one embodiment of the invention, the high-purity oligosaccharide is present in combination with at least one or more tumor and / or microbial antigens.
Die Kombination des erfindungsgemäßen hochreinen Oligosaccharids mit ≥ 6 NAG-Untereinheiten mit einem oder mehreren Tumorantigenen oder mikrobiellen Antigenen in einer Zusammensetzung schafft die Voraussetzungen für eine besonders wirksame Tumorvakzinierung oder Vakzinierung gegen eine Infektion. Das erfindungsgemäße hochreine Oligosaccharid sorgt für eine allgemeine Stimulierung des Immunsystems, insbesondere von CD8+-T-Zellen, wohingegen das Tumorantigen das Immunsystem zielgerichtet auf die jeweils zu adressierende Tumorentität ausrichtet. Die Antigene können z.B. in Form von Proteinen oder Peptiden beigefügt werden können oder bereits im Gewebe vorhanden sein. Die Kombination des erfindungsgemäßen hochreinen Oligosaccharids mit einem oder mehreren anderen bzw. bekannten Adjuvantien ist eingeschlossen.The combination of the high-purity oligosaccharide according to the invention with ≥ 6 NAG subunits with one or more tumor antigens or microbial antigens in a composition creates the conditions for a particularly effective tumor vaccination or vaccination against infection. The high-purity oligosaccharide according to the invention provides a general stimulation of the immune system, in particular of CD8 + T cells, whereas the tumor antigen directs the immune system in a targeted manner to the particular tumor entity to be addressed. The antigens can be added, for example, in the form of proteins or peptides or already be present in the tissue. The combination of the high purity oligosaccharide of the invention with one or more other or known adjuvants is included.
Dabei wird erfindungsgemäß unter einem „Tumorantigen“ eine Struktur verstanden, die von Krebszellen produziert wird und in der Lage ist, im betroffenen Organismus eine Immunantwort auszulösen. Als Tumorantigene kommen bspw. tumorspezifische Antigene (TSA), auch Neoantigene genannt, wie z.B. BCR-ABL und ABL-BCR, modifiziertes p53, ras, etc., sowie tumorassoziierte Antigene (TAA), wie z.B. Tyrosinase, Mucin-1 etc., in Frage.According to the invention, a "tumor antigen" is understood to mean a structure which is produced by cancer cells and is able to trigger an immune response in the affected organism. As tumor antigens are, for example, tumor-specific antigens (TSA), also called neoantigens, such as. BCR-ABL and ABL-BCR, modified p53, ras, etc., as well as tumor-associated antigens (TAA), e.g. Tyrosinase, mucin-1, etc., in question.
Nach einer Weiterbildung der Erfindung besteht das hochreine Oligosaccharid aus ≥ 7, bevorzugt ≥ 8, weiter bevorzugt ≥ 9, weiter bevorzugt ≥ 10, weiter bevorzugt ≥ 11, weiter bevorzugt ≥ 12, weiter bevorzugt ≥ 13, weiter bevorzugt ≥ 14, weiter bevorzugt ≥ 15, und höchst bevorzugt 10-15 NAG-Untereinheiten.According to a development of the invention, the highly pure oligosaccharide consists of ≥ 7, preferably ≥ 8, more preferably ≥ 9, more preferably ≥ 10, more preferably ≥ 11, further preferably ≥ 12, further preferably ≥ 13, further preferably ≥ 14, further preferably ≥ 15, and most preferably 10-15 NAG subunits.
Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass das erfindungsgemäße hochreine Oligosaccharid in einer solchen Größe bereitgestellt wird, die nach den Erkenntnissen der Erfinder eine besonders hohe immunstimulierende Aktivität gewährleistet. Es versteht sich jedoch, dass auch
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung können gemäß einem Ausführungsbeispiel verschiedene erfindungsgemäße Oligosaccharide parallel vorliegen, z.B. Oligosaccharide mit
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung eines hochreinen Oligosaccharids bestehend aus ≥ 6 NAG-Untereinheiten in vitro zur Stimulation von Immunzellen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Makrophagen, neutrophile Granulozyten, und B-Zellen.Another object of the invention relates to the use of a high-purity oligosaccharide consisting of ≥ 6 NAG subunits in vitro for the stimulation of immune cells, preferably selected from the group consisting of: macrophages, neutrophils, and B cells.
Dabei werden die Immunzellen in vitro unter geeigneten, dem Fachmann bekannten Bedingungen mit dem erfindungsgemäßen hochreine Oligosaccharid in Kontakt gebracht. In this case, the immune cells are brought into contact with the high-purity oligosaccharide according to the invention in vitro under suitable conditions known to the person skilled in the art.
Die Eigenschaften, Vorteile, Weiterbildungen und Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen hochreinen Oligosaccharids bzw. der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gelten für die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend.The properties, advantages, developments and refinements of the high-purity oligosaccharide according to the invention or of the pharmaceutical composition according to the invention apply correspondingly to the use according to the invention.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung eines hochreinen Oligosaccharids bestehend aus ≥ 6 NAG-Untereinheiten in vitro zur Aktivierung und/oder Bindung des
Dabei wird der
Die Eigenschaften, Vorteile, Weiterbildungen und Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen hochreinen Oligosaccharids bzw. der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gelten für die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend.The properties, advantages, developments and refinements of the high-purity oligosaccharide according to the invention or of the pharmaceutical composition according to the invention apply correspondingly to the use according to the invention.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Lebewesens, einschließlich eines Nutztiers und Menschen, zur Stimulierung des Immunsystems, das die Verabreichung des erfindungsgemäßen hochreinen Oligosaccharids und/oder der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in das Lebewesen umfasst. Das Verfahren umfasst auch die Vakzinierung des Lebewesens, einschließlich die Tumorvakzinierung.Another object of the invention relates to a method for the therapeutic and / or prophylactic treatment of a living being, including a farm animal and humans, for stimulating the immune system, which comprises the administration of the high-purity oligosaccharide and / or the pharmaceutical composition according to the invention in the subject. The method also includes vaccinating the subject, including tumor vaccination.
Die Eigenschaften, Vorteile, Weiterbildungen und Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen hochreinen Oligosaccharids bzw. der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gelten für das erfindungsgemäße Verfahren entsprechend.The properties, advantages, developments and refinements of the high-purity oligosaccharide according to the invention or of the pharmaceutical composition according to the invention apply correspondingly to the process according to the invention.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.It is understood that the features mentioned above and those yet to be explained below can be used not only in the particular combination given, but also in other combinations or in isolation, without departing from the scope of the present invention.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, aus denen sich weitere Merkmale, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung ergeben. Die Ausführungsbeispiele sind dabei nicht einschränkend.The present invention will now be explained in more detail by means of exemplary embodiments from which further features, properties and advantages of the invention result. The embodiments are not limiting.
Es versteht sich außerdem, dass einzelne Merkmale, die in den Ausführungsbeispielen offenbart sind, nicht nur im Kontext der jeweiligen spezifischen Ausführungsform sondern in einer Allgemeingültigkeit offenbart sind und für sich genommenen einen eigenen Beitrag zur Erfindung liefern. Der Fachmann kann deshalb diese Merkmale frei mit anderen Merkmalen der Erfindung kombinieren.It should also be understood that individual features disclosed in the exemplary embodiments are disclosed not only in the context of the specific embodiment but in generality and in themselves provide a separate contribution to the invention. The person skilled in the art can therefore freely combine these features with other features of the invention.
Dabei wird Bezug genommen auf die beigefügten Abbildungen, in denen Folgendes dargestellt ist:
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1 : Aktuelle Hypothese zur Größenabhängigkeit der durch Roh-ChitinPräparationen verschiedener Partikelgröße hervorgerufenen Immunreaktionen. -
2 : Chemischen Strukturen erfindungsgemäßer hochreiner und Referenz-Oligonukleotiden. -
3 : Größenabhängige Immunaktivierung von definierten von Chitin-Fragmenten abgeleiteten Oligosacchariden durch isolierte humane und murine Immunzellen und in humanem Vollblut. -
4 :TLR2 ist der Rezeptor für von Chitin abgeleitete Oligosaccharide in Maus und Mensch und bindet direkt von Chitin abgeleitete Oligosaccharide. -
5 : In vitro Adjuvans-Wirkung von hochreinem vom Chitin abgeleitete Oligosacchariden mit ≥ 6 NAG-Untereinheiten.
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1 : Current hypothesis on the size dependence of the immune responses produced by crude chitin preparations of different particle size. -
2 : Chemical structures of inventive high purity and reference oligonucleotides. -
3 Size-dependent immunoactivation of defined chitin fragment-derived oligosaccharides by isolated human and murine immune cells and in whole human blood. -
4 :TLR2 is the receptor for chitin-derived oligosaccharides in mouse and human and directly binds chitin-derived oligosaccharides. -
5 : In vitro adjuvant effect of high purity chitin-derived oligosaccharides with ≥ 6 NAG subunits.
Ausführungsbeispieleembodiments
Chitinfragmente und ImmunreaktionChitin fragments and immune reaction
Die vermeintliche Abhängigkeit der ausgelösten Immunantwort von der Größe der Chitinfragmente ist in der
Hochreine Oligosaccharide mit ≥ 6 NAG-Untereinheiten aktivieren verschiedene primäre Immunzellen des Menschen und der MausHigh purity oligosaccharides with ≥ 6 NAG subunits activate various human and mouse primary immune cells
In der
Die Erfinder haben kommerziell verfügbare Oligosaccharide mit 3 NAG-Untereinheiten (
Eine humane Makrophagen-Zelllinie, THP-
Anschließend wurden von Chitin-abgeleitete NAG-Oligosaccharide verschiedener Größe an primären humanen (
Somit aktivieren hochreine Oligosaccharide mit einer Kettenlänge von ≥ 6 NAG bzw. ≥ 7 NAG, insbesondere 10-15 NAG, stark mehrere verschiedene Arten von Immunzellen des Menschen und in der Maus und rufen ein für eine robuste Immunantwort wünschenswertes Muster an pro-inflammatorischen Zytokinen hervor.Thus, highly pure oligosaccharides with a chain length of ≥6 NAG and ≥7 NAG, especially 10-15 NAG, strongly activate several different types of human and mouse immune cells and elicit a desirable pattern of pro-inflammatory cytokines for a robust immune response ,
TLR2 ist der Rezeptor für von molekularen Chitin-Fragmenten abgeleitete NAG-OligosaccharideTLR2 is the receptor for NAG oligosaccharides derived from molecular chitin fragments
Als nächstes sollte geklärt werden, über welche „pattern recognition receptors“ [PRR(s)] die bereits vielfach für undefinierte Chitin-Fragmente beschriebenen sowie die hier beobachteten Effekte der erfindungsgemäßen und Referenz-Oligosacchariden vermittelt werden. Da diese Frage bislang nicht geklärt ist, untersuchten die Erfinder die Wirkung der Oligosaccharide zunächst in Zellen mit genetischer Deletion oder Rekonstitution. Zunächst wurden Makrophagen von C57BL/6 WT, Myd88 Gen-Knockout (KO;
Die Zudem stellten die Erfinder fest, dass das Oligosaccharid
Zusammenfassend belegen die Ergebnisse der Erfinder, dass
Hochreine Oligosaccharide bestehend aus ≥ 6 NAG-Untereinheiten weisen vielversprechende Adjuvans-Wirkung aufHigh purity oligosaccharides consisting of ≥ 6 NAG subunits have promising adjuvant activity
Es ist seit langem bekannt, dass die im letzten Jahrhundert identifizierten Adjuvantien i.d.R. alle aktivierenden Liganden der PRR darstellen. Dennoch sind für die Anwendung am Menschen bislang nur wenige Adjuvantien zugelassen, so dass in der Impfstoffforschung, gerade auch für die Tumorvakzinierung, akuter Bedarf neuer Impf-Adjuvantien existiert. Auf Grund des hier beschriebenen potenten immunologischen Potenzials von hochreinen Oligosacchariden, die sich von Chitin-Fragmenten ableiten, stellten sich die Erfinder die Frage, ob diese als Adjuvans für die Herausbildung einer effizienten T-zytotoxischen oder T-Helferzell-Antwort und damit Antikörperproduktion und Impfschutz geeignet sein können. Hierfür stimulierten die Erfinder „peripheral blood mononuclear cells“ (PBMC) eines repräsentativen gesunden Spenders für 12 Tage in vitro mit bestimmten Peptid-Antigenen (entweder von Cytomegalo- (CMV), Influenza A (Flu)- oder Epstein-Barr-Virus (EBV
Das Ergebnis ist in der
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