DE102015226018A1 - Continuous process for the preparation of vesicular or disc-shaped supramolecular nanoparticles, and uses thereof - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein kontinuierlich durchführbares Verfahren zur Herstellung von vesikulären oder scheibenförmigen supramolekularen Nanopartikeln.The present invention relates to a continuous process for the preparation of vesicular or disc-shaped supramolecular nanoparticles.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein kontinuierlich durchführbares Verfahren zur Herstellung von vesikulären oder scheibenförmigen supramolekularen Nanopartikeln. Die Nanopartikel weisen eine Doppelmembran auf, die mindestens ein nicht-ionisches Tensid enthält. Das Verfahren beruht auf einer schnellen Mischung eines hohen Volumenstroms an Tensid mit einem hohen Volumenstrom einer wasserhaltigen Flüssigkeit durch einen Mikromischer. Aufgrund des hohen Volumenstroms an Tensid können auf einfache Art und Weise und innerhalb kurzer Zeiträume große Mengen der uniformen Nanopartikel bereitgestellt werden. Ferner ist es mit dem Verfahren möglich, erstmals plättchenförmige Nanopartikel im Größenbereich von 20 bis 500 nm herzustellen. Darüberhinaus ist das Verfahren geeignet, die Nanopartikel mit Wirkstoffen, Biomarkern und/oder kosmetischen Stoffen zu beladen. Es wird die Verwendung der Nanopartikel in der Therapie von Krankheiten, in der Diagnose und auch in der Kosmetik vorgeschlagen. The present invention relates to a continuous process for the preparation of vesicular or disc-shaped supramolecular nanoparticles. The nanoparticles have a double membrane containing at least one nonionic surfactant. The method is based on a rapid mixing of a high volume flow of surfactant with a high volume flow of a water-containing liquid through a micromixer. Due to the high volume flow of surfactant, large quantities of the uniform nanoparticles can be provided in a simple manner and within short periods of time. Furthermore, it is possible with the method to produce platelet-shaped nanoparticles in the size range from 20 to 500 nm for the first time. In addition, the method is suitable for loading the nanoparticles with active substances, biomarkers and / or cosmetic substances. The use of nanoparticles in the treatment of diseases, in diagnosis and also in cosmetics is proposed.
Vesikel aus vorwiegend nicht-ionischen Tensiden werden als Niosomen bezeichnet. Sie sind die künstliche Variante der Liposomen (Vesikel aus Phospholipiden). Liposomen gehören zu den bislang ältesten und erfolgreichsten Wirkstoffträgersystemen und sind beispielsweise in Form von Doxil® bereits seit 1995 auf dem Markt. Bislang werden Liposomen jedoch verstärkt nur für hochpreisige und sehr spezifische Therapien (wie beispielsweise in der Krebstherapie) eingesetzt, da ihre Herstellung aufwendig und teuer ist. Insbesondere bei der Anwendung als Wirkstoffträgersystem über verschiedene Administrationswege (transdermal, intravenös, ocular) spielt die exakte Größe der Vesikel eine wichtige Rolle, da sie unter anderem Einfluss auf die Biodistribution hat. Vesicles of predominantly non-ionic surfactants are called niosomes. They are the artificial variant of the liposomes (vesicles of phospholipids). Liposomes are among the previously oldest and most successful drug delivery systems and are for example in the form of Doxil ® since 1995 on the market. So far, liposomes are increasingly used only for high-priced and very specific therapies (such as in cancer therapy), since their preparation is complicated and expensive. Particularly when used as a drug delivery system via various administration channels (transdermal, intravenous, ocular), the exact size of the vesicles plays an important role, as it has, inter alia, influence on the biodistribution.
Die gängigen Herstellungsverfahren ermöglichen meist keine gute Kontrolle über die Größe der Vesikel. Ebenso entstehen neben unilamellaren Vesikeln oftmals multilamellare Vesikel. Dies hat zur Folge, dass gewöhnlicherweise ein nachfolgender Aufbereitungsschritt notwendig wird, um unilamellare Vesikel einer definierten Größenverteilung zu erzielen (z.B. Extrusion der multilamellaren Vesikel). The common manufacturing methods usually do not allow good control over the size of the vesicles. Likewise, in addition to unilamellar vesicles often multilamellar vesicles. As a result, a subsequent conditioning step usually becomes necessary to obtain unilamellar vesicles of a defined size distribution (e.g., extrusion of the multilamellar vesicles).
Niosomen sind im Vergleich zu Liposomen chemisch etwas stabiler (z.B. gegen Oxidation) und die Rohstoffe sind erheblich günstiger als bei ihren in der Natur vorkommenden Vorbildern, den Liposomen. Die Problematik der größenkontrollierten Herstellung ist jedoch für Niosomen in gleicher Weise gültig wie für Liposomen. Niosomes are chemically somewhat more stable (e.g., against oxidation) than liposomes, and the raw materials are significantly cheaper than their naturally occurring counterparts, the liposomes. However, the problem of size-controlled production is valid for niosomes in the same way as for liposomes.
Die im Stand der Technik bekannten Herstellungsmethoden für Niosomen sind ähnlich der von Liposomen. Es gibt zum einen die lnjektionsmethode. Hierfür wird in organischem Lösungsmittel gelöstes Tensid in eine erwärmte wässrige Lösung (mit Wirkstoff) injiziert. Ebenfalls bekannt ist eine direkte Injektion von einem erhitzten (flüssigen) reinen Tensid. Auch Mischungen aus verschiedenen Tensiden oder einer Mischung mindestens eines Tensids mit Cholesterin in eine wässrige Phase sind hier möglich. The preparation methods for niosomes known in the art are similar to those of liposomes. On the one hand, there is the injection method. For this purpose, dissolved in organic solvent surfactant in a heated aqueous solution (with active ingredient) is injected. Also known is a direct injection of a heated (liquid) pure surfactant. Also mixtures of different surfactants or a mixture of at least one surfactant with cholesterol in an aqueous phase are possible here.
Ferner ist im Stand der Technik die Methode der Filmrehydration bekannt. Hier wird das Tensid zunächst in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels wird ein dünner Film des Tensids auf einer Oberfläche erzeugt und nachfolgend der dünne Film in Wasser oder wässriger Lösung (mit Wirkstoff) rehyratisiert. Diese Methode ergibt jedoch relativ große uni- und multilamellare Vesikel mit breiter Größenverteilung. Furthermore, the method of film rehydration is known in the art. Here, the surfactant is first dissolved in an organic solvent. By evaporating the organic solvent, a thin film of the surfactant is formed on a surface, and then the thin film is rehyrated in water or aqueous solution (with active ingredient). However, this method gives relatively large unilamellar and multilamellar vesicles with broad size distribution.
Ein weiteres im Stand der Technik bekanntes Verfahren ist die „Reverse Phase Evaporation“. Hier wird das Tensid zunächst in einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise eine Mischung aus z.B. Ether und Chloroform) gelöst und die wässrige Phase (ggf. mit Wirkstoff) zugegeben. Das entstehende Zwei-Phasen-System wird homogenisiert (z.B. mittels Ultraschall) und die organische Phase anschließend unter erniedrigtem Druck verdampft, sodass in Wasser dispergierte Niosomen entstehen. Another method known in the art is reverse phase evaporation. Here, the surfactant is first dissolved in an organic solvent (preferably a mixture of, for example, ether and chloroform) and the aqueous phase (optionally with active ingredient) added. The resulting two-phase system is homogenized (e.g., by ultrasonication) and the organic phase is subsequently evaporated under reduced pressure to produce water-dispersed niosomes.
Darüberhinaus ist die Hochdruckhomogenisierung bekannt. In diesem Verfahren werden in einem ersten Schritt durch einfache Fällung Niosomen mit sehr großem Durchmesser hergestellt. Dazu wird das Tensidgemisch, bestehend aus mindestens einem nicht-ionischen Tensid und einer eventuellen Beladung, vollständig in einem geeigneten, vorzugsweise mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel gelöst. Durch einfache Zugabe von Wasser in die Tensidlösung (ähnlich der lnjektionsmethode) werden die Niosomen erzeugt. Durch die langsame und wenig kontrollierte Zugabe von Wasser erhält man jedoch Niosomen, die zum Einen sehr groß sein können und zum Anderen eine sehr breite Größenverteilungen aufweisen. Für viele Anwendungen ist daher eine weitere Aufbereitung der Niosomen zu einer definierteren Größenverteilung unumgänglich. In addition, the high-pressure homogenization is known. In this process, in a first step, by simple precipitation, very large diameter niosomes are produced. For this purpose, the surfactant mixture consisting of at least one nonionic surfactant and a possible loading, completely dissolved in a suitable, preferably water-miscible, solvent. By simply adding water to the surfactant solution (similar to the injection method), the niosomes are generated. Due to the slow and little controlled addition of water, however, niosomes are obtained, which on the one hand can be very large and on the other hand have a very broad size distribution. For many applications, therefore, a further processing of the niosomes to a more defined size distribution is unavoidable.
Zur weiteren Aufbereitung der Niosomen kann ein Hochdruckhomogenisator verwendet werden. Dieser presst die Niosomen-Lösung bei einer Temperatur höher als die Übergangstemperatur der Niosomen-Doppelschicht (z.B. 60 °C) durch einen Spalt. Der Energieeintrag in Form von starken Verwirbelungen und Scherkräften kann genutzt werden um unterschiedliche Größen und Größenverteilungen der Niosomen zu erhalten. Durch die hohen Drücke und Flussgeschwindigkeiten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass neben der gewünschten Verkleinerung durch Scherung auch eine unerwünschte Vergrößerung der Niosomen durch Koaleszenz auftritt, also nicht immer die gewünschte, definierte Größenverteilung der Niosomen erzielt wird. Zudem sind die Einflussmöglichkeiten auf die Größenverteilung beschränkt und liefern meist Partikelgrößen mit einem PDI > 0,2. Letztlich ist es mit diesem Verfahren auch nicht möglich, Niosomen zu erzeugen, die Scherkraft-empfindliche Substanzen enthalten, was eine Beladung der Niosomen mit diversen therapeutisch wirksamen Proteinen unmöglich macht. For the further preparation of niosomes a high-pressure homogenizer can be used. This presses the niosome solution at a temperature higher than the transition temperature of the niosome bilayer (eg 60 ° C) through a gap. The energy input in the form of strong turbulences and shear forces can be used to obtain different sizes and size distributions of niosomes. Due to the high pressures and flow rates, however, it can not be ruled out that in addition to the desired reduction by shear also a Unwanted enlargement of the niosomes by coalescence occurs, so not always the desired, defined size distribution of the niosomes is achieved. In addition, the possibilities of influencing the size distribution are limited and usually provide particle sizes with a PDI> 0.2. Finally, it is also not possible with this method to produce niosomes that contain shear-sensitive substances, which makes it impossible to load the niosomes with various therapeutically active proteins.
Ferner ist es im Stand der Technik bekannt, eine mechanische Extrusion zur weiteren Aufbereitung von multilamellaren Niosomen breiter Größenverteilung zu verwenden. Anders als bei der Hochdruckhomogenisierung verwendet man bei der Extrusion statt eines Spalts eine Membran mit definierter Porengröße. Durch das Hindurchpressen der Lösung durch die Membran limitiert die Porengröße der Membran die Maximalgröße der erzeugten Niosomen. Im Allgemeinen tritt hier nur eine Scherung durch die starre Membran auf, da keine hohen Scherkräfte und Flussgeschwindigkeiten innerhalb des Fluids auftreten. Kleinere Partikel, die bereits am Anfang in der Startlösung vorhanden sind, können die Membran einfach und unverändert passieren. Eine einheitliche Größenverteilung wird daher nur dann erreicht, wenn die eingesetzten Niosomen mindestens die Größe der Poren der Membran aufweisen. Diese Methode liefert dann zwar Niosomen definierter Größe und enger Größenverteilung, ist aber mit einem hohen Arbeits-, Material- und Zeitaufwand verbunden. Durch diese Nachteile eignet sich das Verfahren weniger für die großtechnische Herstellung von Niosomen, sondern vielmehr für die Herstellung von Niosomen im kleineren Labormaßstab (beispielsweise wenige Milliliter Niosomenlösung). Further, it is known in the art to use mechanical extrusion for further processing of multilamellar niosomes of broad size distribution. Unlike in high-pressure homogenization, a membrane with a defined pore size is used instead of a gap during extrusion. By forcing the solution through the membrane, the pore size of the membrane limits the maximum size of the niosomes generated. Generally, only shear occurs through the rigid membrane since high shear forces and flow velocities do not occur within the fluid. Smaller particles, which are already present in the starting solution at the beginning, can pass through the membrane simply and unchanged. A uniform size distribution is therefore only achieved if the niosomes used have at least the size of the pores of the membrane. Although this method then provides niosomes of defined size and narrow size distribution, it involves a great deal of work, material and time. Due to these disadvantages, the method is less suitable for the large-scale production of niosomes, but rather for the production of niosomes on a smaller laboratory scale (for example, a few milliliters Niosomenlösung).
Darüberhinaus ist im Stand der Technik noch die sog. „bubble method“ bekannt. Hierbei werden durch Einleitung von Gasbläschen eines inerten Gases in eine grobe Dispersion von nicht-ionischen Tensiden Niosomen erhalten, die jedoch einen großen Durchmesser (Submikrometerbereich) und eine breite Größenverteilung aufweisen. Moreover, the so-called "bubble method" is known in the prior art. In this case, niosomes are obtained by introducing gas bubbles of an inert gas into a coarse dispersion of nonionic surfactants, but have a large diameter (Submikrometerbereich) and a broad size distribution.
Ferner ist es bekannt, Niosomen über Selbstassemblierung in einem mikrofluidischen Chip bereitzustellen (siehe
Ausgehend hiervon war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitzustellen, mit dem es möglich ist, auf einfache und schnelle Art und Weise große Mengen an Niosomen definierter Größe und einer engen Größenverteilung bereitzustellen. Zudem sollten Niosomen bereitgestellt werden, die sich hervorragend für eine therapeutische, diagnostische und kosmetische Verwendung eignen. Based on this, it was the object of the present invention to provide a method with which it is possible to provide large amounts of niosomes of defined size and a narrow size distribution in a simple and fast manner. In addition, niosomes should be provided, which are ideal for therapeutic, diagnostic and cosmetic use.
Die Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren gemäß Anspruch 1, die plättchenförmige Nanopartikel gemäß Anspruch 16 und die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 24 und 25. The object is achieved by the method according to
Erfindungsgemäß wird ein kontinuierliches Verfahren bereitgestellt zur Herstellung von supramolekularen Nanopartikeln mit einem Durchmesser von 20 nm bis 500 nm enthaltend eine Doppelmembran, wobei die Doppelmembran ein nicht-ionisches Tensid enthält oder daraus besteht, umfassend die Schritte
- a) Bereitstellen einer ersten Flüssigkeit, die mindestens ein nicht-ionisches Tensid enthält oder daraus besteht;
- b) Bereitstellen einer zweiten Flüssigkeit, die Wasser enthält oder daraus besteht; und
- c) Mischen der Flüssigkeiten aus a) und b) zu einem Gemisch in einem Mikromischer;
- a) providing a first liquid containing or consisting of at least one nonionic surfactant;
- b) providing a second liquid containing or consisting of water; and
- c) mixing the liquids of a) and b) to a mixture in a micromixer;
Unter dem Begriff „Nanopartikel“ fallen erfindungsgemäß im Wesentlichen runde Nanopartikel („Niosomen“) als auch im Wesentlichen plättchenförmige Nanopartikel („Niodisks“). Als Durchmesser wird erfindungsgemäß die größte Ausdehnung der Nanopartikel in eine Raumrichtung d.h. die größte Querschnittsabmessung der Nanopartikel verstanden. According to the invention, the term "nanoparticles" essentially includes round nanoparticles ("niosomes") as well as essentially platelet-shaped nanoparticles ("niodisks"). As the diameter according to the invention, the greatest extent of the nanoparticles in a spatial direction. understood the largest cross-sectional dimension of the nanoparticles.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine kontinuierliche Herstellung als auch Beladung von Niosomen und Niodisks. Ferner ist es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, die Größe der hergestellten Niosomen bzw. Niodisks stufenlos einzustellen. Die Größe der Partikel lässt sich über die Auswahl der Ausgangssubstanzen, über die Konzentrationen, die Temperatur und insbesondere über die Gesamtflussrate steuern. Überraschenderweise wurde gefunden, dass bei sonst konstanten Bedingungen (Ausgangssubstanzen, Konzentration an Tensid und Temperatur sind konstant) eine Steuerung der Größe der hergestellten Nanopartikel allein über die Regelung der Gesamtflussrate (Flussrate von erster und zweiter Flüssigkeit zusammen) möglich ist. The process according to the invention enables a continuous production as well as loading of niosomes and Niodisks. Furthermore, it is possible with the method according to the invention to adjust the size of the manufactured niosomes or Niodisks continuously. The size of the particles can be controlled via the selection of the starting substances, the concentrations, the temperature and in particular the total flow rate. Surprisingly, it was found that under otherwise constant conditions (starting substances, concentration of surfactant and temperature are constant) controlling the size of the nanoparticles produced alone on the control of the total flow rate (flow rate of the first and second liquid together) is possible.
In dieser Hinsicht wurde der Zusammenhang entdeckt, dass die bereitgestellten Nanodisks umso kleinere Durchmesser aufweisen, je höher die Gesamtflussrate bei ansonsten konstanten Parametern, insbesondere bei einem konstant bleibenden Verhältnis der Flussraten der beiden aufgegebenen Flüssigkeiten, ist. Beispielsweise ergaben sich für einen konkreten Mikromischer (CPMM R300 der Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH) bei einer Gesamtflussrate von
- – 4 ml/min Nanopartikel mit einem Durchmesser von ca. 200 nm;
- – 6 mL/min Nanopartikel mit einem Durchmesser von ca. 130 nm;
- – 8 mL/min Nanopartikel mit einem Durchmesser von ca. 85 nm; und
- – 11 mL/min Nanopartikel mit einem Durchmesser von ca. 70 nm.
- - 4 ml / min nanoparticles with a diameter of approx. 200 nm;
- - 6 mL / min nanoparticles with a diameter of approx. 130 nm;
- - 8 mL / min nanoparticles with a diameter of about 85 nm; and
- - 11 mL / min nanoparticles with a diameter of about 70 nm.
Auch bei den so genannten SIMM V2 wurden ähnliche Zusammenhänge beobachtet. Similar relationships were also observed with the so-called SIMM V2.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist folgende Vorteile gegenüber den im Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren auf:
- 1. Es ist eine stufenlose Kontrolle der Größe der hergestellten Nanopartikel möglich;
- 2. Aufgrund eines hohen Tensid-Volumenstroms (großlumige Kanäle) kann auch reines, flüssiges Tensid eingesetzt werden d.h. das Verfahren kommt ohne Lösen des Tensids in einem organischen Lösungsmittel aus;
- 3. Das Verfahren kann bei Raumtemperatur und anders als die „bubble method“ auch ohne Gaseinwirkung durchgeführt werden d.h. es ist eine insitu-Beladung der Nanopartikel auch mit hitzeempfindlichen und Gaseinwirkungs-empfindlichen Substanzen (z.B. Proteinen) möglich;
- 4. Das Verfahren erzeugt Nanopartikel mit einer engen Größenverteilung d.h. eine weitere Aufarbeitung der Nanopartikel ist nicht nötig. Dadurch wird Zeit gespart und eine in-situ-Beladung der Nanopartikel mit Substanzen, die gegenüber Aufarbeitungsverfahren wie Ultraschallbehandlung und/oder Extrusions empfindlich sind (z.B. Proteine), wird möglich; und
- 5. Es lassen sich erstmalig plättchenförmige Nanopartikel (Niodisks) bereitstellen, die
einen Durchmesser von 20 bis 500 nm aufweisen.
- 1. It is possible to continuously control the size of the nanoparticles produced;
- 2. Due to a high surfactant volume flow (large-lumen channels), it is also possible to use pure, liquid surfactant, ie the process is carried out without dissolving the surfactant in an organic solvent;
- 3. The method can be carried out at room temperature and unlike the "bubble method" even without gas action ie it is an in-situ loading of the nanoparticles with heat-sensitive and gas-sensitive substances (eg proteins) possible;
- 4. The method produces nanoparticles with a narrow size distribution ie further processing of the nanoparticles is not necessary. This saves time and enables in situ loading of the nanoparticles with substances which are sensitive to work-up procedures such as ultrasound treatment and / or extrusion (eg proteins); and
- 5. It is possible for the first time to provide platelet-shaped nanoparticles (Niodisks) which have a diameter of 20 to 500 nm.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Nanopartikel (Niosomen bzw. Niodisks) einen Durchmesser zwischen 50 und 200 nm auf. In a preferred embodiment, the nanoparticles (niosomes or Niodisks) produced by the method according to the invention have a diameter between 50 and 200 nm.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Mischung der ersten und zweiten Flüssigkeit in dem Mikromischer asymmetrisch. Dadurch erfolgt eine verbesserte Selbstorganisation des eingesetzten mindestens einen nicht-ionischen Tensids. Mit einer asymmetrischen Mischung ist eine Mischung mit einer unterschiedlichen Flussrate der ersten Flüssigkeit zur zweiten Flüssigkeit gemeint. In a preferred embodiment, the mixing of the first and second liquids in the micromixer takes place asymmetrically. This results in an improved self-organization of the used at least one nonionic surfactant. By an asymmetric mixture is meant a mixture having a different flow rate of the first liquid to the second liquid.
Bevorzugt enthält der Mikromischer eine gemeinsame Abführung zur Ableitung des Gemisches der ersten und zweiten Flüssigkeit (nach Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens), wobei die gemeinsame Abführung optional quer zu der Zuführung für die erste und/oder zweite Flüssigkeit angeordnet ist. Preferably, the micromixer includes a common discharge for discharging the mixture of the first and second liquid (after step c) of the method according to the invention), wherein the common discharge is optionally arranged transversely to the feed for the first and / or second liquid.
Das Verfahren kann dadurch gekennzeichnet sein, dass in Schritt c) das Mischen der Flüssigkeiten zu einem Gemisch innerhalb eines Zeitraums von ≤ 5 sek, bevorzugt ≤ 2 sek, besonders bevorzugt ≤ 1 sek, erfolgt, wobei insbesondere mit einem Mikromischer gemäß
Bevorzugt weist der Mikromischer einen oder mehrere Mischräume auf, die jeweils eine oder mehrere sich quer oder nicht parallel (z.B. schräg stehende) zur Hauptströmungsrichtung (= primäre Strömungsrichtung über den gesamten Mischraum) erstreckende Strukturen enthalten, wobei die Strukturen bevorzugt eine Abmessung im Bereich von Mikrometern bis wenigen Millimetern (z.B. 1 µm bis 10 mm) aufweisen und besonders bevorzugt dazu geeignet sind, eine Flüssigkeitslamellenbildung und abwechselnd benachbarte Anlagerung der Flüssigkeitslamellen zu initiieren. Insbesondere sind die Strukturen (auch Mikrostrukturen genannt) in Stromrichtung abwärts der ersten und zweiten Zuführung und bevorzugt in Stromrichtung aufwärts der Abführung angeordnet. Im Falle von mehreren Mischräumen pro Mischer weist jeder Mischraum bevorzugt Zuführungen und eine Abführung auf, wobei diese Zuführungen von einer Gesamtzuführung zum Mikromischer oder mehreren Einzelzuführungen zum Mischer gespeist werden können. Die Abführung aus dem Mischer kann bei mehreren Mischräumen über eine Gesamtabführung erfolgen, der zuvor alle Abführungen der einzelnen Mischräume zugeführt werden, oder über einzelne Abführungen aus dem Mischer. Im Falle der Nutzung eines Mischers mit mehreren Mischräumen sind die im Folgenden verwendeten Formulierungen „Zuführung des Mikromischers“ zu verstehen als Zuführung zum Mischraum und gleichlautend im Zusammenhang mit der Abführung. The micromixer preferably has one or more mixing chambers, each of which contains one or more structures extending transversely or non-parallel to the main flow direction (= primary flow direction over the entire mixing space), wherein the structures preferably have a size in the range of micrometers have up to a few millimeters (
Im Falle des so genannten Slit-Interdigital-Micromixer (SIMM) zerteilen die interdigitalen Strukturen den Strom der ersten und zweiten Flüssigkeit in je mindestens zwei Teilströme und lagern die entstehenden Lamellen der Flüssigkeiten benachbart zueinander an. Die Mischung und Partikelbildung erfolgt im Anschluss an diese (interdigitalen) Strukturen durch die Anlagerung der Lamellen der beiden Flüssigkeiten. Das resultierende Gemisch kann schließlich über eine Abführung den Mikromischer verlassen. In the case of the so-called slit-interdigital micromixer (SIMM), the interdigital structures divide the flow of the first and second liquid into at least two partial streams and store the resulting lamellae of the liquids adjacent to one another. The mixture and particle formation takes place after these (interdigital) structures by the attachment of the lamellae of the two liquids. The resulting mixture can finally leave the micromixer via a discharge.
Der in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Mikromischer kann einen
- a) „split-recombine“-Mikromischer, bevorzugt einen „ramp-up/ramp-down“-Mikromischer, besonders bevorzugt einen „caterpillar“-Mikromischer;
- b) Multilaminations-Mikromischer, bevorzugt einen „interdigital channel array“-Mikromischer und/oder „interdigital disk array“-Mikromischer, besonders bevorzugt einen „slit“-Mikromischer, „triangular“-Mikromischer und/oder „star laminator“-Mikromischer; und/oder
- c) „jet collision“-Mikromischer, bevorzugt einen „tilted jets“-Mikromischer, besonders bevorzugt einen „impinging jet“-Mikromischer;
- a) split-recombine micromixer, preferably a ramp-up / ramp-down micromixer, more preferably a caterpillar micromixer;
- b) multi-lamination micromixer, preferably an "interdigital channel array" micromixer and / or "interdigital disk array" micromixer, particularly preferably a "slit" micromixer, "triangular" micromixer and / or "star laminator"micromixer; and or
- c) "jet collision" micromixer, preferably a "tilted jets" micromixer, more preferably an "impinging jet"micromixer;
In dem Verfahren kann der Mikromischer so betrieben werden, dass
- i) an der ersten Zuführung des Mikromischers, insbesondere einer ersten Zuführung einer oder mehrerer Mischräume des Mikromischers, die Flussrate der ersten Flüssigkeit ≥ 0,2 mL/min, bevorzugt ≥ 0,4 mL/min, besonders bevorzugt ≥ 0,8 mL/min, insbesondere ≥ 1 mL/min; und/oder
- ii) an der zweiten Zuführung des Mikromischers, insbesondere einer zweiten Zuführung einer oder mehrerer Mischräume des Mikromischers, die Flussrate der zweiten Flüssigkeit ≥ 1 mL/min, bevorzugt ≥ 2 mL/min, besonders bevorzugt ≥ 4 mL/min, insbesondere ≥ 8 mL/min; und/oder
- iii) das Verhältnis der Flussrate der zweiten Flüssigkeit zur Flussrate der ersten Flüssigkeit ≤ 14:1, bevorzugt ≤ 12:1, besonders bevorzugt ≤ 10:1, insbesondere ≤ 8:1, wobei vorteilhafterweise das besagte Verhältnis während des Verfahrens konstant gehalten wird; und/oder
- iv) an einer Abführung des Mikromischers, insbesondere einer Abführung einer oder mehrerer Mischräume des Mikromischers (optional einer gemeinsamen Abführung), die Flussrate von ≥ 1 mL/min, bevorzugt ≥ 2 mL/min, besonders bevorzugt ≥ 4 mL/min, insbesondere ≥ 8 mL/min;
- i) at the first supply of the micromixer, in particular a first supply of one or more mixing chambers of the micromixer, the flow rate of the first liquid ≥ 0.2 mL / min, preferably ≥ 0.4 mL / min, more preferably ≥ 0.8 mL / min, in particular ≥ 1 mL / min; and or
- ii) at the second feed of the micromixer, in particular a second feed of one or more mixing chambers of the micromixer, the flow rate of the second liquid ≥ 1 mL / min, preferably ≥ 2 mL / min, more preferably ≥ 4 mL / min, in particular ≥ 8 mL / min; and or
- iii) the ratio of the flow rate of the second liquid to the flow rate of the first liquid ≤ 14: 1, preferably ≤ 12: 1, more preferably ≤ 10: 1, in particular ≤ 8: 1, advantageously keeping said ratio constant during the process; and or
- iv) at a discharge of the micromixer, in particular a discharge of one or more mixing chambers of the micromixer (optionally a common discharge), the flow rate of ≥ 1 mL / min, preferably ≥ 2 mL / min, more preferably ≥ 4 mL / min, in particular ≥ 8 mL / min;
Das mindestens eine nicht-ionische Tensid kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Polyoxyethylenalkohol, Polyoxyethylenester, Polyoxyethylenether, Polyoxyethylenglykolether, Polyoxyethylenalkylether, Alkylethoxylat, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureether und Mischungen hiervon, bevorzugt Sorbitanmonostearat, Polyoxyethylen-Sorbitanmonostearat Polyoxyethylen-Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylencetylether und Mischungen hiervon. The at least one nonionic surfactant may be selected from the group consisting of polyoxyethylene alcohol, polyoxyethylene esters, polyoxyethylene ethers, polyoxyethylene glycol ethers, polyoxyethylene alkyl ethers, alkyl ethoxylate, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene Sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid ethers, and mixtures thereof, preferably sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene cetyl ether, and mixtures thereof.
Die erste Flüssigkeit kann das mindestens eine nicht-ionische Tensid in einer Konzentration von ≥ 5 g/L, bevorzugt 10 bis 300 g/L, bevorzugt 20 bis 200 g/L, besonders bevorzugt 30 bis 100 g/L, insbesondere 40 bis 60 g/L, enthalten. The first liquid may contain the at least one nonionic surfactant in a concentration of ≥ 5 g / L, preferably 10 to 300 g / L, preferably 20 to 200 g / L, particularly preferably 30 to 100 g / L, in particular 40 to 60 g / L, included.
Die erste Flüssigkeit (und/oder zweite Flüssigkeit), bevorzugt die erste Flüssigkeit, kann mindestens eine weitere oberflächenaktive Substanz enthalten, bevorzugt
- a) ein weiteres nicht-ionisches Tensid; und/oder
- b) ein kationisches Tensid, besonders bevorzugt Stearylamin und/oder Cetylpyridiniumchlorid; und/oder
- c) ein anionisches Tensid, besonders bevorzugt Dicetylphosphat, Phosphatidsäure und/oder Cholsäure; und/oder
- d) ein amphoteres Tensid, besonders bevorzugt ein Betain und/oder Sultain; und/oder
- e) ein Lipid, besonders bevorzugt ein Phospholipid; und/oder
- f) Cholesterin, besonders bevorzugt derivatisiertes Cholesterin, insbesondere ethoxyliertes Cholesterin.
- a) another nonionic surfactant; and or
- b) a cationic surfactant, more preferably stearylamine and / or cetylpyridinium chloride; and or
- c) an anionic surfactant, more preferably dicetyl phosphate, phosphatidic acid and / or cholic acid; and or
- d) an amphoteric surfactant, more preferably a betaine and / or sultaine; and or
- e) a lipid, more preferably a phospholipid; and or
- f) cholesterol, particularly preferably derivatized cholesterol, in particular ethoxylated cholesterol.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der mindestens einen weiteren oberflächenaktiven Substanz um Cholesterin, besonders bevorzugt derivatisiertes Cholesterin, insbesondere ethoxyliertes Cholesterin. Es wurde gefunden, dass sich Cholesterin bzw. ein Derivat hiervon als mindestens eine weitere oberflächenaktive Substanz besonders gut dafür eignet, sphärische Nanopartikel (Niosomen) mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bereitzustellen. In a particularly preferred embodiment, the at least one further surface-active substance is cholesterol, particularly preferably derivatized cholesterol, in particular ethoxylated cholesterol. It has been found that cholesterol or a derivative thereof as at least one further surface-active substance is particularly suitable for providing spherical nanoparticles (niosomes) by the method according to the invention.
Die Konzentration der mindestens einen weiteren oberflächenaktiven Substanz kann 2 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 40 Gew.-%, in Bezug auf das Gesamtgewicht des mindestens einen nicht-ionischen Tensids, betragen. The concentration of the at least one further surface-active substance may be from 2 to 80% by weight, preferably from 5 to 50% by weight, particularly preferably from 10 to 40% by weight, relative to the total weight of the at least one nonionic surfactant ,
Die erste Flüssigkeit kann ferner
- i) mindestens ein organisches Lösungsmittel, bevorzugt ein organisches, mit Wasser-mischbares Lösungsmittel, besonders bevorzugt ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen (besonders bevorzugt Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und/oder Methanol), Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril und/oder Dimethylsulfoxid; und/oder
- ii) überkritisches CO2;
- i) at least one organic solvent, preferably an organic, water-miscible solvent, more preferably a solvent selected from the group consisting of alcohols (particularly preferably ethanol, 1-propanol, 2-propanol and / or methanol), acetone, tetrahydrofuran, Dioxane, acetonitrile and / or dimethyl sulfoxide; and or
- ii) supercritical CO 2 ;
Optional enthält die erste Flüssigkeit kein organisches Lösungsmittel oder gar kein Lösungsmittel. Optionally, the first liquid contains no organic solvent or no solvent.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erste und/oder zweite Flüssigkeit
- a) mindestens eine organische Wirksubstanz, bevorzugt ein Wirkstoff zur Behandlung einer Krankheit, besonders bevorzugt ein Molekül ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitamin, Protein, Peptid, Lipid, DNA, RNA, organisches Molekül mit einer Masse ≤ 500 Da und Mischungen hiervon; und/oder
- b) mindestens eine anorganische Wirksubstanz, bevorzugt eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus magnetischer Substanz, paramagnetischer Substanz und Mischungen hiervon, besonders bevorzugt Eisenoxid, Manganoxid und Mischungen hiervon.
- a) at least one organic active substance, preferably an active substance for the treatment of a disease, particularly preferably a molecule selected from the group consisting of vitamin, protein, peptide, lipid, DNA, RNA, organic molecule with a mass ≦ 500 Da and mixtures thereof; and or
- b) at least one inorganic active substance, preferably a substance selected from the group consisting of magnetic substance, paramagnetic substance and mixtures thereof, more preferably iron oxide, manganese oxide and mixtures thereof.
Die Konzentration der mindestens einen organischen Wirksubstanz und/oder mindestens einen anorganischen Wirksubstanz kann ≥ 1 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, insbesondere 15 bis 30 Gew.-%, in Bezug auf das Gesamtgewicht des mindestens einen nicht-ionischen Tensids, betragen. The concentration of the at least one organic active substance and / or at least one inorganic active substance can be ≥ 1 wt .-%, preferably 5 to 80 wt .-%, particularly preferably 10 to 60 wt .-%, in particular 15 to 30 wt .-%, relative to the total weight of the at least one nonionic surfactant.
Die zweite Flüssigkeit kann
- a) eine Puffersubstanz, bevorzugt Citrat, Phosphat, Carbonat, Cacodylat, Acetat, 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethanesulfonsäure, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan und/oder 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-propansulfonsäure; und/oder
- b) einen osmotisch aktiven Hilfsstoff, bevorzugt Natriumchlorid und/oder Mannit;
- a) a buffer substance, preferably citrate, phosphate, carbonate, cacodylate, acetate, 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid, 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinethanesulfonic acid, tris (hydroxymethyl) aminomethane and / or 4- (2 hydroxyethyl) piperazine-1-propanesulfonic acid; and or
- b) an osmotically active adjuvant, preferably sodium chloride and / or mannitol;
Das erfindungsgemäße Verfahren kann dadurch gekennzeichnet sein, dass während des Verfahrens mindestens eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
- i) Rezeptor für einen Ligand (z.B. ein Transmembranrezeptor);
- ii) Ligand für einen Rezeptor (z.B. ein Ligand für einen Transmembranrezeptor); und
- iii) Mischungen hiervon;
- i) receptor for a ligand (eg a transmembrane receptor);
- ii) ligand for a receptor (eg, a ligand for a transmembrane receptor); and
- iii) mixtures thereof;
In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann in dem Schritt a), b) und/oder c), bevorzugt in den Schritten a) bis c), auf eine Temperatur von 10 °C bis 100 °C, bevorzugt 15 bis 80 °C, besonders bevorzugt 20 bis 50 °C, insbesondere 20 °C bis 40 °C, temperiert werden. Die Temperatur wird je nach verwendetem Tensid gewählt und bevorzugt auch im Hinblick auf die mindestens eine organische Wirksubstanz und/oder anorganische Wirksubstanz bzw. den in die Doppelmembran einzubauenden Rezeptor und/oder Liganden. In the process according to the invention, in the step a), b) and / or c), preferably in the steps a) to c), to a temperature of 10 ° C to 100 ° C, preferably 15 to 80 ° C, particularly preferred 20 to 50 ° C, in particular 20 ° C to 40 ° C, tempered. The temperature is selected depending on the surfactant used and preferably also with regard to the at least one organic active substance and / or inorganic active substance or the receptor and / or ligands to be incorporated into the double membrane.
In einem weiteren Schritt nach Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Nanopartikel aufgereinigt werden, bevorzugt über Diafiltration, Ultrafiltration, Gelfiltration und/oder Evaporation. Besonders bevorzugt werden die Nanopartikel von nicht an die Nanopartikel gebundenen Substanzen, insbesondere mindestens einem organischen Lösungsmittel, befreit. Eine Aufreinigung von wasserlöslichen Komponenten erfolgt bevorzugt über Gelfiltration. In a further step after step c) of the process according to the invention, the nanoparticles can be purified, preferably via diafiltration, ultrafiltration, gel filtration and / or evaporation. The nanoparticles are particularly preferably freed from substances not bound to the nanoparticles, in particular at least one organic solvent. Purification of water-soluble components is preferably carried out by gel filtration.
Erfindungsgemäß werden zudem plättchenförmige Nanopartikel bereitgestellt, die eine Doppelmembran enthalten, wobei die Doppelmembran ein nicht-ionisches Tensid enthält oder daraus besteht, dadurch gekennzeichnet, dass die plättchenförmigen Nanopartikel einen Durchmesser von 20 bis 500 nm aufweisen. According to the invention, platelet-shaped nanoparticles are additionally provided which contain a double membrane, the double membrane containing or consisting of a nonionic surfactant, characterized in that the platelet-shaped nanoparticles have a diameter of 20 to 500 nm.
Die plättchenförmigen Nanopartikel können einen Durchmesser von 30 bis 200 nm, bevorzugt 50 bis 150 nm aufweisen. Die Dicke der Scheiben beträgt für gewöhnlich weniger als 10 nm, kann jedoch durch Einlagerung hydrophober Agenzien zu einem gewissen Grad beeinflusst werden. Folglich weisen die erfindungsgemäßen plättchenförmigen Nanopartikel bevorzugt eine Dicke von 1 bis 20 nm, bevorzugt eine Dicke von 2 bis 10 nm auf. The platelet-shaped nanoparticles can have a diameter of 30 to 200 nm, preferably 50 to 150 nm. The thickness of the slices is usually less than 10 nm, but may be influenced to some extent by the incorporation of hydrophobic agents. Consequently, the platelet-shaped nanoparticles according to the invention preferably have a thickness of 1 to 20 nm, preferably a thickness of 2 to 10 nm.
Der Durchmesser der Nanopartikel kann mit dynamischer Lichtstreuung und/oder cryogener Transmissionselektronenmikroskopie (cryo-TEM) bestimmt werden. Bevorzugt wird der Durchmesser mit cryogener Transmissionselektronenmikroskopie bestimmt, da dieses Verfahren gerade bei plättchenförmigen Nanopartikeln die wahren Werte für die größte Querschnittsabmessung einzelner Nanopartikel liefert. The diameter of the nanoparticles can be determined by dynamic light scattering and / or cryogenic transmission electron microscopy (cryo-TEM). The diameter is preferably determined by means of cryogenic transmission electron microscopy, since this method provides the true values for the largest cross-sectional dimension of individual nanoparticles, particularly in the case of platelet-shaped nanoparticles.
Die Nanopartikel können ≥ 1 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, insbesondere 15 bis 30 Gew.-%, in Bezug auf das Gesamtgewicht des mindestens einen nicht-ionischen Tensids, mindestens eine organische Wirksubstanz und/oder mindestens eine anorganische Wirksubstanz enthalten, wobei die mindestens eine organische Wirksubstanz und/oder mindestens eine anorganische Wirksubstanz bevorzugt zumindest bereichsweise in der Doppelmembran der Nanopartikel angeordnet ist. The nanoparticles may contain ≥ 1 wt .-%, preferably 5 to 80 wt .-%, particularly preferably 10 to 60 wt .-%, in particular 15 to 30 wt .-%, based on the total weight of the at least one nonionic surfactant , at least one organic active substance and / or at least one inorganic active substance, wherein the at least one organic active substance and / or at least one inorganic active substance is preferably arranged at least partially in the double membrane of the nanoparticles.
Die plättchenförmigen Nanopartikel sind bevorzugt durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbar. The platelet-shaped nanoparticles are preferably preparable by the process according to the invention.
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Nanopartikel zur Verwendung in der Medizin, bevorzugt zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, besonders bevorzugt
- a) zur Applikation von einem Wirkstoff, besonders bevorzugt zur topischen Applikation von einem Wirkstoff, besonders bevorzugt zur transdermalen Applikation von einem Wirkstoff; und/oder
- b) zum Targeting von einem Wirkstoff; und/oder
- c) zur Freisetzung von einem Wirkstoff;
- a) for the application of an active ingredient, more preferably for topical application of an active ingredient, more preferably for the transdermal administration of an active ingredient; and or
- b) for targeting an active ingredient; and or
- c) for the release of an active substance;
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Nanopartikel zur Verwendung in der Behandlung von Krebs, in der Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen und/oder in der Impfung. Furthermore, the nanoparticles according to the invention are suitable for use in the treatment of cancer, in the treatment of inflammatory diseases and / or in vaccination.
Darüberhinaus wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Nanopartikel in einem Diagnostizierverfahren vorgeschlagen bevorzugt in einem Diagnostizierverfahren, das am menschlichen oder tierischen Körper vorgenommen wird, insbesondere in einem Diagnostizierverfahren, in dem die Nanopartikel einen Biomarker enthalten. Die Nanopartikel sind beispielsweise als Kontrastmittel geeignet, wenn sie z.B. magnetische Nanopartikel als anorganische Wirksubstanz enthalten. Moreover, the use of the nanoparticles according to the invention in a diagnostic method is preferably proposed in a diagnostic method that is performed on the human or animal body, in particular in a diagnostic method in which the nanoparticles contain a biomarker. For example, the nanoparticles are useful as contrast agents when used e.g. contain magnetic nanoparticles as an inorganic active substance.
Ferner wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Nanopartikel in der Kosmetik vorgeschlagen. Furthermore, the use of the nanoparticles according to the invention in cosmetics is proposed.
Es kommt darüberhinaus eine Verwendung der erfindungsgemäßen Nanopartikel
- a) zur Verkapselung mindestens einer Substanz; und/oder
- b) zum Targeting mindestens einer Substanz; und/oder
- c) zur Freisetzung mindestens einer Substanz; und/oder
- d) Herstellung eines Kompositmaterials;
- a) for the encapsulation of at least one substance; and or
- b) for targeting at least one substance; and or
- c) release of at least one substance; and or
- d) production of a composite material;
Hierbei ist die mindestens eine Substanz bevorzugt ein Biomarker und es handelt sich bei der Verwendung optional um eine in-vitro-Verwendung. Hervorragend sind die Nanopartikel zur Freisetzung von mindestens einer Substanz geeignet geeignet, wenn sie z.B. magnetische Nanopartikel enthalten (Freisetzung wird über Magnetismus gesteuert). Here, the at least one substance is preferably a biomarker and the use is optionally an in vitro use. Conveniently, the nanoparticles are suitable for releasing at least one substance, e.g. contain magnetic nanoparticles (release is controlled by magnetism).
Anhand der nachfolgenden Figuren und Beispiele soll der erfindungsgemäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die hier dargestellten spezifischen Ausführungsformen einschränken zu wollen. Reference to the following figures and examples, the subject invention is to be explained in more detail, without wishing to limit this to the specific embodiments shown here.
Beispiel 1 – Herstellung von Niosomen über das erfindungsgemäße Verfahren Example 1 - Preparation of niosomes via the method according to the invention
- Ausgangslösung A: 45 g/L Span-60 und 15 g/L Cholesterol in n-Propanol. Starting solution A: 45 g / L Span-60 and 15 g / L cholesterol in n-propanol.
- Ausgangslösung B: entgastes Wasser. Starting solution B: degassed water.
Alle Ausgangslösungen wurden auf 50 °C vorgeheizt, die Partikelbildung erfolgte bei 50 °C. Pumpe A wurde mit 5 ml/min, Pumpe B mit 0,63 ml/min betrieben. Die aufgefangene Probe wurde anschließend zur Entfernung des Restgehaltes an n-Propanol gegen Wasser dialysiert. All starting solutions were preheated to 50 ° C, the particle formation was carried out at 50 ° C. Pump A was operated at 5 ml / min, Pump B at 0.63 ml / min. The collected sample was then dialyzed against water to remove the residual content of n-propanol.
Bei gleichbleibenden Konditionen, nur durch Variation der Gesamtflussrate, lässt sich auch hier der mittlere hydrodynamische Durchmesser nahezu stufenlos einstellen (siehe
Beispiel 2 – Herstellung von Niodisks über das erfindungsgemäße Verfahren Example 2 - Production of Niodisks via the Process According to the Invention
- Ausgangslösung A: 45 g/L Span-60 in n-Propanol. Starting solution A: 45 g / L Span-60 in n-propanol.
- Ausgangslösung B: entgastes Wasser. Starting solution B: degassed water.
Alle Ausgangslösungen wurden auf 50 °C vorgeheizt, die Partikelbildung erfolgte bei 50 °C. Pumpe A wurde mit 7,2 ml/min, Pumpe B mit 0,9 ml/min betrieben. Die aufgefangene Probe wurde anschließend zur Entfernung des Restgehaltes an n-Propanol gegen Wasser dialysiert. Bei gleichbleibenden Konditionen, nur durch Variation der Gesamtflussrate, lässt sich der mittlere hydrodynamische kugeläquivalente Radius nahezu stufenlos einstellen (siehe
In die Niodisks können problemlos (vor allem hydrophobe) Substanzen eingebaut werden. So konnten beispielsweise unproblematisch Niodisks mit 20 Gew.-% (bezogen auf die Tensidkonzentration) Vitamin-A-Palmitat hergestellt werden. In the Niodisks can be easily installed (especially hydrophobic) substances. For example, 20% by weight of Niodisks (based on the surfactant concentration) vitamin A palmitate could be prepared without problems.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature
- Lo et al., 2010, Langmuir, Band 26, Ausgabe 11, S. 8559–8566 [0012] Lo et al., 2010, Langmuir, Vol. 26, Issue 11, pp. 8559-8566 [0012]
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R012 | Request for examination validly filed | ||
| R016 | Response to examination communication | ||
| R002 | Refusal decision in examination/registration proceedings | ||
| R003 | Refusal decision now final |