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ANWENDUNGSGEBIET UND STAND DER TECHNIK
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Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur multimodalen bildgebenden Untersuchung eines Objekts. Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet ist die multimodale bildgebende Untersuchung eines lebenden Objekts.
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Der Einsatz von Kleintieren, insbesondere von Nagern, als Modellsystem hat in den vergangenen Jahren einen hohen Stellenwert bei präklinischen Studien eingenommen. Verfahren, die es erlauben, Erkrankungen und Krankheitsverläufe über längere Zeit am lebenden Objekt zu studieren, zählen in der modernen Pharmakologie und Tumorforschung zu den Standardverfahren. Dabei ist die Untersuchung vollständiger lebender Objekte der Studie von isolierten Zellsystemen überlegen, da viele oder alle interessierenden physiologischen Faktoren, wie z.B. neuronale, hormonelle, ernährungswissenschaftliche oder immunologische Einflüsse, inhärent berücksichtigt und im kompletten physiologischen Kontext untersucht werden können. Weiterhin erlaubt die Untersuchung von Kleintieren systemische Studien, die beispielsweise die Ausbildung und räumliche Verteilung von Metastasen untersuchen. Für eine nicht-invasive Untersuchung lebender Tiere, idealerweise über einen langen Zeitraum, sind bildgebende Verfahren besonders geeignet. Das zu untersuchende Objekt bleibt hierbei durch die Untersuchung weitestgehend unbeeinflusst, auf die Entnahme von Gewebematerial kann verzichtet werden.
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Zu Beginn der Kleintierforschung im präklinischen Bereich wurden Instrumente aus der Humanmedizin, die für die klinische Untersuchung menschlicher Patienten ausgelegt waren, verwendet. Aus praktischen und regulatorischen Gründen etablierten sich jedoch bald dedizierte Instrumente, die ausschließlich für die Untersuchung von Kleintieren, insbesondere von Mäusen und Ratten, ausgelegt waren. Spezialisierte Kleintier-Imaging Systeme wurden auf die besonderen Anforderungen der Kleintierforschung angepasst und verfügten zunächst über die gleichen Abbildungsmodalitäten wie die klinischen Systeme. Zu Beginn wurden besonders Röntgenverfahren (2D und computertomographisch) und Kernspinverfahren eingesetzt.
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Allerdings liefern diese Verfahren lediglich morphologische Informationen und können kaum funktionalen Aussagen leisten. Insbesondere die Verfolgung von Zellwachstum oder die Verfolgung der Expression definierter Zielproteine in der zeitlichen Entwicklung sind für die Tumorforschung, aber auch für die pharmazeutische Entwicklung, von großer Bedeutung. Optische Verfahren unter Nutzung von Fluoreszenz und Lumineszenz sind in der Regel geeignete Methoden, um diese Prozesse abzubilden. Während diese Verfahren aufgrund der limitierten Eindringtiefe beim Menschen nicht angewandt werden können, sind sie für das Kleintierimaging geeignet, da aufgrund der geringen Körperabmessungen auch Emission, die von innenliegenden Organen ausgeht, aufgezeichnet werden kann.
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Moderne Ansätze im Kleintierimaging bemühen sich, den Informationsgehalt eines Bildes weiter zu steigern, indem sie die Information mehrerer Bildgebungsverfahren (z.B. Auflichtfotographie, Lumineszenz/Fluoreszenz, Röntgen) kombinieren. Das erfolgt typischerweise durch Überlagerung von Bildern, die in unterschiedlichen Bildaufnahmemodi erhalten wurden. Durch ein solches „Multiplexen“ von Bildinformationen lässt sich beispielsweise die Lage eines Tumors oder von Metastasen mit dem Knochenskelett des Versuchstiers korrelieren und so mit größerer Sicherheit einem bestimmten Organ zuweisen.
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Weiterhin können über kontrastverstärkte Verfahren, bei denen dem Objekt (Versuchstier) ein Kontrastmittel injiziert wird, das effektiv Röntgenstrahlen absorbiert, vaskuläre Bereiche identifiziert und die Durchblutung dieser Bereiche quantifiziert (Angiographie) und mit dem Tumorwachstum korreliert werden.
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Während fotographische Auflichtaufnahmen, Lumineszenzaufnahmen und Fluoreszenzaufnahmen im Prinzip mit demselben hochempfindlichen Kamerasystem aufgezeichnet werden können und sich prinzipiell nur durch die Art der Lichterzeugung (z.B. biologisch, chemisch oder optisch durch externe Bestrahlung) und ggf. Lichtfilterung (z.B. keine Filterung bei Standard-Lumineszenz und Auflicht, Emissionsfilterung bei BRET-Lumineszenz, Anregungs- und Emissionsfilterung bei Fluoreszenz) unterscheiden, kann Röntgenstrahlung nicht direkt mit einer optischen Kamera aufgenommen werden.
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Das Patent
US 7 734 325 B2 offenbart ein System zur multimodalen bildgebenden Untersuchung eines Objekts. Das System weist ein Kamerasystem auf, um in einem Bildaufnahmemodus ein Bild des Objekts mittels Fluoreszenz, Lumineszenz oder Hellfeld- Photographie aufzunehmen. Zur Erzeugung eines Röntgenbildes desselben Kleintiers in einem anderen Bildaufnahmemodus wird ein beweglicher Phosphorschirm zwischen das Kleintier und das optische Kamerasystem geschoben und es wird eine Röntgenquelle eingeschaltet. Röntgenstrahlen, die das Kleintier durchstrahlen, treffen auf den Phosphorschirm auf, in welchem durch Szintillation ortsaufgelöst Lichtemission erzeugt wird. Dieses Licht wird dann von dem optischen Kamerasystem erfasst, indem der Leuchtschirm auf die Detektorfläche des Kamerasystems abgebildet wird. Das Kleintier muss bei diesem Vorgehen nicht bewegt werden. Für beide Bildaufnahmemodi wird dieselbe Kamera verwendet. Dadurch ist eine lagerichtige Überlagerung der in den unterschiedlichen Bildaufnahmemodi aufgenommenen Bilder leicht möglich.
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Das Patent
US 7 190 991 B2 offenbart ein System und ein Verfahren für eine multimodale bildgebende Untersuchung eines Objekts, bei der zusätzlich zu einem Röntgenbild mit Hilfe eines Kamerasystems auch ein Bild aus dem sichtbaren oder UV-Wellenlängenbereich aufgenommen werden kann. Unter anderem wird ein Computer-Topographie-System (CT-System) mit einer X-Ray CCD-Kamera beschrieben, die Bestandteil eines Gesamtsystems ist, welches auch ein Kamerasystem für lichtoptische Bilder aufweist. Ein Objekt-Handlingsystem bewegt das Objekt zwischen den unterschiedlichen Abbildungssystemen und ist dafür konfiguriert, sich mit den unterschiedlichen Abbildungssystemen zu verbinden.
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Die Gebrauchsmusterschrift
DE 20 2013 103 698 U1 offenbart ein Bildgebungssystem, das eine Bildgebungsvorrichtung zum Abbilden zumindest eines Teils eines Tieres hat, wobei besagte Bildgebungsvorrichtung ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Röntgen-Computertomographie (CT), Positronenemissionstomographie (PET), Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT), Fluoreszenz- und Phosphoreszenzmikroskopie (FPM), Infrarotspektroskopie (NR), Ramanspektroskopie, Ultraschall und jeder Kombination davon. Das System ist gekennzeichnet durch (a) einen Photonenübermittler von Photonen, der in den Körper eines Tieres einführbar ist; (b) zumindest einen bildgebenden Photonendetektor, der entweder innerhalb oder außerhalb des besagten Tieres angeordnet ist, zum Detektieren von Fluoreszenz, die innerhalb des besagten Tieres durch die besagten übermittelten Photonen angeregt worden ist; und (c) einen Bildprozessor, der dazu angepasst ist, das besagte Bild der Bildgebungsvorrichtung und das besagte Photonendetektorbild zu überlagern und ein gerendertes Bild des besagten zumindest einen Teils des besagten Tieres zu erzeugen.
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AUFGABE UND LÖSUNG
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Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur multimodalen bildgebenden Untersuchung eines Objekts bereitzustellen, die bzw. das sich besonders gut für die Untersuchung lebender Objekte mit hoher räumlicher Auflösung eignet.
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Zur Lösung dieser Aufgabe stellt die Erfindung eine Vorrichtung mit den Merkmalen von Anspruch 1 sowie ein Verfahren mit den Merkmalen von Anspruch 17 bereit. Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
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Die Erfinder haben erkannt, dass konventionelle Verfahren, die mit einem wahlweise in den Strahlengang bewegbaren Phosphorschirm (Leuchtschirm) arbeiten, prinzipbedingte Nachteile aufweisen, u.a. im Hinblick auf die erzielbare räumliche Auflösung.
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Zunächst sollte der Leuchtschirm für eine ausreichend hohe Umwandlungseffizienz eine hinreichende Dicke im Bereich mehrerer Millimeter aufweisen, entlang derer das Szintillationslicht erzeugt wird. Da dieses über ein optisches System auf den Kamerasensor abgebildet wird, unterliegt diese Abbildung grundsätzlich einer Unschärfe, da keine definierte Bildebene vorliegt. Hierdurch ist die erreichbare räumliche Auflösung limitiert und feine Strukturen können nur bedingt dargestellt werden.
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Weiterhin kann es sein, dass die Strahlungskonversionseffizienz sowie die raumwinkelbegrenzte Lichtsammeleffizienz eingeschränkt ist, so dass diese Anordnung eine relativ geringe Empfindlichkeit (Detective Quantum Efficiency, DQE) aufweist. Hierdurch ist die erzielbare Bildqualität begrenzt oder es sind hohe Strahlungsdosen erforderlich, die das Objekt (z.B. Versuchstier) schädigen und/oder gerade bei Tumorstudien ungewollten Einfluss auf das Tumorwachstum nehmen können.
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Weiterhin können die Bildaufnahmezeiten aufgrund der limitierten Empfindlichkeit sehr lang werden. Dadurch ist die Anwendbarkeit z.B. im Bereich der Angiographie limitiert, da aufgrund der hohen Herzfrequenz von Kleintieren, die bei Mäusen bei bis zu 600 Schlägen pro Minute liegen kann, der Durchfluss des Kontrastmittels äußerst hoch sein kann, so dass zur Verfolgung der Ausbreitung vergleichsweise hohe Bildraten und kurze Aufnahmezeiten erforderlich sind.
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Diese Nachteile können weitgehend vermieden oder abgemildert werden, wenn im ersten Bildaufnahmemodus zur Bilderzeugung ein direkter digitaler Röntgendetektor verwendet wird. Ein „direkter digitaler Röntgendetektor“ im Sinne dieser Anmeldung ist eine dedizierte Röntgendetektionseinheit, die durch das Objekt modifizierte Röntgenstrahlung ohne zwischengeschalteten gesonderten Phosphorschirm und ohne zwischengeschaltete abbildende Optik direkt in ein digitales Bild des Objekts umwandeln kann und somit direkt Röntgenbilder in digitaler Form erzeugt.
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Bei der Vorrichtung gemäß der beanspruchten Erfindung ist ein lichtdichtes Gehäuse vorhanden, welches einen Gehäuseinnenraum umschließt, wobei mindestens der Objektträger, der direkte digitale Röntgendetektor und eine Optik des Kamerasystems im Gehäuseinnenraum angeordnet sind. Vorzugsweise ist zusätzlich auch die Röntgenstrahlungsquelle in dem Gehäuseinnenraum angeordnet.
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Gemäß einer Weiterbildung wird ein direkter digitaler Röntgendetektor in Form eines Flachbild-Röntgendetektors verwendet. Andere geläufige Bezeichnungen für einen Flachbild-Röntgendetektor sind Flachbilddetektor für Röntgenstrahlen oder bildgebender flächiger Röntgendetektor. Ein Flachbild-Röntgendetektor hat eine zweidimensional ausgedehnte Detektorfläche und kann somit zeitgleich in vielen Flächenelementen Bildinformation erzeugen.
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Als ggf. kostengünstigere Alternative ist es auch möglich, einen direkten digitalen Röntgendetektor zu verwenden, der einen Röntgen-Zeilendetektor in Verbindung mit einem Scannerantrieb zum Bewegen des Röntgen-Zeilendetektors quer zur Ausdehnungsrichtung einer Zeile röntgenstrahlungsempfindlicher Zellen aufweist. Dadurch kann mittels einer Scanbewegung sukzessive Zeile für Zeile ein zweidimensionales Bild eines interessierenden Bereichs erzeugt werden.
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Es können unterschiedliche Typen von direkten digitalen Röntgendetektoren verwendet werden.
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Bei einer Ausführungsform weist der direkte digitale Röntgendetektor eine fotosensitive Pixelanordnung auf, die mit einem Szintillator beschichtet ist, der Röntgenstrahlung in sichtbares Licht umwandelt. Die photoaktive Zeile oder Fläche kann z.B. pro Bildpunkt einen Kondensator, einen Dünnfilmtransistor und eine Fotodiode aufweisen, die durch den inneren photoelektrischen Effekt eine Menge an Elektronen erzeugt, die zu der vom Szintillator erzeugten Menge von Licht proportional ist. Diese Ladungsmenge wird im Kondensator gespeichert und kann über den Dünnfilmtransistor pixelgenau ausgelesen werden. Da der Szintillator direkt auf der photoaktiven Zeile oder Fläche aufgebracht ist, ergibt sich ein hoher Winkelbereich der Szintillationslichterfassung und es entfällt die Abbildung über ein optisches System und damit die mit einer Abbildung einhergehenden prinzipiellen Einschränkungen.
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Eine weitere Verbesserung der Bildauflösung kann bei manchen Ausführungsformen dadurch erreicht werden, dass strukturierte Szintillatoren verwendet werden, die aus vielen gegeneinander abgegrenzten Einzelszintillatoren bestehen. Dadurch wird Lichtstreuung im Vergleich zu einer durchgehenden, unstrukturierten Szintillatorschicht vermieden oder vermindert und das Szintillationslicht wird durch den Szintillator hauptsächlich zu der ihm zugeordneten aktiven Pixelfläche (eine oder wenige) geleitet und somit die Bildauflösung weiter gesteigert, da so keine laterale räumliche Spreizung zwischen Auftreffort der Röntgenstrahlung und Detektion des Lichtsignals vorliegt.
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Die mit Szintillatoren arbeiteten digitalen Röntgendetektoren können auch als indirekte Röntgendetektoren bezeichnet werden, da ein Umwandlungsschritt für die Röntgenstrahlung zwischengeschaltet ist.
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Eine andere Ausführungsform verwendet einen sogenannten direkten Röntgendetektor, der anstelle einer Anordnung aus Szintillator und Photodiodenstruktur einen für Röntgenstrahlen empfindlichen Fotoleiter einsetzt, der beim Eintreffen von Röntgenphotonen Ladungen erzeugt, die proportional zur Menge der einfallenden Strahlung sind. Ein solcher Fotoleiter kann z.B. aus amorphem Selen bestehen, das einen hohen Absorptionsquerschnitt für Röntgenstrahlung besitzt. Auftreffende Röntgenstrahlung erzeugt in der Selenschicht Elektronen-Lochpaare, die durch ein angelegtes äußeres elektrisches Feld getrennt werden. Die Elektronen bewegen sich entlang des elektrischen Feldes und erfahren im Wesentlichen keine laterale Ablenkung, wodurch mit diesen Schichten eine hohe räumliche Auflösung erreicht werden kann. Die Detektion der erzeugten Elektronen erfolgt auf analoge Weise über Speicherkondensatoren und Dünnfeldtransistoren.
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Entsprechende Varianten sind auch bei einem Zeilen-Röntgendetektor möglich.
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Neuere Entwicklungen verwenden Flachbild-Röntgendetektoren auf Kunststoffbasis, bei denen eine Mischung aus halbleitenden Kunststoffen als Elektronen-Donatoren und Fulleren-Derivaten als Elektronen-Akzeptoren eingesetzt wird, um eine lichtinduzierte Ladungstrennung zu erreichen. Durch einen vereinfachten Herstellungsprozess, bei dem diese Lösung aus der flüssigen Phase auf ein Substrat appliziert wird, können die Herstellkosten deutlich gesenkt werden. Gleichzeitig erreichen diese Strukturen eine hohe Detektionseffizienz DQE von bis zu 75% und weisen teilweise bessere Bildqualitäten auf. Zum heutigen Zeitpunkt befinden sich solche Detektoren noch in der Testphase, es wird aber erwartet, dass sie in absehbarer Zeit Marktreife erlangen werden. Flachbild-Röntgendetektoren auf Kunststoffbasis können dann prinzipiell im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
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Bei manchen Ausführungsformen ist vorgesehen, dass der direkte digitale Röntgendetektor derart beweglich gelagert ist, dass der direkte digitale Röntgendetektor zwischen einer definierten ersten Position und mindestens einer definierten zweiten Position bewegbar ist. Beispielsweise kann die erste Position eine Bildaufnahmeposition sein, in der ein Röntgenbild aufgenommen werden kann, während die zweite Position eine Neutralposition ist, in der kein Röntgenbild aufgenommen werden kann. Es können auch beide Positionen jeweils Bildaufnahmepositionen sein.
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Bei manchen Varianten ist die erste Position eine zur Aufnahme eines Röntgenbildes geeignete Bildaufnahmeposition für den direkten digitalen Röntgendetektor, in welcher der digitale Röntgendetektor in einem Erfassungsbereich des Kamerasystems zwischen dem Objektträger und dem Kamerasystem angeordnet ist, während der direkte digitale Röntgendetektor in der zweiten Position außerhalb des Erfassungsbereichs des Kamerasystems derart angeordnet ist, dass ein durch den Objektträger aufgenommenes Objekt durch das Kamerasystem erfassbar ist. In diesem Fall kann das System allein durch Bewegen des direkten digitalen Röntgendetektors von einer ersten Konfiguration in eine zweite Konfiguration überführt werden, wobei in der ersten Konfiguration die Röntgenbildaufnahme möglich ist und in der zweiten Konfiguration eine oder mehrere Bilder mittels des Kamerasystems aufgenommen werden können. Das Objekt muss für den Wechsel zwischen den beiden Bildaufnahmemodi nicht bewegt werden, sondern bleibt vorzugsweise unbewegt.
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Es sind auch Varianten möglich, bei denen sowohl das Kamerasystem als auch der direkte digitale Röntgendetektor fest installiert sind, so dass für einen Wechsel zwischen den Bildaufnahmemodi das Objekt vom Erfassungsbereich des direkten digitalen Röntgendetektors in den Erfassungsbereich des Kamerasystems oder in umgekehrter Richtung bewegt wird.
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Es ist möglich, den direkten digitalen Röntgendetektor verschwenkbar anzuordnen, so dass er zwischen einer Bildaufnahmeposition und einer nicht zur Bildaufnahme geeigneten zweiten Position hin- und her geklappt werden kann. Eine solche Variante kann platzsparend aufgebaut werden.
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Bei manchen Ausführungsformen ist der direkte digitale Röntgendetektor an einer Verschiebungseinrichtung derart befestigt, dass der direkte digitale Röntgendetektor in einer Bildaufnahmeebene von einer ersten Bildaufnahmeposition zu mindestens einer lateral versetzten zweiten Bildaufnahmeposition verschiebbar ist. Dadurch ist es beispielsweise möglich, mehrere lateral versetzt angeordnete Objekte aufzunehmen und Röntgenbilder dieser Objekte sukzessive nacheinander aufzunehmen, indem der direkte digitale Röntgendetektor zunächst in eine Bildaufnahmeposition in Bezug auf das erste Objekt bewegt und dort für eine Bildaufnahme genutzt wird, danach durch laterale Verschiebung in eine Bildaufnahmeposition in Bezug auf ein nächstes Objekt bewegt und dort zur Aufnahme eines Röntgenbilds genutzt wird usw.
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Durch eine lineare Verschiebung des direkten digitalen Röntgendetektors in einer Bildaufnahmeebene mithilfe der Verschiebungseinrichtung ist es auch möglich, von einem einzelnen Objekt, welches ggf. größer als die Erfassungsfläche des direkten digitalen Röntgendetektors ist, sukzessive zwei oder mehr lateral versetzte Einzelbilder aufzunehmen, die dann später zu einem Gesamtbild des Objekts zusammengesetzt werden können. Durch diesen Stitching-Modus ist es möglich, mittels eines direkten digitalen Röntgendetektors mit relativ kleiner Detektorfläche gegebenenfalls mehrfach größere Objekte vollständig zu erfassen.
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Mit Hilfe der Verschiebungseinrichtung ist auch der Einsatz eines Zeilen-Röntgendetektors realisierbar, indem die Verschiebungseinrichtung als Scannereinrichtung fungiert. Wie oben erwähnt, zeichnen diese im Wesentlichen wie ein Flachbild-Röntgendetektor aufgebauten Einheiten die Röntgeninformation eindimensional nur entlang einer Zeile auf, wodurch pro Aufnahme eine Bildzeile erhalten wird. Durch lineare Verschiebung des Zeilen-Röntgendetektors z.B. senkrecht zur Ausdehnungsrichtung einer Zeile kann so aus einer Anzahl von Einzelzeilen ein zweidimensionales Bild rekonstruiert werden. Die Bildaufnahme und die Bildbearbeitung entsprechen dabei prinzipiell dem Vorgehen im Stichting-Modus mittels eines Flachbild-Röntgendetektors.
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Eine besonders kompakte Konfiguration des Systems kann dadurch erreicht werden, dass in einer Konfiguration des Systems die Röntgenstrahlungsquelle, der Objektträger, der direkte digitale Röntgendetektor und das Kamerasystem auf einer gemeinsamen Achse angeordnet sind, die vorzugsweise vertikal verläuft. Durch Bewegen des direkten digitalen Röntgendetektors zwischen einer Bildaufnahmeposition (zwischen optischem Kamerasystem und Objektträgereinrichtung) und einer zurückgezogenen Position außerhalb dieses Bereichs ist ein Wechsel zwischen unterschiedlichen Betriebsmodi einfach möglich.
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Es gibt auch Ausführungsformen, die einen für Röntgenstrahlung im Wesentlichen transparenten und für sichtbares Licht im Wesentlichen reflektierend wirkenden Strahlteiler aufweisen, der in einer Strahlteilerposition zwischen dem Objektträger und dem direkten digitalen Röntgendetektor derart angeordnet oder anordenbar ist, dass von dem Objekt ausgehende Strahlung aus dem sichtbaren Wellenlängenbereich (oder UV-Wellenlängenbereich und/oder NIR-Wellenlängenbereich) mittels des Strahlteilers in Richtung des Kamerasystems reflektierbar und durch das Objekt modifizierte Röntgenstrahlung in Richtung des direkten digitalen Röntgendetektors transmittierbar ist. In diesem Fall können das Kamerasystem und der direkte digitale Röntgendetektor an festen Positionen installiert sein und es ist zusätzlich nicht nötig, für einen Wechsel zwischen den Beleuchtungsmodi das Objekt zu bewegen. Im ersten Bildaufnahmemodus (Röntgenbildaufnahme) kann die vom Objekt hindurchgelassene und durch das Objekt modifizierte Röntgenstrahlung durch den Strahlteiler im Wesentlichen ungehindert in Richtung des direkten digitalen Röntgendetektors hindurchtreten, um in ein digitales erstes Bild umgewandelt zu werden. Wird dagegen das Objekt beleuchtet, um im zweiten Bildaufnahmemodus ein Auflichtbild, ein Lumineszenzbild oder ein Fluoreszenzbild aufzunehmen, so wird derjenige Anteil des vom Objekt ausgehenden Lichtes, welcher in den Erfassungsbereich des Kamerasystems gelangt, durch die wellenlängenselektiv reflektierende Strahlteilerfläche des Strahlteilers in Richtung des Kamerasystems reflektiert, so dass mindestens ein zweites Bild erzeugt werden kann.
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Die Bilder im ersten und zweiten Bildaufnahmemodus können zeitlich nacheinander aufgenommen werden. Ein großer Vorteil der Variante mit Strahlteiler besteht jedoch darin, dass es auch möglich ist, das System gleichzeitig im ersten Bildaufnahmemodus und im zweiten Bildaufnahmemodus zu betreiben, so dass gleichzeitig mindestens ein Röntgenbild (erstes Bild) und mindestens ein zweites Bild (zum Beispiel Auflichtbild, Fluoreszenzbild oder Lumineszenzbild) erzeugt werden können.
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Bei einer Variante weist der Strahlteiler ein Substrat aus einem für Röntgenstrahlung transparenten Substratmaterial auf und eine ebene Substratoberfläche ist mit einer breitbandig wirkenden dielektrischen Wechselschicht beschichtet. Diese kann beispielsweise so ausgelegt sein, dass sie im sichtbaren Wellenlängenbereich und im angrenzenden UV-Wellenlängenbereich eine hohe Reflektivität (beispielsweise von mehr als 90%) aufweist. Die Einzelschichten des Wechselschichtsystems können aus fluoridischen und/oder oxidischen Materialien mit Atomen relativ geringer Ordnungszahl aufgebaut sein, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe SiO2 und TiO2. Derartige dielektrische Wechselschichten können die angestrebte spektral breitbandige Reflexionswirkung erreichen, ohne für Röntgenstrahlung in störendem Ausmaß absorbierend zu wirken. Der Absorptionsgrad für Röntgenstrahlung wird hierbei im Wesentlichen durch die Dicke und Beschaffenheit des Substratmaterials bestimmt.
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Es kann sinnvoll sein, eine gegenüberliegende ebene Substratoberfläche mit einer weiteren Beschichtung zu belegen, z.B. um einer Verbiegung eines dünnen Substrats aufgrund von Schichtspannungen entgegenzuwirken.
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Bei einer anderen Variante weist der Strahlteiler ein Substrat aus einem für Röntgenstrahlung transparenten Substratmaterial auf und eine ebene Substratoberfläche ist mit einer dünnen Metallschicht beschichtet. Die Schichtdicke der Metallschicht kann z.B. kleiner als 10 Mikrometer sein, insbesondere kleiner als 5 µm. Der Strahlteiler kann somit als dünner metallischer Spiegel ausgeführt sein, wobei die metallische Beschichtung beispielsweise aus Aluminium oder aus Silber bestehen und ggf. noch über weitere, anwendungsdienliche Schichten, z.B. Schutzschichten, verfügen kann. Da beispielsweise Silberschichten bereits ab einer Schichtdicke von etwa 100nm annähernd ihre maximale Reflektivität für sichtbares Licht aufweisen und gleichzeitig Röntgenstrahlung bei Schichtdicken bis zu einigen Mikrometern nur sehr wenig abgeschwächt wird, können solche relativ einfach herzustellenden metallischen Spiegel als Strahlteiler bei Ausführungsformen der Erfindung verwendet werden.
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Im Sinne dieser Anmeldung ist ein Substratmaterial für Röntgenstrahlung im Wesentlichen transparent, wenn die Transmission des Substrats für Röntgenstrahlung mehr als 50% beträgt, insbesondere mehr als 60% oder mehr als 70% oder mehr als 80%.
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Wenn als Substratmaterial ein Kunststoff gewählt wird, kann die Absorption für Röntgenstrahlung besonders gering gehalten werden. Es ist auch möglich, ein Substrat aus Glas zu wählen, was beispielsweise aus Gründen der mechanischen Stabilität vorteilhaft sein kann.
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Generell wird es als vorteilhaft angesehen, das Substrat des Strahlteilers möglichst dünn auszuführen, um eine möglichst geringe Absorption der auftreffenden Röntgenstrahlen zu gewährleisten. Insbesondere beim Einsatz dielektrischer Wechselschichten bzw. Spiegelsysteme werden bei üblichen Anwendungen relativ dicke Substrate mit einer Stärke von einigen Millimetern verwendet, um eine Durchbiegung des Substrats aufgrund von durch die dielektrischen Wechselschichten erzeugten Spannungen zu verhindern. Solch dicke Substrate können allerdings die Transmission der Röntgenstrahlung erheblich dämpfen, so dass bei dielektrischen Strahlteilern vorzugsweise eine zusätzliche rückseitige Beschichtung aufgebracht werden sollte, die der Torsionsspannung entgegenwirkt und somit dünnere Substrate ermöglicht. Diese Problematik stellt sich bei der Verwendung von metallischen Spiegeln nicht, da hier die Spannungstorsion durch die dünne Metallschicht vernachlässigbar ist. Daher können metallische Spiegelschichten auf äußerst dünne Substrate, z.B. Mikroskopdeckgläser, mit einer Stärke von 1 mm oder weniger, insbesondere von unter 200µm aufgebracht werden, so dass die auftreffende Röntgenstrahlung im Wesentlichen keine Dämpfung erfährt.
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Bei Ausführungsformen mit Strahlteiler gibt es mehrere Varianten. Bei einer Variante ist der Strahlteiler fest installiert, so dass er sich permanent sowohl im optischen Pfad des ersten Bildgebungs-Teilsystems als auch im optischen Pfad des zweiten Bildgebungs-Teilsystems befindet. Diese Lösung ist konstruktiv einfach und robust.
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Es ist auch möglich, den Strahlteiler an einem beweglichen Träger zu befestigen, um ihn wahlweise in die Strahlteilerposition zu fahren (für Untersuchungen im zweiten Bildaufnahmemodus oder in beiden Bildaufnahmemodi) oder aus dem Strahlengang herauszufahren (für Untersuchungen im ersten Bildaufnahmemodus). Dadurch ist es zum Beispiel möglich, den Strahlteiler phasenweise zu schonen, wenn länger keine Kameraaufnahmen gemacht werden sollen oder die Empfindlichkeit für den ersten Bildaufnahmemodus zu erhöhen, da bei ausgeschwenktem bzw. herausgefahrenen Strahlteiler die Röntgenstrahlung direkt ohne Abschwächung durch den Strahlteiler auf den Detektor fällt.
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Insbesondere die Abbildung von lebendigen Mäusen bringt Probleme, die in der Natur des Objekts begründet liegen. So sollte in den meisten Bildaufnahmemodi dafür Sorge getragen werden, dass das Objekt zumindest während der Bildaufnahmezeit ortsfest bzw. unbewegt ist. Das kann in einer bevorzugten Ausführungsform dadurch erreicht werden, dass die Mäuse (oder andere Kleintiere) mittels eines Anästhesiegases, das kontrolliert an das Objekt, vorzugsweise über ein geeignetes Mundstück, herangeführt wird, für die Zeit der Durchführung von Bildaufnahmen narkotisiert werden. Eine Weiterbildung der Vorrichtung ist gekennzeichnet durch eine Gasanästhesieeinheit, die eine Anästhesiegasquelle aufweist, von der mindestens eine gasdichte Fluidleitung zu einem im Bereich des Objektträgers angeordneten Gasaustritt führt. Im Bereich des Gasaustritts kann die Fluidleitung in ein sich nach außen öffnendes Mundstück übergehen, das ggf so an ein aufzunehmendes Objekt angepasst ist, dass das Objekt mindestens zum Teil in das Mundstück hineinpasst. Damit ist eine zuverlässige Narkotisierung zu erreichen.
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Weiterhin besteht aufgrund der geringen Körpermasse von Mäusen schnell die Gefahr des Auskühlens, wenn sie auf untemperierten Unterlagen gelagert werden. Da die Unterlage zur Aufnahme des zu untersuchenden Objekts, also der Objektträger, eine möglichst hohe und insbesondere gleichmäßige Transmission für Röntgenstrahlung gewährleisten sollte, werden Unterlagenthermostatisierungen, die auf ohmschen Verlusten in Stromleitern basieren, für diese Art der Bildgebung als nicht gut geeignet angesehen. Daher ist bei manchen Ausführungsformen eine Temperiereinrichtung zur Temperierung eines an dem Objektträger aufgenommenen Objekts mittels eines (flüssigen oder gasförmigen) Fluids vorgesehen. Der Objektträger kann hierzu einen Trägerkörper aus einem für Röntgenstrahlung transparenten Material aufweisen, wobei im Trägerkörper Fluidkanäle zur Führung eines temperierbaren Fluids verlaufen.
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Bei derartigen Varianten befindet sich unterhalb der Objektauflagefläche ein Hohlraum, dem zirkulierend ein temperiertes fluides Medium, vorzugsweise Luft, z.B. über einen Lüfter mit vor- oder nachgeschaltetem Heizelement, zugeführt werden kann. Die Objektauflagefläche des Objektträgers sowie zumindest die im Wesentlichen horizontalen Begrenzungsflächen des Hohlraums bestehen hierbei vorzugsweise aus einem für Röntgenstrahlung möglichst hoch transmittivem Material, beispielsweise Kunststoff oder glasfaserverstärkter Kunststoff (GFK), der eine hohe Röntgentransmission mit einer hohen Steifigkeit kombiniert, so dass dünne Wandungen mit keinen oder wenigen Aussteifungen realisiert werden können.
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Figurenliste
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Weitere Vorteile und Aspekte der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsbeispielen der Erfindung, die nachfolgend anhand der Figuren erläutert sind.
- 1 zeigt ein System zur multimodalen bildgebenden Untersuchung von Objekten gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel;
- 2 zeigt eine Seitenansicht einiger Komponenten im Bereich des Objektträgers;
- 3 zeigt eine schematische Draufsicht des Objektträgers und benachbarter Komponenten;
- 4 zeigt einen Teil einer Beleuchtungseinrichtung, und
- 5 zeigt ein System zur multimodalen bildgebenden Untersuchung von Objekten gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
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Die schematische 1 zeigt ein erstes Ausführungsbeispiel eines Systems 100 zur multimodalen bildgebenden Untersuchung von Objekten. In 2 ist eine vergrößerte Seitenansicht einiger Komponenten im Bereich des Objektträgers gezeigt, 3 zeigt eine schematische Draufsicht mit Objektträger und benachbarten Komponenten. Das System 100 ist unter anderem für in- vivo-Untersuchungen an Kleintieren, beispielsweise an Mäusen, Ratten oder anderen Organismen geeignet. Das System erlaubt die Untersuchung ein und desselben Objekts mit unterschiedlichen bildgebenden Verfahren, also eine multimodale Bildgebung. Bilder können in mindestens zwei unterschiedlichen Bildaufnahmemodi aufgenommen werden, von denen einer ein Röntgenaufnahmemodus sein kann. Andere mögliche Bildaufnahmemodi umfassen die Bildaufnahme mittels Fluoreszenzlicht, die Bildaufnahme mittels Lumineszenzlicht und die Bildaufnahme mittels Auflicht bzw. vom Objekt reflektiertem Licht.
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Ein flacher, im Wesentlichen plattenförmiger Objektträger 110 hat an seiner horizontal ausgerichteten Oberseite einen oder mehrere Objektaufnahmeplätze 110-1, 110-2, 110-3, die dafür vorgesehen sind, ein zu untersuchendes Objekt 200, beispielsweise eine Maus, aufzunehmen. Das Objekt wird auf die ebene Oberseite des Objektträgers 110 an den vorgesehenen Objektaufnahmeplatz gelegt oder gestellt.
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Mit Abstand unterhalb des Objektträgers befindet sich eine Röntgenstrahlungsquelle 120, die so angeordnet ist, dass die durch die Röntgenstrahlungsquelle nach oben abgegebene Röntgenstrahlung durch den Objektträger 110 hindurch zum Objekt gelangen und dieses mindestens teilweise durchdringen kann. Die Röntgenstrahlungsquelle kann im Pulsbetrieb betrieben werden, so dass Röntgenstrahlung nur für kurze Zeitintervalle abgegeben wird, welche für Röntgenbildaufnahmen ausreichen. Auch Varianten mit Dauerbetrieb (continuous wave) sind möglich. Vorteilhaft verfügt die Röntgenquelle über eine ggf. verstellbare Apertur, die die räumliche Ausbreitung in Form und Fläche an die zu durchstrahlende Fläche anpasst.
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Der Objektträger 110 ist so konstruiert, dass Röntgenstrahlung möglichst ungehindert von der Röntgenstrahlungsquelle 120 zum Objekt 200 hindurchtreten kann. Die tragende Komponente des Objektträgers ist im Beispielsfall aus einem verwindungssteifen Kunststoffwerkstoff gefertigt. Auch andere Materialien mit niedriger Ordnungszahl Z können verwendet werden, beispielsweise Aluminium-basierte und/oder Kohlenstoff-basierte Materialien, wie Carbon
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Mit Abstand oberhalb des Objektträgers 110 befindet sich ein direkter digitaler Röntgendetektor in Form eines Flachbild-Röntgendetektors 130, der in der gezeigten Bildaufnahmekonfiguration im Wesentlichen horizontal ausgerichtet ist und dafür eingerichtet ist, die durch das Objekt hindurchgetretene und durch das Objekt modifizierte Röntgenstrahlung in ein digitales Bild des Objekts umzuwandeln. Der Röntgenbild-Aufnahmemodus wird hier auch als erster Bildaufnahmemodus bezeichnet, das aufgenommene Röntgenbild wird daher auch als erstes Bild des Objekts bezeichnet.
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Um eine hohe Bildauflösung zu erzielen, wird ein flächiger (zweidimensionaler) Flachbild-Röntgendetektor mit strukturierten Szintillatoren verwendet, die aus vielen gegeneinander abgegrenzten Einzelszintillatoren bestehen, welche in senkrecht zueinander verlaufenden Reihen und Spalten angeordnet sind. Dadurch wird Lichtstreuung im Vergleich zu einer durchgehenden, unstrukturierten Szintillatorschicht vermieden oder vermindert und das Szintillationslicht wird durch den Szintillator hauptsächlich zu der ihm zugeordneten aktiven Pixelfläche (eine oder wenige) geleitet und somit die Bildauflösung weiter gesteigert, da so keine laterale räumliche Spreizung zwischen Auftreffort der Röntgenstrahlung und Detektion des Lichtsignals vorliegt.
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Mit Abstand oberhalb des Flachbild-Röntgendetektors 130 ist ein Kamerasystem 140 angeordnet, welches dazu vorgesehen ist, in mindestens einem zweiten Bildaufnahmemodus mindestens ein zweites Bild desselben Objekts 200 aufzunehmen. Im Beispielsfall handelt es sich um eine bis zu -80°C tiefkühlbare CCD-Kamera mit Slow-Scan- und back lit-Technologie. Diese Technologie bietet einen geringen Hintergrund und höchste Quanteneffizienz in einem für Fluoreszenz-Aufnahmen, Lumineszenz-Aufnahmen und Auflicht-Aufnahmen nutzbaren Wellenlängenbereich zumindest von ca. 440 nm bis ca. 1100 nm. Die optische Achse der Optik des Kamerasystems verläuft vertikal. Das Kamerasystem ist in vertikaler Richtung (z-Richtung) verfahrbar, so dass unterschiedliche Bildausschnitte und Vergrößerungen auf einfache Weise verfügbar sind. Im Beispielsfall können Objektgrößen im Bereich von 30 mm bis 300 mm im Wesentlichen bildfüllend aufgenommen werden.
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Die Röntgenstrahlungsquelle 120, der Objektträger 110, der Flachbild-Röntgendetektor 130 und das Kamerasystem 140 sind in der gezeigten Konfiguration im Wesentlichen entlang einer gemeinsamen vertikalen Achse 115 angeordnet.
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Wie aus der Draufsicht in 3 ersichtlich, bietet der Objektträger 110 insgesamt drei unmittelbar nebeneinander liegende, rechteckförmige Objektaufnahmeplätze 110-1, 110-2 und 110-3, die jeweils ein Längen-Breiten-Verhältnis von ca. 3:1 haben. Jeder der Objektaufnahmeplätze ist so bemessen, dass ein kleines Versuchstier, beispielsweise eine Maus, in Längsrichtung auf den Objektaufnahmeplatz passt. Der Objektträger hat insgesamt eine etwa quadratische Grundfläche, die so bemessen ist, dass sie vollständig im durch die Röntgenquelle bestrahlbaren Bereich liegt. Weiterhin kann das Kamerasystem so eingestellt werden, dass die gesamte Grundfläche des Objektträgers im Bildfeld des Kamerasystems liegt, so dass alle drei Objektaufnahmeplätze gleichzeitig optisch erfasst werden können.
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Die genannten Komponenten befinden sich im Innenraum 102 eines im Wesentlichen quaderförmigen Gehäuses 104, welches den Innenraum lichtdicht umschließt. Die plattenförmigen Wandteile des Gehäuses bestehen aus Stahl und sind ausreichend dick, so dass das Gehäuse nicht nur den Innenraum gegen Umgebungslicht schützt, sondern auch als Abschirmung der Umgebung gegen Röntgenstrahlung der Röntgenstrahlungsquelle 120 wirksam ist.
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Eine Anzeige- und Bedieneinheit 190 des Systems ist außerhalb des Gehäuses 104 angeordnet und enthält einen Rechner (Computer) für die zentrale Steuerung des Systems, über die der Betrieb der Röntgenstrahlungsquelle 120, des Objektträgers 110, des Flachbild-Röntgendetektors 130, des Kamerasystems 140 und weiterer Komponenten des Systems gesteuert werden. Im Rechner der Anzeige- und Bedieneinheit sind auch Softwaremodule zur Bildauswertung aktiv.
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Aus der vergrößerten Teilansicht in 2 sowie der Draufsicht in 3 sind weitere Details des Systems 100 ersichtlich. Der Flachbild-Röntgendetektor 130 ist beweglich gelagert, so dass er zwischen unterschiedlichen Positionen bewegt und in der jeweiligen Position fixiert werden kann. Der Flachbild-Röntgendetektor 130 ist in einer Halteeinrichtung aufgenommen, die mithilfe einer Höhenverstelleinrichtung 132 in vertikaler Richtung verstellt werden kann, so dass der Abstand zwischen Objektträger 110 und Flachbild-Röntgendetektor 130 stufenlos einstellbar ist. Damit ist es unter anderem möglich, den Flachbild-Röntgendetektor nahe an das mittels Röntgenstrahlen zu durchleuchtende Objekt 200 heranzubringen und dort zu fixieren und an unterschiedliche Objekthöhen anzupassen. Hierdurch wird die räumliche Auflösungsfähigkeit des Flachbild-Röntgendetektors optimal genutzt.
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Weiterhin ist der Flachbild-Röntgendetektor 130 an einer Verschiebeeinrichtung 150 derart befestigt, dass er in einer senkrecht zur Achse 115 verlaufenden horizontalen Bildaufnahmeebene in horizontaler Verschiebungsrichtung 152 zwischen unterschiedlichen Positionen bewegt werden kann. Dazu ist die höhenverstellbare Aufnahme an einem Schlitten 154 befestigt, der entlang von geradlinigen Führungsschienen 156 in horizontaler Richtung linear geführt ist. Die Verschiebung wird über einen Elektromotor 158 gesteuert, der eine horizontale Gewindespindel antreibt, auf der eine mit dem Schlitten 154 gekoppelte Spindelmutter läuft.
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Das System 100 verfügt über eine Beleuchtungseinrichtung 170, die unmodifiziert oder durch Vorschaltung geeigneter optischer Filter für die Auflicht-Bildaufnahmen oder zur Fluoreszenzanregung eingesetzt werden kann. 4 zeigt schematisch eine Baugruppe 178 des Beleuchtungssystems, welche als Spiegelwerfer-Baugruppe bezeichnet werden kann. Die Beleuchtungseinrichtung 170 hat vier identische derartige Baugruppen und ist so ausgeführt, dass Licht möglichst gleichmäßig und unter großem Raumwinkel gleichzeitig aus unterschiedlichen Richtungen auf das abzubildende Objekt fällt.
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In der Ausführungsform von 3 wird das Licht von einer (nicht gezeigten) gemeinsamen Lichtquelle über vier Lichtleiter 172 aufgeteilt. Die zentrale, gemeinsame Lichtquelle kann mit wahlweise in den Beleuchtungsstrahlengang einführbaren Anregungsfiltern ausgestattet sein. Die Ausgänge der Lichtleiter 172 sind in einer quadratischen Anordnung gleichmäßig um den Objektträger 110 bzw. um die Objektaufnahmeplätze verteilt und strahlen im Wesentlichen in vertikaler Richtung nach oben. Das austretende Licht wird über eine geeignete Optik (z.B. eine Kollimationslinse 174) kollimiert und zu einem konvexen, im Wesentlichen in 45° einstellbar angeordneten Umlenkspiegel 176 geführt, der den Lichtkegel aufweitet und schräg von oben auf das Objekt lenkt. In einer anderen Ausführungsform kann diese Umlenkung auch durch einen Planspiegel erfolgen, die kontrollierte Aufweitung des Lichtbündels erfolgt dann durch Regulierung des Abstands zwischen Kollimationslinse und Lichtleiterausgang.
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Um ein Auskühlen des (mindestens einen) Objekts zu verhindern, ist der Objektträger 110 beheizbar. Da metallische Heizspiralen im Röntgenbild störend sichtbar wären, wird die Heizung über eine aktive Strömung eines temperierten fluiden Mediums in einem Hohlraum unterhalb des Objekts realisiert. Das temperierte Medium kann zum Beispiel Luft oder eine Flüssigkeit sein. Das System 100 des Ausführungsbeispiels umfasst eine Temperiereinrichtung 180 zur Temperierung eines auf dem Objektträger aufgenommenen Objekts. Mithilfe der Temperiereinrichtung kann der Objektträger von innen beheizt (oder ggf. gekühlt) werden, ohne dass die durch den Objektträger hindurchdringende Röntgenstrahlung gestört wird. Hierzu ist im Trägerkörper des Objektträgers ein Kanalsystem mit Fluidkanälen 114 vorgesehen, durch die ein temperierbares Fluid hindurchgeführt werden kann. Im Beispielsfall wird der Objektträger von innen mit Heißluft geheizt. Hierzu ist außerhalb des Objektträgers eine elektrische Heizeinrichtung 184 angeordnet, der ein Ventilator zugeordnet ist, welcher durch einen Luftansaugkanal 186 hindurch Luft von außen ansaugt. Die elektrisch aufgeheizte Luft wird dann durch die Fluidkanäle 114 im Inneren des Objektträgers geleitet und heizt diesen dadurch auf. Da weder die Fluidkanäle noch das darin bewegte Fluid die Röntgenstrahlung wesentlich beeinflussen, werden die Röntgenbildaufnahmen durch die Heizung nicht gestört.
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Bei der Untersuchung von lebenden Objekten, wie beispielsweise Mäusen, ist es in der Regel gewünscht, dass diese sich während der Bildaufnahmen nicht bewegen. Um dies für die Versuchstiere möglichst schonend zu erreichen, ist das System 100 mit einer Gasanästhesieeinheit 160 ausgestattet, durch welche die Tiere mithilfe eines Narkosegases narkotisiert werden können. Das Gas wird von einer außerhalb des Gehäuses angeordneten Anästhesiegasquelle über eine gasdichte Fluidleitung bis in den Bereich eines Ventilblocks 162 geführt, in welchem für jeden der Objektaufnahmeplätze ein schaltbares Ventil 164 vorgesehen ist. Von dem Ventil führt ein Leitungsstück bis in den Bereich eines Gasaustritts im Bereich des zugeordneten Objektaufnahmeplatzes. Im Bereich des Gasaustritts befindet sich ein Mundstück 168, dessen Durchmesser größer als derjenige der Zufuhrleitung ist, wobei diese Einrichtung so an ein aufzunehmendes Objekt angepasst ist, dass das Objekt mindestens zum Teil in das erweiterte Mundstück hineinpasst. Im Beispielsfall passt das vordere Ende des Kopfs der Maus mit Nasenöffnungen und Mundöffnungen in das Mundstück hinein, so dass der Kopf von vorne durch das Narkosegas umströmt und die Maus zuverlässig narkotisiert werden kann.
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Die Röntgenstrahlungsquelle und der Flachbild-Röntgendetektor gehören zu einem ersten Teilsystem zur Aufnahme von Röntgenbildern in einem ersten Bildaufnahmemodus. Das Kamerasystem und das Beleuchtungssystem gehört zu einem zweiten Teilsystem, mit welchem in einem zweiten Bildaufnahmemodus z.B. ein Auflichtbild, ein Fluoreszenzbild und/oder ein Lumineszenzbild desselben Objekts aufgenommen werden kann. Die übrigen Komponenten gehören zu beiden Teilsystemen.
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Das System 100 kann für zahlreiche unterschiedliche bildgebende Untersuchungen eines oder mehrerer Objekte genutzt werden. Beispielsweise kann in einem ersten Bildaufnahmemodus, der auch als Röntgenbild-Aufnahmemodus bezeichnet wird, mithilfe des Flachbild-Röntgendetektors 130 ein Röntgenbild des kompletten Objekts oder eines Teils des Objekts aufgenommen werden. Hierzu wird das Objekt auf einen geeigneten Objektaufnahmeplatz des Objektträgers gelegt und gegebenenfalls immobilisiert. Liegt das Objekt beispielsweise auf dem Objektaufnahmeplatz 110-1, so wird der Flachbild-Röntgendetektor für die erste Bildaufnahme in dem Bereich oberhalb des Objekts horizontal verfahren. Gegebenenfalls findet auch eine Höhenverstellung statt, um den Flachbild-Röntgendetektor möglichst nahe an das Objekt heranzubringen (vgl. 2). Dann wird die Röntgenstrahlungsquelle kurzzeitig eingeschaltet, um ein erstes digitales Bild des Objekts, also ein Röntgenbild, aufzunehmen.
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Für eine anschließende Erfassung eines zweiten Bildes mithilfe des Kamerasystems 140 ist es dann lediglich erforderlich, den Flachbild-Röntgendetektor mittels der Verschiebungseinrichtung 150 horizontal aus dem Bereich oberhalb des Objekts zu verfahren, so dass das Objekt mittels des Kamerasystems aufgenommen werden kann. Im zweiten Bildaufnahmemodus kann dann beispielsweise ein Auflichtbild, ein Fluoreszenzbild und/oder ein Lumineszenzbild des Objekts aufgenommen werden. In Abhängigkeit von der beabsichtigten Bildart werden die Beleuchtung und die Detektion durch Vorschaltung entsprechender Filter angepasst.
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In einer anderen Variante werden mehrere Objekte gleichzeitig auf den Objektträger aufgelegt und immobilisiert, beispielsweise drei Mäuse auf die drei Objektaufnahmeplätze 110-1, 110-2 und 110-3. Da die Kamera des Kamerasystems so eingestellt werden kann, dass alle drei Objektaufnahmeplätze gleichzeitig abgebildet werden können, können die drei Objekte in einer einzigen ersten Bildaufnahme aufgenommen werden. Die Röntgenbilder werden dagegen sequentiell bzw. zeitlich nacheinander aufgenommen, indem der Flachbild-Röntgendetektor 130 nacheinander in die verschiedenen Bildaufnahmepositionen über den jeweiligen Objektaufnahmeplätzen verfahren wird. Für die Dauer der Röntgenaufnahme verbleibt der Flachbild-Röntgendetektor jeweils unbewegt.
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In einem anderen Bildaufnahmemodus (Stitching-Modus) wird das Röntgenbild eines Objekts aus mehreren Einzelbildern zusammengesetzt, die jeweils nur einen Ausschnitt des insgesamt interessierenden Objekts enthalten. Hierzu wird der Flachbild-Röntgendetektor mithilfe der Verschiebungseinrichtung 150 durch laterales Verschieben in seiner Bildaufnahmeebene nacheinander in zueinander lateral versetzte Bildaufnahmepositionen verfahren und dort jeweils für die Dauer einer Röntgen-Bildaufnahme fixiert. Beispielsweise ist es möglich, ein relativ großes Objekt 210, wie z.B. eine Ratte, im Wesentlichen parallel zur Verschiebungsrichtung des Flachbild-Röntgendetektors auf den Objektträger zu legen. Der Flachbild-Röntgendetektor wird dann nacheinander in horizontaler Richtung zu unterschiedlichen Bildaufnahmepositionen verfahren und dort gehalten, bis ein Röntgenbild erfasst wurde. Die Bildaufnahmepositionen liegen dabei derart lateral versetzt zueinander, dass die verschiedenen versetzten Bilder unmittelbar aneinander angrenzen oder teilweise überlappen, so dass mithilfe der Bildauswertungs-Software ein lückenloses Gesamtbild des Objekts 210 zusammengesetzt werden kann. Um die spätere Zusammensetzung der Einzelbilder zu erleichtern, sind am Objektträger Positionsmarkierungen 112 angebracht, beispielsweise in Form von Metallstrukturen, die im Röntgenbild einen Kontrast erzeugen.
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Die schematische 5 zeigt ein zweites Ausführungsbeispiel eines Systems 500 zur multimodalen Bildgebung und Untersuchung von Objekten. Funktionell gleiche oder ähnliche Komponenten wie im ersten Ausführungsbeispiel tragen die gleichen Bezugszeichen, erhöht um 400. Der plattenförmige Objektträger 510 mit der Gasanästhesieeinheit 560 und der Temperiereinrichtung 580 sind genauso aufgebaut wie beim ersten Ausführungsbeispiel, es wird auf die dortige Beschreibung verwiesen. Entsprechendes gilt für die Röntgenstrahlungsquelle 520, die unterhalb des Objektträgers 510 angeordnet ist und Röntgenstrahlung generell vertikal nach oben abgibt.
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Unterschiede gibt es bei der Anordnung der bilderfassenden Komponenten des ersten und des zweiten Teilsystems. Der direkte digitale Röntgendetektor des ersten Teilsystems ist wie im ersten Ausführungsbeispiel ein Flachbild-Röntgendetektor 530, der hier jedoch höhenverstellbar an einer vertikalen Führungseinrichtung 535 montiert. Dort sind auch der Schlitten und die horizontalen Führungsschienen der Verschiebungseinrichtung 550 angeordnet. Der vertikale Abstand zwischen Objektträger 510 und Flachbild-Röntgendetektor 530 ist größer als beim ersten Ausführungsbeispiel und so bemessen, dass zwischen Objektträger bzw. Objekt und Flachbild-Röntgendetektor noch ein Strahlteiler 585 mit einer um 45° gegenüber der Vertikalachse 515 geneigten ebenen Strahlteilerfläche passt. Die Flächenausdehnung der Strahlteilerfläche ist so bemessen, dass ihre senkrechte Projektion nach unten die Objektaufnahmeplätze des Objektträgers weitgehend abdeckt.
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Der Strahlteiler 585 des Ausführungsbeispiels ist in der gezeigten Strahteilerposition fest installiert. Der Strahlteiler besteht im Wesentlichen aus einem Substrat in Form einer dünnen Glasplatte, deren dem Objekt bzw. dem Kamerasystem zugewandte Vorderseite mit einer dünnen dielektrischen Wechselschicht beschichtet ist, welche für sichtbare Wellenlängen und Wellenlängen aus dem angrenzenden Ultraviolettbereich (und nahen IR-Bereich) eine hohe Reflektivität von mehr als 95 % aufweist. Die spektral breitbandige Reflexionswirkung wird bei geringer Gesamtschichtdicke (z.B. weniger als 1 µm) erreicht, so dass das Wechselschichtsystem für Röntgenstrahlung weitgehend durchlässig (Transmission z.B. größer als 80% oder größer als 90%) ist. Die Dicke des Substratmaterials ist so gewählt, dass der Strahlteiler insgesamt eine hohe Durchlässigkeit für Röntgenstrahlung hat, wobei beispielsweise die Gesamtabsorption für Röntgenstrahlung nicht mehr als 10 % oder nicht mehr als 20 % beträgt. Die Dicke kann z.B. bei 6 mm oder weniger liegen, insbesondere im Bereich von 0.5 mm bis 3 mm.
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Auf Höhe des Strahlteilers 585 ist an einer Seitenwand des Gehäuses 504 das Kamerasystem 540 mit senkrecht zur vertikalen Achse 515 ausgerichteter (horizontaler) optischer Achse angeordnet. Nur die Eintrittsoptik befindet sich im Innenraum 502 des Gehäuses, die aktiven Komponenten des Kamerasystems 540 sind außerhalb des Innenraums angeordnet. Der Strahlengang des ersten Teilsystems (für Röntgenaufnahmen) führt von der Röntgenstrahlungsquelle 520 durch das Objekt und den Strahlteiler 535 hindurch zum direkten digitalen Röntgendetektor 530. Der Strahlengang des zweiten Teilsystems (für Bildaufnahmen des Kamerasystems) wird an der ebenen Strahlteilerfläche gefaltet, so dass vom Objekt ausgehendes Licht (z.B. Fluoreszenzlicht / Lumineszenzlicht) und/oder vom Objekt reflektierte und/oder gestreute Beleuchtungsstrahlung von der Strahlteilerfläche in Richtung des Kamerasystems reflektiert wird.
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Ein Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, dass Bilder im ersten Bildaufnahmemodus (Röntgenbilder) und Bilder im zweiten Bildaufnahmemodus (beispielsweise Auflichtbilder, Fluoreszenzbilder) zeitgleich bzw. simultan erfasst werden können. Hierzu werden die Röntgenstrahlungsquelle und das Kamerasystem zeitgleich betrieben. Die Röntgenstrahlung X-R wird vom Strahlteiler 535 überwiegend im Richtung Flachbild-Röntgendetektor durchgelassen, der Rest wird absorbiert, so dass praktisch keine Röntgenstrahlung in das Kamerasystem 540 gelangt. Das vom Objekt ausgehend sichtbare Licht und UV-Licht (VIS/UV) wird dagegen überwiegend in Richtung des Kamerasystems 540 reflektiert, so dass zeitgleich mit den Röntgenbildern auch auf Lichtbildern oder Fluoreszenzbilder erfasst werden können.
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Ansonsten bietet diese Variante die gleichen Nutzungsmöglichkeiten wir die erste Ausführungsform.
