DE102015014760A1 - New use of cholecalciferol sulfate salts - Google Patents

New use of cholecalciferol sulfate salts Download PDF

Info

Publication number
DE102015014760A1
DE102015014760A1 DE102015014760.9A DE102015014760A DE102015014760A1 DE 102015014760 A1 DE102015014760 A1 DE 102015014760A1 DE 102015014760 A DE102015014760 A DE 102015014760A DE 102015014760 A1 DE102015014760 A1 DE 102015014760A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cholecalciferol
sulphate
sulfate
injection
cholecalciferol sulfate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102015014760.9A
Other languages
German (de)
Inventor
wird später genannt werden Erfinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CFSO GmbH
Original Assignee
CFSO GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CFSO GmbH filed Critical CFSO GmbH
Priority to DE102015014760.9A priority Critical patent/DE102015014760A1/en
Priority to AU2016293240A priority patent/AU2016293240B2/en
Priority to CA2992137A priority patent/CA2992137C/en
Priority to EA201890281A priority patent/EA201890281A1/en
Priority to DK16748057.3T priority patent/DK3328390T3/en
Priority to EP16748057.3A priority patent/EP3328390B1/en
Priority to ES16748057T priority patent/ES2904405T3/en
Priority to PL16748057T priority patent/PL3328390T3/en
Priority to PCT/EP2016/001201 priority patent/WO2017008902A1/en
Priority to NZ739679A priority patent/NZ739679A/en
Priority to CN201680051947.2A priority patent/CN108337879B/en
Priority to DE112016003135.1T priority patent/DE112016003135A5/en
Priority to CN202011450425.4A priority patent/CN112516151B/en
Priority to US15/743,327 priority patent/US11819507B2/en
Priority to JP2018500894A priority patent/JP6812405B2/en
Publication of DE102015014760A1 publication Critical patent/DE102015014760A1/en
Priority to JP2020208442A priority patent/JP2021042253A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pharmazeutisch annehmbaren Cholecalciferolsulfat-Salzen werden für die intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion zur Bekämpfung von Vitamin D3-Mangel bei Wirbeltieren und insbesondere Menschen verwendet. Es werden auch neue Zusammensetzungen für die intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion beschrieben, welche pharmazeutisch annehmbare Cholecalciferolsulfat-Salze enthalten.Pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate salts are used for intradermal, subcutaneous or intramuscular injection to control vitamin D3 deficiency in vertebrates and especially humans. Also described are new compositions for intradermal, subcutaneous or intramuscular injection containing pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate salts.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Cholecalciferolsulfat-Salzen für die intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion zur Bekämpfung von Vitamin D3-Mangel bei Wirbeltieren und insbesondere Menschen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen für die intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion, welche pharmazeutisch annehmbare Cholecalciferolsulfat-Salze enthalten.The invention relates to the use of pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate salts for intradermal, subcutaneous or intramuscular injection for controlling vitamin D 3 deficiency in vertebrates, and more particularly humans, and pharmaceutical compositions for intradermal, subcutaneous or intramuscular injection, which pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate salts contain.

Es ist bekannt, dass ein großer Teil der Weltbevölkerung an Vitamin-D3-Mangel leidet. Auf natürlich weise wird Vitamin D3 beim Menschen bekanntlich unter Einwirkung von UV-Licht in der Haut in Form von wasserlöslichem Vitamin D3-Sulfat (Cholecalciferolsulfat) gebildet. Insbesondere in den Wintermonaten ist es vielen Menschen nicht möglich, sich genügend UV-Licht auszusetzten, damit hinreichende Mengen an Vitamin D3-Sulfat in der Haut gebildet werden können.It is known that a large part of the world's population suffers from vitamin D 3 deficiency. Naturally, in humans, vitamin D 3 is known to be formed under the action of UV light in the skin in the form of water-soluble vitamin D 3 sulfate (cholecalciferol sulfate). Especially in the winter months, many people are unable to expose enough UV light, so that sufficient amounts of vitamin D3 sulfate in the skin can be formed.

Cholecalciferolsulfat ist in Muttermilch und in geringen Mengen auch in anderer Milch enthalten. Einige andere Lebensmittel, z. B. Lebertran, enthalten nicht-sulfatiertes fettlösliches Vitamin D3 (Cholecalciferol). In Nahrungsergänzungsmitteln liegt Vitamin D3 ebenfalls als fettlösliches Cholecalciferol vor. Diese letztgenannte Form von Vitamin D3 wird im Körper nicht sulfatiert.Cholecalciferol sulphate is present in breastmilk and in small quantities in other milk. Some other foods, eg. As cod liver oil, contain non-sulfated fat-soluble vitamin D 3 (cholecalciferol). In dietary supplements, vitamin D 3 is also present as fat-soluble cholecalciferol. This latter form of vitamin D 3 is not sulfated in the body.

Das Ziel der Erfindung war es auf rasch wirkende oder auch länger anhaltende Art dafür zu sorgen, dass dem Körper natürliches Cholecalciferolsulfat zugeführt wird.The aim of the invention was to provide a rapid-acting or longer-lasting way of supplying the body with natural cholecalciferol sulfate.

Demgemäß betrifft die Erfindung die Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Cholecalciferolsulfat-Salzen für die intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion zur Bekämpfung von Vitamin D3-Mangel.Accordingly, the invention relates to the use of pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate salts for intradermal, subcutaneous or intramuscular injection for combating vitamin D 3 deficiency.

Ferner betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Cholecalciferolsulfat-Salz und ein für die intradermale, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung geeignetes Vehikel umfasst.The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising at least one pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate salt and a vehicle suitable for intradermal, subcutaneous or intramuscular administration.

Es wurde überraschend gefunden, dass Cholecalciferolsulfat-Salze dem Körper durch intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion zugeführt werden können, ohne dass sie sofort desulfaltiert werden, wie es bei einer i.v.-Injektion durch Abbau im Blut der Fall zu sein scheint. Dadurch ist es erstmals möglich geworden, dem Körper Vitamin D3 in seiner nativen Form auf eine Weise zuzuführen, die abhängig von der speziellen Formulierung der Injektionszusammensetzung entweder für einen raschen Wirkungseintritt sorgt oder eine länger anhaltende Versorgung mit Cholecalciferolsulfat gewährleistet. Es ist denkbar, dass Cholecalciferolsulfat-Salze bei Verabreichung durch intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion zunächst über das Lymphsystem im Körper verteilt werden.It has surprisingly been found that cholecalciferol sulfate salts can be delivered to the body by intradermal, subcutaneous or intramuscular injection without immediate desulfaltation, as appears to be the case with an intravenous injection by degradation in the blood. This has made it possible for the first time to deliver vitamin D 3 in its native form to the body in a manner which, depending on the particular formulation of the injection composition, either provides for a rapid onset of action or ensures a longer lasting supply of cholecalciferol sulfate. It is conceivable that cholecalciferol sulfate salts, when administered by intradermal, subcutaneous or intramuscular injection, are initially distributed throughout the body via the lymphatic system.

Bekämpfung von Vitamin D3-Mangel bedeutet hierin Vorbeugung gegen und Behandlung von Vitamin D3-Mangel.In this respect, control of vitamin D 3 deficiency means prevention and treatment of vitamin D 3 deficiency.

Pharmazeutisch annehmbare Cholecalciferolsulfat-Salze bedeutet hierin, dass das Kation dieser Salze auf keinerlei Weise für den menschlichen Körper toxisch ist.Pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate salts herein means that the cation of these salts is by no means toxic to the human body.

Cholecalciferolsulfat-Salze sind im Allgemeinen in Wasser oder in wässrig-alkoholischer Mischung löslich. Beispiele für erfindungsgemäß geeignete pharmazeutisch annehmbare Cholecalciferolsulfat-Salze mit anorganischem Kation sind Cholecalciferolsulfat-Natrium, Cholecalciferolsulfat-Magnesium, Cholecalciferolsulfat-Calcium und Ammoniumcholecalciferolsulfat. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Cholecalciferolsulfat-Salze mit organischem Kation sind Trimethylammoniumcholecalciferolsulfat und L-Lysincholecalciferolsulfat.Cholecalciferol sulfate salts are generally soluble in water or in an aqueous-alcoholic mixture. Examples of pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate inorganic salt salts suitable according to the present invention are cholecalciferol sulfate sodium, cholecalciferol sulfate magnesium, cholecalciferol sulfate calcium and ammonium cholecalciferol sulfate. Examples of suitable pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate organic cation salts are trimethylammonium cholecalciferol sulfate and L-lysine cholecalciferol sulfate.

Die Herstellung der Cholecalciferolsulfat-Salze kann durch Umsetzung von käuflichem Cholecalciferol mit Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in Pyridin und anschließende Umsetzung mit Triethylamin zum Triethylammoniumcholecalciferolsulfat erfolgen, welches dann in wässriger Lösung durch Zugabe gesättigter Lösungen geeigneter Kationen zur Herstellung von Salzen mit diesen Kationen umgefällt werden kann.The cholecalciferol sulfate salts can be prepared by reacting commercially available cholecalciferol with pyridine-sulfur trioxide complex in pyridine and subsequent reaction with triethylamine to give triethylammonium cholecalciferol sulfate, which can then be reprecipitated in aqueous solution by adding saturated solutions of suitable cations to produce salts with these cations ,

Alternativ kann Cholecaliferol mit Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in Pyridin umgesetzt und dann direkt mit dem gewünschten Kation gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Puffers zu dem gewünschten Salz umgesetzt werden.Alternatively, cholecaliferol may be reacted with pyridine-sulfur trioxide complex in pyridine and then reacted directly with the desired cation, optionally in the presence of a suitable buffer, to the desired salt.

Geeignete Träger für die Verabreichung durch intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion sind alle dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie für diesen Zweck bekannte Träger. Ein besonders bevorzugter Träger für die Injektion mit sofort eintretender Wirkung ist destilliertes Wasser. Träger für Depotspritzen mir retardierter Wirkung sind dem Fachmann ebenfalls bekannt und sind zum Beispiel in „Innovative Arzneiformen”, Karsten Mäder, Uwe Weidenauer (Hrsg.), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2009 , und in „Remington, The Science and Practice of Pharmacy”, Loyd V. Allne, Jr. (Hrsg.), 22. Auflage, Pharmaceutical Press, 2012 , beschrieben. Eine besonders bevorzugte Depotformulierung ist der Einschluss einer wässrigen Lösung des Cholecalciferolsulfat-Salzes in Liposomen, die in einem geeigneten Träger intradermale, subkutane oder intramuskuläre verbreicht werden.Suitable carriers for administration by intradermal, subcutaneous or intramuscular injection are all carriers known to those skilled in the pharmaceutical art for this purpose. A particularly preferred carrier for immediate-onset injection is distilled water. Carriers for depot spraying with retarded action are also known to the person skilled in the art and are described, for example, in US Pat "Innovative Dosage Forms", Karsten Mäder, Uwe Weidenauer (ed.), Scientific Publishing Company, Stuttgart, 2009 , and in Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Loyd V. Allne, Jr. (ed.), 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012 , described. A particularly preferred depot formulation is the inclusion of an aqueous solution of the cholecalciferol sulfate salt in liposomes, which are administered in a suitable carrier intradermal, subcutaneous or intramuscular.

Die Injektionsformulierungen können weiter übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Substanzen, um Isotoniziät herzustellen, wie Natriumchlorid, und/oder pharmazeutisch annehmbare Emulgatoren, enthalten.The injection formulations may further contain conventional pharmaceutical excipients, such as preservatives, substances to produce isotonicity, such as sodium chloride, and / or pharmaceutically acceptable emulsifiers.

BeispieleExamples

Beispiel 1 – Herstellung von TriethylammoniumcholecalciferolsulfatExample 1 - Preparation of triethylammonium cholecalciferol sulfate

1,21 g Pyridin-Schefeltrioxid-Komplex (ca. 6,76 mMol mit SO3 komplexiertes Pyridin; Sigma-Aldrich; ≥ 45 Gew.-% SO3 laut Hersteller) und 1,21 g (3,14 mMol) Cholecalciferol (Sigma-Aldrich) wurden unter Stickstoffatmosphäre mit 6,5 ml Pyridin versetzt. Die entstandene Lösung wurde 1 h bei 58°C heftig gerührt. Dann gab man 0,63 ml (0,456 g; 4,55 mMol) Triethylamin dazu und rührte weitere 20 min bei 58°C.1.21 g of pyridine-sulfur trioxide complex (about 6.76 mmol of SO 3 complexed pyridine, Sigma-Aldrich, ≥ 45% by weight of SO 3 according to the manufacturer) and 1.21 g (3.14 mmol) of cholecalciferol ( Sigma-Aldrich) were added under nitrogen atmosphere with 6.5 ml of pyridine. The resulting solution was stirred vigorously at 58 ° C. for 1 h. Then, 0.63 ml (0.456 g, 4.55 mmol) of triethylamine was added and stirring was continued at 58 ° C for 20 minutes.

Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit einem Eisbad bei 0°C gekühlt, 16,5 ml einer kalten Methanol-Trichlormethan(10:1 Vol./Vol.)-Lösung wurden dazugegeben und man rührte 20 min.The reaction mixture was then cooled with an ice bath at 0 ° C, 16.5 ml of a cold methanol-trichloromethane (10: 1 v / v) solution was added and the mixture was stirred for 20 min.

Die Lösung wurde durch eine Glasfritte filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zur weiteren Reinigung noch zweimal mit Methanol-Trichlormethan(10:1 Vol./Vol.)-Lösung versetzt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, wodurch man 1,52 g (3,13 mMol; 99,7%) Triethylammoniumcholecaliferolsulfat erhielt.
DSC (Kieselgel): RF = 0,42 in Methanol-Trichlormethan (1:9 Vol./Vol.).The solution was filtered through a glass frit and freed from the solvent on a rotary evaporator. Methanol-trichloromethane (10: 1 v / v) solution was added twice to the residue for further purification and the solvent was removed on a rotary evaporator, yielding 1.52 g (3.13 mmol, 99.7%) of triethylammonium cholecaliferol sulfate received.
DSC (silica gel): R F = 0.42 in methanol-trichloromethane (1: 9 v / v).

Beispiel 2 – Herstellung von AmmoniumcholecalciferolsulfatExample 2 - Preparation of ammonium cholecalciferol sulfate

1,52 g (3,13 mMol) Triethylammoniumcholecaliferolsulfat wurden mit etwa 14 ml gesättigter Ammoniumacetat-Lösung versetzt, bis sich ein weißer Niederschlag von Ammoniumcholecalciferolsulfat bildete, der nach Stehen über Nacht mit einer Glasfritte abfiltriert und unter Kühlung mit Leitungswasser mit einer Temperatur von etwa 15°C im Hochvakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 1,74 g (3,10 mMol, 99%).
Schmp.: 104–108°CAbout 14 ml of saturated ammonium acetate solution was added to 1.52 g (3.13 mmol) of triethylammonium cholecaliferol sulphate until a white precipitate of ammonium cholecalciferol sulphate was formed, which was filtered off overnight with a glass frit and cooled with tap water at a temperature of ca. 15 ° C was dried in a high vacuum. Yield: 1.74 g (3.10 mmol, 99%).
Mp .: 104-108 ° C

Beispiel 3 – Herstellung von Cholecalciferolsulfat-NatriumExample 3 - Preparation of cholecalciferol sulfate sodium

1,52 g (3,13 mMol) Triethylammoniumcholecaliferolsulfat wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (ca. 14 ml) versetzt, bis sich ein weißer Niederschlag von Cholecalciferolsulfat-Natrium bildete, der nach Stehen über Nacht mit einer Glasfritte abfiltriert und unter Kühlung mit Leitungswasser mit einer Temperatur von etwa 15°C im Hochvakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 1,75 g (3,10 mMol, 99%). Das NMR-Spektrum war identisch mit dem in L. E. Reeve et al., The Journal of Biological Chemistry (1981) Bd. 256, Nr. 2, S. 824 veröffentlichten.Saturated sodium chloride solution (about 14 ml) was added to 1.52 g (3.13 mmol) of triethylammonium cholecaliferol sulfate until a white precipitate of cholecalciferol sulfate sodium was formed, which was filtered off overnight with a glass frit and cooled with tap water was dried at a temperature of about 15 ° C in a high vacuum. Yield: 1.75 g (3.10 mmol, 99%). The NMR spectrum was identical to that in LE Reeve et al., The Journal of Biological Chemistry (1981) Vol. 256, No. 2, p. 824 published.

Beispiel 4 – Herstellung von Cholecalciferolsulfat-MagnesiumExample 4 - Preparation of cholecalciferol sulfate magnesium

1,52 g (3,13 mMol) Triethylammoniumcholecaliferolsulfat wurden mit gesättigter Magnesiumchlorid-Lösung (ca. 13 ml) versetzt, bis sich ein weißer Niederschlag von Cholecalciferolsulfat-Magnesium bildete, der nach Stehen über Nacht mit einer Glasfritte abfiltriert und unter Kühlung mit Leitungswasser mit einer Temperatur von etwa 15°C im Hochvakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 1,76 g (3,10 mMol; 99%).
Schmp.: 107–110°C (Zers.).Saturated magnesium chloride solution (about 13 ml) was added to 1.52 g (3.13 mmol) of triethylammonium cholecaliferol sulfate until a white precipitate of cholecalciferol sulfate magnesium was formed, which was filtered off overnight with a glass frit and cooled with tap water was dried at a temperature of about 15 ° C in a high vacuum. Yield: 1.76 g (3.10 mmol, 99%).
M.p .: 107-110 ° C (decomp.).

Beispiel 5 – Herstellung von Cholecalciferolsulfat-CalciumExample 5 - Preparation of cholecalciferol sulfate calcium

1,52 g (3,13 mMol) Triethylammoniumcholecaliferolsulfat wurden mit gesättigter CaCl2·2H2O-Lösung (ca. 13 ml) versetzt, bis sich ein weißer Niederschlag von Cholecalciferolsulfat-Calcium bildete, der nach Stehen über Nacht mit einer Glasfritte abfiltriert und unter Kühlung mit Leitungswasser mit einer Temperatur von etwa 15°C im Hochvakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 1,81 g, (3,10 mMol, 99%).
DSC (Kieselgel): Rf = 0,48 in Methanol-Trichlormethan (1:9 Vol./Vol.)
Schmp.: 97–101°C (Zers.).1.52 g (3.13 mmol) were Triethylammoniumcholecaliferolsulfat (about 13 ml) was added with saturated CaCl 2 · 2H 2 O solution until a white precipitate of calcium Cholecalciferolsulfat was formed which was filtered off after standing overnight with a glass frit and under cooling was dried with tap water at a temperature of about 15 ° C in a high vacuum. Yield: 1.81 g, (3.10 mmol, 99%).
DSC (silica gel): R f = 0.48 in methanol-trichloromethane (1: 9 v / v)
M.p .: 97-101 ° C (decomp.).

Beispiel 6 – Herstellung von L-LysincholecalciferolsulfatExample 6 - Preparation of L-lysine cholecalciferol sulfate

517,4 mg Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (Sigma-Aldrich; ≥ 45 Gew.-% SO3 laut Hersteller) (ca. 2,90 mMol mit SO3 komplexiertes Pyridin) und 506,3 mg (1,32 mMol) Cholecaliferol (Sigma-Aldrich) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 4,4 ml Pyridin gelöst und 1 h unter heftigem Rühren bei 55°C erwärmt. Nach Zugabe von 10 ml eisgekühlter Methanol-Trichlormethan(1:9 Vol./Vol.)-Mischung wurden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Dann wurden 0,29 g L-Lysin (1,98 mMol) in 0,5 ml Natriumphosphat-Pufferlösung, pH 7,3, dazugegeben und man rührte 5 min. Anschließend wurden 20 ml eisgekühlte Methanol-Trichlormethan(1:9 Vol./Vol.)-Mischung unter Rühren dazugegeben, danach dampfte man die Mischung am Rotationsverdampfer ein. Zu dem Rückstand wurden 10 ml absolutes Ethanol gegeben und die Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Dann wurde das Ethanol von dem entstandenen weißen, cremigen Niederschlag abdekantiert und der Rückstand wurde unter Kühlung mit Leitungswasser mit einer Temperatur von etwa 15°C getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als weißes Pulver erhielt (815 mg, (1,30 mMol); 98,5%).
DCS (Kieselgel): Rf = 0,33 in Methanol-Trichlomethan (1:9 Vol./Vol.).
Schmp.: 168°C (Zers.)517.4 mg of pyridine-sulfur trioxide complex (Sigma-Aldrich, ≥ 45% by weight of SO 3 according to the manufacturer) (about 2.90 mmol of SO 3 complexed pyridine) and 506.3 mg (1.32 mmol) of cholecaliferol (Sigma-Aldrich) were dissolved under nitrogen atmosphere in 4.4 ml of pyridine and heated at 55 ° C with vigorous stirring for 1 h. After adding 10 ml of ice-cold methanol-trichloromethane (1: 9 v / v) mixture, the solvents were removed on a rotary evaporator. Then, 0.29 g of L-lysine (1.98 mmol) in 0.5 ml of sodium phosphate buffer solution, pH 7.3, was added thereto and stirred for 5 min. Subsequently, 20 ml of ice-cooled methanol-trichloromethane (1: 9 v / v) mixture was added with stirring, then the mixture was evaporated on a rotary evaporator. To the residue was added 10 ml of absolute ethanol and the solution was stored in the refrigerator overnight. Then the ethanol was decanted from the resulting white, creamy precipitate and the residue was dried with cooling with tap water at a temperature of about 15 ° C to give the title compound as a white powder (815 mg, (1.30 mmol); , 5%).
DCS (silica gel): R f = 0.33 in methanol-trichloromethane (1: 9 v / v).
M.p .: 168 ° C (Zers.)

Beispiel 7 – Herstellung wässriger InjektionslösungenExample 7 - Preparation of aqueous injection solutions

Zur Herstellung einer 2 ml-Injektionslösung, die Cholecalciferolsulfat-Salz in einer Menge enthält, die 10.000 IE Vitamin D3 entspricht, wurden

  • a) 1,5695 mg Cholecalciferolsulfat-Natrium zur Herstellung der Injektionslösung A
  • b) 1,6243 mg Cholecalciferolsulfat-Calcium zur Herstellung der Injektionslösung B und
  • c) 1,970 mg L-Lysincholecalciferolsulfat zur Herstellung der Injektionslösung C jeweils in 10 ml dest. Wasser gelöst. Dann wurden 89,9028 mg Natriumchlorid zu jeder Lösung gegeben, um sie isotonisch zu machen.
To prepare a 2 ml solution for injection containing cholecalciferol sulfate salt in an amount equivalent to 10,000 IU of vitamin D3
  • a) 1.5695 mg cholecalciferol sulfate sodium for solution for injection A
  • b) 1.6243 mg cholecalciferol sulphate calcium for solution for injection B and
  • c) 1.970 mg L-lysine cholecalciferol sulfate for the preparation of the injection solution C each in 10 ml of dist. Water dissolved. Then, 89.9028 mg of sodium chloride was added to each solution to make it isotonic.

Der pH der Injektionslösungen B wurde mit 0,5n NaOH auf pH 7 gebracht.The pH of injection solutions B was brought to pH 7 with 0.5 N NaOH.

Anschließend wurden die Lösungen unter Argonatmosphäre durch eine 0,22 μm Membran filtersterilisiert und in 2 ml-Ampullen abgefüllt.The solutions were then filter sterilized under an argon atmosphere through a 0.22 μm membrane and filled into 2 ml ampoules.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list of the documents listed by the applicant has been generated automatically and is included solely for the better information of the reader. The list is not part of the German patent or utility model application. The DPMA assumes no liability for any errors or omissions.

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • „Innovative Arzneiformen”, Karsten Mäder, Uwe Weidenauer (Hrsg.), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2009 [0013] "Innovative Dosage Forms", Karsten Mäder, Uwe Weidenauer (ed.), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2009 [0013]
  • „Remington, The Science and Practice of Pharmacy”, Loyd V. Allne, Jr. (Hrsg.), 22. Auflage, Pharmaceutical Press, 2012 [0013] "Remington, The Science and Practice of Pharmacy", Loyd V. Allne, Jr. (ed.), 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012 [0013]
  • L. E. Reeve et al., The Journal of Biological Chemistry (1981) Bd. 256, Nr. 2, S. 824 [0019] LE Reeve et al., The Journal of Biological Chemistry (1981) Vol. 256, No. 2, p. 824 [0019]

Claims (9)

Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Cholecalciferolsulfat-Salzen für die intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion zur Bekämpfung von Vitamin D3-Mangel.Use of pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate salts for intradermal, subcutaneous or intramuscular injection to combat vitamin D 3 deficiency. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Cholecalciferolsulfat-Salz aus Cholecalciferolsulfat-Natrium, Cholecalciferolsulfat-Magnesium, Cholecalciferolsulfat-Calcium, Ammoniumcholecalciferolsulfat, Trimethylammoniumcholecalciferolsulfat und/oder L-Lysincholecalciferolsulfat ausgewählt ist.Use according to claim 1 wherein the cholecalciferol sulphate salt is selected from cholecalciferol sulphate sodium, cholecalciferol sulphate magnesium, cholecalciferol sulphate calcium, ammonium cholecalciferol sulphate, trimethylammonium cholecalciferol sulphate and / or L-lysine cholecalciferol sulphate. Verwendung nach Anspruch 2, bei der das Cholecalciferolsulfat-Salz Cholecalciferolsulfat-Natrium und/oder L-Lysincholecalciferolsulfat ist.Use according to claim 2, wherein the cholecalciferol sulfate salt is cholecalciferol sulfate sodium and / or L-lysine cholecalciferol sulfate. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion, umfassend mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Cholecalciferolsulfat-Salz und einen für die Verabreichung durch intradermale, subkutane oder intramuskuläre Injektion geeigneten Träger.A pharmaceutical composition for injection comprising at least one pharmaceutically acceptable cholecalciferol sulfate salt and a carrier suitable for administration by intradermal, subcutaneous or intramuscular injection. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion nach Anspruch 4, bei der der Träger ein Träger auf Wasser-Basis ist.A pharmaceutical composition for injection according to claim 4, wherein the carrier is a water-based carrier. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion nach Anspruch 4, bei der der Träger ein für ein Depotpräparat geeigneter Träger ist.A pharmaceutical composition for injection according to claim 4, wherein the carrier is a carrier suitable for a depot preparation. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion nach Anspruch 6, bei der eine in Liposomen eingeschlossene wässrige Lösung des Cholecalciferolsulfat-Salzes in dem Träger vorliegt.A pharmaceutical composition for injection according to claim 6, wherein a liposome-entrapped aqueous solution of the cholecalciferol sulfate salt is present in the carrier. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion nach einem der Ansprüche 4 bis 7, bei der das Cholecalciferolsulfat-Salz aus Cholecalciferolsulfat-Natrium, Cholecalciferolsulfat-Magnesium, Cholecalciferolsulfat-Calcium, Ammoniumcholecalciferolsulfat, Trimethylammoniumcholecalciferolsulfat und/oder L-Lysincholecalciferolsulfat, besonders bevorzugt aus Cholecalciferolsulfat-Natrium und/oder L-Lysincholecalciferolsulfat ausgewählt ist.A pharmaceutical composition for injection according to any one of claims 4 to 7, wherein the cholecalciferol sulphate salt is selected from cholecalciferol sulphate sodium, cholecalciferol sulphate magnesium, cholecalciferol sulphate calcium, ammonium cholecalciferol sulphate, trimethylammonium cholecalciferol sulphate and / or L-lysine cholecalciferol sulphate, more preferably from cholecalciferol sulphate sodium and / or L-lysine cholecalciferol sulfate is selected. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion nach einem der Ansprüche 4 bis 8, die ferner Natriumchlorid zur Herstellung von Isotonizität enthält.The pharmaceutical composition for injection according to any one of claims 4 to 8, which further contains sodium chloride for producing isotonicity.
DE102015014760.9A 2015-07-12 2015-11-15 New use of cholecalciferol sulfate salts Withdrawn DE102015014760A1 (en)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102015014760.9A DE102015014760A1 (en) 2015-11-15 2015-11-15 New use of cholecalciferol sulfate salts
PL16748057T PL3328390T3 (en) 2015-07-12 2016-07-12 Lysine salts of cholecalciferol sulfate and their use for the treatment of vitamin d3 deficiency
CN201680051947.2A CN108337879B (en) 2015-07-12 2016-07-12 Salts of cholecalciferol sulfate and their use for the treatment of vitamin D3Use of deficiency
EA201890281A EA201890281A1 (en) 2015-07-12 2016-07-12 NEW APPLICATION OF SULPHATE SALTS OF HOLECALCIFEROL AND NEW SULFUR ACID SALTS OF HOLECALCIFEROL
DK16748057.3T DK3328390T3 (en) 2015-07-12 2016-07-12 LIGHT SALTS OF CHOLECALCIFEROL SULPHATE AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VITAMIN D3 DEFICIENCY
EP16748057.3A EP3328390B1 (en) 2015-07-12 2016-07-12 Lysine salts of cholecalciferol sulfate and their use for the treatment of vitamin d3 deficiency
ES16748057T ES2904405T3 (en) 2015-07-12 2016-07-12 Cholecalciferol sulfate lysine salts and their use in the treatment of vitamin D3 deficiency
AU2016293240A AU2016293240B2 (en) 2015-07-12 2016-07-12 Cholecalciferol sulfate salts and their use for the treatment of vitamin D deficiency
PCT/EP2016/001201 WO2017008902A1 (en) 2015-07-12 2016-07-12 Cholecalciferol sulfate salts and their use for the treatment of vitamin d deficiency
NZ739679A NZ739679A (en) 2015-07-12 2016-07-12 Cholecalciferol sulfate salts and their use for the treatment of vitamin d deficiency
CA2992137A CA2992137C (en) 2015-07-12 2016-07-12 Cholecalciferol sulfate salts and their use for the treatment of vitamin d deficiency
DE112016003135.1T DE112016003135A5 (en) 2015-07-12 2016-07-12 Cholecalciferol sulfate salts and their use in the treatment of vitamin D3 deficiency
CN202011450425.4A CN112516151B (en) 2015-07-12 2016-07-12 Cholecalciferol sulfate salts and their use for the treatment of vitamin D3Use of deficiency
US15/743,327 US11819507B2 (en) 2015-07-12 2016-07-12 Cholecalciferol sulfate salts and their use for the treatment of vitamin D deficiency
JP2018500894A JP6812405B2 (en) 2015-07-12 2016-07-12 Cholecalciferol Sulfate and their use for the treatment of vitamin D deficiency
JP2020208442A JP2021042253A (en) 2015-07-12 2020-12-16 Cholecalciferol sulfate salts and their use for treatment of vitamin d deficiency

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102015014760.9A DE102015014760A1 (en) 2015-11-15 2015-11-15 New use of cholecalciferol sulfate salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102015014760A1 true DE102015014760A1 (en) 2017-05-18

Family

ID=58639843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102015014760.9A Withdrawn DE102015014760A1 (en) 2015-07-12 2015-11-15 New use of cholecalciferol sulfate salts

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102015014760A1 (en)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
„Innovative Arzneiformen", Karsten Mäder, Uwe Weidenauer (Hrsg.), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2009
„Remington, The Science and Practice of Pharmacy", Loyd V. Allne, Jr. (Hrsg.), 22. Auflage, Pharmaceutical Press, 2012
L. E. Reeve et al., The Journal of Biological Chemistry (1981) Bd. 256, Nr. 2, S. 824

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3031710A1 (en) SALTS OF (+) - CATECHIN, THEIR PRODUCTION AND USE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE SALTS.
EP3135110A1 (en) 1,7-diaryl-1,6-heptadien-3,5-dion derivatives, methods of making and using the same
DE102011055182A1 (en) Anolyte, process for its preparation and its use
DE2052719A1 (en) Process for the production of new 5 nitrofuryl denvates
DE102015014760A1 (en) New use of cholecalciferol sulfate salts
CH621333A5 (en)
EP3328390B1 (en) Lysine salts of cholecalciferol sulfate and their use for the treatment of vitamin d3 deficiency
EP1154953A1 (en) Peroxochloric acid, derivatives and anions, salts thereof, method for producing them and use of the same
DE102015009022A1 (en) New use of cholecalciferol sulfate salts and new cholecalciferol sulfate salts
DE19619512C5 (en) Stable extract of Hypericum perforatum L., process for its preparation and pharmaceutical preparations
DE1231847B (en) Process for the preparation of parenterally administrable aqueous solutions of substituted benzoquinones
DE69915504T2 (en) PRODUCTS FOR BODY HYGIENE BASED ON LAPACHO EXTRACTS CONTAINING QUERCETINE, THEIR PREPARATION AND USE
EP2996675A1 (en) Pharmaceutical formulation, process for preparing the pharmaceutical formulation and infusion solution and use thereof as medicinal product and/or as pharmaceutical
DE102018005078A1 (en) Process for the preparation and composition of stabilized cob (II) alamine and cob (II) inamide solutions as starting preparations for the production of medicaments, medical products, food supplements and cosmetics
EP0183194B1 (en) Menadioncholine-bisulfite adduct and process for its preparation
EP0152860B1 (en) Use of cephalosporin compounds for the manufacture of a medicament for the modulation of the immunologic system
ES2146348T3 (en) CHROMANYL SULFONIL (TIO) SUBSTITUTED UREAS, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND USE IN PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, AS WELL AS PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM.
EP2428212A1 (en) Material mixture, use and infusion solution comprising ribose, alanin, nicotinic acid and ascorbic acid
DE602005007381D1 (en) PIPERIDINSULFONYL HARVES AND THONGUARDS, THEIR PREPARATION, THEIR USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, WHICH THEY CONTAIN
DE1770889A1 (en) Water-soluble mixtures of sulfonamide and tetracycline acid salts
WO1998038183A1 (en) Creatine-ascorbates, production process
DE1543792C (en) Monophosphoric acid esters of 2.2 biphenols and processes for their manufacture
Hoppe-Tichy et al. Stabilität von Voriconazol-Konzentrat und Voriconazol-Infusionsbeuteln
DE2507415A1 (en) N-OXIDE TO BASIC TRICYCLIC AETHER
CH347531A (en) Process for the production of a bacteriostatic to bactericidal compound of ascorbic acid

Legal Events

Date Code Title Description
R118 Application deemed withdrawn due to claim for domestic priority