DE102014106422A1

DE102014106422A1 - Verfahren, Vorrichtung und Zusammensetzung zur Herstellung von beschichteten Ballonkathetern

Info

Publication number: DE102014106422A1
Application number: DE102014106422.4A
Authority: DE
Inventors: Hans-Georg Neumann; Mischa Buhrmeister
Original assignee: DOT GmbH
Current assignee: DOT GmbH
Priority date: 2014-05-08
Filing date: 2014-05-08
Publication date: 2015-11-12

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Ballonkatheters bei dem ein Wirkstoff in einer Beschichtungslösung gelöst und die wirkstoffhaltige Beschichtungslösung auf wenigstens einen Teil einer Ballonoberfläche des Katheters aufgebracht wird, dadurch gekennzeichnet, dass aus der wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung Einzeltropfen erzeugt und kontaktlos auf die Ballonoberfläche aufgetragen werden, wobei die Einzeltropfen auf der Ballonoberfläche vorzugsweise ein Muster von nebeneinander angeordneten Flüssigkeitstropfen bilden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Ballonkatheters, eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens und eine Zusammensetzung zur Verwendung in dem Herstellungsverfahren.
Ballonkatheter dienen zur Aufweitung krankhaft verengter Blutgefäße (Stenosen). Der an einem Gefäßkatheter angebrachte Ballon wird über eine Arterie, beispielsweise die Beinschlagader, eingeführt und unter Röntgenkontrolle zur verengten Gefäßstelle vorgeschoben. Dort wird der Ballon langsam unter Druck entfaltet. Die Verengung wird dadurch erweitert und ein ungestörter Blutfluss ermöglicht.
Um eine erneute Verengung zu verhindern, kann zusätzlich ein Stent implantiert werden. Abhängig vom Stenoseort, der Gefäßgröße und Vorerkrankungen können mit Medikamenten beschichtete Stents verwendet werden.
Bei einigen Patienten kommt es nach der Aufweitung der Stenosen schon nach wenigen Monaten zu einer erneuten Verengung (Restenose). Die Restenose kann auf eine übermäßige Proliferation insbesondere der glatten Muskelzellen zurückgeführt werden, die durch Verletzungen aufgrund der gewaltsamen Aufweitung der Gefäßwände ausgelöst wird. Nach Abheilung der Verletzungen kommt die Proliferation nicht sofort zum Stillstand und führt so häufig zu einer Restenose. Zur Verhinderung einer Restenose wurden mit Medikamenten beschichtete Ballonkatheter, sogenannte „Drug Eluting Ballons“, entwickelt. Ein häufig verwendeter Wirkstoff mit anti-proliferativer Wirkung ist Paclitaxel.
Während der Entfaltung des Ballonkatheters beträgt die Kontaktzeit des Ballons mit der Gefäßwand am Stenoseort jedoch nur einige Sekunden bis wenige Minuten. Daher ist eine gleichmäßige Beschichtung der Ballonoberfläche vorteilhaft, damit die Kontaktfläche des Ballons mit der Gefäßwand möglichst vollständig zur Wirkstoffabgabe benutzt werden kann.
Mit Medikamenten beschichtete Ballonkatheter können außerdem dazu genutzt werden, eine lokale Arzneimittelgabe an die Gefäßwand zu bewirken, ohne dass eine Aufweitung der Gefäße erfolgt, beispielsweise im Falle einer Behandlung von Veränderungen der Gefäßwand, die nicht mit einer Stenose verbunden sind (z. B. vulnerable Plaques, aufgelagerte Thromben), oder bei der Behandlung von Gefäßen mit mechanischen Mitteln oder mit thermischen Verfahren. In diesen Fällen liegt der Ballon nicht vollständig an den unregelmäßigen Gefäßwänden an und der Wirkstoff kann nur an der Kontaktstelle übertragen werden. Auch in diesen Fällen ist eine möglichst gleichmäßige Beschichtung der Ballonoberfläche vorteilhaft.
Mit Medikamenten beschichtete Ballonkatheter sind aus der WO 2005/089855 A1 bekannt. Die WO 2004/028582 A1 offenbart mehrfach gefaltete Ballons, die mit einer Zusammensetzung eines pharmakologischen Wirkstoffs und einem Kontrastmittel beschichtet sind, vorzugsweise innerhalb der Falten. Eine Methode zum Sprühbeschichten von Ballonkathetern ist in der WO 2004/006976 A1 beschrieben.
Die DE 10 2007 036 685 A1 beschreibt die Beschichtung eines Ballonkatheters mit Hilfe einer Mikrodosiereinrichtung. Die Beschichtungslösung wird in einer Kolbenspritze vorgelegt, die eine gebogene Nadel mit seitlicher Öffnung aufweist, aus der ein vorbestimmtes Volumen der Beschichtungslösung abgezogen und auf die Ballonoberfläche aufgetragen wird.
Aus der DE 20 2010 017 248 U1 ist ein Ballonkatheter bekannt, der eine Beschichtung aus Paclitaxel und Schellack aufweist. Die Verwendung von Schellack als Bindemittel soll während der kurzen Kontaktzeit des Ballonkatheters mit der Gefäßwand eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs Paclitaxel begünstigen.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung beschichteter Ballonkatheter durch Sprühbeschichten und Tauchbeschichten aus flüchtigen organischen Lösungsmitteln führen üblicherweise zu einer Wirkstoffanreicherung in den Falten und damit zu einer inhomogenen Verteilung des Wirkstoffs auf der Ballonoberfläche. Die so erhältlichen Beschichtungen zeigen in der Regel eine amorphe Struktur und eine geringe Haftung an der Ballonoberfläche.
Die inhomogene Wirkstoffverteilung auf der Ballonoberfläche kann dazu führen, dass eine unzureichende Wirkstoffmenge an die Gefäßwand abgegeben wird, insbesondere wenn die Ballonoberfläche nur teilweise in Kontakt mit der Gefäßwand steht. Außerdem treten schon beim Einführen des Ballonkatheters in die Gefäße bis zum Stenoseort erhebliche Wirkstoffverluste auf.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von mit Medikamenten beschichteten Ballonkathetern anzugeben, das eine dauerhafte und möglichst homogene Wirkstoffverteilung auf der Ballonoberfläche des Katheters erzielt und eine effektive Wirkstoffabgabe an die Gefäßwand begünstigt.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren nach Anspruch 1 gelöst.
Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben, die wahlweise miteinander kombiniert werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich mit jedem bekannten Ballonkatheter durchgeführt werden. Insbesondere kann der Ballonkatheter einen Innenschaft aufweisen, wobei am distalen Ende des Innenschafts ein dilatierbarer Ballon befestigt ist, der in einem nichtexpandierten Zustand wenigstens teilweise an der Außenfläche des Innenschafts anliegt. Darüber hinaus kann der Ballonkatheter einen Außenschaft aufweisen, der über den Innenschaft geschoben ist und der wenigstens bis zu einem proximalen Ende des Ballons reicht und mit diesem fluiddicht verbunden ist. Innen- und Außenschaft des Katheters können unter Bildung einer Fluidleitung voneinander beabstandet sein, so dass der Ballon durch Einleiten eines Fluids unter Druck expandiert werden kann.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden ein oder mehrere Wirkstoffe in einer Beschichtungslösung gelöst, und die wirkstoffhaltige Beschichtungslösung wird auf wenigstens einen Teil der Ballonoberfläche des Katheters aufgebracht. Aus der wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung werden Einzeltropfen erzeugt, die nacheinander auf die Ballonoberfläche berührungslos aufgetragen werden.
Das berührungslose Auftragen der wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung in Form von aufeinander folgenden Einzeltropfen erlaubt eine präzise Wirkstoffdosierung und eine homogene Verteilung des Wirkstoffs auf der Ballonoberfläche. Insbesondere können ungewollte Mehrfachbeschichtungen auf der gleichen Stelle der Ballonoberfläche sicher verhindert werden. Mit den Techniken der berührungslosen Mikrodosierung oder des sogenannten „Jettens“ ist eine einfache Automatisierung des Beschichtungsverfahrens bei gleichzeitig geringer Variation der Wirkstoffdosierung auf der Ballonoberfläche möglich.
Unter „Mikrodosierung“ wird die Dosierung von mikroskopisch kleinen, diskreten Fluidmengen in einem Volumenbereich von unter einem Mikroliter verstanden. Zu unterscheiden ist die berührende Dosierung, bei der die Fluidmenge von einer Dosiereinheit durch Berührung mit einem Substrat abgezogen wird, und die berührungslose Dosierung, bei der die Fluidmenge von einer Dosiereinheit, beispielsweise einer Düse, frei in den Raum abgegeben wird. Die berührungslose Dosierung hat gegenüber der berührenden Dosierung den Vorteil, dass kein Kontakt zwischen der Dosiereinheit und dem Substrat besteht und daher keine aufwändigen Justiermaßnahmen bei gleichzeitiger Gefahr der Substratbeschädigung vorgenommen werden müssen.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst im Wesentlichen die folgenden Schritte:
Bereitstellen eines Ballonkatheters mit einem dilatierbaren Ballon;
Berührungsloses Auftragen einer wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung auf die Ballonoberfläche des Katheters in Form von Einzeltropfen, wie oben beschrieben;
Trocknen der aufgetragenen Beschichtungslösung unter Bildung einer wirkstoffhaltigen Beschichtung auf der Ballonoberfläche des Katheters; und
wahlweise Sterilisieren des beschichteten Ballonkatheters und/oder Überziehen mit einer Schutzhülle.
Der Ballon kann insbesondere in entfaltetem oder teilweise entfaltetem Zustand beschichtet werden, wobei in jedem Fall eine intakte, ausreichend gleichmäßige Beschichtung der Oberfläche erzielt wird und der oder die Wirkstoffe auch während des Einfaltens eines im entfalteten Zustand beschichteten Ballonkatheters ausreichend fest an der Ballonoberfläche haften.
Die Herstellung eines in entfaltetem Zustand beschichteten Ballonkatheters kann ohne Beeinträchtigung der Beschichtung beispielsweise durch die Verwendung von Ballonmembranen mit vorgeformten Falten und Biegungen erfolgen, deren Struktur im Material durch das Aufdehnen nicht verloren geht und die nach Ablassen des Druckes aus dem Ballon bewirken, dass sich die Ballonmembran wieder regelgerecht einfaltet, ohne dass zusätzlich eine äußere Kraft aufgewendet werden muss. Erst danach werden die vorgeformten Falten von außen oder durch Vakuum zusammengepresst. Weiterhin kann die Einfaltung durch geringe mechanische Kräfte mittels glatter Werkzeuge bewirkt werden, die zusätzlich mit schlüpfrigen biokompatiblen Flüssigkeiten benetzt sein können.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung weisen die aus der Beschichtungslösung erzeugten Einzeltropfen bevorzugt ein Volumen im Bereich von 100 bis 600 pl auf. Die geringe Tropfengröße gestattet die Erzeugung vorbestimmter Muster nach Art eines vorher festgelegten Druckbildes. Außerdem kann so die Beladung der Ballonoberfläche mit dem Wirkstoff in einem weiten Bereich gesteuert werden.
Auf der Ballonoberfläche des Katheters bilden die aus der Beschichtungslösung erzeugten Einzeltropfen vorzugsweise Flüssigkeitstropfen mit einer Ausdehnung im Bereich von 50 bis 100 µm, vorzugsweise 70 bis 80 µm aus. Die geringe Tropfengröße gestattet ebenfalls eine zuverlässige Steuerung der Wirkstoffmenge pro Flächeneinheit. Mithilfe eines mehrfachen Auftrags von Einzeltropfen an der gleichen Stelle der Ballonoberfläche kann sowohl die Ausdehnung der Tropfengröße als auch die Trocknungszeit der Flüssigkeitstropfen auf der Ballonoberfläche beeinflusst werden.
Die auf der Ballonoberfläche liegenden Flüssigkeitstropfen können in einem regelmäßigen Muster, bevorzugt nebeneinander, angeordnet sein. Der Abstand unmittelbar benachbarter Flüssigkeitstropfen, von Tropfenmitte zu Tropfenmitte, kann bis etwa das Zehnfache des mittleren Tropfendurchmessers betragen. Besonders bevorzugt beträgt der Tropfenabstand etwa das Ein- bis 1,5fache des mittleren Tropfendurchmessers. Angestrebt wird eine möglichst vollständige Bedeckung der beschichteten Ballonoberfläche. Es kann aber gezielt eine Bedeckung von nur 50 bis 90 %, vorzugsweise 50 bis 80 % der Ballonoberfläche, bezogen auf die beschichtete Fläche, eingestellt werden.
Die Beladung der Ballonoberfläche mit dem Wirkstoff beträgt vorzugsweise von 0,5 µg/mm² bis 50 µg/mm², bezogen auf die Außenfläche des Ballons in expandiertem Zustand, bevorzugt 1 bis 30 µg/mm², und besonders bevorzugt 3 bis 10 µg/mm². Die gesamte Beladung der Ballonoberfläche mit Feststoffen aus der Beschichtungslösung beträgt vorzugsweise von 1 µg/mm² bis 200 µg/mm².
Als Wirkstoff wird im Sinne der Erfindung eine pharmakologisch wirksame Substanz verstanden, insbesondere ein Arzneistoff. Der in der Beschichtungslösung gelöste Wirkstoff ist vorzugsweise eine anti-proliferative, anti-inflammatorische, anti-phlogistische, anti-hyperplastische, anti-neoplastische, anti-mitotische, zytostatische, zytotoxische, anti-angiogene, antirestenotische, mikrotubuli-inhibierende, antimigrative oder antithrombotische Substanz.
Die Wirkstoff-Konzentration in der Beschichtungslösung beträgt vorzugsweise bis zu 20 mg/ml, bevorzugt bis zu 15 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung, insbesondere bis zu 10 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung und am meisten bevorzugt von 0,5 mg bis 20 mg oder 1 mg bis 15 mg, insbesondere 5 bis 15 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung. Erfindungsgemäß können hohe Wirkstoffkonzentrationen in der Beschichtungslösung eingesetzt werden, da beim kontaktlosen Auftragen des Wirkstoffs auf die Ballonoberfläche des Katheters durch Jetten keine Substanzverluste entstehen und gleichzeitig sehr kleine Volumina der Beschichtungslösung verarbeitet werden können.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Beschichtungslösung einen anti-proliferativen Wirkstoff, insbesondere Paclitaxel und/oder Rapamycin, in einem Anteil von zwischen etwa 0,5 bis 20 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung. Darüber hinaus kann die Beschichtungslösung wenigstens eine darin gelöste Trägersubstanz für den Wirkstoff enthalten, die den Wirkstoff in der Beschichtung einbettet und/oder auf der Ballonoberfläche hält.
Eine bevorzugte Trägersubstanz ist Schellack oder ein Schellackderivat. Schellack begünstigt außerdem die Freisetzung des Wirkstoffs in das Gewebe der Blutgefäße, insbesondere bei kurzen Kontaktzeiten.
Zusätzlich zu Schellack oder Schellackderivaten kann die Beschichtungslösung weitere Trägersubstanzen und/oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten, wie sie dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt sind.
Das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Trägersubstanz in der Beschichtungslösung beträgt vorzugsweise von etwa 10:1 bis 1:10, bevorzugt 5:1 bis 1:5, insbesondere 3:1 bis 1:3, und ganz besonders bevorzugt 1:2 bis 2:1.
Der Gesamtfeststoffanteil in der Beschichtungslösung beträgt vorzugsweise bis zu etwa 150 mg/ml, bevorzugt bis zu etwa 120 mg/ml. Besonders bevorzugt ist ein Gesamtfeststoffanteil von 1 mg bis 100 mg pro 1 ml Lösung, mehr bevorzugt zwischen 10 mg bis 50 mg pro 1 ml Lösung und am meisten bevorzugt von 10 mg bis 40 mg oder 10 bis 30 mg pro 1 ml Lösung.
Als Lösungsmittel für den Wirkstoff und die wenigstens eine Trägersubstanz können organische Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol, DMSO, DMF, THF, Chloroform, Methylenchlorid oder Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel dienen.
Bevorzugt ist eine Beschichtungslösung die einen anti-proliferativen Wirkstoff wie Paclitaxel oder Rapamycin sowie Schellack oder ein Schellackderivat enthält, die in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Ethanol, Ethylacetat oder THF gelöst sind. Derartige Beschichtungslösungen sind im Stand der Technik bekannt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform wird als Beschichtungslösung eine Zusammensetzung mit einem anti-proliferativen Wirkstoff, insbesondere Paclitaxel und/oder Rapamycin, und einem wasserlöslichen Schellackderivat als Trägersubstanz verwendet. Das wasserlösliche Schellackderivat ist vorzugsweise ein Ammoniumsalz von Schellack. Als Lösungsmittel dient ein mit Wasser unbegrenzt mischbares organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von unter 100 °C, wie Ethanol und/oder Methanol, im Gemisch mit Wasser. Das Wasser liegt vorzugsweise in einen Anteil von bis zu 40 Vol.-%, bevorzugt 5–35 Vol.-%, vor. Wahlweise kann zusätzlich ein polares, mit Wasser mischbares Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 120 °C bis etwa 300 °C, insbesondere DMF oder DMSO, in einem Anteil von bis zu 10 Vol.-%, bevorzugt bis 5 Vol.-%, vorzugweise 2 bis 4 Vol.-%, zugesetzt werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können alle handelsüblichen Ballone von Ballonkathetern mit einer wirkstoffhaltigen Beschichtung versehen werden. Insbesondere eignen sich Ballone mit glatter Oberfläche, Ballone mit Furchen oder Poren und Ballone mit strukturierten oder aufgerauten Oberflächen. Geeignet sind weiter Ballone von Kathetern, die mit Falten oder Flügeln versehen sind, insbesondere sogenannte Mehrfaltenballone.
Die Beschichtung der Ballonoberfläche kann im nicht expandierten Zustand oder in einem ganz oder teilweise expandierten Zustand erfolgen. Insbesondere mit Falten versehene Ballone werden vorzugsweise in einem wenigstens teilweise expandierten Zustand beschichtet.
Zur Verbesserung der Benetzung mit Beschichtungslösung kann die Ballonoberfläche vor der Beschichtung einer Koronabehandlung oder einer Plasmabehandlung unterzogen werden.
Nach dem Auftragen der Beschichtungslösung wird die Ballonoberfläche vorzugweise in Warmluft und/oder unter Vakuum getrocknet, so dass im Wesentlichen kein Lösungsmittel in der Beschichtung verbleibt. Soweit flüssige oder gelbildende Hilfsstoffe verwendet werden, die pharmazeutisch verträglich sind, können diese in der Beschichtung verbleiben.
Schließlich kann der beschichtete Ballon mit bekannten Maßnahmen, beispielsweise durch Behandeln mit Ethylenoxid, sterilisiert und steril verpackt werden.
Die Beschichtung der Ballonoberfläche mit aufeinanderfolgenden Einzeltropfen der Beschichtungslösung kann mit Hilfe eines Mikrodosiersystem durch Jetten, nach Art eines Tintenstrahldruckers, erfolgen. Bei diesem Dosiersystem liegt die Beschichtungslösung vorzugsweise in einer Kapillare vor, die an einem Ende zu einer Düse ausgeformt ist. Die in der Kapillare befindliche Beschichtungslösung wird beispielsweise unter Verwendung eines Piezoaktors mit einem Druckimpuls beaufschlagt und auf eine hohe Strömungsgeschwindigkeit von bis zu 10 m/s beschleunigt. Die aus der Düse austretende Beschichtungslösung wird in der Luft abgebremst und bildet frei fliegende Einzeltropfen, die eine Geschwindigkeit von etwa 2 bis 3 m/s erreichen können. Geeignete Mikrodosiersysteme sind im Handel erhältlich und dem Fachmann bekannt.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die wenigstens eine Halterung für einen Ballon eines Ballonkatheters und eine Mikrodosiereinheit für die Beschichtungslösung umfasst, wobei die Mikrodosiereinheit und der Ballon relativ zueinander beweglich sind, und wobei die Mikrodosiereinheit wenigstens eine Austrittsdüse für die Beschichtungslösung aufweist, die auf die Ballonoberfläche gerichtet ist und aus der Beschichtungslösung in Form von frei fliegenden Einzeltropfen austritt.
Die Mikrodosiereinheit umfasst vorzugsweise eine Kapillare, insbesondere eine Glaskapillare, die von einem Piezoaktor umgeben ist. Die Austrittsdüse ist an einem Ende der Kapillare ausgebildet. Am gegenüberliegenden Ende ist die Kapillare mit einem Vorratsbehälter verbunden, in dem die wirkstoffhaltige Beschichtungslösung aufgenommen ist. Der Piezoaktor wandelt elektrische Pulse in Druckimpulse um, die sich in der mit der Beschichtungslösung gefüllten Glaskapillare bis zur Düse hin ausbreiten. Dadurch wird die Beschichtungslösung aus der Düse in Form von frei fliegenden Einzeltropfen ausgestoßen. Die aus der Düse austretenden Einzeltropfen werden kontaktlos auf die Ballonoberfläche des Katheters aufgetragen.
Durch die Relativbewegung zwischen Ballonkatheter und Mikrodosiereinheit kann der Auftrag der Einzeltropfen in Form eines Druckbildes von nebeneinander auf der Ballonoberfläche angeordneten Flüssigkeitstropfen erfolgen. Durch eine entsprechende Ansteuerung der Mikrodosiereinheit können auch frei wählbare Beschichtungsmuster erzeugt werden. Außerdem ist auch ein gezielter Mehrfachauftrag von Einzeltropfen der Beschichtungslösung auf der gleichen Stelle der Ballonoberfläche möglich. Dadurch können Flüssigkeitstropfen mit größerer Ausdehnung auf der Ballonoberfläche erhalten werden. Vorteilhaft ist allerdings eine gleichmäßige Beschichtung der Ballonoberfläche mit der Beschichtungslösung in Form von nebeneinander in einem vorbestimmten Abstand angeordneten Flüssigkeitstropfen. Auf diese Weise lässt sich die Wirkstoffbeladung der Ballonoberfläche gezielt und in reproduzierbarer Weise einstellen, und es kann eine homogene Verteilung des Wirkstoffs auf der Ballonoberfläche erzielt werden.
Als Beschichtungslösung wird in der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorzugsweise die oben beschriebenen Zusammensetzung bestehend aus einem antiproliferativen Wirkstoff wie Paclitaxel und/oder Rapamycin und einem wasserlöslichen Schellackderivat verwendet, die in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist.
Es können aber auch alle anderen Beschichtungszusammensetzungen verwendet werden, wie sie aus dem Stand der Technik, beispielsweise aus der DE 20 2010 017 248 U1 , bekannt sind. Bevorzugt sind in diesem Fall Beschichtungslösungen mit Paclitaxel und/oder Rapamycin sowie Schellack in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Aceton und Ethylacetat sowie Gemischen davon, wahlweise unter Zusatz eines Kontrastmittels.
Die das wasserlösliche Schellackderivat enthaltende Beschichtungslösung kann mit Vorteil auch unabhängig von dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, beispielsweise durch Sprühbeschichten oder Tauchbeschichten eines Ballonkatheters.
Sie bietet den Vorteil, dass der anti-proliferative Wirkstoff nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in wenigstens teilkristalliner Form auf der Ballonoberfläche vorliegt. Dadurch kann sich der von der Ballonoberfläche freigesetzte Wirkstoff effektiver und in größerer Menge in den Gewebewänden am Stenoseort einlagern. Gleichzeitig wird die Dauer der Wirkstoffabgabe verlängert, da sich der in den Gewebewänden deponierte teilkristalline Wirkstoff langsamer im Blutplasma löst.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher eine Zusammensetzung zur Herstellung eines beschichteten Ballonkatheters, die einen anti-proliferativen Wirkstoff, insbesondere Paclitaxel und/oder Rapamycin, und ein wasserlösliches Schellackderivat enthält, gelöst in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser unbegrenzt mischbarem organischen Lösungsmittel, sowie die Verwendung der Zusammensetzung zur Beschichtung eines Ballonkatheters mit einem anti-proliferativen Wirkstoff.
Das wasserlösliche Schellackderivat ist bevorzugt ein Ammoniumsalz von Schellack, das in bekannter Weise durch Umsetzung von Schellack mit Ammoniumcarbonat hergestellt werden kann. Wasserlösliche Schellackderivate für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen sind im Handel erhältlich.
Bevorzugt enthält das Lösungsmittelgemisch bis zu etwa 40 Vol.-%, insbesondere von etwa 5 Vol.-% bis 35 Vol.-% Wasser; besonders bevorzugt von 10–35 Vol.-% und ganz besonders bevorzugt von 20–35 Vol.-%.
Das organische Lösungsmittel weist vorzugweise einem Siedepunkt von unter 100 °C auf. Besonders bevorzugt sind niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol, besonders bevorzugt Ethanol.
Wahlweise kann das Lösungsmittelgemisch zusätzlich einen Anteil an einem mit Wasser unbegrenzt mischbaren organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von über 120 °C bis etwa 300 °C, insbesondere DMF oder DMSO, von bis zu 10 Vol-%, bevorzugt bis zu 5 Vol.-% und besonders bevorzugt 2 bis 4 Vol.-% enthalten.
Als anti-proliferativer Wirkstoff dient vorzugweise Paclitaxel und/oder Rapamycin. Der Wirkstoff kann in einer Konzentration von bis zu 20 mg/ml in der Zusammensetzung vorliegen.
Bevorzugt sind Wirkstoffkonzentrationen von bis zu 15 mg pro 1 ml Lösung, mehr bevorzugt bis zu 10 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung, insbesondere 0,5 mg bis 20 mg, bevorzugt, 1 bis 15 mg oder 5 mg bis 15 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.
Falls die Zusammensetzung in herkömmlichen Beschichtungsverfahren wie Sprühbeschichten oder Tauchbeschichten eingesetzt wird, sind niedrige Wirkstoffkonzentrationen bevorzugt, da Substanzverluste auftreten können und der Beschichtungsvorgang üblicherweise mehrfach wiederholt wird, bis die gewünschte Oberflächenbeladung erreicht ist.
Bei Anwendung von Mikrodosierverfahren zur Beschichtung der Ballonoberfläche ist eine Steuerung des aufgetragenen Volumens der Beschichtungslösung möglich. Daher kann in diesen Verfahren vorzugsweise mit höheren Wirkstoffkonzentrationen gearbeitet werden.
Das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zum wasserlöslichen Schellackderivat beträgt vorzugsweise von 1:10 bis 10:1, insbesondere 1:5 bis 5:1, bevorzugt 1:3 bis 3:1 und ganz besonders bevorzugt von 1:2 bis 2:1.
Der Gesamtfeststoffanteil der Zusammensetzung kann bis zu 150 mg/ml Lösung betragen, bevorzugt bis zu 120 mg/ml und besonders bevorzugt bis zu 100 mg/ml. Besonders bevorzugt ist ein Gesamtfeststoffanteil von 1 mg bis 100 mg pro 1 ml Lösung, mehr bevorzugt zwischen 10 mg bis 50 mg pro 1 ml Lösung und am meisten bevorzugt von 10 mg bis 40 mg oder 10 bis 30 mg pro 1 ml Lösung.
Zur Herstellung der Beschichtungslösung können das wasserlösliche Schellackderivat und der anti-proliferative Wirkstoff in dem organischen Lösungsmitten, beispielsweise in Ethanol, gelöst und anschließend die gewünschte Menge Wasser zuzugeben werden. Wahlweise kann zusätzlich ein mit Wasser mischbares hochsiedendes polares Lösungsmittel wie DMSO in einem Anteil von bis zu 10 Vol.-%, vorzugsweise höchstens 5 Vol.-% der Beschichtungslösung zugesetzt werden. Der Zusatz des hochsiedenden Lösungsmittels begünstigt die Rekristallisation der Schellack- und Paclitaxel-Moleküle auf der Ballonoberfläche des Katheters.
Mit der erfindungsgemäßen Beschichtungslösung können hohe Beladungen der Ballonoberfläche erzielt werden. Die Oberflächenbeladung beträgt vorzugsweise bis zu 50 µg/mm² des anti-proliferativen Wirkstoffs, bezogen auf die Außenfläche des Ballons im expandierten Zustand, bevorzugt 1 bis 30 µg/mm², und besonders bevorzugt 3 bis 10 µg/mm². Das Auftragen der Beschichtungslösung kann mittels bekannter Verfahren wie Sprühbeschichten oder Tauchbeschichten erfolgen. Bevorzugt ist jedoch das berührungslose Auftragen der Beschichtungslösung in Form von Einzeltropfen mit Hilfe einer Mikrodosiereinrichtung, wie oben beschrieben.
Beim Trocknen des beschichteten Ballons reichert sich Wasser in der Beschichtungslösung auf der Ballonoberfläche an, da zunächst das niedriger siedende organische Lösungsmittel ggf. als Azeotrop mit Wasser verdampft. Der in Wasser nicht lösliche Wirkstoff, bevorzugt das Paclitaxel, fällt unter Bildung von Kristalliten aus der Lösung aus. Sobald die Löslichkeitsgrenze des Schellackderivats in Wasser überschritten wird, trocknet auch das Schellackderivat an. Dabei bilden sich wenigstens teilkristalline Kugelstrukturen aus dem Schellackderivat, die den Wirkstoff einhüllen und fest mit der Ballonoberfläche verbinden. Im Vergleich zur Trocknung aus einem wasserfreien Lösungsmittel verläuft die Aggregation des Schellackderivats und des Paclitaxels über einen längeren Zeitraum, so dass die Bildung kristalliner Strukturen begünstigt ist.
Falls die Beschichtungslösung zusätzlich ein höhersiedendes polares Lösungsmittel wie DMSO enthält, das sowohl das Schellackderivat als auch den antiproliferativen Wirkstoff löst, entsteht eine mechanisch feste aber noch nicht völlig ausgetrocknete Beschichtung. Auf diese Weise ist eine weitere Rekristallisation der Schellack- und Wirkstoffmoleküle möglich. Im Falle von Paclitaxel können sich so Nadelstrukturen ausbilden.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Beschichtungslösung lässt sich ein beschichteter Ballonkatheter mit einer festhaftenden Beschichtung aus einem anti-proliferativen Wirkstoff wie Paclitaxel und einem wasserlöslichen Schellackderivat herstellen, aus der das Paclitaxel effektiv am Stenoseort freigesetzt und in mindestens teilkristalliner Form im Gewebe der Blutgefäßwand abgelagert werden kann. Wegen der verringerten Löslichkeit des teilkristallinen Wirkstoffs kann so die Freisetzungsrate im Gewebe verlängert werden.
Die kugelförmige Struktur der Beschichtung auf der Ballonoberfläche ist außerdem mechanisch stabil und löst sich beim Einführen des Katheters in die Blutgefäße nicht ab. Dadurch steht am Stenoseort eine höhere Wirkstoffkonzentration zur Verfügung. Außerdem bleibt das Freisetzungsprofil des Wirkstoffs auch bei längerer Lagerung des beschichteten Ballonkatheters über mehrere Wochen stabil.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung eines bevorzugten Ausführungsbeispiels unter Bezug auf die beigefügte Zeichnung. Das Ausführungsbeispiel soll jedoch nicht in einem einschränkenden Sinn verstanden werden. In der Zeichnung zeigen
1 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Beschichtung eines Ballonkatheters; und
2 eine elektronenmikroskopische Aufnahme einer Paclitaxel-Schellack-Beschichtung in einer 5000-fachen Vergrößerung, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde.
In 1 ist schematisch eine Vorrichtung 10 zur Beschichtung eines Ballonkatheters 12 mit einer Mikrodosiereinheit 14 gezeigt. Der Ballonkatheter 12 umfasst einen dilatierbaren Ballon 16, der fluiddicht mit einem Katheterschaft 18 verbunden ist.
Die Vorrichtung 10 umfasst eine Halterung 20, in welcher der Katheterschaft 18 zu beiden Seiten des Ballons 16 aufgenommen ist, so dass der Ballon 16 um seine Längsachse drehbar auf der Halterung 20 gelagert ist.
Die Mikrodosiereinheit 14 für die Beschichtungslösung ist mindestens in Längsrichtung des Ballons 16 beweglich angeordnet. Die Mikrodosiereinheit 14 und der Ballon 16 können somit relativ zueinander bewegt werden.
Die Mikrodosiereinheit 14 umfasst einen Vorratsbehälter 22 für die Beschichtungslösung, der mit einer Kapillare 24 verbunden ist. Am entgegengesetzten Ende ist die Kapillare 24 von einer auf die Oberfläche des Ballons 16 gerichteten Austrittsdüse 26 begrenzt. Bei der hier gezeigten Ausführungsform ist die Kapillare 24 von einem Piezoaktor 28 umgeben. Der Piezoaktor 28 wandelt einen über die elektrische Zuleitung 30 zugeführten Spannungspuls in einen Druckimpuls um, der auf die in der Kapillare 24 vorhandene Beschichtungslösung übertragen wird. Die Beschichtungslösung wird dann in Form eines frei fliegenden Einzeltropfens 32 aus der Düse 26 ausgetragen und auf dem Ballon 16 als Flüssigkeitstropfen abgeschieden.
Durch die Steuerung der Relativbewegung zwischen Mikrodosiereinheit 14 und Ballon 16 kann ein beliebiges Muster von Flüssigkeitstropfen der Beschichtungslösung auf der Ballonoberfläche erzeugt werden. Bevorzugt werden die Flüssigkeitstropfen auf der Ballonoberfläche zeilenweise nebeneinander angeordnet, und die Ballonoberfläche wird im Wesentlichen vollständig mit der Beschichtungslösung bedeckt.
HERSTELLUNG EINER BESCHICHTUNGSLÖSUNG
Durch Eintrocknen einer Stammlösung von Paclitaxel in Ethylacetat mit definierter Konzentration werden 10 mg Paclitaxel als Feststoff bereitgestellt. Der Feststoff wird zusammen mit 10 mg eines Ammoniumsalzes von Schellack (erhältlich als Aqua-Gold^TM von Stroever GmbH & Co. KG, Bremen) in 0,8 ml Ethanol gelöst. Nach vollständiger Lösung der Feststoffe in Ethanol wurden 0,2 ml Wasser hinzugefügt. Man erhält eine klare Lösung mit einem Feststoffanteil von 20 mg/ml Lösungsmittel bei einem Volumenverhältnis Ethanol:Wasser von 80:20.
Einem zweiten Ansatz der so hergestellten Beschichtungslösung werden zusätzlich 0,02 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) zugesetzt. Durch Lösungsversuche wurde festgestellt, dass der Wasseranteil der Beschichtungslösung auf bis zu 40 Vol.-% erhöht werden kann, ohne dass das Paclitaxel aus der Lösung ausfällt.
Mit der so hergestellten Beschichtungslösung wurde ein glattwandiger Ballon eines handelsüblichen Ballonkatheters beschichtet. Der Auftrag der Beschichtungslösung auf die Ballonoberfläche des Katheters erfolgte unter Verwendung einer Mikrodosiereinrichtung der Fa. microdrop Technologies, Norderstedt, Deutschland. Diese Mikrodosiereinrichtung arbeitet nach dem Prinzip des Jettens, ähnlich einem Tintenstrahldrucker, und erzeugt aufeinanderfolgende Einzeltropfen aus der Beschichtungslösung, die berührungslos auf die Ballonoberfläche unter Bildung eines Musters aus zeilenweise nebeneinander angeordneten Flüssigkeitstropfen aufgetragen wurden.
Nach dem Auftragen der Beschichtungslösung wurde die Ballonoberfläche mit Warmluft bei einer Temperatur von zwischen 30 und 60 °C getrocknet. Nach der Trocknung blieb eine festhaftende und mechanisch stabile Beschichtung aus Paclitaxel und dem Schellacksalz zurück.
In der in 2 gezeigten elektronenmikroskopischen Aufnahme einer unter Verwendung der erfindungsgemäßen Beschichtungslösung hergestellten Beschichtung ist zu erkennen, dass die Beschichtung in Form von kugelförmigen Agglomeraten aus Paclitaxel und dem wasserlöslichen Schellacksalz vorliegt.
Die Beladung der Ballonoberfläche des Katheters mit Paclitaxel kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren frei eingestellt werden und liegt vorzugsweise zwischen bei 3 und 10 µg/mm². Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können aber auch Oberflächenbeladungen von bis zu 50 µg/mm² erreicht werden.
Der so hergestellte Ballonkatheter eignet sich insbesondere zur Behandlung von Restenosen nach einer Gefäßdilatation oder einer Stenteinsetzung.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2005/089855 A1 [0007]
WO 2004/028582 A1 [0007]
WO 2004/006976 A1 [0007]
DE 102007036685 A1 [0008]
DE 202010017248 U1 [0009, 0046]

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Ballonkatheters mit einem dilatierbaren Ballon, bei dem ein Wirkstoff in einer Beschichtungslösung gelöst und die wirkstoffhaltige Beschichtungslösung auf wenigstens einen Teil einer Oberfläche des Ballons aufgebracht wird, dadurch gekennzeichnet, dass aus der wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung Einzeltropfen erzeugt und nacheinander auf die Ballonoberfläche berührungslos aufgetragen werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeltropfen ein Volumen von 100–600 pl aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeltropfen durch Jetten mittels einer Mikrodosiereinrichtung erzeugt und auf die Ballonoberfläche aufgetragen werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die aus der Beschichtungslösung erzeugten Einzeltropfen auf der Ballonoberfläche liegende Flüssigkeitstropfen mit einer Ausdehnung von 50–100 µm bilden.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeitstropfen auf der Ballonoberfläche in einem regelmäßigen Muster, insbesondere nebeneinander angeordnet sind.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass einander benachbarte Flüssigkeitstropfen im Mittel einen Abstand aufweisen, der das Ein- bis Zehnfache des Tropfendurchmessers beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Beladung der Ballonoberfläche mit dem anti-proliferativen Wirkstoff bis zu 50 µg/mm² beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtungslösung einen antiproliferativen Wirkstoff, insbesondere Paclitaxel und/oder Rapamycin, sowie Schellack oder ein Schellackderivat umfasst, gelöst in wenigstens einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus wenigstens einem organischen Lösungsmittel und Wasser.
Vorrichtung (10) zur Durchführung eines Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (10) eine Halterung (20) für einen Ballon (16) eines Ballonkatheters (12) und eine Mikrodosiereinrichtung (14) umfasst, wobei der Ballon (16) und die Mikrodosiereinrichtung (14) relativ zueinander beweglich sind.
Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Ballon (16) auf der Halterung (20) drehbar angeordnet ist.
Zusammensetzung zur Beschichtung eines Ballonkatheters, wobei die Zusammensetzung einen anti-proliferativen Wirkstoff, ein wasserlösliches Schellackderivat, Wasser und wenigstens ein mit Wasser unbegrenzt mischbares organisches Lösungsmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Paclitaxel ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Schellackderivat ein Ammoniumsalz von Schellack ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung Wasser in einem Anteil von 5–40 Vol.-% enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Ethanol und/oder Methanol umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das die Zusammensetzung zusätzlich 2–10 Vol.-% DMSO als organisches Lösungsmittel enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des anti-proliferativen Wirkstoffes in der Beschichtungslösung bis zu 20 mg/ml beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoffanteil in der Beschichtungslösung bis zu 150 mg/ml beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 18, bestehend aus Paclitaxel und/oder Rapamycin in einer Konzentration von bis zu 20 mg/ml, einem wasserlöslichen Schellackderivat, insbesondere einem Ammoniumsalz von Schellack, in einer Konzentration von bis zu 30 mg/ml, Wasser in einem Anteil von 5 bis 40 Vol.-%, Ethanol in einem Anteil von 60 bis 95 Vol.-% und DMSO in einem Anteil von 0 bis 5 Vol.-%.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 19 zur Herstellung eines mit Medikamenten beschichteten Ballonkatheters.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Zusammensetzung als Beschichtungslösung in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 20 oder 21 unter Bildung einer auf der Ballonoberfläche haftenden Beschichtung, in der das Schellackderivat und der anti-proliferative Wirkstoff nach Trocknung der Beschichtungslösung in Form von kugelförmigen Aggregaten auf der Ballonoberfläche vorliegen.