DE102012216381A1 - Use of 4- (4-hydroxyphenyl) -2-butanone as demethylating agent - Google Patents
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Abstract
Verwendung von Himbeerketon als demethylierendes Agens.Use of raspberry ketone as a demethylating agent.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische bzw. dermatologische Zubereitungen, enthaltend Wirkstoffe zur Pflege und zum Schutze der Haut, insbesondere der empfindlichen Haut wie auch ganz besonders im Vordergrunde stehend der durch intrinsische und/oder extrinsische Faktoren gealterten oder alternden Haut sowie die Verwendung solcher Wirkstoffe und Kombinationen solcher Wirkstoffe auf dem Gebiete der kosmetischen und dermatologischen Hautpflege. The present invention relates to cosmetic or dermatological preparations containing active ingredients for the care and protection of the skin, in particular the sensitive skin as well as especially in the foreground standing of intrinsic and / or extrinsic factors aged or aging skin and the use of such agents and combinations such active ingredients in the field of cosmetic and dermatological skin care.
Unter kosmetischer Hautpflege ist in erster Linie zu verstehen, daß die natürliche Funktion der Haut als Barriere gegen Umwelteinflüsse (z.B. Schmutz, Chemikalien, Mikroorganismen) und gegen den Verlust von körpereigenen Stoffen (z.B. Wasser, natürliche Fette, Elektrolyte) gestärkt oder wiederhergestellt wird. Cosmetic skin care is understood primarily to strengthen or restore the skin's natural function as a barrier against environmental influences (e.g., dirt, chemicals, microorganisms) and against the loss of endogenous substances (e.g., water, natural fats, electrolytes).
Wird diese Funktion gestört, kann es zu verstärkter Resorption toxischer oder allergener Stoffe oder zum Befall von Mikroorganismen und als Folge zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen. If this function is disturbed, it may lead to increased absorption of toxic or allergenic substances or the infestation of microorganisms and as a result to toxic or allergic skin reactions.
Ziel der Hautpflege ist es ferner, den durch tägliches Waschen verursachten Fett- und Wasserverlust der Haut auszugleichen. Dies ist gerade dann wichtig, wenn das natürliche Regenerationsvermögen nicht ausreicht. Außerdem sollen Hautpflegeprodukte vor Umwelteinflüssen, insbesondere vor Sonne und Wind, schützen und die Hautalterung verzögern. The aim of skin care is also to compensate for the daily loss of fat and water loss of the skin. This is especially important when the natural regeneration capacity is insufficient. In addition, skin care products to protect against environmental influences, especially from the sun and wind, and delay the aging of the skin.
Die chronologische Hautalterung wird z.B. durch endogene, genetisch determinierte Faktoren verursacht. In Epidermis und Dermis kommt es alterungsbedingt z.B. zu folgenden Strukturschäden und Funktionsstörungen, die auch unter den Begriff „Senile Xerosis“ fallen können:
- a) Trockenheit, Rauhigkeit und Ausbildung von Trockenheitsfältchen,
- b) Juckreiz und
- c) verminderte Rückfettung durch Talgdrüsen (z.B. nach Waschen).
- a) dryness, roughness and formation of dryness wrinkles,
- b) itching and
- c) diminished fatty tissue suppression through sebaceous glands (eg after washing).
Exogene Faktoren, wie UV-Licht und chemische Noxen, können kumulativ wirksam sein und z.B. die endogenen Alterungsprozesse beschleunigen bzw. sie ergänzen. In Epidermis und Dermis kommt es insbesondere durch exogene Faktoren z.B. zu folgenden Strukturschäden- und Funktionsstörungen in der Haut, die über Maß und Qualität der Schäden bei chronologischer Alterung hinausgehen:
- d) Sichtbare Gefäßerweiterungen (Teleangiektasien, Cuperosis);
- e) Schlaffheit und Ausbildung von Falten;
- f) lokale Hyper-, Hypo- und Fehlpigmentierungen (z.B. Altersflecken) und
- g) vergrößerte Anfälligkeit gegenüber mechanischem Stress (z.B. Rissigkeit).
- d) Visible vascular dilations (telangiectasias, cuperosis);
- e) slackness and formation of wrinkles;
- f) local hyper-, hypo- and false pigmentation (eg age spots) and
- g) increased susceptibility to mechanical stress (eg cracking).
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Produkte zur Pflege der auf natürliche Weise gealterten Haut, sowie zur Behandlung der Folgeschäden der Lichtalterung, insbesondere der unter a) bis g) aufgeführten Phänomene. The present invention relates in particular to products for the care of naturally aged skin, as well as for the treatment of the consequential damages of photoageing, in particular of the phenomena listed under a) to g).
Produkte zur Pflege gealterter Haut sind an sich bekannt. Sie enthalten z.B. Retinoide (Vitamin A-Säure und/oder deren Derivate) bzw. Vitamin A und/oder dessen Derivate. Ihre Wirkung auf die Strukturschäden ist allerdings umfangsmäßig begrenzt. Darüber hinaus gibt es bei der Produktentwicklung erhebliche Schwierigkeiten, die Wirkstoffe in ausreichendem Maße gegen oxidativen Zerfall zu stabilisieren. Die Verwendung Vitamin A-Säure-haltiger Produkte bedingt darüber hinaus oft starke erythematöse Hautreizungen. Retinoide sind daher nur in geringen Konzentrationen einsetzbar. Products for the care of aged skin are known per se. They contain e.g. Retinoids (vitamin A acid and / or derivatives thereof) or vitamin A and / or its derivatives. Their effect on the structural damage, however, is limited in scope. In addition, there are significant difficulties in product development in stabilizing the active ingredients sufficiently against oxidative degradation. In addition, the use of vitamin A acid-containing products often causes severe erythematous skin irritation. Retinoids can therefore only be used in low concentrations.
Die Epigenetik ist ein noch relativ junges Forschungsfeld im Life Science Bereich, das in den letzten Jahren eine große Aufmerksamkeit auf sich gezogen hat. Dies ist nicht weiter verwunderlich, denn die Epigenetik untersucht, wie sich Umweltfaktoren auf unseren Körper auswirken. Dabei geht es weniger darum, die oben beschriebenen morphologischen Veränderungen weiter deskriptiv zu analysieren, sondern vielmehr darum, die zugrundeliegenden molekularbiologischen Regulationsmechanismen zu verstehen. Im Gegensatz zur klassischen Genetik beschäftigt sich die Epigenetik nicht mit Veränderungen der Primärsequenz der DNA, sondern mit den Mechanismen der Genregulation. Dabei fungiert die Epigenetik als Bindeglied zwischen Umwelt und Genom. Eine der am besten beschriebenen Komponenten der Epigenetik ist die sogenannte DNA-Methylierung. Bei der DNA-Methylierung handelt es sich um eine Modifizierung der DNA, welche in Säugetieren in der Regel symmetrisch auf beiden DNA-Strängen an der C5 Position von Cytosinnukleotiden stattfindet, wenn sich diese in 5´-Richtung neben Guanosinnukleotiden befinden (CpG) [
Im Vergleich zu der DNA-Methylierung in gesunden Zellen konnte eine Vielzahl von Studienergebnissen belegen, dass das DNA-Methylierungsmuster in entarteten Krebszellen häufig verändert vorliegt. So wurde im Krebsgewebe vermehrt eine globale Methylierungsabnahme des Genoms festgestellt (Hypomethylierung), die vor allem durch eine Verminderung des Methylierungslevels in repetitiven Elementen entsteht [
Auch über die Krebsforschung hinaus wurde In den vergangenen Jahren immer klarer, dass die Epigenetik für die Entwicklung eines gesunden Organismus ebenso wichtig ist, wie die DNA selbst. Deutlich wurde bei den wissenschaftlichen Untersuchungen auch, dass das Epigenom – die Gesamtheit aller epigenetischen Modifikationen – durch äußere Einflüsse viel leichter verändert werden kann als die Gene selbst. Epigenetisch wirksame Moleküle treten dabei als die Mittler zwischen Umwelt und Erbgut in Aktion. Es konnte eindeutig nachgewiesen werden, dass äußere Faktoren Gene an- oder abschalten können und so phänotypische Veränderungen und/oder Krankheiten auslösen (
Kürzlich konnte zudem gezeigt werden, dass epigenetische Veränderungen (Hypermethylierungen) auch während der Hautalterung zu beobachten sind (
In diesem Zusammenhang zeigte überraschenderweise die Substanz "Himbeerketon"(4-(4-Hydroxyphenyl)-2-Butanon) eine demethylierende Wirkung wodurch CpG-Dinukleotide in der DNA von Sec31B hypomethyliert wurden (gezeigt im COBRA Assay). Darüber hinaus konnte durch den Einsatz von Himbeerketon eine Expressionssteigerung von altersabhängig hypermethylierten Genen erreicht werden (gezeigt für die Gene Tet2, DDAH2, Sec31B). In this connection, surprisingly, the substance "raspberry ketone" (4- (4-hydroxyphenyl) -2-butanone) showed a demethylating effect whereby CpG dinucleotides were hypomethylated in Sec31B DNA (shown in the COBRA assay). In addition, the use of raspberry ketone increased the expression of age-dependent hypermethylated genes (shown for the genes Tet2, DDAH2, Sec31B).
Himbeerketon (auch Rheosmin, Oxyphenylon oder Frambinon genannt, nach IUPAC 4-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-on) ist ein natürlich in der Himbeere vorkommendes Phenol, das den wesentlichen Geruchseindruck der Beere ausmacht (eine sogenannte „characterimpact-Verbindung“). Raspberry ketone (also called rheosmin, oxyphenylon or frambinone, after IUPAC 4- (4-hydroxyphenyl) -butan-2-one) is a naturally occurring in the raspberry phenol, which makes up the essential odor impression of the berry (a so-called "characterimpact connection"). ).
Seine chemische Struktur ist wie folgt gekennzeichnet: Its chemical structure is characterized as follows:
Die Verwendung von Himbeerketon zur Aromatisierung von Lebensmitteln und vereinzelt auch Kosmetika ist an sich bekannt. Auch wurde seine Verwendung als Hautaufheller („whitening agent“) beschrieben. The use of raspberry ketone for the flavoring of foods and occasionally cosmetics is known per se. Also, its use as a skin whitening agent has been described.
Dennoch konnte dies nicht den Weg zur vorliegenden Erfindung weisen. Nevertheless, this could not point the way to the present invention.
Die Lösung der Aufgaben, die der Erfindung zugrunde lagen, besteht folglich in der Verwendung von Himbeerketon als demethylierendes Agens. The solution of the objects on which the invention is based is therefore the use of raspberry ketone as a demethylating agent.
Vorteilhaft wird diese Verwendung in topischen Zubereitungen, insbesondere kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen verwirklicht. Advantageously, this use is realized in topical preparations, in particular cosmetic or dermatological preparations.
Bevorzugt enthalten kosmetische oder dermatologische Zubereitungen gemäß der Erfindung 0,001–10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01–1 Gew -% Himbeerketon, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung der Zubereitungen. Cosmetic or dermatological preparations according to the invention preferably contain 0.001-10% by weight, particularly preferably 0.01-1% by weight of raspberry ketone, based on the total composition of the preparations.
Emulsionen sind vorteilhafte Darreichungsformen im Sinne der vorliegenden Erfindung, z.B. in Form einer Crème, einer Lotion, einer kosmetischen Milch sind vorteilhaft und enthalten z.B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden. Emulsions are advantageous dosage forms in the sense of the present invention, e.g. in the form of a cream, a lotion, a cosmetic milk are advantageous and contain e.g. Fats, oils, waxes and / or other fatty substances, as well as water and one or more emulsifiers, as they are commonly used for such a type of formulation.
Medizinische topische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten in der Regel ein oder mehrere Medikamente in wirksamer Konzentration. Der Einfachheit halber wird zur sauberen Unterscheidung zwischen kosmetischer und medizinischer Anwendung und entsprechenden Produkten auf die gesetzlichen Bestimmungen der Bundesrepublik Deutschland verwiesen (z.B. Kosmetikverordnung, Lebensmittel- und Arzneimittelgesetz). Medicinal topical compositions according to the present invention usually contain one or more drugs in effective concentration. For the sake of simplicity, reference is made to the clear distinction between cosmetic and medical use and corresponding products to the statutory provisions of the Federal Republic of Germany (for example, Cosmetics Regulation, Food and Medicines Act).
Es ist dabei ebenfalls von Vorteil, den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Zusatzstoff zu Zubereitungen zu geben, die bereits andere Wirkstoffe für andere Zwecke enthalten. It is also advantageous to add the active ingredient used according to the invention as an additive to preparations which already contain other active ingredients for other purposes.
Sofern die kosmetische oder dermatologische Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Lösung oder Emulsion oder Dispersion darstellt, können als Lösungsmittel verwendet werden:
- – Wasser oder wäßrige Lösungen
- – Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizinusöl;
- – Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- – Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.
- - water or aqueous solutions
- - Oils, such as triglycerides of capric or caprylic, but preferably castor oil;
- Fats, waxes and other natural and synthetic fatty substances, preferably esters of fatty acids with lower C-number alcohols, for example with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with lower C-number alkanoic acids or with fatty acids;
- Alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein. In particular, mixtures of the abovementioned solvents are used. For alcoholic solvents, water can be another ingredient.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z.B. Jojobaöl. The oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acids and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms. Such Ester oils can then advantageously be chosen from the group isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexyldecyl stearate, 2-octyldodecyl palmitate , Oleyl oleate, oleyl erucate, erucyl oleate, erucyl erucate and synthetic, semi-synthetic and natural mixtures of such esters, eg jojoba oil.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z.B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnußöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr. Furthermore, the oil phase can be advantageously selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, the silicone oils, the dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and the fatty acid triglycerides, in particular the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms. For example, the fatty acid triglycerides can be advantageously selected from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, e.g. Olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, and the like.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Any mixtures of such oil and wax components are advantageous in
Die wäßrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft
- – Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981, 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.
- Alcohols, diols or polyols of low C number, and also their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products, furthermore low C-number alcohols, for example ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickening agents, which can be advantageously selected from the group of silicon dioxide, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, for example hyaluronic acid, xanthan gum , Hydroxypropylmethylcellulose, particularly advantageous from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called Carbopols, for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
Erfindungsgemäß verwendete Gele enthalten üblicherweise Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin und Wasser bzw. ein vorstehend genanntes Öl in Gegenwart eines Verdickungsmittels, das bei ölig-alkoholischen Gelen vorzugsweise Siliciumdioxid oder ein Aluminiumsilikat, bei wäßrig-alkoholischen oder alkoholischen Gelen vorzugweise ein Polyacrylat ist. Gels used in the present invention usually contain low C number alcohols, e.g. Ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol and water or an above-mentioned oil in the presence of a thickener which is preferably silica or an aluminosilicate in oily-alcoholic gels, in aqueous-alcoholic or alcoholic gels, preferably a polyacrylate.
Feste Stifte enthalten z.B. natürliche oder synthetische Wachse, Fettalkohole oder Fettsäureester. Fixed pins contain e.g. natural or synthetic waxes, fatty alcohols or fatty acid esters.
Übliche Grundstoffe, welche für die Verwendung als kosmetische Stifte im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind flüssige Öle (z.B. Paraffinöle, Ricinusöl, Isopropylmyristat), halbfeste Bestandteile (z.B. Vaseline, Lanolin), feste Bestandteile (z.B. Bienenwachs, Ceresin und Mikrokristalline Wachse bzw. Ozokerit) sowie hochschmelzende Wachse (z.B. Carnaubawachs, Candelillawachs) Conventional base materials which are suitable for use as cosmetic sticks in the context of the present invention are liquid oils (for example paraffin oils, castor oil, isopropyl myristate), semi-solid constituents (eg petrolatum, lanolin), solid constituents (eg beeswax, ceresin and microcrystalline waxes or Ozokerite) and high-melting waxes (eg carnauba wax, candelilla wax)
Als Treibmittel für aus Aerosolbehältern versprühbare kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die üblichen bekannten leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe (Propan, Butan, Isobutan) geeignet, die allein oder in Mischung miteinander eingesetzt werden können. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden. Suitable propellants for sprayable from aerosol containers cosmetic and / or dermatological preparations in the context of the present invention, the usual known volatile, liquefied propellants, such as hydrocarbons (propane, butane, isobutane) are suitable, which can be used alone or in mixture with each other. Also, compressed air is advantageous to use.
Die erfindungsgemäße Wirkung des Himbeerketons wird nachfolgende demonstriert: The effect of raspberry ketone according to the invention is demonstrated below:
1. Kultivierung und Wirkstoffbehandlungen der HaCaT Zellen 1. Cultivation and drug treatment of HaCaT cells
Um die Zellen einer demethylierenden Behandlung zu unterziehen, wurden 100.000 Zellen in eine 25T-Flasche ausgesät. Am Folgetag wurden sie mit dPBS gewaschen und Himbeerketon (Konz. 100 µM) dem Kultivierungsmedium (KGM-Gold) zugesetzt. Als Kontrollen wurden Decitabin-(Konz. 1 µM, 5 µM) bzw. DMSO-behandelte Zellen mitgeführt. 6 Tage nach der Aussaat der Zellen wurden sie passagiert und eine Auffrischung des Mediums inkl. des Himbeerketons bzw. des Decitabins vorgenommen. Nach einer 10-tägigen Behandlung wurden die DNA und die RNA isoliert. To demodulate the cells, 100,000 cells were seeded in a 25T bottle. The following day they were washed with dPBS and raspberry ketone (conc. 100 μM) was added to the culture medium (KGM-gold). As controls, decitabine (conc. 1 μM, 5 μM) or DMSO-treated cells were carried. 6 days after sowing the cells, they were passaged and a refresh of the medium including the raspberry ketone or decitabine made. After 10 days of treatment, DNA and RNA were isolated.
2. Isolierung der genomischen DNA aus HaCaT Zellen 2. Isolation of genomic DNA from HaCaT cells
Zur Isolierung der genomischen DNA aus kultivierten Zellen wurde das QIAamp® DNA Investigator Kit von Qiagen verwendet und nach dem Protokoll „Isolation of total DNA from Tissue“ vorgegangen. Nach Zentrifugation der Zellen wurde das Zellpellet in 180 µL ATL-Puffer und 20 µL Proteinase K aufgenommen und die Zellen bei 56°C für 10 min lysiert. Alle weiteren Schritte erfolgten gemäß dem Protokoll. Nach der Aufarbeitung über die QIAamp MiniElute-Säulen wurde die DNA in 25 µL Tris-EDTA-Buffer, pH 8,0 eluiert. Im Anschluss wurde die DNA-Konzentration bestimmt. To isolate the genomic DNA from cultured cells, the QIAamp ® DNA Investigator Kit from Qiagen was used and the protocol "Isolation of total DNA from Tissue" was used. After centrifugation of the cells, the cell pellet was taken up in 180 μL ATL buffer and 20 μL proteinase K. and lysing the cells at 56 ° C for 10 min. All further steps were taken according to the protocol. After working up on the QIAamp MiniElute columns, the DNA was eluted in 25 μL Tris-EDTA buffer, pH 8.0. Subsequently, the DNA concentration was determined.
3. Bisulfit-Konvertierung der DNA 3. Bisulfite conversion of the DNA
Für die Bisulfit-Behandlung wurden maximal 1000 ng DNA eingesetzt. Das Kit EpiTect® Bisulfite Kit von Qiagen wurde nach den Herstellerangaben verwendet. Je 500 ng der Bisulfit-konvertierten DNA wurden mit 2 × 10 µL Elutionspuffer von den Säulen eluiert. Folgende Cyclereinstellungen wurden gewählt:
4. COBRA 4. COBRA
Bei der COBRA (Combined Bisulfite Restriction Analysis) handelt es sich um eine Methode, mit der der Methylierungszustand einzelner CpG-Dinukleotide eines Genabschnitts untersucht werden kann. Zunächst wird dabei auf Basis der Bisulfit-konvertierten DNA eine PCR zur Amplifikation der zu untersuchenden Gensequenz durchgeführt. Die Primer wurden mit Hilfe der im Internet verfügbaren Software MethPrimer (
Das PCR-Produkt wurde mittels Agarosegelelektrophorese auf die erwartungsgemäße Bandenhöhe hin überprüft. Nach Aufreinigung des amplifizierten DNA-Fragmentes aus dem Gel wurde ein Restriktionsverdau mit einer Endonuklease (HpyCH4IV (R0619L)) durchgeführt, deren Schnittstelle mindestens ein CpG-Dinukleotid beinhaltete. Dieses blieb nach der Bisulfit-Behandlung der DNA nur erhalten, wenn es in der Originalsequenz methyliert vorlag. The PCR product was checked by agarose gel electrophoresis for the expected band height. After purification of the amplified DNA fragment from the gel, restriction digestion was carried out with an endonuclease (HpyCH4IV (R0619L)) whose site contained at least one CpG dinucleotide. This was retained after bisulfite treatment of the DNA only if it was methylated in the original sequence.
Eine Auftrennung der verdauten DNA im Agarosegel ermöglichte eine Visualisierung der jeweils entstandenen Fragmente. Ein Vergleich der Bandenintensitäten der verdauten (in der Originalsequenz methyliert vorliegendes CpG) und der unverdauten Fragmente (in der Originalsequenz unmethyliert vorliegendes CpG) gab Aufschluss über den Methylierungszustand der untersuchten Gensequenz. Separation of the digested DNA in the agarose gel allowed visualization of each resulting fragments. A comparison of the intensities of the digested (in the original sequence methylated CpG) and the undigested fragments (unmethylated in the original sequence CpG) gave information about the methylation state of the gene sequence under study.
5. Isolierung von RNA aus HaCaT Zellen 5. Isolation of RNA from HaCaT cells
Zur Isolierung der RNA aus kultivierten Zellen wurde das RNeasy® Mini Kit von Qiagen nach Herstellerangaben verwendet. Für den Homogenisierungsschritt wurden die QIAshredder Säulen verwendet. Das Eluierungsvolumen wurde je nach eingesetzter Zellzahl angepasst. Die Konzentration der RNA wurde mittels Nanodrop bestimmt. For the isolation of RNA from cultured cells, the RNeasy ® mini kit from Qiagen was used according to manufacturer's instructions. For the homogenization step, the QIAshredder columns were used. The elution volume was adjusted depending on the number of cells used. The concentration of RNA was determined by nanodrop.
6. Reverse Transkription 6. Reverse Transcription
Die isolierte RNA wurde mit Hilfe des High Capacity cDNA Reverse Transcription Kits von Applied Biosystems in cDNA umgeschrieben. Es wurden maximal 1000 ng RNA in die Reaktion eingesetzt. The isolated RNA was transcribed into cDNA using Applied Biosystems' High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit. A maximum of 1000 ng RNA was used in the reaction.
7. Real-time PCR (qRT-PCR) 7. Real-time PCR (qRT-PCR)
Zur Quantifizierung der relativen Expressionslevel der Gene DDAH2, Sec31B und Tet2 wurden TaqMan Low Density Arrays von Applied Biosystems (Darmstadt) durchgeführt. Der PCR-Ansatz wurde nach folgendem Schema zusammen pipettiert: je Ansatz wurden 50 µL TaqMan Gene Expression Master Mix in ein 1,5 mL Eppendorfgefäß pipettiert. Anschließend wurden 500 ng cDNA je Ansatz und Wasser (ges. 50 µL) zugefügt – unter der Annahme, dass die Menge an RNA, die in die cDNA Synthese eingesetzt wurde, komplett umgeschrieben wurde. Die Lösungen (100 µl) wurden dann in die Reservoire der LDA-Platten überführt. Die anschließende Zentrifugation der LDA-Platten (1200 rpm für 2 × 1 min) mit der Multifuge 3 S-R von Heraeus (Düsseldorf) verteilte letztendlich die cDNA-Proben in die einzelnen Wells. Mit einem Versiegeler wurden die Wells voneinander isoliert. Die PCR wurde mit dem 7900 HT Fast Real-time PCR System von Applied Biosystems durchgeführt:
Als Ladekontrolle erfolgte zunächst eine Normierung der Ct-Werte der einzelnen Proben auf ein housekeeping Gen (GAPDH):
Charge control was initially performed by normalizing the Ct values of the individual samples for a housekeeping gene (GAPDH):
Zur Berechnung der relativen Zykluszahl bezogen auf die Referenz (unbehandelte Probe) wurde folgende Gleichung herangezogen:
Unter der Annahme einer 100%igen Amplifikationseffizienz berechnet sich die relative Quantität folgendermaßen:
log10(relative Quantität) wurde hier für die graphische Darstellung gewählt. verwendete Taqman-Assays:
Ergebnisse: Results:
Um zu zeigen, dass eine DNA-Demethylierung in den verwendeten Zellen möglich ist, wurden sie mit dem DNMT-Inhibitor 5-Aza-2´-Deoxycytidin (Decitabin) behandelt. Für Decitabin ist in vielen Zellkultursystemen eine inhibitorische Wirkung der DNA-Methyltransferasen und eine damit einhergehende Demethylierung beschrieben, was u.a. zu einer Reaktivierung von hypermethylierten und somit stillgelegten Genen führt. [
Darüber hinaus konnte eine „Reaktivierung“ von im alter hypermethylierten Genen (
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass durch die demethylierende Wirkung von Himbeerketon eine Reaktivierung der transkriptionellen Genaktivität bei den exemplarisch ausgewählten Genen erreicht werden kann. In summary, the results show that by the demethylating effect of raspberry ketone, a reactivation of the transcriptional gene activity in the exemplarily selected genes can be achieved.
Das nachfolgenden Beispiel soll die vorliegende Erfindung verdeutlichen. O/W-Emulsion
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