DE102012210077A1 - Method and device for labeling cells in a cell suspension - Google Patents

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Markierung von Zellen in einer Zellsuspension mit superparamagnetischen Mikro- oder Nanopartikeln angegeben, das die folgenden Schritte umfasst: – Bereitstellen einer Partikel-Suspension mit den Partikeln, wobei die Partikel mit Antikörpern oder weiteren Zellen verbunden sind, – Einbringen der Zellsuspension sowie der Partikel-Suspension in eine Mischkammer, – Verbindung von Zellen der Zellsuspension mit Partikeln der Suspension, – gesteuerte Bewegung der Partikel mittels wenigstens zweier Magnete, von denen wenigstens einer ein Elektromagnet ist, wobei die Magnete räumlich fest gegenüber der Mischkammer angeordnet sind.A method for labeling cells in a cell suspension with superparamagnetic microparticles or nanoparticles is disclosed which comprises the following steps: providing a particle suspension with the particles, the particles being connected to antibodies or further cells, introducing the cell suspension and the particle suspension in a mixing chamber, - connection of cells of the cell suspension with particles of the suspension, - controlled movement of the particles by means of at least two magnets, of which at least one is an electromagnet, wherein the magnets are spatially fixedly disposed opposite to the mixing chamber.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren sowie eine Anordnung zur Markierung von Zellen in einer Zellsuspension mit superparamagnetischen Mikro- oder Nanopartikeln. The invention relates to a method and an arrangement for marking cells in a cell suspension with superparamagnetic micro- or nanoparticles.

Die selektive und effiziente immunchemische Markierung von Zellen einer Zellsuspension in Körperflüssigkeiten wie Vollblut oder Urin wird mittels mit Antikörpern verbundener superparamagnetischer Mikro- oder Nanopartikel gewährleistet. Diese Partikel sind vorzugsweise in einer isotonen Lösung vorgelegt, welche die Verdünnung von Körperflüssigkeiten bewirkt und deren rheologische Eigenschaften, besonders die des Blutes, zugunsten deren Mischbarkeit beeinflusst. The selective and efficient immunochemical labeling of cells of a cell suspension in body fluids such as whole blood or urine is ensured by means of superparamagnetic micro- or nanoparticles associated with antibodies. These particles are preferably presented in an isotonic solution, which causes the dilution of body fluids and their rheological properties, especially those of the blood, in favor of their miscibility influenced.

Der Vorgang der Markierung ist mit einem erheblichen technischen und personellen Aufwand verbunden. Die Effizienz und benötigte Dauer der Markierung ist bei heutigen Markierungsmethoden von der Diffusionsgeschwindigkeit der verwendeten Partikel abhängig. The process of marking is associated with a considerable technical and human effort. The efficiency and required duration of labeling is dependent on the diffusion rate of the particles used in today's labeling methods.

Aus der US 2009/0325822 A1 ist bekannt, magnetische Mikro- oder Nanopartikel in Verbindung mit magnetischen Spulen zur aktiven Durchmischung für die Probenmarkierung auf einer planaren Oberfläche in einem Bioarray mit DNA/RNA-Molekülen oder Proteinen zu verwenden. Dadurch wird die benötigte Reaktionszeit verkürzt. Nachteilig ist, dass bei dieser Vorgehensweise mit den Partikeln Stoffe in die Probe eingebracht werden, die eine nachfolgende Messung, beispielsweise mittels GMR, TMR oder AMR, erschweren oder verfälschen. From the US 2009/0325822 A1 It is known to use magnetic microparticles or nanoparticles in conjunction with magnetic coils for active mixing for sample labeling on a planar surface in a bioarray with DNA / RNA molecules or proteins. This shortens the required reaction time. The disadvantage is that in this procedure substances are introduced into the sample with the particles, which complicate or falsify a subsequent measurement, for example by means of GMR, TMR or AMR.

Aus der Schrift J. Verbarg et al., „Spinning magnetic trap for automated microfluidic assay systems“, Lab Chip, 2012, 12, 1793 ist ein System zur Zellmarkierung bekannt, das die Zellen und Markierungspartikel mittels einem rotierenden sternartig aufgebauten Magnetensystem entgegen der Flussrichtung in einem Kanal bewegt. Hierbei ist der Platzbedarf durch die Rotation erheblich gegenüber dem reinen Flusskanal vergrößert. Weiterhin werden bewegliche Teile benötigt, was häufig die Lebensdauer negativ beeinflusst. From the J. Verbarg et al., "Spinning magnetic trap for automated microfluidic assay systems", Lab Chip, 2012, 12, 1793 is a system for cell marking is known, which moves the cells and marking particles by means of a rotating star-shaped magnetic system against the flow direction in a channel. Here, the space required by the rotation is considerably increased compared to the pure flow channel. Furthermore, moving parts are needed, which often negatively affects the life.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren sowie eine entsprechende Anordnung zur Markierung von Zellen in einer Zellsuspension anzugeben, bei denen der eingangs genannte Nachteil verringert oder vermieden wird. It is an object of the present invention to provide an improved method and a corresponding arrangement for marking cells in a cell suspension, in which the aforementioned disadvantage is reduced or avoided.

Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren mit den Merkmalen von Anspruch 1 gelöst. Die Unteransprüche betreffen vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung. Weiterhin wird die Aufgabe hinsichtlich der Anordnung durch eine Anordnung mit den Merkmalen von Anspruch 3 gelöst. This object is achieved by a method having the features of claim 1. The subclaims relate to advantageous embodiments of the invention. Furthermore, the object is achieved with respect to the arrangement by an arrangement with the features of claim 3.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Markierung von Zellen in einer Zellsuspension mit superparamagnetischen Mikro- oder Nanopartikeln werden die folgenden Schritte durchgeführt: Es wird eine Partikel-Suspension mit den superparamagnetischen Partikeln bereitgestellt, wobei die Partikel mit Antikörpern oder weiteren Zellen verbunden sind. Diese Partikel-Suspension sowie die Zellsuspension mit den zu markierenden Zellen werden in eine Mischkammer eingebracht. In der Mischkammer verbinden sich Zellen der Zellsuspension mit Partikeln der Suspension, wobei zur Unterstützung dieser Verbindungsreaktion eine gesteuerte Bewegung der Partikel mittels wenigstens zweier Elektromagnete oder eines Permanentmagneten und eines Elektromagneten durchgeführt wird, wobei die Magnete räumlich fest gegenüber der Mischkammer angeordnet sind, indem die Magnete elektrisch gesteuert werden. In the method according to the invention for labeling cells in a cell suspension with superparamagnetic microparticles or nanoparticles, the following steps are carried out: A particle suspension with the superparamagnetic particles is provided, the particles being connected to antibodies or further cells. This particle suspension and the cell suspension with the cells to be marked are introduced into a mixing chamber. In the mixing chamber, cells of the cell suspension combine with particles of the suspension, to assist in this connection reaction a controlled movement of the particles is carried out by means of at least two electromagnets or a permanent magnet and an electromagnet, the magnets being spatially fixed relative to the mixing chamber by the magnets be electrically controlled.

Die erfindungsgemäße Anordnung ist ausgestaltet zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens und umfasst eine Mischkammer zur Aufnahme der Zellsuspension und der Partikel-Suspension sowie wenigstens zwei räumlich zur Mischkammer unbeweglich angeordnete Magnete, von denen wenigstens einer ein Elektromagnet ist. The arrangement according to the invention is configured for carrying out the method according to the invention and comprises a mixing chamber for receiving the cell suspension and the particle suspension and at least two magnets immovably arranged spatially relative to the mixing chamber, of which at least one is an electromagnet.

Dadurch wird eine Möglichkeit geschaffen, eine verbesserte Markierung der Zellen der Zellsuspension zu erreichen, da Zellen und Markierungspartikel mittels der Elektromagnete in Bewegung gehalten und durchmischt werden. Zellen, die durch Anbindung von Markierungspartikeln bereits markiert sind, werden durch die Krafteinwirkung der Elektromagnete ebenfalls bewegt. Sie kommen dadurch mit mehr derselben Partikel in Berührung. Dies passiert weiterhin durch elektrische Steuerung, also automatisch. Ein manueller Beitrag, d.h. eine Bearbeitung der Zellsuspension durch einen menschlichen Bediener ist vorteilhafterweise nicht erforderlich. Weiterhin wird dadurch vorteilhaft die Dauer der Mischung einer Probe verkürzt, also die Effizienz der Markierung von Zellen gesteigert. Die Scherrate wird zugunsten der Mischbarkeit z.B. nicht- Newtonischer Flüssigkeiten wie Blut erhöht. This creates a possibility to achieve an improved marking of the cells of the cell suspension, since cells and marking particles are kept in motion and mixed by means of the electromagnets. Cells that are already marked by binding of marking particles are also moved by the force of the electromagnets. They thereby come into contact with more of the same particles. This continues to happen through electrical control, so automatically. A manual contribution, i. Processing of the cell suspension by a human operator is advantageously not required. Furthermore, this advantageously shortens the duration of the mixing of a sample, thus increasing the efficiency of the labeling of cells. The shear rate is used in favor of miscibility e.g. non-Newtonian fluids such as blood increased.

Gegenüber bekannten Methoden der Markierung wird auch erreicht, dass keine zusätzlichen Partikel zum Analyten eingebracht werden, die eine nachfolgende Messung stören könnten. Compared to known methods of labeling is also achieved that no additional particles are introduced to the analyte, which could interfere with a subsequent measurement.

Bevorzugt werden die Elektromagnete abwechselnd eingeschaltet. Alternativ dazu wird ein einzelner Elektromagnet gegenüber einem Permanentmagneten ein und aus geschalten. Dadurch werden die Partikel zwischen Seitenwänden der Mischkammer hin und her bewegt. Zweckmäßig ist es, wenn die Elektromagnete bzw. der Permanentmagnet und der Elektromagnet an gegenüber liegenden Seiten der Mischkammer angeordnet sind. Preferably, the electromagnets are turned on alternately. Alternatively, a single solenoid is switched on and off with respect to a permanent magnet. As a result, the particles between sidewalls of the Mixing chamber moved back and forth. It is expedient if the electromagnets or the permanent magnet and the electromagnet are arranged on opposite sides of the mixing chamber.

Alternativ zur Schaltung der Magnete kann die Flüssigkeit auch durch ein externes Pumpensystem bewegt werden. As an alternative to switching the magnets, the liquid can also be moved by an external pump system.

Vorteilhaft umfasst die Anordnung ein Kolbensystem und ein mit der Mischkammer verbundenes Kanalsystem. Damit wird die reproduzierbare Entnahme kleiner Probenmengen ohne großen Aufwand durch einen ungeschulten Anwender ermöglicht. Advantageously, the arrangement comprises a piston system and a channel system connected to the mixing chamber. Thus, the reproducible removal of small amounts of sample is made possible without great effort by an untrained user.

Ein bevorzugtes, jedoch keinesfalls einschränkendes Ausführungsbeispiel für die Erfindung wird nunmehr anhand der Figuren der Zeichnung näher erläutert. Dabei sind die Merkmale schematisiert dargestellt. Es zeigen A preferred, but by no means limiting embodiment of the invention will now be explained in more detail with reference to the figures of the drawing. The features are shown schematically. Show it

1 ein Zell-Messsystem mit einer Mischkammer mit fest angeordneten Elektromagneten, 1 a cell measuring system with a mixing chamber with fixed electromagnets,

2 die Mischkammer mit Elektromagneten in Seitenansicht. 2 the mixing chamber with electromagnets in side view.

1 zeigt eine Draufsicht auf ein Zell-Messsystem 10 mit einer Mischkammer 13 mit fest angeordneten Elektromagneten 22, 23. 2 zeigt einen Ausschnitt des Zell-Messsystems 10 in einer schematisierten Seitenansicht. 1 shows a plan view of a cell measuring system 10 with a mixing chamber 13 with fixed electromagnets 22 . 23 , 2 shows a section of the cell measuring system 10 in a schematic side view.

Das Zell-Messsystem 10 umfasst ein Substrat 11, auf dem die weiteren Komponenten angeordnet sind. Weitere Komponenten sind eine Aufnahmeeinrichtung 12 für eine Flüssigkeit, wobei die Flüssigkeit die zu vermessenden Zellen enthält. Die Aufnahmeeinrichtung 12 kann beispielsweise eine Nadeleinheit sein, mittels derer bei Fingeraufdruck ein Blutstropfen 25 erzeugt und aufgenommen wird. The cell measuring system 10 includes a substrate 11 on which the other components are arranged. Other components are a receiving device 12 for a liquid, wherein the liquid contains the cells to be measured. The recording device 12 For example, it may be a needle unit, by means of which a drop of blood at Fingerprint 25 is generated and recorded.

Die Aufnahmeeinrichtung 12 ist über einen ersten Fluidkanal 14 mit der Mischkammer 13 verbunden. Oberhalb und unterhalb der Mischkammer sind Elektromagnete 22, 23 angeordnet. Die Mischkammer 13 ist weiterhin über einen zweiten Fluidkanal 15 mit einem Kolbensystem 16 mit Schieber 17 verbunden. Ein dritter Fluidkanal 18 verbindet die Mischkammer 13 mit einer Messkammer 19 mit einem GMR-Sensor 20. Der GMR-Sensor 20 führt eine Einzelzelldetektion mittels magnetoresistiver Messung durch und der Hintergrund wird bei der Anreicherung von markierten Zellen mit ferromagnetischen Flussstreifen in-situ herausgefiltert. The recording device 12 is via a first fluid channel 14 with the mixing chamber 13 connected. Above and below the mixing chamber are electromagnets 22 . 23 arranged. The mixing chamber 13 is still via a second fluid channel 15 with a piston system 16 with slider 17 connected. A third fluid channel 18 connects the mixing chamber 13 with a measuring chamber 19 with a GMR sensor 20 , The GMR sensor 20 Performs a single cell detection by magnetoresistance measurement and the background is filtered out in situ during the enrichment of labeled cells with ferromagnetic flux strips.

In einer alternativen Ausgestaltung kann beispielsweise einer der Elektromagnete 22 durch einen Permanentmagneten ersetzt werden. Dieser ist dann nicht schaltbar, allerdings kann eine ausreichende Bewegung der Analyte durch ein Ein- und Ausschalten des verbleibenden Elektromagneten 23 erreicht werden. In diesem Fall ist die Steuereinheit 24 natürlich nur mit dem Elektromagneten 23 verbunden. In an alternative embodiment, for example, one of the electromagnets 22 be replaced by a permanent magnet. This is then not switchable, however, sufficient movement of the analytes by switching on and off the remaining electromagnet 23 be achieved. In this case, the control unit 24 Of course, only with the electromagnet 23 connected.

Die Mischkammer 13 wird dabei für die Einmalverwendung angefertigt und umfasst bei Bereitstellung eine Markerlösung, d.h. eine Suspension superparamagnetischer Markierungs-Partikel 21. Im Betrieb des Zell-Messsystems 10 wird im vorliegenden Beispiel an der Aufnahmeeinrichtung 12 ein Blutstropfen 25 erzeugt. Sodann wird manuell der Schieber 17 bewegt, wodurch ein Unterdruck erzeugt wird, der den Blutstropfen über den ersten Fluidkanal 14 in die Mischkammer 13 zieht. The mixing chamber 13 is made for single use and includes a marker solution, ie a suspension of superparamagnetic marking particles 21 , In operation of the cell measuring system 10 is in the present example at the receiving device 12 a drop of blood 25 generated. Then, the slider is manually 17 moves, creating a negative pressure that causes the blood drop through the first fluid channel 14 into the mixing chamber 13 draws.

Befindet sich eine ausreichende Menge des Blutstropfens 25 in der Mischkammer 13, so werden die Elektromagnete 22, 23 abwechselnd an- und ausgeschaltet. Dabei wird die Schaltung derart vorgenommen, dass immer nur einer der Elektromagnete 22, 23 gleichzeitig an ist. Dadurch werden die Markierungs-Partikel 21 herauf- und herunterbewegt in der Mischkammer 13. Hierdurch wird eine Durchmischung der Markierungs-Partikel 21 mit den Zellen aus dem Blutstropfen 25 bewirkt, was für eine schnellere und vollständigere Markierung der Zellen sorgt. Auch solche Zellen, die bereits markiert sind, erfahren die Krafteinwirkung der Magnete, wodurch auch sie bewegt werden. Die für die Mischung und Markierung nötige Zeit ist beim gezeigten Zell-Messsystem 10 unabhängig vom Anwender, da die Steuerung der Elektromagnete 22, 23 automatisch und in festgelegter Weise durch eine Steuereinheit 24 erfolgt. Is there a sufficient amount of blood drop 25 in the mixing chamber 13 so are the electromagnets 22 . 23 alternately switched on and off. The circuit is made such that only one of the electromagnets 22 . 23 at the same time. This will make the marking particles 21 moved up and down in the mixing chamber 13 , This will cause mixing of the marking particles 21 with the cells from the blood drop 25 which provides faster and more complete cell labeling. Even those cells that are already marked, experience the force of the magnets, so they are moved. The time required for mixing and labeling is shown in the cell measuring system shown 10 independent of the user, since the control of the electromagnets 22 . 23 automatically and in a defined way by a control unit 24 he follows.

Nach einer kurzen Zeit der Markierung und Durchmischung über die Elektromagnete 22, 23 werden die Zellen weitergeleitet in die Messkammer 19 und über den GMR-Sensor 20, der in diesem Beispiel eine Zählung der markierten Zellen vornimmt. Alle Komponenten, die mit der Zellsuspension, also dem Blutstropfen 25 in Kontakt waren, werden nach der Einmalverwendung entsorgt (disposable Cartridge). Das Zell-Messsystem 10 ist vorteilhaft gut geeignet für die Einbindung in patientennahe diagnostische Verfahren („Point of Care“) für schnelle Markierung und anschließende Analysen in einem Zeitrahmen von weniger als 1 h, wobei kein geschultes Personal von Nöten ist. After a short time of labeling and mixing through the electromagnets 22 . 23 the cells are forwarded to the measuring chamber 19 and about the GMR sensor 20 which in this example performs a count of the labeled cells. All components with the cell suspension, so the blood drop 25 were in contact, are disposed of after disposable use (disposable cartridge). The cell measuring system 10 is ideally suited for use in near-patient point-of-care ("point-of-care") diagnostic procedures in a time frame of less than one hour, with no need for trained personnel.

Im vorliegenden Beispiel wurde von einem GMR-Sensor 20 ausgegangen. An dessen Stelle können auch andere magnetfeldbasierte Sensoren (AMR, TMR) zum Einsatz kommen. Die Verwendung der magnetischen Markierung in Verbindung mit einem Puffersystem ermöglicht zudem eine Verdünnung und so eine begünstigende Beeinflussung besonderer rheologischer Eigenschaften von Körperflüssigkeiten, wie z.B. Blut, bezogen auf deren Mischbarkeit. Dazu wird als Markerlösung superparamagnetische Mikro- oder Nanopartikel verwendet, die in einer Pufferlösung vorgelegt sind. In the present example was from a GMR sensor 20 went out. In its place, other magnetic field-based sensors (AMR, TMR) can be used. The use of the magnetic marker in conjunction with a buffer system also allows dilution and thus a favorable influence on particular rheological properties of body fluids, such as blood, based on their Miscibility. For this purpose, superparamagnetic micro- or nanoparticles are used as marker solution, which are presented in a buffer solution.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • US 2009/0325822 A1 [0004] US 2009/0325822 A1 [0004]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • Schrift J. Verbarg et al., „Spinning magnetic trap for automated microfluidic assay systems“, Lab Chip, 2012, 12, 1793 [0005] J. Verbarg et al., "Spinning magnetic trap for automated microfluidic assay systems," Lab Chip, 2012, 12, 1793 [0005]

Claims (4)

Verfahren zur Markierung von Zellen in einer Zellsuspension (25) mit superparamagnetischen Mikro- oder Nanopartikeln mit den Schritten: – Bereitstellen einer Partikel-Suspension mit den Partikeln, wobei die Partikel mit Antikörpern oder weiteren Zellen verbunden sind, – Einbringen der Zellsuspension sowie der Partikel-Suspension (21) in eine Mischkammer (13), – Verbindung von Zellen der Zellsuspension (25) mit Partikeln der Partikel-Suspension (21), – gesteuerte Bewegung der Partikel mittels wenigstens zweier Elektromagnete (22, 23) oder mittels eines Permanentmagneten und wenigstens eines Elektromagneten (22, 23), wobei die Magnete (22, 23) räumlich fest gegenüber der Mischkammer (13) angeordnet sind. Method for labeling cells in a cell suspension ( 25 ) with superparamagnetic microparticles or nanoparticles, comprising the steps of: providing a particle suspension with the particles, the particles being connected to antibodies or further cells, introducing the cell suspension and the particle suspension ( 21 ) into a mixing chamber ( 13 ), - connection of cells of the cell suspension ( 25 ) with particles of the particle suspension ( 21 ), - controlled movement of the particles by means of at least two electromagnets ( 22 . 23 ) or by means of a permanent magnet and at least one electromagnet ( 22 . 23 ), the magnets ( 22 . 23 ) spatially fixed opposite the mixing chamber ( 13 ) are arranged. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Elektromagnete (22, 23) abwechselnd eingeschaltet werden. Method according to claim 1, wherein the electromagnets ( 22 . 23 ) are switched on alternately. Anordnung (10) zur Durchführung des Verfahrens gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, mit: – einer Mischkammer (13) zur Aufnahme der Zellsuspension (25) und der Partikel-Suspension (21), – wenigstens zwei räumlich zur Mischkammer (13) unbeweglich angeordneten Magneten (22, 23), von denen wenigstens einer ein Elektromagnet (22, 23) ist. Arrangement ( 10 ) for carrying out the method according to one of the preceding claims, comprising: - a mixing chamber ( 13 ) for receiving the cell suspension ( 25 ) and the particle suspension ( 21 ), - at least two spatially to the mixing chamber ( 13 ) immovably arranged magnets ( 22 . 23 ), at least one of which is an electromagnet ( 22 . 23 ). Anordnung (10) gemäß Anspruch 3 mit einem Kolben-System (16, 17). Arrangement ( 10 ) according to claim 3 with a piston system ( 16 . 17 ).
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