DE102012103717A1 - Use of phosphonoformic acid or its hydrate, ester and/or salt for treating tumor diseases and/or age-related macular degeneration, where tumor diseases are fibroblast growth factor-2 overexpressing tumors consisting of e.g. melanoma - Google Patents
Use of phosphonoformic acid or its hydrate, ester and/or salt for treating tumor diseases and/or age-related macular degeneration, where tumor diseases are fibroblast growth factor-2 overexpressing tumors consisting of e.g. melanoma Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft insbesondere die Behandlung von Tumorerkrankungen sowie Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen.The invention relates in particular to the treatment of tumor diseases and medicaments for the treatment of tumor diseases.
Krebserkrankungen stehen an zweiter Stelle der Statistik zu Todesursachen. Der Behandlung von Tumorerkrankungen kommt daher in der medizinischen Forschung eine hohe Bedeutung zu. Der häufigste Tumor der endokrinen Organe ist Schilddrüsenkrebs. Als Schilddrüsenkrebs oder Schilddrüsenkarzinom wird ein bösartiger Tumor in der Schilddrüse bezeichnet. Dieses Karzinom kann sich an verschiedenen Stellen der Schilddrüse bilden. Man unterscheidet daher je nach Ursprungsgewebe die sogenannten differenzierten Karzinome, die noch weiter in papilläre und follikuläre Karzinome untergliedert werden, und in den Follikelzellen entstehen, die der Schilddrüse zur Hormonbildung dienen. Seltener sind medullärer Schilddrüsenkrebs, der zwischen den Schilddrüsenfollikeln entsteht, und undifferenzierte oder anaplastische Karzinome. Anaplastische Schilddrüsenkarzinome sind eine seltene, aber letale Form des Schilddrüsenkrebses.Cancers are second to statistics on causes of death. The treatment of tumor diseases is therefore of great importance in medical research. The most common endocrine tumor is thyroid cancer. Thyroid cancer or thyroid carcinoma is a malignant tumor in the thyroid gland. This carcinoma can form in various parts of the thyroid gland. Therefore, depending on the tissue of origin, a distinction is made between the so-called differentiated carcinomas, which are further subdivided into papillary and follicular carcinomas and arise in the follicle cells, which serve the thyroid for hormone formation. Less common are medullary thyroid cancer that develops between the thyroid follicles and undifferentiated or anaplastic carcinomas. Anaplastic thyroid carcinomas are a rare but lethal form of thyroid cancer.
Neben der klassischen Strahlen- oder Chemotherapie werden neue Medikamente zur Behandlung von Tumorerkrankungen entwickelt, die beispielsweise auf den vaskulären endothelischen Wachstumsfaktor Rezeptor (engl. vascular endothelial growth factor receptor abgekürzt VEGFR) oder den Fibroblasten-Wachstumsfaktor Rezeptor (engl. fibroblast growth factor receptor, abgekürzt FGFR) wirken. Diese werden als VEGFR- oder FGFR-Inhibitoren bezeichnet. Bekannte Inhibitoren dieser Gruppe sind Sunitinib oder Sorafenib, die zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt werden.In addition to classical radiation or chemotherapy, new drugs are being developed for the treatment of tumors, for example, the vascular endothelial growth factor receptor (vascular endothelial growth factor receptor VEGFR abbreviated) or the fibroblast growth factor receptor (abbreviated FGFR) act. These are called VEGFR or FGFR inhibitors. Known inhibitors of this group are sunitinib or sorafenib, which are used to treat various cancers.
Wenige Wirkstoffe, die auf die Wachstumsfaktoren selber wirken, sind bekannt. Bekannt sind Wirkstoffe, die auf den vaskulären endothelischen Wachstumsfaktor (engl. vascular endothelial growth factor, abgekürzt VEGF) wirken. Diese werden als VEGF-Inhibitoren bezeichnet. Ein bekannter Wirkstoff dieser Gruppe ist Bevacizumab, erhältlich unter dem Handelsname Avastin®, das beispielsweise zur Behandlung von Lungen-, Darm-, Nieren-Brust- und Eierstockkrebs zugelassen ist. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) spielt in der Steuerung von Vorgängen des Zellwachstums und der Proliferation bei gesunden Zellen sowie bei Krebszellen eine wichtige Rolle.Few active ingredients that act on the growth factors themselves are known. Active substances are known which act on the vascular endothelial growth factor (English: vascular endothelial growth factor, abbreviated VEGF). These are called VEGF inhibitors. A well-known agent of this group is bevacizumab, sold under the trade name Avastin ®, approved for example, for the treatment of lung, colon, kidney, breast and ovarian cancer. Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays an important role in the control of cell growth and proliferation processes in healthy cells as well as in cancer cells.
Es besteht fortwährender Bedarf an weiteren wirksamen Möglichkeiten der Behandlung von Tumorerkrankungen und der Entwicklung neuer Medikamente.There is a continuing need for more effective ways of treating tumors and developing new drugs.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet ist.Object of the present invention was therefore to provide a compound which is suitable for the treatment of tumor diseases.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Phosphonoameisensäure, deren Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträglichen Estern und/oder Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen und/oder altersbedingter Makuladegeneration.This object is achieved by the use of phosphonoformic acid, its hydrates and their pharmaceutically acceptable esters and / or salts for the preparation of a medicament for the treatment of tumor diseases and / or age-related macular degeneration.
Überraschend wurde gefunden, dass das Trinatrium-Hexahydrat der Phosphonoameisensäure, eine stabile Form der Phosphonoameisensäure, eine dosisabhängige Inhibition der Zellproliferation von anaplastischen Schilddrüsenkarzinomzellen zeigte.Surprisingly, it was found that the trisodium hexahydrate of phosphonoformic acid, a stable form of phosphonoformic acid, showed a dose-dependent inhibition of cell proliferation of anaplastic thyroid carcinoma cells.
Phosphonoameisensäure weist eine Struktur gemäß der nachstehend angegebenen Formel (1) auf 
Das Trinatriumsalz der Phosphonoameisensäure kann leicht, beispielsweise durch alkalische Verseifung mit Natronlauge erhalten werden. Das Trinatrium-phosphonoformiat wird zumeist als Hexahydrat erhalten.The trisodium salt of phosphonoformic acid can easily be obtained, for example, by alkaline saponification with sodium hydroxide solution. The trisodium phosphonoformate is mostly obtained as hexahydrate.
Trinatrium-phosphonoformiat-Hexahydrat ist auch unter der Bezeichnung Foscarnet bekannt. Foscarnet ist ein unter der Handelsbezeichnung Foscavir® zur Therapie von Lebens- und Augenlicht bedrohenden Erkrankungen durch Cytomegalovirus (CMV) sowie akute, mukokutane Infektionen durch aciclovirresistente Herpesviren bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS) zugelassenes Medikament.Trisodium phosphonoformate hexahydrate is also known as foscarnet. Foscarnet is a threatening under the trade name Foscavir ® for the treatment of food and eyesight diseases caused by cytomegalovirus (CMV) as well as acute, mucocutaneous infections caused by herpes viruses aciclovirresistente in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) approved drug.
Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass für die Hemmung der Zellproliferation wesentlich sein könnte, dass Foscarnet mit dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2) interagieren und dessen biologische Aktivität reduzieren bzw. inhibieren kann. Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2) ist ein Wachstumsfaktor, der proliferativ auf verschiedene Zelllinien wirkt und für angiogenetische Prozesse verantwortlich gemacht wird. Bislang sind spezifische Inhibitoren des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 2 als Medikament nicht bekannt.Without wishing to be bound by theory, it is believed that for the inhibition of cell proliferation, it could be essential that Foscarnet be able to interact with fibroblast growth factor 2 (FGF2) and reduce or inhibit its biological activity. Fibroblast growth factor 2 (FGF2) is a growth factor that acts proliferatively on various cell lines and is responsible for angiogenic processes. So far, specific inhibitors of fibroblast growth factor 2 are not known as a drug.
Verwendbar sind insbesondere Salze oder Ester der Phosphonoameisensäure, insbesondere physiologisch verträgliche Salze oder Ester, sowie Solvate, insbesondere Hydrate.Usable are in particular salts or esters of phosphonoformic acid, in particular physiologically acceptable salts or esters, as well as solvates, especially hydrates.
Unter dem Begriff ”Salz” sind im Sinne der vorliegenden Erfindung Formen der erfindungsgemäß verwendbaren Phosphonoameisensäure zu verstehen, in denen diese eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit Kationen als Gegenion vorliegt oder sich in Lösung befindet. Insbesondere versteht man unter pharmazeutisch verträglichen Salzen im Sinne dieser Erfindung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen bzw. organischen Base gebildete Salze der Phosphonoameisensäure, die physiologisch insbesondere bei Anwendung im Menschen verträglich sind. Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Natrium-, Kalium- und/oder Lithium-Salze der Phosphonoameisensäure.For the purposes of the present invention, the term "salt" is understood to mean forms of the phosphonoformic acid which can be used according to the invention in which it assumes an ionic form or is charged and is present with cations as counterion or is in solution. In particular, pharmaceutically acceptable salts in the context of this invention are understood to be salts of phosphonoformic acid formed with a physiologically compatible inorganic or organic base, which are physiologically compatible, in particular when used in humans. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention are, for example, selected from the group comprising sodium, potassium and / or lithium salts of phosphonoformic acid.
Unter dem Begriff ”Salz” sind im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere auch pharmazeutisch verträgliche Additionssalze zu verstehen. Pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können insbesondere Basenadditionssalze sein, beispielsweise Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiden.For the purposes of the present invention, the term "salt" is to be understood in particular to include pharmaceutically acceptable addition salts. Pharmaceutically acceptable addition salts may in particular be base addition salts, for example salts of the compounds with inorganic bases, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides.
In bevorzugten Ausführungsformen ist das Salz der Phosphonoameisensäure Trinatriumphosphonoformiat, insbesondere Trinatrium-phosphonoformiat-Hexahydrat. Weiterhin verwendbar sind das Trikalium- oder Trilithium-Salz.In preferred embodiments, the salt of phosphonoformic acid is trisodium phosphonoformate, especially trisodium phosphonoformate hexahydrate. Also useful are the tripotassium or trilithium salt.
Verwendbare pharmazeutisch verträgliche Ester sind insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise Alkylester, insbesondere Methyl- oder Ethylester.Useful pharmaceutically acceptable esters are, in particular, physiologically readily hydrolyzable esters, for example alkyl esters, in particular methyl or ethyl esters.
Die Behandlung von Tumorerkrankungen, insbesondere krebsartiges Zellwachstum und insbesondere durch den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2) induziertes krebsartiges Zellwachstum, ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The subject of the present invention is the treatment of tumor diseases, in particular cancerous cell growth and in particular by the fibroblast growth factor 2 (FGF2) induced cancerous cell growth.
Unter dem Begriff ”Tumorerkrankung” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung bösartige, maligne, Erkrankungen verstanden, die durch eine unkontrollierte Vermehrung von veränderten Zellen gekennzeichnet sind. Diese Zellen können das umliegende Gewebe zerstören und Tochtergeschwülste oder Metastasen ausbilden. Unter dem Begriff ”Tumorerkrankung” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung die Gruppe der soliden bzw. harten oder festen Tumore umfassend Karzinome, maligne epitheliale Geschwülste, und Sarkome, maligne mesenchymale Geschwülste, verstanden.For the purposes of the present invention, the term "tumor disease" is understood to mean malignant, malignant, diseases which are characterized by an uncontrolled proliferation of altered cells. These cells can destroy the surrounding tissue and form daughter tumors or metastases. For the purposes of the present invention, the term "tumor disease" means the group of solid or hard or solid tumors comprising carcinomas, malignant epithelial tumors, and sarcomas, malignant mesenchymal tumors.
Tumorerkrankungen sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Schilddrüsenkrebs, Melanom, Blutgefäßtumore, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Blasenkrebs, Gebärmutter(hals)krebs, Hautkrebs, Hirntumor, Hodenkrebs, Kehlkopfkrebs, Leberkrebs, Lymphdrüsenkrebs, Magenkarzinom, Mundkrebs, Peniskarzinom, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs-, Nierenkrebs, Brustkrebs und/oder Eierstockkrebs.For example, tumors are selected from the group comprising thyroid cancer, melanoma, blood vessel tumors, pancreatic cancer, bladder cancer, uterine cancer, skin cancer, brain tumor, testicular cancer, throat cancer, liver cancer, lymph node cancer, gastric carcinoma, oral cancer, penile carcinoma, prostate cancer, lung cancer, colon cancer, kidney cancer , Breast cancer and / or ovarian cancer.
Insbesondere ist die Tumorerkrankung ein FGF2-überexprimierender Tumor. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Tumorerkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Melanom, Blutgefäßtumoren und/oder Schilddrüsenkrebs.In particular, the tumor disease is a FGF2 overexpressing tumor. In preferred embodiments, the tumor disease is selected from the group comprising melanoma, blood vessel tumors and / or thyroid cancer.
Unter dem Begriff ”Melanom” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere bösartige Tumore der Pigmentzellen oder Melanozyten verstanden. Diese verlaufen häufig tödlich. Unter dem Begriff ”Melanom” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung neben den malignen Melanomen der Haut, dem kutanen Melanom, auch die mukosalen Melanome verstanden, maligne Melanome der Schleimhäute, des Auges bzw. der Bindehaut, des Zentralnervensystems, innerer Organe oder des Anus.For the purposes of the present invention, the term "melanoma" is understood to mean in particular malignant tumors of the pigment cells or melanocytes. These are often fatal. The term "melanoma" for the purposes of the present invention, in addition to the malignant melanoma of the skin, the cutaneous melanoma, also understood the mucosal melanomas, malignant melanomas of the mucous membranes, the eye or the conjunctiva, the central nervous system, internal organs or the anus.
Bösartige Blutgefäßtumoren werden auch Hämangio-Sarkome genannt. Ein bevorzugter Blutgefäßtumor ist das Kaposi-Sarkom.Malignant blood vessel tumors are also called hemangioma sarcomas. A preferred blood vessel tumor is Kaposi's sarcoma.
Bevorzugt ist die Tumorerkrankung Schilddrüsenkrebs, insbesondere anaplastische Schilddrüsenkarzinome. Unter dem Begriff ”Schilddrüsenkrebs” oder Schilddrüsenkarzinom wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein bösartiger Tumor in der Schilddrüse verstanden. Schilddrüsenkarzinome können sich an verschiedenen Stellen der Schilddrüse bilden. Schilddrüsenkarzinome können je nach Ursprungsgewebe in die sogenannten differenzierten Karzinome, die noch weiter in papilläre und follikuläre Karzinome untergliedert werden, medullärer Schilddrüsenkrebs und anaplastische oder undifferenzierte Karzinome unterteilt werden. Papilläre und follikuläre Karzinome entstehen in den Follikelzellen, die der Schilddrüse zur Hormonbildung dienen, medullärer Schilddrüsenkrebs entsteht zwischen den Schilddrüsenfollikeln. Anaplastische Tumore lassen nicht mehr erkennen, aus welchem Gewebe ein Tumor entstanden ist. Die Tumorzellen sind entdifferenziert. Anaplastische Schilddrüsenkarzinome sind eine seltene, aber letale Form des Schilddrüsenkrebses.The tumor disease is preferably thyroid cancer, in particular anaplastic thyroid carcinomas. For the purposes of the present invention, the term "thyroid cancer" or thyroid carcinoma is understood to mean a malignant tumor in the thyroid gland. Thyroid carcinomas can form in different parts of the thyroid gland. Depending on the tissue of origin, thyroid carcinomas can be subdivided into the so-called differentiated carcinomas, which are further subdivided into papillary and follicular carcinomas, medullary thyroid cancer and anaplastic or undifferentiated carcinomas. Papillary and follicular carcinomas are formed in the follicular cells, which are used by the thyroid for hormone production, medullary thyroid cancer develops between the thyroid follicles. Anaplastic tumors are no longer able to recognize which tissue a tumor originated from. The tumor cells are dedifferentiated. Anaplastic thyroid carcinomas are a rare but lethal form of thyroid cancer.
Insbesondere bei der Therapie des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms ist die erfindungsgemäße Verwendung von Phosphonoameisensäure sowie deren pharmazeutisch verträglichen Estern und/oder Salzen, insbesondere des Trinatrium-phosphonoformiat Hexahydrats von Vorteil.In particular, in the therapy of anaplastic thyroid carcinoma, the inventive use of phosphonoformic acid and its pharmaceutically acceptable esters and / or salts, in particular of trisodium phosphonoformate hexahydrate is advantageous.
Phosphonoameisensäure sowie deren pharmazeutisch verträgliche Ester und/oder Salze ist allein oder in Kombination mit weiteren Substanzen zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendbar.Phosphonoformic acid and their pharmaceutically acceptable esters and / or salts used alone or in combination with other substances for the treatment of tumor diseases.
In bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Behandlung von Tumorerkrankungen in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, insbesondere Bevacizumab.In preferred embodiments, the treatment of tumor diseases occurs in combination with at least one inhibitor of the vascular endothelial growth factor, in particular bevacizumab.
Bevacizumab, erhältlich unter dem Handelsname Avastin®, ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper. In vorteilhafter Weise kann eine Behandlung von Tumorerkrankungen mit Phosphonoameisensäure insbesondere Trinatrium-phosphonoformiat Hexahydrat in Kombination mit Bevacizumab einer durch Bevacizumab induzierten Hochregulation des Fibroblasten-Wachstumsfaktors entgegenwirken.Bevacizumab, sold under the trade name Avastin ®, is a humanized monoclonal antibody. Advantageously, treatment of tumor diseases with phosphonoformic acid, especially trisodium phosphonoformate hexahydrate in combination with bevacizumab, may counteract bevacizumab-induced up-regulation of the fibroblast growth factor.
Eine Hochregulation des Fibroblasten-Wachstumsfaktors kann grundsätzlich bei jeder Behandlung einer Tumorerkrankung, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Schilddrüsenkrebs, Melanom, Blutgefäßtumore, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Blasenkrebs, Gebärmutter(hals)krebs, Hautkrebs, Hirntumor, Hodenkrebs, Kehlkopfkrebs, Leberkrebs, Lymphdrüsenkrebs, Magenkarzinom, Mundkrebs, Peniskarzinom, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs-, Nierenkrebs, Brustkrebs und/oder Eierstockkrebs, auftreten.An upregulation of fibroblast growth factor may in principle be involved in any treatment of a tumor disease, for example selected from the group comprising thyroid cancer, melanoma, blood vessel tumors, pancreatic cancer, bladder cancer, uterine cancer, skin cancer, brain tumor, testicular cancer, laryngeal cancer, liver cancer, lymph node cancer, gastric carcinoma, Oral cancer, penile carcinoma, prostate cancer, lung cancer, colon cancer, kidney cancer, breast cancer and / or ovarian cancer.
In vorteilhafter Weise kann eine Verabreichung von Phosphonoameisensäure insbesondere Trinatrium-phosphonoformiat Hexahydrat in Kombination mit Bevacizumab bei durch Bevacizumab behandelbaren Tumorerkrankungen erfolgen, insbesondere bei Lungen-, Darm-, Nieren-Brust- und Eierstockkrebs.Advantageously, administration of phosphonoformic acid, in particular trisodium phosphonoformate hexahydrate, in combination with bevacizumab in bevacizumab-treatable tumors, especially in lung, colon, kidney, breast and ovarian cancers.
Phosphonoameisensäure sowie deren pharmazeutisch verträgliche Ester und/oder Salze sind auch verwendbar zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von altersbedingter Makuladegeneration. Unter dem Begriff „Makuladegeneration” werden Erkrankungen des Auges verstanden, die mit einem allmählichen Funktionsverlust der Makula lutea einhergehen. Es ist bekannt, dass FGF2 auch in Zusammenhang mit der Entwicklung einer Makuladegeneration steht.Phosphonoformic acid and its pharmaceutically acceptable esters and / or salts are also useful for the therapeutic and / or prophylactic treatment of age-related macular degeneration. The term "macular degeneration" refers to diseases of the eye, which are associated with a gradual loss of function of the macula lutea. It is well known that FGF2 is also associated with the development of macular degeneration.
Unter dem Begriff „prophylaktische Behandlung” wird im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere verstanden, dass Phosphonoameisensäure sowie deren pharmazeutisch verträgliche Ester und/oder Salze prophylaktisch verabreicht werden können, bevor Symptome einer Makuladegeneration auftreten oder die Gefahr einer Erkrankung besteht. Insbesondere wird unter einer „prophylaktischen Behandlung” eine medikamentöse Vorbeugung verstanden.For the purposes of the present invention, the term "prophylactic treatment" is understood in particular to mean that phosphonoformic acid and its pharmaceutically acceptable esters and / or salts can be administered prophylactically before symptoms of macular degeneration occur or there is a risk of disease. In particular, a "prophylactic treatment" is understood to be a medicinal prophylaxis.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Phosphonoameisensäure, deren Hydrate sowie deren pharmazeutisch verträgliche Ester und/oder Salze zur Verwendung in der Behandlung von Tumorerkrankungen und/oder altersbedingter Makuladegeneration. Bevorzugt ist das Salz der Phosphonoameisensäure Trinatrium-phosphonoformiat, insbesondere Trinatriumphosphonoformiat-Hexahydrat.Another object of the invention relates to phosphonoformic acid, their hydrates and their pharmaceutically acceptable esters and / or salts for use in the treatment of tumor diseases and / or age-related macular degeneration. The salt of phosphonoformic acid is preferably trisodium phosphonoformate, in particular trisodium phosphonoformate hexahydrate.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Arzneimittel enthaltend Phosphonoameisensäure, deren Hydrate und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Ester oder Salze zur Verwendung in der Behandlung von Tumorerkrankungen und/oder altersbedingter Makuladegeneration.Another object of the invention relates to a medicament containing phosphonoformic acid, their hydrates and / or their pharmaceutically acceptable esters or salts for use in the treatment of tumor diseases and / or age-related macular degeneration.
Phosphonoameisensäure und deren pharmazeutisch verträgliche Ester oder Salze sind in vorteilhafter Weise toxikologisch unbedenklich. In bevorzugten Ausführungsformen enthält das Arzneimittel Trinatrium-phosphonoformiat-Hexahydrat. Insbesondere ist Foscarnet ein zugelassenes Arzneimittel.Phosphonoformic acid and its pharmaceutically acceptable esters or salts are advantageously toxicologically harmless. In preferred embodiments, the drug contains trisodium phosphonoformate hexahydrate. In particular, Foscarnet is an approved medicine.
Phosphonoameisensäure und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Ester oder Salze kann gleichzeitig mit einem Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, insbesondere Bevacizumab, verabreicht werden. Eine gleichzeitige Verabreichung kann in Form getrennt vorliegender Darreichungsformen erfolgen. Insbesondere kann eine Verabreichung in Form einer Verabreichungsform erfolgen, die Phosphonoameisensäure und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Ester oder Salze und einen Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, insbesondere Bevacizumab, enthält. In weiter bevorzugten Ausführungsformen enthält das Arzneimittel daher wenigstens einen Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, insbesondere Bevacizumab.Phosphonoformic acid and / or its pharmaceutically acceptable esters or salts may be co-administered with an inhibitor of the vascular endothelial growth factor, in particular bevacizumab. Concomitant administration may be in the form of separate dosage forms. In particular, administration may be in the form of a dosage form containing phosphonoformic acid and / or its pharmaceutically acceptable esters or salts and an inhibitor of the vascular endothelial growth factor, in particular bevacizumab. In further preferred embodiments, the medicament therefore contains at least one inhibitor of the vascular endothelial growth factor, in particular bevacizumab.
Alternativ können Phosphonoameisensäure, deren Hydrate und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Ester oder Salze und ein Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, insbesondere Bevacizumab, separat in irgendeiner Reihenfolge innerhalb eines therapeutisch wirksamen Intervalls verabreicht werden.Alternatively, phosphonoformic acid, its hydrates and / or their pharmaceutically acceptable esters or salts and an inhibitor of the vascular endothelial growth factor, in particular bevacizumab, may be administered separately in any order within a therapeutically effective interval.
Vorteilhaft ist ferner, dass ein Arzneimittel umfassend Phosphonoameisensäure und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Ester oder Salze nach üblichen Methoden beispielsweise oral, dermal und/oder intravenös verabreichbar ist. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Arzneimittel für eine parentale insbesondere intravenöse Verabreichung formuliert.A further advantage is that a medicament comprising phosphonoformic acid and / or pharmaceutically acceptable esters or salts thereof can be administered by conventional methods, for example orally, dermally and / or intravenously. In particularly preferred embodiments, the medicament is formulated for parenteral, especially intravenous, administration.
Bevorzugte Dosierungen für Phosphonoameisensäure und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Ester oder Salze insbesondere für Foscarnet liegen für die Verabreichung an Menschen recht hoch, beispielsweise eine Verabreichung von bis zu 216 mg/Tag/kg Körpergewicht.Preferred dosages for phosphonoformic acid and / or their pharmaceutically acceptable esters or salts in particular for Foscarnet are quite high for human administration, for example up to 216 mg / day / kg of body weight.
Das Arzneimittel kann sterilisiert sein. Das Arzneimittel kann gegebenenfalls geeignete Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoffe umfassen.The drug can be sterilized. The drug may optionally comprise suitable additives, carriers and / or excipients.
Beispiele und Figuren, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben.Examples and figures which serve to illustrate the present invention are given below.
In den Figuren zeigt:In the figures shows:
Beispiel 1example 1
Proliferationsassay in humanen anaplastischen Schilddrüsen Karzinom-ZellenProliferation Assay in Human Anaplastic Thyroid Carcinoma Cells
Der Effekt von Foscarnet auf die Zellproliferation in Tumorzellen wurde in CAL-62-Zellen, einer Zelllinie humaner anaplastischer Schilddrüsen Karzinom-Zellen, untersucht.The effect of Foscarnet on cell proliferation in tumor cells was examined in CAL-62 cells, a cell line of human anaplastic thyroid carcinoma cells.
Die Zellproliferation von CAL-62-Zellen (DMSZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) wurden mittels eines kommerziell erhältlichen 3-(4,5-Dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) Assays (CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega) gemäß Herstellerangaben untersucht.The cell proliferation of CAL-62 cells (DMSZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH) were measured by a commercially available 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay (CellTiter 96 ® AQ One Solution Cell Proliferation Assay, Promega) according to the manufacturer's instructions .
CAL-62 Zellen wurden auf 96-well-Platten mit 8 × 103 Zellen pro well in 100 μl DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, PAA, Pasching, Österreich) bei 37°C und 5% CO2 ausgesät. Nach 24 Stunden wurden die Zellen mit 100 μM, 250 μM, 500 μM, 1 mM oder 1,5 mM Foscarnet (Sigma-Aldrich) in DMEM inkubiert. Kontrollen wurden mit DMEM inkubiert. Die Versuchsgruppen wurden als zweifacher Ansatz (n = 10) durchgeführt. Nach 48 Stunden Inkubation wurden 20 μl Farbstoff (CellTiter 96AQ)-Lösung zu den Zellen zugegeben und für weitere 2 bis 4 Stunden inkubiert.CAL-62 cells were seeded on 96-well plates at 8 x 10 3 cells per well in 100 μl of DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, PAA, Pasching, Austria) at 37 ° C and 5% CO 2 . After 24 hours, the cells were incubated with 100 μM, 250 μM, 500 μM, 1 mM or 1.5 mM foscarnet (Sigma-Aldrich) in DMEM. Controls were incubated with DMEM. The experimental groups were carried out in duplicate (n = 10). After 48 hours of incubation, 20 μl of dye (CellTiter 96AQ) solution was added to the cells and incubated for a further 2 to 4 hours.
Die Menge des durch zelluläre Umwandlung gebildeten Formazanproduktes, das kolorimetrisch bei 492 nm nachgewiesen wurde, ist der Anzahl lebender Zellen direkt proportional. Zur Berechnung der relativen Zellproliferation/Zellzahl wurde die mittlere Absorption der Kontroll-Zellen gleich 100% gesetzt.The amount of formazan product produced by cellular conversion, which was detected colorimetrically at 492 nm, is directly proportional to the number of living cells. For calculating the relative cell proliferation / cell number, the mean absorbance of the control cells was set equal to 100%.
Die
Wie die
Beispiel 2 Example 2
Untersuchung der Inhibition der proteolytischen Spaltung von Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 durch FoscarnetInvestigation of the inhibition of proteolytic cleavage of fibroblast growth factor 2 by Foscarnet
Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2) wird durch Proteasen abgebaut. Eine Bindung von Heparin an FGF2 kann diesen proteolytischen Abbau verhindern. Diese Bindung erfolgt im so genannten Heparin-Bindungs-Bereich (engl. heparin binding domain, HBD) des Wachstumsfaktors. Die Heparin Bindungskapazität ist in der Variante des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 2 FGF2(K134A) durch diesen Aminosäurenaustausch deutlich reduziert.The fibroblast growth factor 2 (FGF2) is degraded by proteases. Binding of heparin to FGF2 may prevent this proteolytic degradation. This binding occurs in the so-called heparin binding domain (HBD) of the growth factor. The heparin binding capacity is significantly reduced in the variant of the fibroblast growth factor 2 FGF2 (K134A) by this amino acid exchange.
Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 sowie die Variante FGF2(K134A) wurden wie in Rose, K. et al., J. Biochem. 2008; 144:343–347 beschrieben exprimiert und gereinigt.Fibroblast growth factor 2 and variant FGF2 (K134A) were isolated as described in Rose, K. et al., J. Biochem. 2008; 144: 343-347 are expressed and purified.
Jeweils 2 μg FGF2 oder FGF2(K134A) in 20 μl 25 mM Tris-HCl (pH 7,5), entsprechend einer finalen Konzentration von jeweils 5 μM, wurden mit 25 μM oder 100 μM Foscarnet (Sigma-Aldrich) bei 37°C für 15 Minuten inkubiert. Anschließend wurden 50 ng Trypsin zugegeben und die Proben für weitere 2 Stunden inkubiert. Positivkontrollen wurden ohne Foscarnet inkubiert, Negativkontrollen ohne Foscarnet und Trypsin. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Probenpuffer (Fermentas) und 5 Minuten Erhitzen auf 95°C gestoppt. Anschließend wurden jeweils 15 μl der Proteinproben auf ein 15%iges SDS-Polyacrylamidgel aufgetragen, aufgetrennt und durch Silberfärbung angefärbt.In each case 2 μg of FGF2 or FGF2 (K134A) in 20 μl of 25 mM Tris-HCl (pH 7.5), corresponding to a final concentration of 5 μM each, were incubated with 25 μM or 100 μM Foscarnet (Sigma-Aldrich) at 37 ° C incubated for 15 minutes. Subsequently, 50 ng of trypsin were added and the samples were incubated for a further 2 hours. Positive controls were incubated without foscarnet, negative controls without foscarnet and trypsin. The reaction was stopped by adding sample buffer (Fermentas) and heating at 95 ° C for 5 minutes. Subsequently, in each
Die
Wie die
Die
Wie die
Dies zeigt, dass Foscarnet an den Heparin-Bindungs-Bereich (engl. heparin binding domain, HBD) des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 2 bindet.This shows that foscarnet binds to the heparin binding domain (HBD) of fibroblast growth factor 2.
In einem Kontrollversuch wurden 0,5 μg Rinderserumalbumin (BSA) mit 200 ng Trypsin mit oder ohne 25 μM Foscarnet inkubiert. Die über ein SDS-Polyacrylamidgel aufgetrennten Proben zeigten im Gegensatz zu einer reinen BSA-Kontrolle übereinstimmende Abbauprodukte des Rinderserumalbumins. Dies diente der Kontrolle, dass Foscarnet nicht die Aktivität von Trypsin inhibierte.In a control experiment, 0.5 μg bovine serum albumin (BSA) was incubated with 200 ng trypsin with or without 25 μM foscarnet. The samples separated on SDS-polyacrylamide gel, in contrast to a pure BSA control, showed consistent degradation products of bovine serum albumin. This was to control that foscarnet did not inhibit the activity of trypsin.
Beispiel 3Example 3
Untersuchung der Bindung von Foscarnet an Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2Investigation of the Foscarnet Binding to Fibroblast Growth Factor 2
Jeweils 5 μM Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2), exprimiert und gereinigt wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden mit 6 μCi [γ-32P]ATP ohne oder mit 25 μM, 100 μM oder 200 μM Foscarnet (Sigma-Aldrich) für 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Probenpuffer gestoppt. Anschließend wurden jeweils 15 μl der Proteinproben auf ein 15%iges SDS-Polyacrylamidgel aufgetragen, getrennt, das Gel vakuumgetrocknet und die Phosphorylierung durch eine Autoradiographie (Fujifilm BAS-1800 II imager, Fuji, Japan) sichtbar gemacht.Each 5 μM fibroblast growth factor 2 (FGF2), expressed and purified as described in Example 2, was incubated with 6 μCi of [γ-32P] ATP without or with 25 μM, 100 μM or 200 μM foscarnet (Sigma-Aldrich) for 15 minutes incubated at 37 ° C. The reaction was stopped by adding sample buffer. Subsequently, 15 μl each of the protein samples were applied to a 15% SDS-polyacrylamide gel, separated, the gel vacuum-dried and the phosphorylation visualized by autoradiography (Fujifilm BAS-1800 II imager, Fuji, Japan).
Es konnte festgestellt werden, dass erhöhte Konzentrationen an Foscarnet zu einer geringeren Bindung des radioaktiv markierten ATP an den Fibroblasten-Wachstumsfaktors 2 führte. So verringerte eine Konzentration von 100 μM Foscarnet die ATP-Bindungskapazität signifikant.It was found that increased concentrations of foscarnet resulted in a lower binding of radioactively labeled ATP to fibroblast growth factor 2. Thus, a concentration of 100 μM foscarnet significantly reduced the ATP binding capacity.
Dies zeigt, dass Foscarnet und ATP um die gleiche Bindungsstelle am Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 konkurrieren. Von ATP ist bekannt, dass dieses an den Heparin-Bindungs-Bereich (HBD) bindet. This shows that foscarnet and ATP compete for the same binding site on fibroblast growth factor 2. ATP is known to bind to the heparin-binding region (HBD).
Beispiel 4Example 4
Untersuchung des Circulardichroismus von FGF2 vor und nach Bindung von FoscarnetInvestigation of the circular dichroism of FGF2 before and after binding of Foscarnet
Es wurden Spektren des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 2 in einer Konzentration von 25 μM FGF2 und von Proben von 25 μM FGF2 inkubiert mit 50 μM Foscarnet (Sigma-Aldrich) aufgenommen. Hierfür wurden bei Raumtemperatur (20 ± 3°C) 0,1 cm Küvetten mit einem Volumen von 400 μl benutzt. Die Proben wurden in 25 mM TRIS/HCl-Puffer (pH 7,5) angesetzt und es wurden je Probe fünf Messungen durchgeführt, deren Mittelwert gebildet wurde. Die Messungen wurden mit einem Jasco-J600 Spektropolarimeter in einem Wellenlängenbereich von 195 nm bis 250 nm aufgenommen. Bei allen Spektren wurde der Hintergrund aus Tris-Puffer bzw. Foscarnet abgezogen.Fibroblast growth factor 2 spectra were recorded at a concentration of 25 μM FGF2 and samples of 25 μM FGF2 incubated with 50 μM foscarnet (Sigma-Aldrich). For this purpose, at room temperature (20 ± 3 ° C) 0.1 cm cuvettes were used with a volume of 400 ul. The samples were prepared in 25 mM TRIS / HCl buffer (pH 7.5) and five measurements were taken per sample, the mean value of which was formed. The measurements were taken with a Jasco J600 spectropolarimeter in a wavelength range of 195 nm to 250 nm. For all spectra, the background was subtracted from Tris buffer and foscarnet, respectively.
Die
Wie man der
Somit ist von einer leichten Änderung der Sekundärstruktur von FGF2 durch die Bindung von Foscarnet auszugehen.Thus, a slight change in the secondary structure of FGF2 due to the binding of Foscarnet is to be expected.
Beispiel 5Example 5
Proliferationsassay in humanen Endothelzellen der NabelschnurveneProliferation assay in human endothelial cells of the umbilical vein
Der Effekt von Foscarnet auf die Zellproliferation wurde in humanen Endothelzellen der Nabelschnurvene (engl. human umbilical vein endothelial cells, abgekürzt HUVECs) untersucht. Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2) induziert die Zellproliferation in HUVECs. Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2) wurde exprimiert und gereinigt wie in Beispiel 2 beschrieben.The effect of Foscarnet on cell proliferation was investigated in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). Fibroblast growth factor 2 (FGF2) induces cell proliferation in HUVECs. Fibroblast growth factor 2 (FGF2) was expressed and purified as described in Example 2.
Die Zellproliferation der HUVECs wurde mittels eines kommerziell erhältlichen 3-(4,5-Dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) Assays (CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega) gemäß Herstellerangaben untersucht.The cell proliferation of HUVECs was determined using a commercially available 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay (CellTiter 96 ® AQ ueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega) were investigated in accordance with manufacturer's instructions.
HUVECs (Promocell, Heidelberg) wurden auf 96-well-Platten mit einer Dichte von 8 × 103 Zellen pro well in 100 μl endothelischem Wachstumsmedium mit Ergänzungen (EGM, endothelial growth medium, Promocell, Heidelberg) bei 37°C und 5% CO2 für 24 Stunden ausgesät. Anschließend wurde das Medium durch endothelisches Basalmedium (EBM, engl. endothelial basal medium, Promocell) enthaltend 0,1% (w/v) Rinderserumalbumin anstelle der Ergänzungen ersetzt. Nach einer Stunde Inkubation wurde das Medium durch EBM enthaltend 40 ng/ml FGF2 als Positivkontrolle oder 40 ng/ml FGF2, das zuvor für 15 Minuten bei 37°C mit 15 μM oder 25 μM Foscarnet (Sigma-Aldrich) inkubiert wurde, ersetzt. Als Kontrolle wurden HUVECs mit EBM ohne FGF2 oder Foscarnet inkubiert. Die Versuchsgruppen wurden als zweifacher Ansatz (n = 10) durchgeführt. Nach 48 Stunden Inkubation wurden 20 μl Farbstoff (CellTiter 96AQ)-Lösung zu den Zellen zugegeben und für weitere 2 Stunden inkubiert.HUVECs (Promocell, Heidelberg) were grown on 96-well plates at a density of 8 × 10 3 cells per well in 100 μl of endothelial growth medium supplemented (EGM, endothelial growth medium, Promocell, Heidelberg) at 37 ° C and 5% CO 2 seeded for 24 hours. Subsequently, the medium was replaced by endothelial basal medium (EBM) containing 0.1% (w / v) bovine serum albumin in place of the supplements. After one hour of incubation, the medium was replaced by EBM containing 40 ng / ml FGF2 as a positive control or 40 ng / ml FGF2 previously incubated for 15 minutes at 37 ° C with 15 μM or 25 μM foscarnet (Sigma-Aldrich). As a control, HUVECs were incubated with EBM without FGF2 or Foscarnet. The experimental groups were carried out in duplicate (n = 10). After 48 hours of incubation, 20 μl of dye (CellTiter 96AQ) solution was added to the cells and incubated for a further 2 hours.
Die Menge des durch zelluläre Umwandlung gebildeten Formazanproduktes, das kolorimetrisch bei 492 nm nachgewiesen wurde, ist der Anzahl lebender Zellen direkt proportional. Zur Berechnung der relativen Zellproliferation/Zellzahl wurde die mittlere Absorption der Kontroll-Zellen gleich 100% gesetzt.The amount of formazan product produced by cellular conversion, which was detected colorimetrically at 492 nm, is directly proportional to the number of living cells. For calculating the relative cell proliferation / cell number, the mean absorbance of the control cells was set equal to 100%.
Die
Wie die
Dies zeigt, dass Foscarnet einen spezifischen inhibitorischen Effekt auf die FGF2 stimulierte Zellproliferation der HUVECs zeigt.This shows that foscarnet shows a specific inhibitory effect on the FGF2 stimulated cell proliferation of HUVECs.
Beispiel 6Example 6
Untersuchung der Signaltransduktion in humanen Endothelzellen der NabelschnurveneInvestigation of signal transduction in human endothelial cells of the umbilical vein
Der wichtigste Parameter bei der Induktion der Zellproliferation durch FGF2 ist ERK1/2. Diese intrazelluläre Kinase wird durch FGF2-Induktion in seine phosphorylierte Form (Threonin 202/Threonin 204) überführt.The most important parameter in the induction of cell proliferation by FGF2 is ERK1 / 2. This intracellular kinase is converted into its phosphorylated form (threonine 202 / threonine 204) by FGF2 induction.
HUVECs (Promocell, Heidelberg) wurden auf 96-well-Platten mit einer Dichte von 8 × 103 Zellen pro well in EGM (Promocell, Heidelberg) bei 37°C und 5% CO2 für 24 Stunden ausgesät. Anschließend wurde das Medium für eine Stunde durch EBM (Promocell) enthaltend 0,1% (w/v) Rinderserumalbumin (Promocell, Heidelberg) ersetzt. Danach wurde das Medium durch EBM enthaltend 10 ng/ml FGF2 als Positivkontrolle oder durch EBM enthaltend 10 ng/ml FGF2, das zuvor für 15 Minuten bei 37°C mit 200 μM oder 400 μM Foscarnet (Sigma-Aldrich) inkubiert wurde, ersetzt. Als Kontrolle wurden HUVECs mit EBM ohne FGF2 oder Foscarnet inkubiert. Als Kontrolle wurden HUVECs mit EBM ohne FGF2 oder Foscarnet inkubiert.HUVECs (Promocell, Heidelberg) were seeded on 96-well plates at a density of 8 x 10 3 cells per well in EGM (Promocell, Heidelberg) at 37 ° C and 5% CO 2 for 24 hours. Subsequently, the medium was replaced for one hour by EBM (Promocell) containing 0.1% (w / v) bovine serum albumin (Promocell, Heidelberg). Thereafter, the medium was replaced by EBM containing 10 ng / ml FGF2 as a positive control or by EBM containing 10 ng / ml FGF2 previously incubated for 15 minutes at 37 ° C with 200 μM or 400 μM foscarnet (Sigma-Aldrich). As a control, HUVECs were incubated with EBM without FGF2 or Foscarnet. As a control, HUVECs were incubated with EBM without FGF2 or Foscarnet.
Nach 48 Stunden Inkubation wurden die Zellen mit 5 μl Phosphatase-Inhibitor Cocktail 3 (Sigma-Aldrich) mit 1 mM Na-vanadat und 5 mM NaF versetzt, geerntet und mit Ultraschall lysiert. Jeweils 30 μg der Proteinlysate wurden auf ein SDS-Polyacrylamidgel aufgetragen, getrennt und auf Nitrozellulosemembran elektrogeblottet. Die Nitrozellulosemembran wurde über Nacht mit Maus α-Tubulin-Antikörper (1:10.000; alle Antikörper: SantaCruz Biotechnology, USA) als internem Standard und phospho-ERK1/2-Antikörper (1:400) inkubiert. Anschließend wurde Sekundärantikörper bei Raumtemperatur zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur immuno-detektiert.After 48 hours of incubation, the cells were treated with 5 .mu.l phosphatase inhibitor cocktail 3 (Sigma-Aldrich) with 1 mM Na-vanadate and 5 mM NaF, harvested and lysed with ultrasound. Each 30 .mu.g of the protein lysates were applied to an SDS-polyacrylamide gel, separated and electroblotted onto nitrocellulose membrane. The nitrocellulose membrane was incubated overnight with mouse α-tubulin antibody (1: 10,000, all antibodies: Santa Cruz Biotechnology, USA) as internal standard and phospho-ERK1 / 2 antibody (1: 400). Subsequently, secondary antibody was added at room temperature and immuno-detected for one hour at room temperature.
Es konnte festgestellt werden, dass HUVECs, deren Zellproliferation nicht durch Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2) stimuliert wurde, keine Erhöhung des Phosphorylierungsstatus von ERK1/2 zeigten, während HUVECs, deren Zellproliferation durch FGF2 stimuliert wurde, eine Erhöhung des phosphorylierten ERK1/2 zeigten. Demgegenüber wurde diese Phosphorylierung durch die Präinkubation von FGF2 mit 400 μM Foscarnet unterbunden.It was found that HUVECs whose cell proliferation was not stimulated by fibroblast growth factor 2 (FGF2) did not show an increase in the phosphorylation status of ERK1 / 2, whereas HUVECs whose cell proliferation was stimulated by FGF2 showed an increase in phosphorylated ERK1 / 2 , In contrast, this phosphorylation was suppressed by preincubation of FGF2 with 400 μM foscarnet.
Dies zeigt, dass Foscarnet die intrazelluläre Signaltransduktion in FGF2-induzierten humanen Endothelzellen inhibiert.This demonstrates that foscarnet inhibits intracellular signal transduction in FGF2-induced human endothelial cells.
Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass Foscarnet die Proliferation humaner anaplastischer Schilddrüsen Karzinom-Zellen inhibiert. Es wird vermutet, dass dieser Effekt über eine Interaktion mit dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2) vermittelt wird.Overall, these results indicate that foscarnet inhibits the proliferation of human anaplastic thyroid carcinoma cells. It is thought that this effect is mediated through an interaction with fibroblast growth factor 2 (FGF2).
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Legal Events
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