DE102012103097A1

DE102012103097A1 - Dye useful in kit and medical device used during e.g. cataract surgery for staining e.g. inner ophthalmic membrane, posterior/anterior lens capsule and cornea, and removing ophthalmic membrane, comprises Acid Violet 17 and carrier

Info

Publication number: DE102012103097A1
Application number: DE201210103097
Authority: DE
Inventors: wird später genannt werden Erfinder
Original assignee: Fluoron GmbH
Current assignee: Fluoron GmbH
Priority date: 2012-04-11
Filing date: 2012-04-11
Publication date: 2013-10-17

Abstract

Dye comprises Acid Violet 17 or its salt and/or hydrate and carrier. Independent claims are included for the following: (1) kit comprising the above-mentioned dye and solvent as active components in form of powder and being filled in a syringe; and (2) medicine device comprising the above-mentioned dye.

Description

Gebiet der ErfindungField of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Färbemittel zur Einfärbung einer ophthalmischen Membran. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer wässrigen, physiologisch kompatiblen Lösung, in welcher ein Farbstoff gelöst ist, zum Anfärben von Membranen im menschlichen oder tierischen Auge.The present invention relates to a coloring agent for coloring an ophthalmic membrane. In particular, the invention relates to the use of an aqueous, physiologically compatible solution in which a dye is dissolved, for staining membranes in the human or animal eye.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Das Färben der inneren Grenzmembran oder Membrana limitans interna (ILM) ist eine der bedeutendsten Entwicklungen in der Behandlung von vitreo-retinalen Krankheiten ( Indocyanine green-assisted peeling of the retinal internal limiting membrane. Burk SE et al. Ophthalmology. 2000; 107: 2010–2014 .). Es ist inzwischen weithin anerkannt, dass das Entfernen der Membranen ohne chirurgische Hilfsstoffe extrem schwierig ist, da sowohl die ILM als auch die epiretinalen Membranen (ERM) aufgrund ihrer teils transparenten, teils dünnen Struktur schlecht sichtbar sindStaining of the inner border membrane or Membrana limitans interna (ILM) is one of the most significant developments in the treatment of vitreo-retinal diseases ( Indocyanine green-assisted peeling of the retinal internal limiting membrane. Burk SE et al. Ophthalmology. 2000; 107: 2010-2014 .). It is now widely recognized that removal of the membranes without surgical excipients is extremely difficult since both the ILM and the epiretinal membranes (ERM) are poorly visible due to their partly transparent, partly thin structure

Gefärbte Strukturen erlauben eine bessere Visualisierung während des operativen Eingriffs und tragen dazu bei, das Operationsrisiko für den Patienten deutlich zu senken und das postoperative Ergebnis deutlich zu steigern.Dyed structures allow better visualization during surgery and help to significantly reduce the surgical risk for the patient and significantly increase the postoperative outcome.

Aus WO 02/076993 A sind Zusammensetzungen zum Anfärben von epithelialen Zellen mittels mitochondrialen Farbstoffen bekannt. Als Farbstoffe können wässrige, gepufferte Lösungen von Malachite Green und Brilliant Green eingesetzt werden.Out WO 02/076993 A For example, compositions for staining epithelial cells using mitochondrial dyes are known. As dyestuffs, aqueous, buffered solutions of Malachite Green and Brilliant Green can be used.

EP-A-1 553 984 offenbart die Verwendung eines biokompatiblen Triphenylmethanfarbstoffs, wie Patentblau oder Brillantblau R, welcher trägerlos in einer physiologisch kompatiblen wässrigen Lösung ein Färbemittel zum Anfärben von Zellen, insbesondere von trennenden oder begrenzenden Membranen, insbesondere ophthalmischen Membranen wie z. B. ILM oder ERM, im menschlichen und tierischen Körper bereitstellt. EP-A-1 553 984 discloses the use of a biocompatible triphenylmethane dye, such as patent blue or brilliant blue R, which is a carrier in a physiologically compatible aqueous solution, a colorant for staining cells, in particular separating or limiting membranes, in particular ophthalmic membranes such. ILM or ERM, in the human and animal body.

Darüber hinaus ist aus der EP-A-1 819 366 bekannt, zum Einfärben einer ophthalmologischen Membran bei der Durchführung der Entfernung dieser Membran eine Farbzusammensetzung zu verwenden die Brillant-Blau G bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon umfasst.In addition, from the EP-A-1 819 366 It is known to use, for staining an ophthalmic membrane in carrying out the removal of this membrane, a coloring composition comprising Brilliant Blue G or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.

EP-A-2 274 019 offenbart, dass eine Zubereitung, die mindestens einen Farbstoff enthält, der ausgewählt ist aus Triphenylmethanfarbstoffen, und/oder Azofarbstoffen und/oder Cyaninfarbstoffen und/oder Naturfarbstoffen wie Anthocyanen und Anthocyanidinen dann ein effektives und selektives Anfärben der ILM und/oder der ERM zulässt, wenn die Dichte der Zubereitung in einem Bereich von 1,01 g/cm³ bis 1,5 g/cm³, eingestellt wird. EP-A-2 274 019 discloses that a formulation containing at least one dye selected from triphenylmethane dyes, and / or azo dyes and / or cyanine dyes and / or natural dyes such as anthocyanins and anthocyanidins then permits effective and selective staining of the ILM and / or ERM, if the density of the preparation is set in a range of 1.01 g / cm ³ to 1.5 g / cm ³ .

Weiterhin kann es eine Herausforderung sein, in Augen mit einer reifen weißen Katarakt, eine kontinuierliche zirkuläre Kapsulorhexis (CCC) durchzuführen, da es schwierig ist, die vordere Linsenkapsel von dem darunterliegenden weißen Kortex zu unterscheiden. Die schlechte Sichtbarkeit dieser Kapsel scheint in einer unvollständigen oder nicht adäquaten CCC zu resultieren, welche einen Kapselriss, Verlust des Glaskörpers und eine intraokulare Linsenverschiebung zur Folge haben könnte.Further, in eyes with a mature white cataract, it may be challenging to perform a continuous circular capsulorhexis (CCC) because it is difficult to distinguish the anterior lens capsule from the underlying white cortex. The poor visibility of this capsule appears to result in incomplete or inadequate CCC, which could result in capsule rupture, vitreous loss, and intraocular lens shift.

Aus der WO 99/58160 ist bekannt, als Farbstoff Trypanblau zu verwenden. Diese aus der Klasse der Diazo-Farbstoffe bekannte Verbindung wird in einer wässrigen Lösung zum Einfärben der Vorderkapsel für eine Katarakt-Operation am Auge verwendet. Durch die Visualisierung der Vorderkapsel erkennt der Chirurg den Umriss der Kapsulorhexis, wodurch die Phakoemulsifikation erleichtert wird.From the WO 99/58160 It is known to use trypan blue as the dye. This compound, known from the class of diazo dyes, is used in an aqueous solution for staining the anterior capsule for eye cataract surgery. By visualizing the anterior capsule, the surgeon recognizes the outline of the capsulorhexis, which facilitates phacoemulsification.

Darüber hinaus kann auch die posteriore, hintere Kapsel z. B. bei pädiatrischen Katarakt-Operationen angefärbt werden, die Verwendung vom Trypanblau ist hierfür aus Vajpayee R. B. et al.: Efficacy of trypan blue in posterior capsulorhexis with optic capture in pediatric cataracts; BMC Ophthalmology 2006, 6:12, 1–5 bekannt.In addition, the posterior, posterior capsule z. B. stained in pediatric cataract surgery, the use of trypan blue is for this purpose Vajpayee RB et al.: Efficacy of trypan blue in posterior capsulorhexis with optical capture in pediatric cataracts; BMC Ophthalmology 2006, 6:12, 1-5 known.

Bei Trypanblau handelt es sich um eine zytotoxische Substanz, wie beispielsweise aus Veckeneer M. et al.: Ocular toxicity study of trypan blue injected into the vitreous cavity of rabbit eyes, Graefe's Arch Clin Ex Ophthalmol (2002) 239: 698–704 und Rezai K. A. et al.: Trypan Blue Induces Apoptosis in Human Retinal Pigment Epithelial Cells, Am J Ophthalmol (2004) 138: 492–495 bekannt ist. Bei der Verwendung von Trypanblau ist daher die vollständige Ausspülung insbesondere des Augenbereiches, in welchem das Trypanblau als Färbemittel zum Einsatz gekommen ist, unmittelbar nach der Kataraktoperation erforderlich, um einen längeren Verbleib im Körper bzw. im Auge zu vermeiden.Trypan blue is a cytotoxic substance, such as Veckeneer M. et al .: Ocular toxicity study of trypan blue injected into the vitreous cavity of rabbit eyes, Graefe's Arch Clin Ex Ophthalmol (2002) 239: 698-704 and Rezai KA et al .: Trypan Blue Induces Apoptosis in Human Retinal Pigment Epithelial Cells, Am J Ophthalmol (2004) 138: 492-495 is known. When using of trypan blue, therefore, complete flushing, especially of the area of the eye, in which the trypan blue has been used as a colorant, is required immediately after the cataract surgery in order to avoid prolonged retention in the body or in the eye.

Ferner ist es bekannt ( E. Kutchera, ”Vitalfärbung der abgehobenen Netzhaut und ihre Defekte”, Albrecht v. Graefes Arch. klin. exp. Ophthal. 178, 72–87 (1969) ), zur Sichtbarmachung von die gesamte Netzhaut betreffenden Defekten in Fällen von Netzhautabhebung den Farbstoff Patentblau intravitreal zu injizieren. Für die intravitreale Injektion wurde eine 0,47%-ige Patentblau-Hyaluronsäure-Lösung verwendet.Furthermore, it is known ( E. Kutchera, "Vital staining of the lifted retina and its defects", Albrecht v. Chr. Graefes Arch. exp. Ophthalmolo. 178, 72-87 (1969) ) to intravitreally inject the dye Patent Blue to visualize all retinal defects in cases of retinal detachment. For intravitreal injection, a 0.47% patent blue hyaluronic acid solution was used.

Die Visualisierung der Netzhautabhebung ist äußerst zeitaufwendig und ergibt sich erst einige Tage nach der Injektion.The visualization of retinal detachment is extremely time-consuming and occurs only a few days after the injection.

Farbstoffe, welche konventionell verwendet werden, um ophthalmische Membranen, insbesondere Membranen der inneren Grenzmembran und der vorderen Kapsel zu färben, weisen jedoch weiterhin Nachteile in Zytotoxizität, Färbeverhalten, Herstellung und/oder Verwendung auf. Berichte über potentielle Toxizität, Teratogenität usw. auf Netzhautzellen, technische Probleme wie die Löslichkeit, und Probleme bei der Verwendung, wie komplizierte Färbetechniken, Pigmentierungsverhalten und Ausspülverhalten machen die ophthalmischen Chirurgie nach wie vor zu einem schwierigen Gebiet.However, dyes conventionally used to dye ophthalmic membranes, particularly membranes of the inner barrier membrane and the anterior capsule, still have disadvantages in cytotoxicity, staining behavior, production and / or use. Reports of potential toxicity, teratogenicity, etc. on retinal cells, technical problems such as solubility, and problems of use such as complicated staining techniques, pigmentation behavior, and flushing behavior still make ophthalmic surgery a difficult area.

Die bisherigen erhältlichen Farbstoffe weisen wie bereits dargelegt teilweise ein ungünstiges Sicherheitsprofil auf. Hinzu kommt teilweise eine gewisse Unspezifität der Farbstoffe. Trypanblau beispielsweise wird in der Zellkultur eingesetzt, um tote Zellen von lebenden zu unterscheiden. Brillant Blau ist ein Proteinfarbstoff für unterschiedliche Anwendungen. Triamcinolon-Acetonid ist ein Steroid, kein Farbstoff im eigentlichen Sinn. Hier erfolgt die Markierung der Glaskörperstruktur durch das Einlagern feinster Kristalle im Kollagennetzwerk. Um nicht von einem einzigen Farbstoff abhängig zu sein, ist es sinnvoll, parallel nach weiteren Alternativen, evtl. besser verträglichen Farbstoffen, zu suchen.The previously available dyes have, as already explained, in part an unfavorable safety profile. In addition, some of a certain unspecificity of the dyes. For example, trypan blue is used in cell culture to distinguish dead cells from living ones. Brilliant Blue is a protein dye for a variety of applications. Triamcinolone acetonide is a steroid, not a dye in the strict sense. Here the marking of the vitreous body structure takes place by the storage of finest crystals in the Kollagennetzwerk. In order not to be dependent on a single dye, it makes sense to search in parallel for other alternatives, possibly more compatible dyes.

Aufgrund dessen besteht der Wunsch nach der Entwicklung eines weiteren, alternativen Färbemittels für die ophthalmische Chirurgie bzw. eines Färbemittels zur Verbesserung der ophthalmischen Chirurgie, wobei dieses Färbemittel wünschenswerterweise gute Färbeigenschaften gepaart mit hoher Biokompatibilität, sowie verbesserten Herstellungs- und Verwendungseigenschaften aufweisen soll.Because of this, there is a desire to develop another alternative ophthalmic surgery colorant for improving ophthalmic surgery, which colorant desirably has good staining properties coupled with high biocompatibility, as well as improved manufacturing and use properties.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Färbemittels, welches den vorbeschriebenen Vorstellungen bzw. Bedürfnissen im Stand der Technik nachkommt. Dieses Färbemittel soll zur Sichtbarmachung von ophthalmischen Membranen, insbesondere von Membranen mit begrenzender oder trennender Funktion oder von durch Erkrankung entstandenen Membranen im vorderen und hinteren Augenabschnitt im menschlichen oder tierischen Körper geeignet sein. Die Membranen sollen vorzugsweise nach dem Anfärben durch an sich bekannte Verfahren, wie z. B. Ab-(kratzen), Peeling oder mittels kontinuierlicher zirkulärer Kapsulorhexis (CCC) entfernt werden.The object of the invention is therefore to provide a colorant which meets the above-described ideas or needs in the prior art. This colorant is intended to be useful in the visualization of ophthalmic membranes, in particular membranes having a limiting or separating function, or of disease-causing membranes in the anterior and posterior segments of the eye in the human or animal body. The membranes should preferably after staining by methods known per se, such. B. Abrasive (scratch), peeling or by means of continuous circular Kapsulorhexis (CCC) are removed.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Erfindung, insbesondere durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst. Die Unteransprüche und die vorliegende Anmeldung beinhalten weiterhin bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.This object is achieved by the invention described in the present application, in particular by the features of the independent claims. The subclaims and the present application further include preferred embodiments of the invention.

Es wird ein Färbemittel wie in den Ansprüchen definiert zur Verfügung gestellt, welches Acid Violet 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Hydrat davon als Hauptkomponente zum Färben einer ophthalmischen Membran enthält, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Das erfindungsgemäße Färbemitte wird durch Lösen des Farbstoffs Acid Violet 17 in einer wässrigen Lösung hergestellt. Die wässrige Lösung enthält z. B. einen Hydrogenphosphatpuffer, bestehend aus Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid und Wasser, vorzugsweise D₂O.There is provided a colorant as defined in the claims, which contains Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof as a main component for staining an ophthalmic membrane, and a pharmaceutically acceptable carrier. The dyeing medium according to the invention is prepared by dissolving the dye Acid Violet 17 in an aqueous solution. The aqueous solution contains z. B. a hydrogen phosphate buffer consisting of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, sodium chloride and water, preferably D ₂ O.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Verwendung von Acid Violet 17 in einem Färbemittel zur Färbung von ophthalmischen Membranen nicht nur eine Alternative, sondern eine vielschichtige Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik zeigt. So wurde insbesondere gefunden, dass das erfindungsgemäße Färbemittel sowohl von aus dem Auge zu entfernende ophthalmische Membranen, als auch die vordere und hintere Linsenkapsel färbt und zudem in der Lage ist, auch die Hornhaut bzw. deren Bestandteile zu färben. Diese gebündelte Färbekapazität konnte nicht erwartet werden, da sie bislang noch bei keinem bekannten Färbemittel beobachtet worden war.Surprisingly, it has been found that the use of Acid Violet 17 in a dye for dyeing ophthalmic membranes not only shows an alternative but a multi-layered improvement over the prior art. It has thus been found, in particular, that the colorant according to the invention dyes both ophthalmic membranes to be removed from the eye and the anterior and posterior capsule of the lens and is also capable of coloring the cornea or its constituents. This bundled staining capacity could not be expected since it had not been observed with any known stain.

Auch zeigt das erfindungsgemäße Färbemittel gute Kontrasteigenschaften, so dass sich eine angefärbte ophthalmische Membran von der Aderhaut gut unterscheiden lässt, da der Farbton, den das erfindungsgemäße Färbemittel hat, gut für den Chirurgen ist, die gefärbte Membran vom eher rötlichen Hintergrund im Auge (Blutfluss in der Aderhaut (Choroidea)) zu unterscheiden Also, the colorant according to the invention exhibits good contrast properties, so that a stained ophthalmic membrane can be distinguished well from the choroid, since the hue which the stain according to the invention has is good for the surgeon, the stained membrane from the rather reddish background in the eye (blood flow in the choroid (choroid)) to distinguish

Zudem wurde überraschend gefunden, dass Acid Violet 17 sehr gut in solchen Flüssigkeiten löslich ist, die sowohl zur Anwendung im vorderen als auch hinteren Bereich des Auges geeignet sind, wie z. B. Balanced Salt Solution (BBS), Wasser zur Injektion, etc. Überdies ist Acid Violet 17 auch in solchen Flüssigkeiten sehr gut löslich, die schwerer als Wasser, also ≥ 1,01 g/cm³ sind, wie z. B. Polyethylenglykol. Die ist z. B. bei Brillant Blau G, das in Polyethylenglykol gelöst ist, ein Problem. Die gute Löslichkeit von Acid Violet 17 bringt mit sich, dass sich eine erfindungsgemäße Farbstofflösung gut herstellen lässt, weil keine Klümpchen oder Ausflockungen, also unlösliche Farbstoffkristalle/-partikel auftreten.In addition, it was surprisingly found that Acid Violet 17 is very soluble in such liquids, which are suitable both for use in the front and rear of the eye, such. B. Balanced Salt Solution (BBS), water for injection, etc. Moreover, Acid Violet 17 is also very soluble in liquids that are heavier than water, ie ≥ 1.01 g / cm ³ , such. For example, polyethylene glycol. This is z. B. in brilliant blue G, which is dissolved in polyethylene glycol, a problem. The good solubility of Acid Violet 17 implies that a dye solution according to the invention can be prepared well because no lumps or flocculations, ie insoluble dye crystals / particles occur.

Dementsprechend gut handhabbar ist auch die Anwendung des erfindungsgemäßen Färbemittels bei einem hierin beschriebenen Verfahren der Augenchirurgie. Dort ist es außerordentlich wichtig, dass es bei der Applikation, insbesondere beim Applizieren des Farbstoffs, nicht zur Klümpchen-Bildung oder Ausflockungen kommt, da ansonsten die Kanüle der Spritze mit dem Färbemittel verstopfen würde, wodurch der Operateur höheren Druck ausüben würde, so dass das Färbemittel im schlechtesten Fall mit zu hohem Druck verabreicht werden müsste, der letztendlich dazu führt, dass Zellen, Gewebe und/oder Strukturen im Auge geschädigt, ja sogar zerstört werden würden. Durch unlösliche Farbstoffkristalle/partikel welche während der Operation in das Patientenauge gelangen und eventuell dort verbleiben, könnten darüber hinaus auch mechanische und/oder immunologische Probleme entstehen.The use of the colorant according to the invention in a method of eye surgery described herein is accordingly also easy to handle. There it is extremely important that during application, especially when applying the dye, not to lump formation or flocculation occurs, otherwise the cannula of the syringe would clog with the dye, whereby the surgeon would exert higher pressure, so that the In the worst case, the colorant would have to be administered at too high a pressure, which would eventually damage, even destroy, cells, tissues and / or structures in the eye. In addition, insoluble dye crystals / particles which enter the patient's eye during the operation and possibly remain there could also result in mechanical and / or immunological problems.

Die gute Löslichkeit des erfindungsgemäßen Färbemittels führt auch dazu, dass das Färbemittel wieder gut auswaschbar ist. Eine gute Auswaschbarkeit ist wichtig, da überschüssiges Färbemittel aus dem Auge wieder entfernt werden sollte, um etwaige Spätschäden oder andere Komplikationen weitestgehend auszuschließen bzw. zu verhindern.The good solubility of the colorant according to the invention also leads to the colorant being readily washable again. A good wash-out is important because excess dye should be removed from the eye to prevent or prevent any late damage or other complications as far as possible.

Eine „ophthalmische Membran” ist eine Membran im Auge bzw. eine solche Membran, die Strukturen im Auge begrenzt und/oder voneinander trennt. Erfindungsgemäß bevorzugte ophthalmische Membranen sind die Retina (Netzhaut), die vordere und hintere Linsenkapsel, die innere begrenzende Membran (Membrana limitans interna) (ILM), die epiretinale Membran (ERM) oder die Hornhaut (Cornea). Die Hornhaut ist aus verschiedenen Schichten aufgebaut, insbesondere aus einem Epithel (= oberste Deckschicht), einer ersten Zwischenmembran (Bowmansche Membran oder Lamina limitans anterior), der Hauptsubstanz (= Stroma oder Hornhautparenchym), einer zweiten Zwischenmembran (= Descemetsche Membran oder Lamina limitans posterior) und der untersten Deckschicht (= Endothel). Diese Schichten sind auch von dem Begriff „ophthalmische Membran” umfasst.An "ophthalmic membrane" is a membrane in the eye or membrane that confines and / or separates structures in the eye. Ophthalmic membranes preferred according to the invention are the retina, the anterior and posterior lens capsule, the inner limiting membrane (ILM), the epiretinal membrane (ERM) or the cornea. The cornea is composed of different layers, in particular an epithelium (= uppermost covering layer), a first intermediate membrane (Bowman's membrane or anterior limit lamina), the main substance (= stroma or corneal parenchyma), a second intermediate membrane (= Descemet's membrane or posterior lamina ) and the lowest cover layer (= endothelium). These layers are also encompassed by the term "ophthalmic membrane".

„Aus dem Auge zu entfernende Membranen” oder „eine aus dem Auge zu entfernende Membran” ist eine ophthalmische Membran, vorzugsweise die innere begrenzende Membran (Membrana limitans interna) (ILM), die epiretinale Membran (ERM), die vordere und hintere Linsenkapsel und/oder die Hornhaut bzw. deren Bestandteile."Ophthalmic membranes" or "ophthalmic membrane" is an ophthalmic membrane, preferably the inner limiting membrane (ILM), the epiretinal membrane (ERM), the anterior and posterior capsule of the lens and / or the cornea or its components.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird das Färbemittel zum Färben einer ophthalmischen Membran, zum Zeitpunkt der Entfernung der ophthalmischen Membran, zur Verfügung gestellt.According to a preferred embodiment of the present invention, the coloring agent is provided for staining an ophthalmic membrane at the time of the ophthalmic membrane removal.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird das Färbemittel zum Färben einer ophthalmischen Membran, vor dem Zeitpunkt der Entfernung und/oder zum Zeitpunkt der Entfernung der ophthalmischen Membran, zur Verfügung gestellt.In another preferred embodiment of the present invention, the staining agent is provided for staining an ophthalmic membrane prior to the time of removal and / or at the time of removal of the ophthalmic membrane.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird zum Anfärben der Linsenkapsel eines Auges, und/oder zur Entfernung von aus dem Auge zu entfernenden Membranen, insbesondere einer oder mehreren ophthalmischen Membran(en) bei Netzhaut- oder Glaskörperchirurgie ein Färbemittel, umfassend Acid Violet 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Hydrat davon als Hauptkomponente bereitgestellt.According to a preferred embodiment of the present invention, for staining the lens capsule of an eye, and / or removing membranes to be removed from the eye, in particular one or more ophthalmic membrane (s) in retinal or vitreous surgery, a staining agent comprising Acid Violet 17 is used , a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof as a main component.

Ein Färbemittel, umfassend Acid Violet 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Hydrat davon als Hauptkomponente kann ebenfalls außerhalb des Auges zum Färben von Sklera, Bindehaut, Sehnen, Muskeln und fibrotischem Gewebe, z. B. bei der Behandlung des Schielens (Strabismus) oder der posterioren Tenektomie, sowie zum Färben der Tenon-Kapsel z. B. bei der Enukleation genutzt werden.A colorant comprising Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof as a major component may also be used outside of the eye to stain sclera, conjunctiva, tendons, Muscles and fibrotic tissue, e.g. As in the treatment of strabismus (strabismus) or the posterior tenectomy, as well as for coloring the Tenon capsule z. B. be used in enucleation.

Ein Färbemittel, umfassend Acid Violet 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Hydrat davon kann darüber hinaus zum Anfärben von Arzneimitteln wie z. B. antiproliferative Mittel bei Operationen am Auge, wie z. B. der Trabekulektomie im Bereich der Vorderkammer verwendet werden.A colorant comprising Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, may also be used to stain drugs, such as, for example, pharmaceuticals. B. antiproliferative agents in surgery on the eye, such. B. trabeculectomy in the anterior chamber can be used.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten Salze mit anorganischen Basen, Ammoniak, organischen Basen, anorganischen Säuren, organischen Säuren, basischen Aminosäuren, Halogenionen oder dergleichen, sowie innere molekulare Salze. Beispiele einer anorganischen Base umfassen Alkalimetall (z. B. Na, K) und Erdalkalimetall (z. B. Ca, Mg). Beispiele der organischen Base umfassen Trimethylamin, Triethylamin, Cholin, Procain, Ethanolamin und dergleichen. Beispiele der anorganischen Säure umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und dergleichen. Beispiele der organischen Säure umfassen p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure und dergleichen. Beispiele für die basische Aminosäure umfassen Lysin, Arginin, Ornithin, Histidin und dergleichen. Die Verbindung kann auch ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat sein.Examples of pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids, basic amino acids, halogen ions or the like, as well as internal molecular salts. Examples of an inorganic base include alkali metal (eg, Na, K) and alkaline earth metal (eg, Ca, Mg). Examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, choline, procaine, ethanolamine and the like. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid and the like. Examples of the organic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and the like. Examples of the basic amino acid include lysine, arginine, ornithine, histidine and the like. The compound may also be a pharmaceutically acceptable hydrate.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Färbemittel als chirurgisches Hilfsmittel bei augenheilkundlichen Operationen, betreffend ophthalmische Erkrankungen, wie zum Beispiel, Erkrankungen des Glaskörpers und der Netzhaut, wie Makula-Loch, Netzhautablösung bedingt durch ein hochmyopes Auge, epiretinale Membran, proliferative diabetische Retinopathie, makuläres Ödem wie z. B. diabetisches makuläres Ödem, und proliferativer Vitreo-Retinopathie, sowie spezifische Katarakte, wie hypermaturer Katarakt und kongenitaler Katarakt, darüber hinaus kann das auch bei der perforierenden Keratoplastik, der vorderen und hinteren lamellierenden Keratoplastik und der Corneamarkierung, etc., benutzt werden. Aufgrund der Farbzusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wird es möglich, die nur schwer erkennbaren ophthalmischen Membranen klarer sichtbarzumachen, und die Sicherheit während chirurgischer Eingriffe zu erhöhen.According to a preferred embodiment of the present invention, the coloring agent may be used as a surgical aid in ophthalmological operations relating to ophthalmic diseases such as vitreous and retinal diseases such as macular hole, retinal detachment due to a high myopic eye, epiretinal membrane, proliferative diabetic retinopathy , macular edema such as In addition, this can also be used in perforating keratoplasty, anterior and posterior laminating keratoplasty and corneal marking, etc., as well as diabetic macular edema, and proliferative vitreous retinopathy, as well as specific cataracts such as hypermatural cataract and congenital cataract. Due to the color composition of the present invention, it becomes possible to make the hard-to-recognize ophthalmic membranes clearer and to increase safety during surgical procedures.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Färbemittel genutzt werden, um eine ophthalmische Membran zu färben, besonders bevorzugt um die innere Grenzmembran, die vordere und hintere Linsenkapsel und/oder die Hornhaut bzw. deren Bestandteile zu färben.In a further preferred embodiment of the present invention, the staining agent can be used to stain an ophthalmic membrane, more preferably to stain the inner border membrane, the anterior and posterior lens capsule and / or the cornea or its constituents.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass das Färbemittel Acid Violet 17 in einer Konzentration von 1 × 10^–3 – 10 g/L beinhaltet, besonders bevorzugt ist die Konzentration 0,005–1,5 g/L und am meisten bevorzugt ist eine Konzentration von 0,10–0,50 g/L für die Färbung der ILM, eine Konzentration von 0,20 bis 1,0 g/L für die Färbung der Linsenkapsel, sowie eine Konzentration von 0,1 bis 1,5 g/L für die Färbung der Hornhaut bzw. deren Bestandteile. D. h. es können verschiedene Konzentrationen eingesetzt werden um die innere Grenzmembran, die vordere und hintere Linsenkapsel und/oder die Hornhaut bzw. deren Bestandteile zu färben. In dieser Ausführungsform wird ein Färbemittel mit einer hohen Färbeaffinität bei niedrigen Konzentrationen und geringen Mengen bereitgestellt und es wird eine spontane Einfärbung der gewünschten Bereiche im menschlichen oder tierischen Körper erreicht.In a preferred embodiment of the present invention, it is preferred that the colorant include Acid Violet 17 at a concentration of 1 × 10 ^-3 - 10 g / L, more preferably the concentration is 0.005-1.5 g / L, and most preferred is a concentration of 0.10-0.50 g / L for the staining of the ILM, a concentration of 0.20 to 1.0 g / L for the staining of the lens capsule, and a concentration of 0.1 to 1.5 g / L for the coloring of the cornea or its components. Ie. Different concentrations can be used to stain the inner border membrane, the anterior and posterior lens capsule and / or the cornea or its constituents. In this embodiment, a colourant having a high staining affinity is provided at low concentrations and small amounts, and a spontaneous staining of the desired areas in the human or animal body is achieved.

Entsprechend einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt, dass das Färbemittel in einer physiologisch kompatiblen wässrigen Lösung von insbesondere Natriumchlorid, die mit einem Puffer auf einen pH von 6,8 bis 7,8, insbesondere etwa 7,4 eingestellt sein kann, vorliegt. Als Puffer kann ein Phosphat-, Carbonat- oder Citrat-Puffer, dessen pH-Wert mittels Natriumhydroxid eingestellt werden kann, verwendet werden.According to one embodiment of the present invention, it is preferred that the staining agent be present in a physiologically compatible aqueous solution, particularly sodium chloride, which may be adjusted to a pH of from 6.8 to 7.8, more preferably about 7.4, with a buffer. As a buffer, a phosphate, carbonate or citrate buffer whose pH can be adjusted by means of sodium hydroxide can be used.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Dichte des Färbemittels in einem Bereich von 1,01 g/cm³ bis 1,5 g/cm³, bevorzugt 1,01 g/cm³ bis 1,3 g/cm³ eingestellt wird. Die Osmolarität sollte darüber hinaus in einem Bereich von 280–330 mosmol/L, bevorzugt bei 300 mosmol/L liegen. In Betracht kommen mit Wasser kompatible Flüssigkeiten, deren Dichte über der Dichte des Wassers liegt. Ein vorteilhaftes Mittel zur Erhöhung der Dichte ist z. B. schweres Wasser, D₂O, mit dem der Dichtewert auf den gewünschten Bereich eingestellt werden kann. Schweres Wasser zeichnet sich durch eine hervorragende Verträglichkeit aus. Es wird bis zu einer Konzentration von 20% in Wasser von Eukaryoten toleriert und führt nicht zu Reizungen im Anwendungsgebiet.In another preferred embodiment of the present invention, the density of the colorant is set in a range of 1.01 g / cm ³ to 1.5 g / cm ³ , preferably 1.01 g / cm ³ to 1.3 g / cm ³ becomes. The osmolarity should moreover be in a range of 280-330 mosmol / L, preferably 300 mosmol / L lie. Water-compatible liquids with a density greater than the density of the water can be considered. An advantageous means for increasing the density is z. As heavy water, D ₂ O, with the density value can be adjusted to the desired range. Heavy water is characterized by excellent compatibility. It is tolerated up to a concentration of 20% in water of eukaryotes and does not cause irritation in the area of application.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Dichte des Färbemittels in einem Bereich von 0,50 g/cm³ bis 0,99 g/cm³, bevorzugt 0,80 g/cm³ bis 0,99 g/cm³ eingestellt wird. Die Osmolarität sollte darüber hinaus in einem Bereich von 280–330 mosmol/L, bevorzugt bei 300 mosmol/L liegen. In Betracht kommen mit Wasser kompatible Flüssigkeiten, deren Dichte unter der Dichte des Wassers liegt. Ein vorteilhaftes Mittel zur Erniedrigung der Dichte ist z. B. Alkohol in physiologisch verträglichen Mengen, mit dem der Dichtewert auf den gewünschten Bereich eingestellt werden kann.In a further preferred embodiment of the present invention, the density of the colorant is set in a range from 0.50 g / cm ³ to 0.99 g / cm ³ , preferably 0.80 g / cm ³ to 0.99 g / cm ³ becomes. The osmolarity should moreover be in the range of 280-330 mosmol / L, preferably 300 mosmol / L. Water-compatible liquids with a density lower than that of water can be considered. An advantageous means for lowering the density is z. As alcohol in physiologically acceptable amounts, with which the density value can be adjusted to the desired range.

Bezüglich eines weiteren Hauptaspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung wie in den Ansprüchen definiert zur Nutzung in einem Verfahren zum Färben und Entfernen einer ophthalmischen Membran zur Verfügung gestellt, welches die Schritte des Herstellens eines Färbemittels, welches Acid Violet 17 als Hauptkomponente aufweist; des Färbens einer ophthalmischen Membran unter Benutzung einer vorher bestimmten Konzentration dieses Färbemittels; und des Entfernens der gefärbten ophthalmischen Membran beinhaltet.In another main aspect of the present invention, there is provided a composition as defined in the claims for use in a method of dyeing and removing an ophthalmic membrane, comprising the steps of preparing a colorant having Acid Violet 17 as a main component; staining an ophthalmic membrane using a predetermined concentration of this stain; and removing the colored ophthalmic membrane.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, ist die ophthalmische Membran eine innere Grenzmembran (ILM) und/oder eine vordere und/oder hintere Linsenkapsel, aber sie ist nicht notwendigerweise auf diese begrenzt.In a preferred embodiment of the present invention, the ophthalmic membrane is, but is not necessarily limited to, an inner limiting membrane (ILM) and / or a front and / or rear lens capsule.

Die ophthalmische Membran kann auch die Hornhaut des Auges sein, aber sie ist nicht notwendigerweise auf diese begrenzt. Beim Färben der Hornhaut verhält es sich so, dass der ausführende Operateur die Hornhaut des Auges des Transplantatempfängers markieren kann, um dann entsprechende Stellen auszuschneiden, z. B. mechanisch oder mittels Excimer-Laser Trepanation und mit einem Transplantat zu ersetzen. Es können bei der Hornhauttransplantation alle Schichten der Hornhaut transplantiert werden (perforierende Keratoplastik) oder nur spezielle Schichten der Hornhaut (lamellierende Keratoplastik). Um nun die Hornhaut bzw. Bereiche oder Stellen sowohl der Spender-Hornhaut als auch der Akzeptor-Hornhaut davon sichtbar zu machen, kann das erfindungsgemäße Färbemittel verwendet werden um z. B. die Hornhaut von außen zu markieren oder beim Vernähen der Spenderhornhaut mit der Empfängerhornhaut als Nahtmarkeur zu dienen.The ophthalmic membrane may also be the cornea of the eye, but it is not necessarily limited to this. When coloring the cornea, it is such that the executive surgeon can mark the cornea of the eye of the transplant recipient, and then cut out corresponding sites, for. B. mechanically or by excimer laser trepanation and replace with a graft. In corneal transplantation, all layers of the cornea can be transplanted (perforating keratoplasty) or only special layers of the cornea (laminating keratoplasty). In order to make visible the cornea or areas or sites of both the donor cornea and the acceptor cornea thereof, the colorant of the invention can be used to z. B. to mark the cornea from the outside or to serve as a suture marker when sewing the donor cornea with the recipient cornea.

Bezüglich eines weiteren Hauptaspekts der vorliegenden Erfindung, wird eine Verwendung von Acid Violet 17 zur Herstellung von Färbemitteln zur Behandlung ophthalmischer Erkrankungen zur Verfügung gestellt. Bei dieser Behandlung wird eine ophthalmische Membran zunächst, wie hierin beschrieben, gefärbt, um dann entfernt zu werden.In another major aspect of the present invention, there is provided a use of Acid Violet 17 for the manufacture of colorants for the treatment of ophthalmic diseases. In this treatment, an ophthalmic membrane is first stained as described herein to be removed.

Überdies stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung des hierin beschriebenen Farbstoffs Acid Violet 17 zur Herstellung eines Färbemittels für die Visualisierung bzw. Anfärbung ophthalmischer Membranen bereit.Moreover, the present invention provides the use of the herein-described Acid Violet 17 dye for the preparation of a stain for ophthalmic membrane visualization.

Außerdem wird gemäß eines weiteren Hauptaspekts der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Acid Violet 17 als chirurgisches Hilfsmittel für augenheilkundliche Operationen zur Verfügung gestellt.In addition, according to another main aspect of the present invention, the use of Acid Violet 17 as a surgical tool for ophthalmological operations is provided.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Acid Violet 17 ist ein Triphenylmethanfarbstoff, der in der Textilindustrie als Farbstoff dient. Außerdem wird er in der Biochemie zum Anfärben von Proteinen bei der Polyacrylamid-Gelelektrophorese genutzt.Acid Violet 17 is a triphenylmethane dye used as a dye in the textile industry. In addition, it is used in biochemistry for staining proteins in polyacrylamide gel electrophoresis.

„Acid Violet 17” wird auch als „42650” oder „Coomassie Violet” bezeichnet, wobei Coomassie Violet Coomassie Violet R200 und R150 umfasst. Acid Violet 17 hat die Summenformel C41H45N3O6S2 und ein bevorzugtes Molekulargewicht von 739,94 g/mol. Die CAS-Nummer ist 4129-84-4. Die weiteren Bezeichnungen von Acid Violet 17 können alternativ zu dem Begriff Acid Violet 17 im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Acid Violet 17 kann z. B. von Sigma Aldrich bezogen werden"Acid Violet 17" is also referred to as "42650" or "Coomassie Violet", Coomassie Violet Coomassie comprising Violet R200 and R150. Acid Violet 17 has the molecular formula C41H45N3O6S2 and a preferred molecular weight of 739.94 g / mol. The CAS number is 4129-84-4. The other designations of Acid Violet 17 can be used alternatively to the term Acid Violet 17 in the context of the present invention. Acid Violet 17 can, for. B. from Sigma Aldrich

Acid Violet 17 hat folgende Strukturformel:

Acid Violet 17 has the following structural formula:

Das Natriumsalz von Formel I ist bevorzugt:

The sodium salt of formula I is preferred:

Jede dieser beiden Strukturformeln (Formel I bzw. II) kann auch alternativ zu dem Begriff „Acid Violet 17” im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden.Each of these two structural formulas (formula I or II) can also be used as an alternative to the term "Acid Violet 17" in connection with the present invention.

Das erfindungsgemäß verwendete Acid Violet 17, bzw. sein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Hydrat davon, kann durch in der Literatur bekannte Verfahren hergestellt werden.The acid Violet 17 used according to the invention, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, can be prepared by processes known in the literature.

Beispiele für die pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten Salze mit anorganischen Basen, Ammoniak, organischen Basen, anorganischen Säuren, organischen Säuren, basischen Aminosäuren, Halogenionen oder dergleichen, sowie innere molekulare Salze. Beispiele einer anorganischen Base umfassen Alkalimetall (z. B. Na, K) und Erdalkalimetall (z. B. Ca, Mg). Beispiele der organischen Base umfassen Trimethylamin, Triethylamin, Cholin, Procain, Ethanolamin und dergleichen. Beispiele der anorganischen Säure umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und dergleichen. Beispiele der organischen Säure umfassen p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure und dergleichen. Beispiele für die basische Aminosäure umfassen Lysin, Arginin, Ornithin, Histidin und dergleichen. Die Verbindung kann auch ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat sein.Examples of the pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids, basic amino acids, halogen ions or the like, as well as internal molecular salts. Examples of an inorganic base include alkali metal (eg, Na, K) and alkaline earth metal (eg, Ca, Mg). Examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, choline, procaine, ethanolamine and the like. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid and the like. Examples of the organic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and the like. Examples of the basic amino acid include lysine, arginine, ornithine, histidine and the like. The compound may also be a pharmaceutically acceptable hydrate.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst ein erfindungsgemäßes Färbemittel noch einen weiteren Farbstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triphenylmethanfarbstoffen, Azofarbstoffen, Naturfarbstoffen, und/oder Cyaninfarbstoffen wie z. B. Indocyaningrün (ICG) oder solche Cyaninfarbstoffe wie in WO 2011/151287 beschrieben, oder deren Mischungen.In a preferred embodiment, a colorant according to the invention comprises a further dye selected from the group consisting of triphenylmethane dyes, azo dyes, natural dyes, and / or cyanine dyes such. B. indocyanine green (ICG) or such cyanine dyes as in WO 2011/151287 described, or mixtures thereof.

Das erfindungsgemäße Färbemittel ist vorzugsweise ein Medizinprodukt, das vorzugsweise einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Das Medizinprodukt liegt vorzugsweise in wässriger Form vor. Alternativ dazu kann es auch lyophilisiert vorliegen und wird bei Bedarf rekonstituiert.The colorant of the invention is preferably a medical device, preferably comprising a pharmaceutically acceptable carrier. The medical device is preferably in aqueous form. Alternatively, it may also be lyophilized and reconstituted as needed.

Der hierin verwendete Begriff „pharmazeutisch verträglich” bzw. „pharmazeutisch annehmbar” beinhaltet, dass die entsprechende Substanz physiologisch kompatibel sowie biokompatibel ist und im erfindungsgemäßen Färbemittel bei den hierein beschriebenen ophthalmologischen Eingriffen ohne schädigenden Einfluss auf den Patienten bleibt.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" or "pharmaceutically acceptable" includes that the corresponding substance is physiologically compatible and biocompatible, and remains in the colorant of the invention in the ophthalmic procedures described herein without deleterious effect on the patient.

Die Färbequalitäten von Acid Violet 17 sind im Vergleich zu den gegenwärtig verwendeten Farbstoffen, wie Brillant Blau G (ILM-Färbung), Trypanblau (ERM-Färbung, Kapselfärbung) bzw. Blueron (Kapselfärbung), Indocyanin-Grün (ILM-Färbung), verbessert, somit kann es, wie hierin beschrieben, Objekte bei sehr niedrigen Farbstoffkonzentrationen färben. Die Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik wird bedingt durch eine verbesserte Visualisierung, einer schnelleren Anfärbung der ophthalmischen Membranen, sowie einer kontrastreicheren Färbung bei niedriger Konzentration.Acid Violet 17 staining qualities are improved compared to currently used dyes such as brilliant blue G (ILM staining), trypan blue (ERM staining, capsule staining) and bluerone (capsule staining), indocyanine green (ILM staining) Thus, as described herein, it may be objects at very low levels Dye dye concentrations. The improvement over the prior art is due to an improved visualization, a faster staining of the ophthalmic membranes, as well as a high-contrast coloring at low concentration.

Zusätzlich zu den genannten Färbequalitäten von Acid Violet 17 ist das erfindungsgemäße Färbemittel vorzugsweise in der Lage sowohl die innere Grenzmembran (ILM) als auch die vordere und hintere Linsenkapsel anzufärben. Bisher ist kein Farbstoff bekannt, welcher bei beiden ophthalmologischen Membranen eine entsprechende, in der ophthalmischen Chirurgie verwendbare Anfärbung zeigt und somit eine evtl. gleichzeitige Anfärbung der Membranen zulässt.In addition to the above staining qualities of Acid Violet 17, the stain of the invention is preferably capable of staining both the inner border membrane (ILM) and the anterior and posterior lens capsules. So far, no dye is known, which shows a suitable, useful in ophthalmic surgery staining in both ophthalmic membranes and thus allows a possibly simultaneous staining of the membranes.

Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Färbemittel zusätzlich zum Anfärben der Hornhaut bzw. der hierin beschriebenen Schichten der Hornhaut, z. B. bei Hornhauttransplantationen, verwendet werden. Das heißt, dass das erfindungsgemäße Färbemittel in einer Ausführungsform die innere begrenzende Membran (Membrana limitans interna) (ILM), die vordere und/oder hintere Linsenkapsel und/oder die Hornhaut bzw. deren Bestandteile anfärben kann.In addition, the colorant according to the invention in addition to the staining of the cornea or the layers of the cornea described herein, z. As in corneal transplants can be used. That is, in one embodiment, the colorant of the invention may stain the inner limiting membrane (ILM), the anterior and / or posterior lens capsule, and / or the cornea or its constituents.

Gegenüber dem herkömmlichen Trypanblau, welches teratogene oder mutagene Wirkung ( Cahen RL: Evaluation of the teratogenicity of drugs, Clin Pharmacol. Ther, 1964, 5,480–514 und Produktinformation BLURHEXTM, Dr. Agarwal's Pharma Ltd. Chennai (Indien) ) hat, besitzt die erfindungsgemäß biokompatible Lösung von Acid Violet 17 keine Zytotoxizität.Compared to the conventional trypan blue, which teratogenic or mutagenic effect ( Cahen RL: Evaluation of the teratogenicity of drugs, Clin Pharmacol. Ther, 1964, 5,480-514 and product information BLURHEX ™, Dr. med. Agarwal's Pharma Ltd. Chennai (India) ), the biocompatible solution of Acid Violet 17 according to the invention has no cytotoxicity.

Zum Nachweis fehlender Zytotoxizität wurden nach dem vorgeschriebenen Zytotoxizitätstest ( Normenreihe ISO 10993 ) Mauszellen 1929, vorzugsweise 1929 Zellen (ATCC No. 0011, NCTC clone 929) mit dem erfindungsgemäßen Färbemittel Acid Violet 17 mit unterschiedlichen Konzentrationen, (z. B. ausgehend von einer 0,6 mg/ml Lösung werden Verdünnungen angefertigt, wie z. B. 13,2%, 19,8%, 29,6%, 44,4%, 66,7%, und die ursprüngliche Lösung mit 100%) über ca. 68 bis 72 Stunden im Brutschrank bei ca. 37°C und 5% CO₂ in Kontakt gebracht. Vorzugsweise werden die Zellen in Kulturgefäßen, insbesondere Zellkulturflaschen mit einer Fläche von vorzugsweise 75 cm² oder 175 cm² gezüchtet und in diesen Kulturgefäßen auch mit dem Färbemittel in Kontakt gebracht/kultiviert. Vorzugsweise enthält das Kulturmedium ein dem Fachmann bekanntes Kulturmedium wie z. B. DMEM (z. B. von Invitrogen), auch 10% FKS (Fötales Kälberserum), z. B. 10% FCS-Gold von PAA. Die Wachstumshemmung wird mit an sich bekannten Verfahren bestimmt. Die Vitalität der Zellen und eine abgeleitete Zytotoxizität wird durch Bestimmung des Proteingehalts der behandelten Zellkulturen gegenüber unbehandelten Kontrollkulturen quantitativ bestimmt. Mit einem Standard-Verfahren, vorzugsweise BCA-Färbung wird der Proteingehalt kolorimetrisch ermittelt. Dabei zeigt sich, dass eine Zytotoxizität in signifikanter Höhe entsprechend einer Wachstumshemmung von mehr als 30% im Vergleich von L929-Zellen, die nicht mit dem Färbemittel in Kontakt gebracht/kultiviert wurden, nicht vorhanden ist. Als Positivkontrolle kann z. B. Medium (z. B. DMEM) mit FCS, z. B. 10% und 5% DMSO mit den entsprechenden Testzellen verwendet werden, um zu sehen, ob die Testzellen im Wachstum inhibiert werden. Als Negativkontrolle werden Testzellen mit Medium, z. B. DME mit 10% FCS verwendet, also keine Farbstofflösung hinzugegeben.To demonstrate lack of cytotoxicity, following the prescribed cytotoxicity test ( Standard series ISO 10993 ) Mouse cells 1929, preferably 1929 cells (ATCC No. 0011, NCTC clone 929) with the colorant Acid Violet 17 according to the invention with different concentrations, (for example starting from a 0.6 mg / ml solution dilutions are made, such. B. 13.2%, 19.8%, 29.6%, 44.4%, 66.7%, and the original solution with 100%) over about 68 to 72 hours in the incubator at about 37 ° C. and 5% CO ₂ contacted. The cells are preferably cultivated in culture vessels, in particular cell culture bottles having an area of preferably 75 cm ² or 175 cm ² , and are also brought into contact / cultivated in these culture vessels with the coloring agent. Preferably, the culture medium contains a culture medium known to those skilled in the art such as. DMEM (eg from Invitrogen), also 10% FCS (fetal calf serum), e.g. B. 10% FCS gold from PAA. The growth inhibition is determined by methods known per se. The vitality of the cells and a derived cytotoxicity are quantified by determining the protein content of the treated cell cultures over untreated control cultures. With a standard method, preferably BCA staining, the protein content is determined colorimetrically. As a result, a significant amount of cytotoxicity corresponding to a growth inhibition of more than 30% is not present in comparison with L929 cells which have not been contacted / cultured with the colorant. As a positive control z. B. Medium (eg DMEM) with FCS, e.g. For example, 10% and 5% DMSO can be used with the appropriate test cells to see if the test cells are being inhibited in growth. As a negative control, test cells with medium, eg. B. DME with 10% FCS used, so added no dye solution.

Zusätzlich wurde die fehlende Zytotoxizität von Acid Violet 17 anhand von ARPE 19 Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen (0,5 g/L, 0,25 g/L und 0,1 g/L) evaluiert. Die Expositionszeiten auf den Zellkulturen betrugen 30, 60, 120 und 300 Sekunden. Es wurden jeweils Doppelbestimmungen durchgeführt. Die Evaluation erfolgte mittels eines MTT-Assays. Die Zellreihen wurden hierzu in 12-well Platten zu 100% Konfluenz gebracht. Es wurde pro Well je 1 ml gelöster Farbstoff in der entsprechenden Zeit aufgebracht. Nach der Farbstoffapplikation wurde den Zellen 24 Stunden Zeit für eine entsprechende Reaktion gegeben. Dann wurde das MTT-Assay durchgeführt und im ELISA-Reader ausgewertet. Pro Zelllinie und vom Lösungsmittel wurden 3 voneinander unabhängige Versuchsreihen durchgeführt. Für ARPE-19-Zellen zeigt sich bei den getesteten Konzentrationen von 0,1 g/L bis 0,5 g/L sogar eine äußerst geringe Wachstumshemmung von unter 10% im Vergleich zu unbehandelten ARPE-19-Zellen.In addition, the lack of cytotoxicity of Acid Violet 17 was evaluated on ARPE 19 cells at different concentrations (0.5 g / L, 0.25 g / L and 0.1 g / L). The exposure times on the cell cultures were 30, 60, 120 and 300 seconds. In each case duplicate determinations were carried out. The evaluation was carried out by means of an MTT assay. The cell rows were brought to 100% confluence in 12-well plates. 1 ml of dissolved dye per well was applied in the appropriate time. After dye application, cells were given 24 hours for a corresponding reaction. Then the MTT assay was performed and evaluated in the ELISA reader. Per cell line and from the solvent 3 independent test series were carried out. For ARPE-19 cells, even at the tested concentrations of 0.1 g / L to 0.5 g / L, there is even an extremely low growth inhibition of less than 10% compared to untreated ARPE-19 cells.

Der Begriff „Biokompatibilität” oder „biokompatibel” beinhaltet, dass das erfindungsgemäße Färbemittel in dem vorbeschriebenen Zytotoxizitätstest ( Normenreihe ISO 19993 ) unter Verwendung der angegebenen Mengen/Konzentrationen bei 1929 Zellen keine Wachstumshemmung von mehr als 30% unter den beschriebenen Bedingungen im Vergleich zu unbehandelten L-929 Zellen hervorruft bzw. unter Verwendung der angegebenen Mengen/Konzentrationen bei ARPE-19-Zellen keine Wachstumshemmung von mehr als 10% unter den beschriebenen Bedingungen im Vergleich zu unbehandelten ARPE-19-Zellen hervorruft. Durch die hohe Biokompatibilität des Färbemittels besteht ein berechtigter Grund zur Annahme, dass bisher bekannte Nebenwirkungen wie z. B. Gesichtsfeldverlust oder krankhafte Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE) verhindert werden können.The term "biocompatibility" or "biocompatible" implies that the colorant according to the invention in the above-described cytotoxicity test ( Standard series ISO 19993 ) using the indicated amounts / concentrations at 1929 cells causes no growth inhibition of more than 30% under the described conditions in comparison to untreated L-929 cells or no growth inhibition of the ARPE-19 cells given the stated amounts / concentrations than 10% under the conditions described compared to untreated ARPE-19 cells. Due to the high biocompatibility of the colorant is a legitimate reason to believe that previously known side effects such. As visual field loss or pathological changes of the retinal pigment epithelium (RPE) can be prevented.

Weiterhin war die Beständigkeit des Farbstoffs auf der Gewebeoberfläche nach der Reinigung, verglichen mit herkömmlichen Färbemitteln wie Trypanblau und Brillant Blau G sehr niedrig. Furthermore, the resistance of the dye to the fabric surface after cleaning was very low compared to conventional dyes such as Trypan Blue and Brilliant Blue G.

Dies ist auf die extrem gute Wasserlöslichkeit von Acid Violet 17 von > 50 g/l zurückzuführen, was eine deutlich verbesserte und erleichterte Ausspülung des Farbstoffs aus dem Auge ermöglicht.This is due to the extremely good water solubility of Acid Violet 17 of> 50 g / l, which allows a significantly improved and easier rinsing out of the dye from the eye.

Die gute Wasserlöslichkeit führt auch dazu, dass das erfindungsgemäße Färbemittel im Vergleich zu den gegenwärtig bekannten Färbemitteln besser und einfacher herzustellen ist. Zum Beispiel kann somit in den erfindungsgemäßen Färbemitteln das Auftreten von nicht gelösten Teilchen, welche bei der Behandlung störend sind und im Stand der Technik häufig Probleme bereiten, vermieden werden. Zusätzlich kann das erfindungsgemäße Färbemittel durch die verbesserte Wasserlöslichkeit auch besser und einfacher gelagert werden.The good water solubility also means that the colorant according to the invention is better and easier to prepare in comparison to the currently known colorants. For example, in the colorants of the invention, the appearance of undissolved particles, which are troublesome to the treatment and often cause problems in the prior art, can be avoided. In addition, the colorant according to the invention can also be stored better and easier due to the improved solubility in water.

Darüber hinaus führt die bessere Wasserlöslichkeit auch zu einer Verbesserung der Applikation des Färbemittels während des chirurgischen Eingriffs.In addition, the better solubility in water also leads to an improvement of the application of the coloring agent during the surgical procedure.

Es wird ein Färbemittel wie in den Ansprüchen definiert zur Verfügung gestellt, welches Acid Violet 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Hydrat davon als Hauptkomponente zum Färben einer ophthalmischen Membran enthält, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.There is provided a colorant as defined in the claims, which contains Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof as a main component for staining an ophthalmic membrane, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Eine „ophthalmische Membran” ist eine Membran im Auge bzw. eine solche Membran, die Strukturen im Auge begrenzt und/oder voneinander trennt und daher eine zelluläre Grenzschicht im Auge darstellt. Solche Grenzschichten gibt es in großer Zahl. Dazu gehören beispielsweise die Bruch-Membran, welche eine Grenzmembran zwischen der Choroidea (Aderhaut) und dem retinalen Pigmentepithel (RPE) des Auges ist; die Basalmembran, wobei alle Epithelgewebe auf einer Basalmembran ruhen, welche sie vom darunterliegenden Bindegewebe trennt; die Descemet-Membran, welche sich zwischen dem Hornhautstroma und dem Hornhautendothel befindet und auch unter der Bezeichnung Lamina limitans posterior bekannt ist; die Bowman-Membran, auch Bowman-Schicht oder Lamina limitans anterior, welche zwischen dem Hornhautstroma und der Basalmembran des Hornhautendothels liegt und ca. 12 μm dick ist; die Glaskörpergrenzmembran, wobei diese extrem feine Membran den gelartigen Glaskörper umgibt und vorne an die Linse und sonst an die Netzhaut grenzt und sich im Alter von diesen ablöst; die Epiretinale Membran, auch bekannt als Makular pucker oder als Zellophan-Retinopathie, sind pathologische (krankhafte) Membranentwicklungen, die charakterisiert sind durch die Entwicklung einer Membran über der Makula (zentrale Netzhaut); der Kapselsack der Linse, welche die Basalmembran der Linsenepithelzellen darstellt und die Augenlinse umschließt; die Bindehaut, welche die transparente Membran ist, die unser geöffnetes Auge abschließt; die Barkan Membran, welche ein persistierendes mesodermales Gewebe im Kammerwinkel bei kongenitalem Glaukom (angeborenem grünen Star) ist; die Pseudomembran, welche aus Zellen infolge einer chronischen Konjunktivitis besteht; die Table-Top Membran, welche auf der Makula sitzt; die Inner Limiting Membran (ILM, Membrana limitans interna), wobei sie als innere Grenzschicht der Retina die Basalmembran der Müllerschen Zellen der Netzhaut ist; die Guter Limiting Membran (ELM, Membrana limitans externa), welche die äußere Grenzschicht der Retina ist und sich zwischen dem Pigmentepithel und den Photorezeptoren (Stäbchen und Zapfen) der Netzhaut befindet; die Sekundärmembran, welche ein Nachstar oder auch postoperativer Katarakt ist, wobei es sich um eine fibrotische Veränderung der bei der Kataraktchirurgie im Auge belassenen, hinteren Linsenkapselmembran handelt; die entzündlichen Membranen, welche durch entzündliche Prozesse entstandene Eiweißschichten sind, die sich zahlreichen Strukturen im Auge auflagern können, z. B. Linse, Kunstlinse, hintere Linsenkapsel nach Staroperation, Ziliarkörper, etc.An "ophthalmic membrane" is a membrane in the eye or membrane that defines and / or separates structures in the eye and therefore represents a cellular boundary layer in the eye. Such boundary layers are available in large numbers. These include, for example, the rupture membrane, which is a boundary membrane between the choroid (choroid) and the retinal pigment epithelium (RPE) of the eye; the basement membrane, with all the epithelial tissues resting on a basal membrane separating them from the connective tissue underneath; the Descemet membrane, which is located between the corneal stroma and the corneal endothelium, and is also known as posterior lamina limitans; the bowman membrane, also Bowman's layer or anterior limit lamina, which lies between the corneal stroma and the basal membrane of the corneal endothelium and is approximately 12 μm thick; the vitreous boundary membrane, this extremely fine membrane surrounding the gelatinous vitreous and bordering the front of the lens and otherwise the retina and peels off at the age of these; the epiretinal membrane, also known as macular pucker or cellophane retinopathy, are pathological (morbid) membrane developments characterized by the development of a membrane over the macula (central retina); the capsular bag of the lens, which represents the basal membrane of the lens epithelial cells and encloses the lens of the eye; the conjunctiva, which is the transparent membrane that closes our open eye; the Barkan membrane, which is a persistent mesodermal tissue in the chamber angle in congenital glaucoma (congenital glaucoma); the pseudomembrane, which consists of cells as a result of chronic conjunctivitis; the table-top membrane, which sits on the macula; the inner limiting membrane (ILM, Membrana limitans interna), where, as the inner boundary layer of the retina, it is the basal membrane of Müller's cells of the retina; the Good Limiting Membrane (ELM), which is the outer boundary layer of the retina and is located between the pigment epithelium and the photoreceptors (rods and cones) of the retina; the secondary membrane, which is a post-cataract or postoperative cataract, which is a fibrotic alteration of the posterior lens capsule membrane left in the eye during cataract surgery; the inflammatory membranes, which are protein layers formed by inflammatory processes that can be deposited on numerous structures in the eye, e.g. Lens, artificial lens, posterior lens capsule after cataract surgery, ciliary body, etc.

Erfindungsgemäß bevorzugte ophthalmische Membranen sind die Retina (Netzhaut), die vordere und hintere Linsenkapsel, die innere begrenzende Membran (Membrana limitans interna) (ILM), die epiretinale Membran (ERM) oder die Hornhaut (Cornea). Die Hornhaut ist aus verschiedenen Schichten aufgebaut, insbesondere aus einem Epithel (= oberste Deckschicht), einer ersten Zwischenmembran (Bowmansche Membran oder Lamina limitans anterior), der Hauptsubstanz (= Stroma oder Hornhautparenchym), einer zweiten Zwischenmembran (= Descemetsche Membran oder Lamina limitans posterior) und der untersten Deckschicht (= Endothel). Diese Schichten sind auch von dem Begriff „ophthalmische Membran” umfasst.Ophthalmic membranes preferred according to the invention are the retina, the anterior and posterior lens capsule, the inner limiting membrane (ILM), the epiretinal membrane (ERM) or the cornea. The cornea is made up of different layers, in particular an epithelium (= uppermost covering layer), a first intermediate membrane (Bowman's membrane or anterior limit lamina), the main substance (= stroma or corneal parenchyma), a second intermediate membrane (= Descemet's membrane or Posterior Lamina) ) and the lowest cover layer (= endothelium). These layers are also encompassed by the term "ophthalmic membrane".

Die Begriffe „Einfärben”, „Anfärben”, oder „Färben”, wenn sie hierin verwendet werden, können gleichbedeutend verwendet werden. Jeder der Begriffe beinhaltet, dass eine ophthalmische Membran entweder selbst durch das erfindungsgemäße Färbemittel gefärbt/angefärbt wird (sog. Positivfärbung) und/oder dass zwar die ophthalmische Membran selbst nicht gefärbt wird, aber dafür ophthalmische Membranen, die um die nicht selbst gefärbte ophthalmische Membran gelegen sind und/oder an die selbst nicht gefärbte ophthalmische Membran angrenzen (sog. negative Färbung). Eine negative Färbung tritt zum Beispiel im Fall der ERM auf, wenn das erfindungsgemäße Färbemittel verwendet wird. Die Begriffe beinhalten auch, dass auch Strukturen außerhalb des Auges wie hierin beschrieben angefärbt werden.The terms "staining,""staining," or "staining" when used herein may be used synonymously. Each of the terms implies that an ophthalmic membrane is either dyed / stained by the stain of the present invention (so-called positive staining) and / or that the ophthalmic membrane itself is not stained, but ophthalmic membranes are used around the non-stained ophthalmic membrane are located and / or to the self-stained ophthalmic Adjacent membrane (so-called negative staining). A negative coloration occurs, for example, in the case of ERM, when the colorant of the invention is used. The terms also include that staining structures outside the eye as described herein.

„Aus dem Auge zu entfernende Membranen” oder „eine aus dem Auge zu entfernende Membran” ist eine ophthalmische Membran, vorzugsweise die innere begrenzende Membran (Membrana limitans interna) (ILM), die epiretinale Membran (ERM), die vordere Kapsel und/oder die Hornhaut bzw. deren Bestandteile."Ophthalmic membranes" or "an ocular membrane" is an ophthalmic membrane, preferably the inner limiting membrane (ILM), the epiretinal membrane (ERM), the anterior capsule and / or the cornea or its components.

Entsprechend einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird das Färbemittel zum Färben einer ophthalmischen Membran, zum Zeitpunkt der Entfernung und/oder vor dem Zeitpunkt der Entfernung der ophthalmischen Membran, zur Verfügung gestellt.In accordance with one embodiment of the present invention, the staining agent is provided for staining an ophthalmic membrane, at the time of removal, and / or prior to the time of ophthalmic membrane removal.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird zum Anfärben der Linsenkapsel, insbesondere der Linsenvorderkapsel bei einer Katarakt-Operation eines Auges, oder zur Entfernung von aus dem Auge zu entfernenden Membranen, insbesondere ophthalmischen Membranen bei Netzhaut-, Glaskörper- oder Hornhautchirurgie ein Färbemittel umfassend Acid Violet 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Hydrat davon als Hauptkomponente bereitgestellt.According to a preferred embodiment of the present invention, for staining the lens capsule, in particular the lens anterior capsule in a cataract surgery of an eye, or for removing membranes to be removed from the eye, in particular ophthalmic membranes in retinal, vitreous or corneal surgery comprising a stain Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof as a major component.

Ein Färbemittel, umfassend Acid Violet 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Hydrat davon als Hauptkomponente kann ebenfalls außerhalb des Auges zum Färben von Sehnen, Muskeln und fibrotischem Gewebe, z. B. bei der Behandlung des Schielens (Strabismus) oder der posterioren Tenektomie, sowie zum Färben der Tenon-Kapsel z. B. bei der Enukleation genutzt werden.A colorant comprising Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof as a major component may also be used outside the eye to stain tendons, muscles and fibrotic tissue, e.g. As in the treatment of strabismus (strabismus) or the posterior tenectomy, as well as for coloring the Tenon capsule z. B. be used in enucleation.

Ein Färbemittel, umfassend Acid Violet 17, ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Hydrat davon kann darüber hinaus zum Anfärben von Arzneimitteln wie z. B. antiproliferative Mittel bei Operationen am oder im Auge, wie z. B. der Trabekulektomie im Bereich der Vorderkammer verwendet werden.A colorant comprising Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, may also be used to stain drugs, such as, for example, pharmaceuticals. B. antiproliferative agents during surgery on or in the eye, such. B. trabeculectomy in the anterior chamber can be used.

Überdies kann das erfindungsgemäße Färbemittel auch zum Anfärben von ophthalmischen Flüssigkeiten, wie z. B. Glaskörpertamponaden, Silikonöle oder semifluorierte Alkane und/oder perfluorierte Carbone (siehe EP 859751 oder WO 2011/151079 ) verwendet werden. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine ophthalmische Flüssigkeit bereit, die mit dem erfindungsgemäßen Färbemittel versetzt ist bzw. ein Verfahren zum Herstellen einer gefärbten ophthalmischen Flüssigkeit, umfassend Versetzen der ophthalmischen Flüssigkeit mit dem erfindungsgemäßen Färbemittel und Erhalten der gefärbten ophthalmischen Flüssigkeit. Die ophthalmische Flüssigkeit kann z. B. eine bei einer Augenoperation zu verwendende viskoelastische Flüssigkeit sein.Moreover, the colorant according to the invention can also be used for staining ophthalmic liquids, such as. As glass body tampons, silicone oils or semifluorinated alkanes and / or perfluorinated carbones (see EP 859751 or WO 2011/151079 ) be used. Accordingly, the present invention provides an ophthalmic liquid admixed with the colorant of the present invention, and a method for producing a colored ophthalmic liquid, comprising adding the ophthalmic liquid with the colorant of the present invention and obtaining the colored ophthalmic liquid. The ophthalmic fluid may, for. B. be used in an ocular surgery viscoelastic fluid.

Das Färbemittel kann zum Anfärben der Linsenkapsel, insbesondere der Linsenvorderkapsel bei einer Katarakt-Operation verwendet werden. Die Anfärbung erfolgt vor der Kapsulorhexis und Phakoemulsifikation.The staining agent can be used to stain the lens capsule, in particular the lens anterior capsule in a cataract operation. Staining is done before capsulorhexis and phacoemulsification.

Zur Anfärbung des Kapselblatts wird nach Durchführung einer kornealen oder skleralen Tunnelinzision die Vorderkammer durch Eingabe von BSS aufgestellt. Zum Schutz des Endothels kann die Eingabe einer Luftblase vorteilhaft sein. 0,1 bis 0,5 ml des erfindungsgemäßen Farbstoffs wird mit einer Kanüle in die Vorderkammer auf die Kapsel gegeben. Es entsteht die Anfärbung der Linsenkapsel, welche durch den Pupillenrand der Iris begrenzt ist. Der Farbstoff verbleibt einige Sekunden bis wenige Minuten im Auge. Anschließend erfolgt das Ausspülen des Farbstoffs per BSS Eingabe über die Inzision(-en).To stain the capsular sheet, after performing a corneal or scleral tunnel incision, the anterior chamber is placed by entering BSS. To protect the endothelium, the introduction of an air bubble may be advantageous. 0.1 to 0.5 ml of the dye according to the invention is placed on the capsule with a cannula in the anterior chamber. The result is the staining of the lens capsule, which is limited by the pupil edge of the iris. The dye remains in the eye for a few seconds to a few minutes. Subsequently, the rinsing out of the dye by BSS input via the incision (-en).

Wenn der freie Farbstoff komplett ausgespült wurde, wird für die Durchführung der Katarakt-Operation in herkömmlicher Weise eine viskoelastische Lösung in die Augenvorderkammer eingebracht. Aufgrund der violetten Verfärbung der Vorderkapsel tritt der Umriss der Kapsulorhexis klar hervor und lässt sich vom grauen Gewebe des Linsenkerns klar unterscheiden.When the free dye has been completely rinsed off, a viscoelastic solution is introduced into the ocular anterior chamber in a conventional manner to perform cataract surgery. Due to the violet discoloration of the capsule, the contour of the capsulorhexis is clearly visible and clearly distinguishable from the gray tissue of the lens nucleus.

Ferner kann das Färbemittel zum Anfärben der Membrana limitans interna oder beispielsweise zur Entfernung von infolge von PVR (proliferative Vitreoretinopathie) entstandenen Membranen, insbesondere epiretinalen Membranen an der Netzhaut oder an der Rückfläche der Glaskörpergrenzmembran, insbesondere bei Netzhaut- und Glaskörperchirurgie zum Einsatz kommen.Further, the stain may be used for staining the Membrana limitans interna or, for example, for removing resulting from PVR (proliferative vitreoretinopathy) membranes, in particular epiretinal membranes on the retina or on the back surface of the vitreous boundary membrane, especially in retinal and vitreous surgery.

Beim Entfernen der ophthalmischen Membran von der Netzhaut wird beispielsweise mit Hilfe einer über die Pars plana eingeführten Kanüle Acid Violet 17 in 0,1–0,5 ml der angegebenen Pufferlösung selektiv zur zu entfernenden Membran gebracht. Der Glaskörper kann vorher ganz oder teilweise durch eine BSS Füllung, seltener durch eine Luftfüllung, noch seltener eine Gasfüllung, wie sie in herkömmlicher Weise bei der Glaskörper- oder Netzhaut-, insbesondere Makulachirurgie zum Einsatz kommt, ersetzt sein.When removing the ophthalmic membrane from the retina, for example, with the aid of a cannula inserted via the pars plana, Acid Violet 17 in 0.1-0.5 ml of the specified buffer solution is selectively brought to the membrane to be removed. The vitreous body can be completely or partially previously through a BSS Filling, rarely by an air filling, more rarely a gas filling, as it comes in a conventional manner in vitreous or retinal, especially macular surgery used to be replaced.

Zur Entfernung der epiretinalen Membran, wird vom erfindungsgemäßen Färbemittel das benachbarte Retinagewebe/ILM gefärbt. Beim Entfernen der Membran von dem darunter liegenden, nichteingefärbten Retinagewebe ergibt sich dann ein guter Kontrast. Nach dem Anfärben wird überschüssige Färbemittellösung ausgespült und der freie Raum durch BSS oder in der Ablatiochirurgie durch Luft, Gas oder Silikonöl angefüllt. Durch die Einfärbung ist es möglich, mit einem nicht beleuchteten oder nur schwach beleuchteten Instrument beim Abtragen (Peeling) der Membran zu arbeiten. Hierdurch wird bei ausreichender Kontrastwahrnehmung die Lichttoxizität erheblich verringert. Insbesondere bei der Anwendung im Zusammenhang mit epiretinaler Membranen (Epiretinale Gliose, ”macula pucker”, ”surface wrinkling”) bildet der Einsatz des erfindungsgemäßen Färbemittels eine wertvolle Hilfe beim Aufsuchen und Entfernen der Membranen.To remove the epiretinal membrane, the adjacent retinal tissue / ILM is stained by the staining agent of the invention. Removal of the membrane from the undyed retinal tissue underneath gives good contrast. After staining, excess staining solution is rinsed off and the void is filled by BSS or in the ablation surgery by air, gas or silicone oil. By coloring it is possible to work with an unilluminated or weakly illuminated instrument during the removal (exfoliation) of the membrane. As a result, the light toxicity is significantly reduced with sufficient contrast perception. Especially when used in conjunction with epiretinal membranes (epiretinal gliosis, "macula pucker", "surface wrinkling"), the use of the colorant according to the invention is a valuable aid in the search for and removal of the membranes.

Die Verwendung von Acid Violet 17 kann den Einsatz von Halogen- und/oder Xenonlicht während des chirurgischen Eingriffs positiv beeinflusst. Insbesondere ist Acid Violet 17 im Gegensatz zu ICG nicht Fototoxisch.The use of Acid Violet 17 can have a positive effect on the use of halogen and / or xenon light during the surgical procedure. In particular, Acid Violet 17 is not phototoxic, unlike ICG.

Wenn bei Makulaforamen mit zunehmender Lochgröße die Entfernung der Membrana limitans interna erforderlich ist, erweist sich die Einfärbung dieser Membran mit der Färbemittellösung als vorteilhaftes Hilfsmittel beim Aufsuchen und Entfernen dieser Membran während der Netzhaut- und Glaskörperchirurgie.If removal of the membrana limitans interna is required for macular hole growth with increasing hole size, staining this membrane with the staining solution proves to be an advantageous tool in the exploration and removal of this membrane during retinal and vitreous surgery.

Ferner ist es möglich, ein viskoelastisches Material, beispielsweise Hyaluronsäure, welches als Hilfsmittel bei der ophthalmologischen Chirurgie zum Einsatz kommt, mit der wässrigen Färbemittellösung einzufärben. Insbesondere lässt sich hierdurch bei der Katarakt-Operation eine Verbesserung des Kontrastes des viskoelastischen Hilfsmittels gegenüber dem intraokularen Gewebe, insbesondere der Augeniris und dem Fundusreflex erzielen.Further, it is possible to stain a viscoelastic material, for example, hyaluronic acid, which is used as an aid in ophthalmic surgery, with the aqueous stain solution. In particular, an improvement of the contrast of the viscoelastic aid with respect to the intraocular tissue, in particular the iris of the eye and the fundus reflex can be achieved in the cataract operation.

Darüber hinaus ist es auch möglich mit Acid Violet 17 eine andere, in der ophthalmischen Chirurgie verwendete, physiologisch kompatible Flüssigkeit zu färben. Diese Flüssigkeiten können insbesondere semifluorierte Alkane und/oder perfluorierte Carbone sein bzw. diese beinhalten.In addition, it is also possible with Acid Violet 17 to stain another physiologically compatible fluid used in ophthalmic surgery. These liquids may in particular be or include semifluorinated alkanes and / or perfluorinated carbons.

Mit den erfindungsgemäßen Färbemitteln lassen sich neben den bereits beschriebenen, einfachen Färbungen auch Mehrfachfärbungen oder Negativfärbungen durchführen um z. B. die Vollständigkeit das Entfernens einer Membran aus dem Auge sicherzustellen.With the colorants according to the invention, in addition to the simple dyeings already described, it is also possible to carry out multiple dyeings or negative dyeings in order, for. B. To ensure completeness of removing a membrane from the eye.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Färbemittel als chirurgisches Hilfsmittel bei ophthalmischen Operationen, betreffend ophthalmische Erkrankungen, wie zum Beispiel, Erkrankungen des Glaskörpers und der Netzhaut, wie Makula-Loch, Netzhautablösung bedingt durch ein hochmyopes Auge, epiretinale Membran, proliferative diabetische Retinopathie, makuläres Ödem wie z. B. diabetisches makuläres Ödem, und proliferativer Vitreo-Retinopathie, sowie spezifische Katarakte, wie hypermaturer Katarakt und kongenitaler Katarakt, darüber hinaus kann das auch bei der perforierenden Keratoplastik, der vorderen und hinteren lamellierenden Keratoplastik und der Corneamarkierung, etc., benutzt werden.According to a preferred embodiment of the present invention, the coloring agent may be used as a surgical aid in ophthalmic operations relating to ophthalmic diseases such as vitreous and retinal diseases such as macular hole, retinal detachment due to a high myopic eye, epiretinal membrane, proliferative diabetic retinopathy , macular edema such as In addition, this can also be used in perforating keratoplasty, anterior and posterior laminating keratoplasty and corneal marking, etc., as well as diabetic macular edema, and proliferative vitreous retinopathy, as well as specific cataracts such as hypermatural cataract and congenital cataract.

Gemäß der Farbzusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird es ermöglicht, schwer zu erkennende ophthalmische Membranen klarer sichtbarzumachen und die Sicherheit während der Operation zu erhöhen.According to the color composition of the present invention, it becomes possible to make visualizing difficult-to-recognize ophthalmic membranes more clearly and to increase safety during the operation.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Färbemittel genutzt werden, um eine ophthalmische Membran zu färben, besonders bevorzugt um die innere Grenzmembran und/oder die vordere und/oder hintere Linsenkapsel zu färben.In a further preferred embodiment of the present invention, the stain may be used to stain an ophthalmic membrane, more preferably to stain the inner border membrane and / or the front and / or rear lens capsule.

Die ophthalmische Membran kann auch die Hornhaut des Auges, oder deren Bestandteile sein, aber sie ist nicht notwendigerweise auf diese begrenzt.The ophthalmic membrane may also be the cornea of the eye, or its constituents, but it is not necessarily limited to these.

Das Färbemittel kann in Form eines Kits mit einem Lösungsmittel und Wirkstoffpulver, oder als Lösung, die vorzugsweise in eine Spritze gefüllt wurde, vorgelegt werden. Am meisten wird bevorzugt, dass sie in Form einer Lösung bereitet wird, aber sie ist nicht darauf beschränkt. Das Kit wird vorzugsweise in einem Verfahren der Augenchirurgie wie hierin beschrieben verwendet.The colorant can be presented in the form of a kit with a solvent and active ingredient powder, or as a solution which has preferably been filled into a syringe. It is most preferred that it be prepared in the form of a solution, but it is not limited thereto. The kit is preferably used in a method of ophthalmic surgery as described herein.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass das Färbemittel Acid Violet 17 in einer Konzentration von 1 × 10^–3 – 10 g/L beinhaltet, besonders bevorzugt ist die Konzentration 0,005–1,5 g/L und am meisten bevorzugt ist eine Konzentration von 0,10–0,50 g/L für die Färbung der ILM, eine Konzentration von 0,20 bis 1,0 g/L für die Färbung der Linsenkapsel, sowie eine Konzentration von 0,1 bis 1,5 g/L für die Färbung der Hornhaut bzw. deren Bestandteile. D. h. es können verschiedene Konzentrationen eingesetzt werden, um die innere Grenzmembran, die vordere und/oder hintere Linsenkapsel und/oder die Hornhaut bzw. deren Bestandteile zu färben. In dieser Ausführungsform wird ein Färbemittel mit einer hohen Färbeaffinität bei niedrigen Konzentrationen und geringen Mengen bereitgestellt und es wird eine spontane Einfärbung der gewünschten Bereiche im menschlichen oder tierischen Körper erreicht. In a preferred embodiment of the present invention, it is preferred that the colorant include Acid Violet 17 at a concentration of 1 × 10 ^-3 - 10 g / L, more preferably the concentration is 0.005-1.5 g / L, and most preferred is a concentration of 0.10-0.50 g / L for the staining of the ILM, a concentration of 0.20 to 1.0 g / L for the staining of the lens capsule, and a concentration of 0.1 to 1.5 g / L for the coloring of the cornea or its components. Ie. Various concentrations may be used to stain the inner border membrane, the anterior and / or posterior lens capsule, and / or the cornea or its constituents. In this embodiment, a colourant having a high staining affinity is provided at low concentrations and small amounts, and a spontaneous staining of the desired areas in the human or animal body is achieved.

Entsprechend einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt, dass das Färbemittel in einer physiologisch kompatiblen wässrigen Lösung von insbesondere Natriumchlorid, die mit einem Puffer auf ein pH von 6,8 bis 7,8, insbesondere etwa 7,4 eingestellt sein kann, vorliegt. Als Puffer kann ein Phosphat-, Hydrogencarbonat- oder Citrat-Puffer, dessen pH-Wert mittels Natriumhydroxid eingestellt werden kann, verwendet werden. Die Lösung kann bevorzugt eine intraokulare Spüllösung, eine ausgeglichene Salzlösung bzw. eine physiologische Kochsalzlösung sein.According to one embodiment of the present invention, it is preferred that the staining agent be present in a physiologically compatible aqueous solution, especially sodium chloride, which may be adjusted to a pH of 6.8 to 7.8, more preferably about 7.4, with a buffer. As a buffer, a phosphate, bicarbonate or citrate buffer whose pH can be adjusted by means of sodium hydroxide can be used. The solution may preferably be an intraocular irrigation solution, a balanced saline solution or a physiological saline solution.

Die erfindungsgemäße Zubereitung basiert in einer Ausführungsform auf Wasser als Lösungsmittel, wobei weitere Lösungsmittel gegebenenfalls in geringeren Anteilen enthalten sein können, sofern sie mit Wasser homogen vermischbar sind und biologisch kompatibel sind. In Betracht kommen hier ein- und mehrwertige Alkohole, wie sie im medizinischen Bereich auch Anwendung finden. Falls ein weiteres Lösungsmittel verwendet wird, ist dieses besonders bevorzugt ein Glycol oder Glycerin. Auch Mischungen der genannten Lösungsmittel kommen in Betracht. Falls dem Wasser ein Lösungsmittel zugemischt wird, so sollte dieses in einem Anteil von nicht mehr als 20 Gew.-%, bevorzugter nicht mehr als 10 Gew.-% verwendet werden.The preparation according to the invention is based in one embodiment on water as the solvent, it being possible for further solvents to be present, if appropriate, in smaller amounts, provided they are homogeneously miscible with water and are biocompatible. Monohydric and polyhydric alcohols, as found in the medical field, are also suitable here. If another solvent is used, it is more preferably a glycol or glycerin. Also, mixtures of the solvents mentioned come into consideration. If a solvent is added to the water, it should be used in a proportion of not more than 20% by weight, more preferably not more than 10% by weight.

Außer Wasser als Lösungsmittel und Acid Violet 17, enthält das erfindungsgemäße Färbemittel gegebenenfalls ein die Dichte einstellendes Mittel. Das die Dichte einstellende Mittel muss biologisch kompatibel sein, darf nicht toxisch sein und muss mit Wasser homogen vermischbar sein, ggf. nach Zugabe einer geringen Menge eines Löslichkeitsvermittlers wie Alkohol, so dass eine klare transparente Lösung entsteht. Außerdem muss sie mit dem Farbstoff kompatibel sein, d. h. darf nicht die Löslichkeit des Farbstoffs in erheblichem Ausmaß beeinträchtigen.In addition to water as the solvent and Acid Violet 17, the colorant of the present invention optionally contains a density adjusting agent. The density adjusting agent must be biocompatible, non-toxic, and must be homogeneously miscible with water, optionally after adding a small amount of a solubilizer such as alcohol, to form a clear transparent solution. In addition, it must be compatible with the dye, i. H. must not affect the solubility of the dye to a considerable extent.

Es ist bekannt, dass eine Farbstofflösung mit gegenüber dem Wasser erhöhter Dichte dann, wenn sie im Rahmen einer chirurgischen Behandlung am Auge in den Bereich der Augenhöhle eingespritzt wird, absinkt, wodurch ein schnelles Vermischen mit der Spüllösung vermieden wird, und sich nach dem Absinken auf der Membran verteilt und diese anfärbt. Dadurch wird vermieden, dass der Farbstoff mit der Spüllösung zu schnell weggespült wird und auch, dass der Farbstoff das Sichtfeld eintrübt.It is known that a dye solution of increased density against water, when injected into the area of the eye socket as part of a surgical procedure, sinks, thus avoiding rapid mixing with the rinsing solution, and on descending distributed the membrane and stains this. This avoids that the dye with the rinse solution is washed away too quickly and also that the dye clouds the field of view.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Dichte des Färbemittels daher in einem Bereich von 1,01 g/cm³ bis 1,5 g/cm³, bevorzugt 1,01 g/cm³ bis 1,3 g/cm³ eingestellt wird. Die Osmolarität sollte darüber hinaus in einem Bereich von 280–330 mosmol/L, bevorzugt bei 300 mosmol/L liegen. In Betracht kommen mit Wasser kompatible Flüssigkeiten, deren Dichte über der Dichte des Wassers liegt.Therefore, in another preferred embodiment of the present invention, the density of the colorant becomes in a range of 1.01 g / cm ³ to 1.5 g / cm ³ , preferably 1.01 g / cm ³ to 1.3 g / cm ³ is set. The osmolarity should moreover be in the range of 280-330 mosmol / L, preferably 300 mosmol / L. Water-compatible liquids with a density greater than the density of the water can be considered.

Mittel zur Einstellung der Dichte sind mit Wasser kompatible Flüssigkeiten, deren Dichte über der Dichte des Wassers liegt. Ein vorteilhaftes Mittel zur Erhöhung der Dichte ist schweres Wasser, D₂O, mit dem der Dichtewert auf den gewünschten Bereich eingestellt werden kann. Schweres Wasser zeichnet sich durch eine hervorragende Verträglichkeit aus. Es wird bis zu einer Konzentration von 20% in Wasser von Eukaryoten toleriert und führt nicht zu Reizungen im Anwendungsgebiet. Es ist mit Wasser in jeder beliebigen Konzentration mischbar, neigt nicht zum Absetzen oder zur Separation und weist bezüglich der Löslichkeit keine nachweisbaren Unterschiede gegenüber Wasser auf. Der Anteil an schwerem Wasser kann in der Zubereitung so eingestellt werden, dass der gewünschte Dichtewert von 1,01 g/cm³ bis 1,5 g/cm³, bevorzugt 1,01 g/cm³ bis 1,3 g/cm³, erreicht wird. Die geeignete Menge, die auch von den weiteren Inhaltsstoffen abhängt, kann durch einfache Versuche oder Berechnungen gefunden werden. Wenn schweres Wasser das die Dichte einstellende Mittel ist, wird es bevorzugt in einer Menge von 5–20%V/V, besonders bevorzugt in einer Menge von 13%V/V verwendet. Auch die Herstellung der Zubereitung mit schwerem Wasser ist sehr einfach und kann einfach durch Vermischen erfolgen aufgrund der guten Vermischbarkeit der beiden Bestandteile. Aus Wasser, schwerem Wasser und Farbstoff lässt sich daher einfach und schnell eine auf Dauer stabile und für den Zweck des selektiven Anfärbens der Membranen gut geeignete Zubereitung herstellen.Density adjusters are water-compatible fluids whose density is above the density of the water. An advantageous means for increasing the density is heavy water, D ₂ O, with which the density value can be set to the desired range. Heavy water is characterized by excellent compatibility. It is tolerated up to a concentration of 20% in water of eukaryotes and does not cause irritation in the area of application. It is miscible with water in any concentration, does not tend to settle or separate, and has no detectable differences in water solubility. The content of heavy water in the preparation can be adjusted so that the desired density value of 1.01 g / cm ³ to 1.5 g / cm ³ , preferably 1.01 g / cm ³ to 1.3 g / cm ³ , is achieved. The appropriate amount, which also depends on the other ingredients, can be found by simple experiments or calculations. When heavy water is the density adjusting agent, it is preferably used in an amount of 5-20% V / V, more preferably in an amount of 13% V / V. The preparation of the preparation with heavy water is very simple and can be done simply by mixing due to the good miscibility of the two components. From water, heavy water and dye can therefore be easily and quickly produced in the long term stable and well suited for the purpose of selective staining of the membranes preparation.

Ein weiteres Mittel, mit dem die Dichte eingestellt werden kann, ist ein Di- oder Polysaccharid. Polysaccharide eignen sich zur Erhöhung der Dichte und sind gut verfügbar. Außerdem sind sie toxikologisch unbedenklich und biologisch kompatibel. Unter Polysacchariden werden hier Moleküle verstanden, die aus mehr als zwei, bevorzugt mehr als 5, besonders bevorzugt mehr als 10 Saccharideinheiten aufgebaut sind. Obwohl allgemein Mono- und Disaccharide die Dichte erhöhen können, werden erfindungsgemäß nur nicht-reduzierende Disaccharide zur Erhöhung der Dichte eingesetzt. Die Verwendung von Monosacchariden und reduzierenden Disacchariden kann zu unerwünschten Wirkungen führen, so können diese z. B. in der zur Erhöhung der Dichte notwendigen Menge zytotoxisch sein. Erfindungsgemäß geeignete nicht-reduzierende Disaccharide sind Saccharose oder Trehalose. Als geeignete Polysaccharide können lösliche Stärkederivate, wie Hydroxyethylstärke und Dextran genannt werden. Als Polysaccharide sind solche Verbindungen geeignet, die neutral sind, nicht reduzierend wirken und sich in wässriger Lösung nicht abbauen. Another means by which the density can be adjusted is a di- or polysaccharide. Polysaccharides are suitable for increasing the density and are readily available. In addition, they are toxicologically safe and biologically compatible. Polysaccharides are here understood to mean molecules which are composed of more than two, preferably more than 5, more preferably more than 10 saccharide units. Although generally mono- and disaccharides can increase the density, according to the invention only non-reducing disaccharides are used to increase the density. The use of monosaccharides and reducing disaccharides can lead to undesirable effects, so these z. B. be cytotoxic in the amount necessary to increase the density. Non-reducing disaccharides suitable according to the invention are sucrose or trehalose. As suitable polysaccharides, soluble starch derivatives such as hydroxyethyl starch and dextran may be mentioned. Suitable polysaccharides are those compounds which are neutral, have no reducing activity and do not degrade in aqueous solution.

Weitere Mittel zur Einstellung der Dichte sind neutrale Polymere wie Polyether, beispielsweise Polyethylenglykol (PEG), Polyvinylalkohol, Polyester, Polyacrylsäure Copolymer, Polyvinylpyrrolidon. Auch Kombinationen der genannten Mittel sind gut geeignet, um die Dichte der erfindungsgemäßen Zubereitung einzustellen, z. B. eine Kombination aus schwerem Wasser und einem oder mehreren Polysacchariden. Die Menge an schwerem Wasser und/oder weiteren oder anderen die Dichte einstellenden Mitteln wird dabei so gewählt, dass die Dichte der fertig hergestellten Zubereitung im erforderlichen Bereich von 1,01 g/cm³ bis 1,5 g/cm³, bevorzugt 1,01 g/cm³ bis 1,3 g/cm³ liegt. Die Dichte der Zubereitung kann dabei nach jeder gängigen Methode bestimmt werden, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt ist.Other means for adjusting the density are neutral polymers such as polyethers, for example polyethylene glycol (PEG), polyvinyl alcohol, polyester, polyacrylic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone. Combinations of said agents are well suited to adjust the density of the preparation according to the invention, for. A combination of heavy water and one or more polysaccharides. The amount of heavy water and / or further or other density-adjusting agents is chosen so that the density of the finished preparation in the required range of 1.01 g / cm ³ to 1.5 g / cm ³ , preferably 1, 01 g / cm ³ to 1.3 g / cm ³ . The density of the preparation can be determined by any conventional method, as is well known to those skilled in the art.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Dichte des Färbemittels in einem Bereich von 0,50 g/cm³ bis 0,99 g/cm³, bevorzugt 0,80 g/cm³ bis 0,99 g/cm³ eingestellt wird. Die Osmolarität sollte darüber hinaus in einem Bereich von 280–330 mosmol/L, bevorzugt bei 300 mosmol/L liegen. In Betracht kommen mit Wasser kompatible Flüssigkeiten, deren Dichte unter der Dichte des Wassers liegt. Ein vorteilhaftes Mittel zur Erniedrigung der Dichte ist z. B. Alkohol in physiologisch verträglichen Mengen mit dem der Dichtewert auf den gewünschten Bereich eingestellt werden kann.In a further preferred embodiment of the present invention, the density of the colorant is set in a range from 0.50 g / cm ³ to 0.99 g / cm ³ , preferably 0.80 g / cm ³ to 0.99 g / cm ³ becomes. The osmolarity should moreover be in the range of 280-330 mosmol / L, preferably 300 mosmol / L. Water-compatible liquids with a density lower than that of water can be considered. An advantageous means for lowering the density is z. As alcohol in physiologically acceptable amounts with the density value can be adjusted to the desired range.

Bezüglich eines weiteren Hauptaspekts der vorliegenden Erfindung, wird eine Zusammensetzung wie in den Ansprüchen definiert zur Nutzung in einem Verfahren zum Färben und Entfernen einer ophthalmischen Membran zur Verfügung gestellt, welches die Schritte des Herstellens eines Färbemittels, welches Acid Violet 17 als Hauptkomponente aufweist; des Färbens einer ophthalmischen Membran unter Benutzung einer vorher bestimmten Konzentration dieses Färbemittels; und des Entfernens der gefärbten ophthalmischen Membran umfasst.In still another aspect of the present invention, there is provided a composition as defined in the claims for use in a method of staining and removing an ophthalmic membrane comprising the steps of preparing a stain containing Acid Violet 17 as a main component; staining an ophthalmic membrane using a predetermined concentration of this stain; and removing the colored ophthalmic membrane.

Für eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann zum Färben der ophthalmischen Membran jede Methode verwendet werden, die dem Fachmann des Standes der Technik leicht verständlich ist, zum Beispiel, Injektion, Infusion, und/oder Spülung.For one embodiment of the present invention, any method that is readily understood by one of ordinary skill in the art, for example, injection, infusion, and / or irrigation, may be used to stain the ophthalmic membrane.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, ist die ophthalmische Membran eine innere Grenzmembran (IML) und/oder eine vordere und/oder hintere Linsenkapsel, aber sie ist nicht notwendigerweise auf diese begrenzt.In a preferred embodiment of the present invention, the ophthalmic membrane is, but is not necessarily limited to, an inner limiting membrane (IML) and / or a front and / or rear lens capsule.

Die ophthalmische Membran kann auch die Hornhaut des Auges, oder deren Bestandteile wie hierin beschrieben sein, aber sie ist nicht notwendigerweise auf diese begrenzt.The ophthalmic membrane may also be the cornea of the eye, or its components as described herein, but it is not necessarily limited to these.

Bezüglich eines weiteren Hauptaspekts der vorliegenden Erfindung, wird eine Verwendung von Acid Violet 17 zur Herstellung von Färbemitteln zur Behandlung ophthalmischer Erkrankungen, wie hierin beschrieben, zur Verfügung gestellt.In another major aspect of the present invention, there is provided a use of Acid Violet 17 for the preparation of colorants for the treatment of ophthalmic diseases as described herein.

Außerdem wird gemäß eines weiteren Hauptaspekts der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Acid Violet 17 als chirurgisches Hilfsmittel für augenheilkundliche Operationen zur Verfügung gestellt.In addition, according to another main aspect of the present invention, the use of Acid Violet 17 as a surgical tool for ophthalmological operations is provided.

Weiterhin wird das Färbemittel, und/oder dessen Verwendung in einem Färbeverfahren der vorliegenden Erfindung als Teil einer augenheilkundlichen Operation genutzt werden.Furthermore, the colorant, and / or its use in a staining method of the present invention will be used as part of an ophthalmological operation.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Färben der Linsenkapsel, insbesondere der Linsenvorderkapsel bei einer Katarakt-Operation eines Auges, oder von aus dem Auge zu entfernenden Membranen, insbesondere ophthalmischen Membranen bei Netzhaut- oder Glaskörperchirurgie, umfassend Zubereiten eins erfindungsgemäßen Färbemittels und Färben der Linsenkapsel, insbesondere der Linsenvorderkapsel bei einer Katarakt-Operation eines Auges, oder von aus dem Auge zu entfernenden Membranen, insbesondere der ophthalmischen Membranen bei Netzhaut- oder Glaskörperchirurgie.Accordingly, the present invention also relates to a process for dyeing the lens capsule, in particular the Lenticular capsule in cataract surgery of an eye, or of membranes to be removed from the eye, in particular ophthalmic membranes in retinal or vitreous surgery, comprising preparing a colorant according to the invention and coloring the lens capsule, in particular the lens anterior capsule in a cataract surgery of an eye, or of Removable from the eye membranes, in particular the ophthalmic membranes in retinal or vitreous surgery.

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Färben und Entfernen von aus dem Auge zu entfernenden Membranen, insbesondere der ophthalmischen Membranen bei Netzhaut- oder Glaskörperchirurgie, umfassend Färben von einer oder mehreren von aus dem Auge zu entfernenden Membran(en), insbesondere der ophthalmischen Membranen bei Netzhaut- oder Glaskörperchirurgie und Entfernen der zu entfernenden Membranen, insbesondere der ophthalmischen Membranen bei Netzhaut- oder Glaskörperchirurgie. Das Entfernen erfolgt vorzugsweise durch sogenanntes Peeling.Furthermore, the present invention also relates to a method for staining and removing membranes to be removed from the eye, in particular the ophthalmic membranes in retinal or vitreous surgery, comprising staining one or more of the membrane (s) to be removed from the eye, in particular the ophthalmic membranes in retinal or vitreous surgery and removal of the membranes to be removed, in particular the ophthalmic membranes in retinal or vitreous surgery. The removal is preferably carried out by so-called peeling.

Gegebenenfalls umfasst das Verfahren auch das Zubereiten eines erfindungsgemäßen Färbemittels, ehe das Färben wie hierin beschrieben durchgeführt wird.Optionally, the process also comprises preparing a colorant according to the invention before dyeing is carried out as described herein.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei den augenheilkundlichen Operationen um Operationen zur Behandlung von Makula-Loch, Netzhautablösung bedingt durch ein hochmyopes Auge, epiretinale Membran, proliferative diabetische Retinopathie, makuläres Ödem wie z. B. diabetisches makuläres Ödem, und proliferativer Vitreo-Retinopathie, sowie spezifische Katarakte, wie hypermaturer Katarakt und kongenitaler Katarakt, darüber hinaus kann das auch bei der perforierenden Keratoplastik, der vorderen und hinteren lamellierenden Keratoplastik und der Corneamarkierung, etc., benutzt werden.According to a preferred embodiment of the present invention, the ophthalmological operations are operations for the treatment of macular hole, retinal detachment due to a highly myopic eye, epiretinal membrane, proliferative diabetic retinopathy, macular edema such. In addition, this can also be used in perforating keratoplasty, anterior and posterior laminating keratoplasty and corneal marking, etc., as well as diabetic macular edema, and proliferative vitreous retinopathy, as well as specific cataracts such as hypermatural cataract and congenital cataract.

Weiterhin werden diese augenheilkundlichen Operationen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung an Augen von Säugetieren, wie z. B. Hunden, Katzen, Pferden und mehr bevorzugt an Augen von Menschen durchgeführt.Furthermore, these ophthalmological operations according to a preferred embodiment of the present invention to mammalian eyes, such. Dogs, cats, horses and more preferably human eyes.

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Standard series ISO 10993 [0059]
Standard series ISO 19993 [0061]

Claims

A staining agent for staining an ophthalmic membrane containing Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

The colorant according to claim 1, wherein the ophthalmic membrane is the inner border membrane and / or the front and / or rear lens capsule and / or the cornea or its components.

A coloring agent according to claim 1 or 2, wherein the coloring agent is Acid Violet 17 in a concentration of 1 × 10 ^-3 - 10 g / L, preferably in a concentration of 0.005-1.5 g / L and most preferably in a concentration of 0.10 -0.50 g / L for the staining of the ILM, a concentration of 0.20 to 1.0 g / L for the staining of the lens capsule, and a concentration of 0.1 to 1.5 g / L for staining the Contains cornea or its components.

The colorant of any one of claims 1 to 3, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is a physiologically compatible aqueous solution having a pH of 6.8 to 7.8.

A colorant according to any one of the preceding claims, wherein the density of the colorant is set in a range of 1.01 g / cm ³ to 1.5 g / cm ³ , preferably 1.01 g / cm ³ to 1.3 g / cm ³ ,

A colorant according to claim 5, wherein the density-adjusting agent is D ₂ O.

A colorant according to any one of the preceding claims, wherein the density of the colorant is adjusted in a range from 0.50 g / cm ³ to 0.99 g / cm ³ , preferably from 0.80 g / cm ³ to 0.99 g / cm ³ ,

A colorant according to any one of the preceding claims, wherein the colorant has an osmolarity of 280-330 mosmol / L, preferably at 300 mosmol / L.

A stain for use in an ophthalmic surgery procedure comprising staining the ophthalmic membrane and performing the ophthalmic membrane removal, the stain comprising Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

A colorant according to claim 9, wherein the ophthalmic membrane is the inner border membrane and / or the front and / or rear lens capsule and / or the cornea or its components.

A coloring agent according to claim 9 or 10, wherein the coloring agent is Acid Violet 17 in a concentration of 1 x 10 ^-3 - 10 g / L, preferably in a concentration of 0.005-1.5 g / L and most preferably in a concentration of 0.10-0.50 g / L for the staining of the ILM, a concentration of 0.20 to 1.0 g / L for the staining of the lens capsule, and a concentration of 0.1 to 1.5 g / L for the coloration of the cornea or their Contains ingredients.

The colorant of any one of claims 9 to 11, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is a physiologically compatible aqueous solution having a pH of 6.8 to 7.8.

A colorant according to any one of claims 9 to 12, wherein the density of the colorant ranges from 1.01 g / cm ³ to 1.5 g / cm ³ , preferably 1.01 g / cm ³ to 1.3 g / cm ³ is set.

The colorant of claim 13, wherein said density adjusting agent is D ₂ O.

A colorant according to any one of claims 9 to 12, wherein the density of the colorant ranges from 0.50 g / cm ³ to 0.99 g / cm ³ , preferably 0.80 g / cm ³ to 0.99 g / cm ³ is set.

A colorant according to any one of claims 9 to 15, wherein the colorant has an osmolarity of 280-330 mosmol / L, preferably at 300 mosmol / L.

A kit comprising a solvent and Acid Violet 17, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof as active ingredient powder, or containing a colorant as defined in claims 1 to 7, which is preferably introduced into a syringe filled.

A kit according to claim 17 for use in a method of ophthalmic surgery according to any one of claims 9 to 16.

A medical device comprising the colorant as defined in claims 1 to 17.