DE102010026058A1 - 11C-labeled peptide for the detection of an antibody - Google Patents

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    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins

Abstract

Es wird die Verwendung eines Peptids (1) zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Antikörpers (4) beschrieben, bei dem das Peptid (1) an ein Paratop (5) des Antikörpers (4) bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist. Es wird auch ein Radiopharmakon zur Lokalisation eines Tumors (18) bereitgestellt, umfassend ein Peptid (1) mit einem 11C-Kohlenstoffatom, bei dem das Peptid (1) an ein Paratop (5) eines Antikörpers (4) bindet, der gegen den Tumor (18) gerichtet ist.The use of a peptide (1) for the production of an agent for detecting an antibody (4) is described, in which the peptide (1) binds to a paratope (5) of the antibody (4) and has a 11C carbon atom. A radiopharmaceutical is also provided for localizing a tumor (18), comprising a peptide (1) with a 11C carbon atom, in which the peptide (1) binds to a paratope (5) of an antibody (4) which is directed against the tumor (18) is directed.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Peptids zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Antikörpers. Sie betrifft ferner ein Radiopharmakon zur Lokalisation eines Tumors, das ein solches Peptid umfasst.The invention relates to the use of a peptide for the production of an agent for the detection of an antibody. It further relates to a radiopharmaceutical for the localization of a tumor comprising such a peptide.

Antikörper sind Bestandteile des körpereigenen Immunsystems zur Abwehr von Fremdstoffen. Sie binden spezifisch an andere Moleküle, die als Antigene bezeichnet werden. Hierbei binden sie nicht das gesamte Molekül, sondern nur kleine Regionen des Antigens, sogenannte Epitope. Die Bindung zwischen dem Epitop und der Antigenbindungsstelle des Antikörpers beruht auf elektrostatischen, hydrophoben und/oder van der Waals-Wechselwirkungen und/oder auf Wasserstoffbrücken. Jeder Antikörper weist zwei identische Antigenbindungsstellen auf, die auch als Paratope bezeichnet werden.Antibodies are components of the body's immune system for the defense against foreign substances. They bind specifically to other molecules called antigens. They do not bind the entire molecule, but only small regions of the antigen, so-called epitopes. The binding between the epitope and the antigen binding site of the antibody is based on electrostatic, hydrophobic and / or van der Waals interactions and / or on hydrogen bonds. Each antibody has two identical antigen binding sites, also referred to as paratopes.

Die spezifischen Bindungsaffinitäten zwischen Antikörper und Antigen werden auch zu Diagnose- und Therapiezwecken genutzt. Krankhafte Zellen produzieren häufig Moleküle, z. B. Proteine, die in gesundem Gewebe nicht oder nur in sehr geringen Mengen vorkommen. Diese Moleküle werden mit biotechnologisch hergestellten Antikörpern in Blut- oder Gewebeproben nachgewiesen, um Krankheiten zu charakterisieren. Auch Tumorenzellen produzieren spezifische Moleküle, sogenannten Tumorantigene, die mit Antikörpern nachgewiesen werden können. Antikörper werden aber auch verwendet um Therapeutika herzustellen, die spezifisch an einen Tumor binden, um das körpereigene Immunsystem zur Zerstörung von Tumorzellen anzuregen. Alternativ werden Antikörper an Zelltoxine gekoppelt, um die Tumorzellen, an welche sie binden, direkt abzutöten. Tumorspezifische Antikörper sind beispielsweise gegen EGF Rezeptoren, Her 2, death receptor 5, IGF1 Rezeptor, CEA, oder VEGF gerichtet ( Huang Z, Buchsbaum DJ, 2009 ).The specific binding affinities between antibody and antigen are also used for diagnostic and therapeutic purposes. Diseased cells often produce molecules, e.g. As proteins that do not occur in healthy tissue or only in very small quantities. These molecules are detected with biotechnologically produced antibodies in blood or tissue samples to characterize diseases. Tumor cells also produce specific molecules, called tumor antigens, which can be detected with antibodies. However, antibodies are also used to produce therapeutics that specifically bind to a tumor to stimulate the body's immune system to destroy tumor cells. Alternatively, antibodies are coupled to cell toxins to directly kill the tumor cells to which they bind. Tumor-specific antibodies are directed, for example, against EGF receptors, Her 2, death receptor 5, IGF1 receptor, CEA, or VEGF ( Huang Z, Boxwood DJ, 2009 ).

Sowohl diagnostische als auch therapeutische Antikörper müssen über das Blutkreislaufsystem im Körper des Patienten verteilt werden, um zu ihrer Zielstruktur zu gelangen. Um sicher zu stellen, dass ausreichend viele Antikörper die Zielstruktur tatsächlich erreichen, wird dem Patienten häufig eine möglichst hohe Dosis des Antikörpers verabreicht. Dadurch wird die Therapie kostspielig und birgt zudem die Gefahr starker Nebenwirkungen, weil eine zu hohe Dichte an Antikörpern in einem Gewebe zu einer unspezifischen Bindung des Antikörpers an gesunde Zellen führen kann. Dies ist insbesondere kritisch bei therapeutischen Antikörpern, die an Zelltoxine gekoppelt sind, weil sie dadurch gesunde Zellen schädigen können. Deshalb ist eine exakte Dosierung des Antikörpers gewünscht, die jedoch stark von der Geschwindigkeit und der Effizienz abhängt, mit welcher der Antikörper im Organismus verteilt wird. Beides wird durch die Bindungsaffinität, die Transportgeschwindigkeit und den enzymatischen Abbau des Antikörpers beeinflusst.Both diagnostic and therapeutic antibodies must be distributed through the circulatory system in the patient's body in order to access their target structure. In order to ensure that enough antibodies actually reach the target structure, the patient is often given the highest possible dose of the antibody. As a result, the therapy is costly and also carries the risk of strong side effects, because too high a density of antibodies in a tissue can lead to a non-specific binding of the antibody to healthy cells. This is especially critical for therapeutic antibodies coupled to cell toxins because they can damage healthy cells. Therefore, an exact dosage of the antibody is desired, but it depends strongly on the speed and the efficiency with which the antibody is distributed in the organism. Both are influenced by the binding affinity, the transport rate and the enzymatic degradation of the antibody.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, die Verteilung eines Antikörpers im Körper eines Patienten exakt zu bestimmen. Diese Aufgabe wird durch die Verwendung eines Peptids zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Antikörpers gelöst. Indem das Peptid an ein Paratop des Antikörpers bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist, kann die Verteilung und Position des Antikörpers in einem Organismus genau bestimmt werden.The invention is therefore based on the object of accurately determining the distribution of an antibody in the body of a patient. This object is achieved by the use of a peptide for the production of an agent for the detection of an antibody. By binding the peptide to a paratope of the antibody and having an 11 C carbon atom, the distribution and position of the antibody in an organism can be accurately determined.

Der Begriff ”Peptid” bezeichnet eine organische Verbindung aus mindestens zwei, über eine Peptidbindung verknüpften, Aminosäuren. Er umfasst dabei sowohl Oligopeptide aus bis zu ca. zehn Aminosäuren, als auch Polypeptide aus bis zu ca. 30 Aminosäuren, unabhängig von deren Primär-, Sekundär- oder Tertiärstruktur. Dabei sind sowohl natürlich vorkommende als auch biotechnologisch oder synthetisch hergestellte Verbindungen umfasst.The term "peptide" refers to an organic compound of at least two amino acids linked via a peptide bond. It includes both oligopeptides of up to about ten amino acids, as well as polypeptides of up to about 30 amino acids, regardless of their primary, secondary or tertiary structure. In this case, both naturally occurring and biotechnologically or synthetically produced compounds are included.

Als ”Antikörper” werden natürliche und synthetische Proteinkomplexe aus der Gruppe der Immunglobuline bezeichnet, welche die Fähigkeit besitzen andere Moleküle, sogenannte Antigene, zu binden. Sie sind in der Regel aus zwei leichten und zwei schweren Polypeptidketten aufgebaut, wobei jeweils eine leichte Kette und der N-terminale Teil einer schweren Kette gemeinsam ein Paratop des Antikörpers bilden. Der Antikörper bindet das Antigen auf Grund der spezifischen Bindungsaffinität seines Paratops zu einem bestimmten Epitop des Antigens. Die Spezifität der Bindung zwischen Antikörper und Antigen ergibt sich somit aus der individuellen Struktur des Paratops, das exakt zum seinem entsprechenden Epitop passt."Antibodies" are natural and synthetic protein complexes from the group of immunoglobulins, which have the ability to bind other molecules, called antigens. They are usually composed of two light and two heavy polypeptide chains, each one light chain and the N-terminal part of a heavy chain together forming a paratope of the antibody. The antibody binds the antigen to a specific epitope of the antigen due to the specific binding affinity of its paratope. The specificity of the binding between antibody and antigen thus results from the individual structure of the paratope, which fits exactly to its corresponding epitope.

Im Rahmen der Erfindung wird ein Peptid verwendet, das spezifisch an das Paratop eines Antikörpers bindet, wodurch der Nachweis dieses Antikörpers möglich ist. Dazu wird das Peptid so gewählt, dass es dem Epitop, an welches der Antikörper bindet, entspricht. Dazu wird das Peptid entsprechend der Aminosäuresequenz des Epitops synthetisiert. Die Sequenz des Epitops kann durch Verfahren der Epitopexzision oder Epitopextraktion analysiert werden. Diese sind unter anderem bei Przybylski M et al., 1995 beschrieben. Bei diesen Verfahren wird der Antikörper an das Antigen gebunden und der entstandene Komplex proteolytisch abgebaut. Durch die Bindung an den Antikörper ist das Epitop vor dem Abbau geschützt und kann so vom restlichen Antigen getrennt werden. Die Aminosäuresequenz des verbliebenen Epitops wird dann mit spekrometischen Methoden bestimmt und das Peptid mit dieser oder einer im Wesentlichen gleichen Aminosäuresequenz synthetisiert. Es weist deshalb eine besonders hohe Spezifität für das Paratop des Antikörpers auf und bindet nicht an andere Moleküle. Vorzugsweise wird das Peptid dabei so gewählt, dass die Bindung zwischen dem Peptid und dem Antikörper einen linearen Koeffizient, sog. kD-Wert, von ≤ 100 nM, bevorzugt von ≤ 10 nM, am meisten bevorzugt von 7,5 nM aufweist. Unter Verwendung eines solchen Peptids kann der Antikörper nachgewiesen werden.In the context of the invention, a peptide is used which binds specifically to the paratope of an antibody, whereby the detection of this antibody is possible. For this purpose, the peptide is chosen so that it corresponds to the epitope to which the antibody binds. For this, the peptide is synthesized according to the amino acid sequence of the epitope. The sequence of the epitope can be analyzed by epitope excision or epitope extraction techniques. These are among others Przybylski M et al., 1995 described. In these methods, the antibody is bound to the antigen and the resulting complex is proteolytically degraded. By binding to the antibody, the epitope is protected from degradation and can be separated from the rest of the antigen. The amino acid sequence of the remaining epitope is then determined by spektrometischen methods and the peptide with this or a substantially identical amino acid sequence synthesized. It therefore has a particularly high specificity for the paratope of the antibody and does not bind to other molecules. Preferably, the peptide is selected such that the bond between the peptide and the antibody has a linear coefficient, so-called kD value, of ≦ 100 nM, preferably of ≦ 10 nM, most preferably of 7.5 nM. Using such a peptide, the antibody can be detected.

Die Detektion erfolgt dabei über die radioaktive Markierung des Peptids mit einem 11C-Kohlenstoffatom. Beim Zerfall des 11C-Kohlenstoffisotops werden Positronen, die auch als β+-Strahlung bezeichnet werden, gebildet. Stoßen die Positronen auf ein Elektron, bilden sie zwei Photonen, die sich in einem Winkel von 180°, also genau in entgegen gesetzter Richtung, von einander entfernen. Die Photonen können detektiert und daraus die Position der Positronenemission, bzw. des 11C-Kohlenstoffatoms, berechnet werden. Die Integration eines 11C-Kohlenstoffatom in das erfindungsgemäß verwendete Peptid, ermöglicht es sowohl des Vorhandensein, als auch die Position des Peptids nachzuweisen und abzubilden. Zur Herstellung eines erfindungsgemäß zu verwendenden Peptids sind insbesondere die Verfahren, die in den Patentanmeldungen DE 10 2009 035 648.7 , und DE 10 2009 035 645.2 beschrieben werden, geeignet. Des Weiteren kann auch die Menge an Peptiden, die sich an einer bestimmten Stelle befindet, quantifiziert werden. Indem das Peptid spezifisch an den Antikörper bindet, lässt sich die Verteilung des Antikörpers in einem Organismus bestimmen.Detection takes place via the radioactive labeling of the peptide with an 11 C carbon atom. Upon decay of the 11 C carbon isotope, positrons, also referred to as β + radiation, are formed. If the positrons hit an electron, they form two photons, which move away from each other at an angle of 180 °, ie exactly in the opposite direction. The photons can be detected and used to calculate the position of the positron emission, or of the 11 C carbon atom. The integration of an 11 C carbon atom into the peptide used according to the invention makes it possible to detect and image both the presence and the position of the peptide. For the preparation of a peptide to be used according to the invention, in particular the methods described in the patent applications DE 10 2009 035 648.7 , and DE 10 2009 035 645.2 be described, suitable. Furthermore, the amount of peptides located at a particular site can also be quantified. By specifically binding the peptide to the antibody, the distribution of the antibody in an organism can be determined.

Ein Vorteil der Verwendung eines 11C-markierten Peptids liegt in seinem Aufbau aus körpereigenen Aminosäuren, wodurch es für den Organismus verträglich ist. Das Peptid sowie seine einzelnen Aminosäuren sind nicht toxisch, sie können natürlich verstoffwechselt, abgebaut und ausgeschieden werden. Durch die Verwendung eines integrierten 11C-Kohlenstoffatoms kann außerdem vermieden werden, dass ein radioaktiver Fremdstoff wie beispielsweise 18Fluor, 133Xenon, oder 68Gallium, in den Organismus eingebracht werden muss.An advantage of using an 11 C-labeled peptide is its structure of endogenous amino acids, making it compatible with the organism. The peptide and its individual amino acids are non-toxic, they can of course be metabolized, degraded and excreted. By using an integrated 11 C carbon atom, it is also possible to prevent a radioactive foreign substance such as, for example, 18 fluorine, 133 xenon, or 68 gallium, from having to be introduced into the organism.

Ein weiterer Vorteil der Verwendung eines direkt mit 11C-markierten Peptids liegt in dem günstigen Signal/Hintergrund Verhältnis während der Detektion des Peptids. Das Peptid bindet an das Paratop des Antikörpers, mit dem es einen stabilen, für den enzymatischen Abbau schwer zugänglichen, Komplex bildet. Freie, ungebundene Peptide werden dagegen rasch verstoffwechselt und aus dem Organismus ausgeschieden, weil sie von endogenen Enzymen zügig abgebaut werden können. Dadurch entsteht ein starkes und spezifisches Signal an der Position des Antikörpers, und das Hintergrundsignal wird minimiert.Another advantage of using a directly 11 C-labeled peptide is the favorable signal / background ratio during detection of the peptide. The peptide binds to the paratope of the antibody, with which it forms a stable, difficult to access for enzymatic degradation complex. Free, unbound peptides, on the other hand, are rapidly metabolized and excreted from the organism because they can be rapidly degraded by endogenous enzymes. This creates a strong and specific signal at the position of the antibody, and the background signal is minimized.

In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist das Agens ein Radiopharmakon. Als ”Radiopharmaka” werden Arzneimittel bezeichnet, die Radionuklide enthalten, deren Strahlung zur Diagnostik und Therapie verwendet wird. Die wichtigsten Anwendungsgebiete sind dabei die Onkologie, Kardiologie und Neurologie, aber auch die Arzneimittelforschung. Als Radionuklide werden Gamma- bzw. Beta-Strahlen emittierende Nuklide, zum Beispiel 133Xenon, 99mPechnetium, 68Gallium, und 18Fluor, verwendet. Sie werden üblicherweise über Komplexbildner wie Diethylentriaminpentaacetat (DTPA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) oder Ethylendiamintetraacetat (EDTA) an Mono- oder Polysaccharide gebunden. Die Nuklide werden, je nach der Art ihrer Strahlung, mittels Szintigraphie, Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) detektiert. Aufgrund ihrer unphysiologischen Bestandteile können herkömmliche Radiopharmaka jedoch Nebenwirkungen, wie anaphylaktische oder allergische Reaktionen, im Körper eines Patienten verursachen. Die Verwendung eines Peptids aus körpereigenen Aminosäuren reduziert diese Gefahr deutlich, weil weder das Peptid selbst, noch seine Abbauprodukte toxisch sind. Zudem ist Kohlenstoff, im Gegensatz zu Technetium oder Xenon, ein im Körper vorkommendes Element, das natürlich verstoffwechselt werden kann.In an advantageous embodiment of the invention, the agent is a radiopharmaceutical. "Radiopharmaceuticals" are drugs that contain radionuclides whose radiation is used for diagnosis and therapy. The most important fields of application are oncology, cardiology and neurology as well as drug research. Radionuclides used are gamma or beta-emitting nuclides, for example, 133 xenon, 99m pensium, 68 gallium, and 18 fluorine. They are usually bound via complexing agents such as diethylenetriamine pentaacetate (DTPA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) or ethylenediamine tetraacetate (EDTA) to mono- or polysaccharides. The nuclides are detected by scintigraphy, single photon emission computed tomography (SPECT) or positron emission tomography (PET), depending on the nature of their radiation. However, because of their nonphysiological components, conventional radiopharmaceuticals can cause side effects, such as anaphylactic or allergic reactions, in a patient's body. The use of a peptide from endogenous amino acids significantly reduces this risk because neither the peptide itself nor its degradation products are toxic. In addition, unlike technetium or xenon, carbon is an element found in the body that naturally can be metabolized.

Gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist das 11C-Kohlenstoffatom ein Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure. Die Carbonylgruppen sind Teil der Peptidbindungen zwischen den Aminosäuren und liegen im Inneren des Peptids. Dadurch ist gewährleistet, dass das 11C-Kohlenstoffatom nicht vom Peptid abgespalten wird, wie es etwa bei einer Seitenkette einer der Aminosäuren möglich wäre.According to an advantageous development of the invention, the 11 C carbon atom is a carbonyl carbon atom of an amino acid. The carbonyl groups are part of the peptide bonds between the amino acids and are located inside the peptide. This ensures that the 11 C carbon atom is not cleaved off by the peptide, as would be possible with a side chain of one of the amino acids.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das 11C-Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids. Diese Ausführungsform ist besonders bevorzugt, weil das Peptid direkt nach dem Anbringen der 11C-markierten Aminosäure verwendet werden kann. 11C-Kohlenstoff hat eine Halbwertszeit von nur ca. 20 Minuten, so dass die Strahlungsdosis desto höher gewählt werden muss, je mehr Zeit zwischen der Synthese des Peptids und seiner Verwendung liegt. Wird die 11C-Markierung mit der N-terminalen Aminosäure und damit im letzten Schritt der Synthese angebracht, kann das Peptid sofort nach seiner Synthese verwendet werden. Auf diese Weise wird die Zeitspanne zwischen der Verarbeitung des 11C-Kohlenstoffs und dem Einsatz des Peptids reduziert, so dass der Strahlungsverlust während der Herstellung des Peptids minimiert wird. Deshalb kann die Strahlendosis, die bei der Verarbeitung des 11C-Kohlenstoffs eingesetzt werden muss um eine bestimmte Strahlungsstärke des Produkts zu gewährleisten, entsprechend geringer sein. Die Herstellung wird dadurch kostengünstiger und die Strahlenbelastung für das technische Personal, welches das Peptid herstellt, verringert.In a further preferred embodiment of the invention, the 11 C carbon atom is the carbonyl carbon atom of the N-terminal amino acid of the peptide. This embodiment is particularly preferred because the peptide can be used directly after attachment of the 11 C-labeled amino acid. 11C carbon has a half-life of only about 20 minutes, so the longer the time between synthesis of the peptide and its use, the higher the radiation dose must be. If the 11 C-labeling with the N-terminal amino acid and thus in the last step of the synthesis is applied, the peptide can be used immediately after its synthesis. In this way, the time between the processing of the 11 C-carbon and the use of the peptide is reduced, so that the radiation loss during the production of the peptide is minimized. Therefore, the radiation dose that must be used in the processing of the 11 C carbon by one be correspondingly lower to ensure certain radiation intensity of the product. The production is thereby cheaper and reduces the radiation exposure to the technical staff, which produces the peptide.

In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist das Peptid mindestens eine D-Aminosäure auf. Mit Ausnahme des Glycins besitzen alle Aminosäuren an ihrem alpha-C-Kohlenstoffatom ein chirales Zentrum und können daher als Konfigurationsisomere, nämlich als D- oder L-Aminosäure, vorliegen. Endogene Peptide und Proteine sind weitgehend aus Aminosäuren in L-Konfiguration aufgebaut. Zudem arbeiten die meisten natürlichen Proteasen und Peptidasen stereoselektiv und verstoffwechseln hauptsächlich L-Aminosäuren. Daher dauert der Abbau von D-Aminosäuren durch körpereigene Enzyme länger als der von L-Aminosäuren. Dieser Umstand kann verwendet werden, um die Halbwertszeit eines Proteins oder Peptids zu verlängern, indem neben L-Aminosäuren auch D-Aminosäuren verwendet werden ( Neundorf I et al., 2008 ). Dadurch kann die pharmakologische Clearance, also die Zeit bis das Peptid aus dem Organismus ausgeschieden ist, positiv beeinflusst werden. Bei dem Austausch einzelner L-Aminosäuren gegen ihre D-Konfiguration ist jedoch darauf zu achten, dass die Bindungsspezifität des Peptids nicht verändert wird. Eine weitere Möglichkeit, die pharmakologische Clearance des Peptids zu beeinflussen, besteht darin einzelne der Aminosäuren des Peptids durch nicht natürliche Aminosäuren mit ähnlichen chemischen Eigenschaften zu ersetzen. Die nicht natürlichen Aminosäuren werden langsamer verstoffwechselt, weil die körpereigenen proteolytischen Enzyme speziell an den Abbau natürlicher Aminosäuren angepasst sind. Bei der Modifizierung des Peptids sollten die nicht natürlichen Aminosäuren jedoch so gewählt werden, dass die Bindungsaffinität des Peptids nicht verändert wird. Darüber hinaus sind auch andere chemische Modifikationen einzelner Aminosäuren des Peptids möglich, um die Halbwertszeit des Peptids gezielt zu beeinflussen. Beispielsweise kann die endständige Aminogruppe des Peptids durch eine Isonitrilgruppe ersetz werden. Eine solche Modifikation reduziert die, von der Aminogruppe vermittelte, Interaktion mit proteolytischen Enzymen, ohne die Bindung zwischen dem erfindungsgemäß verwendeten Peptid und dem Antikörper zu verändern.In an advantageous embodiment of the invention, the peptide has at least one D-amino acid. With the exception of glycine, all amino acids have a chiral center at their alpha carbon atom and can therefore exist as configurational isomers, namely as the D or L amino acid. Endogenous peptides and proteins are largely composed of amino acids in L configuration. In addition, most natural proteases and peptidases work stereoselectively and mainly metabolize L-amino acids. Therefore, the degradation of D-amino acids by endogenous enzymes takes longer than that of L-amino acids. This fact can be used to extend the half-life of a protein or peptide by using L-amino acids as well as D-amino acids ( Neundorf I et al., 2008 ). As a result, the pharmacological clearance, ie the time until the peptide has been eliminated from the organism, can be positively influenced. However, when replacing individual L-amino acids with their D-configuration, care must be taken not to alter the binding specificity of the peptide. Another way to influence the pharmacological clearance of the peptide is to replace some of the amino acids of the peptide with non-natural amino acids having similar chemical properties. The non-natural amino acids are metabolized more slowly because the body's own proteolytic enzymes are specially adapted to the degradation of natural amino acids. However, when modifying the peptide, the non-natural amino acids should be chosen so that the binding affinity of the peptide is not altered. In addition, other chemical modifications of individual amino acids of the peptide are possible to specifically influence the half-life of the peptide. For example, the terminal amino group of the peptide can be replaced by an isonitrile group. Such a modification reduces the amino group-mediated interaction with proteolytic enzymes without altering the binding between the peptide used according to the invention and the antibody.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Radiopharmakon zur Lokalisation eines Tumors, das ein Peptid mit einem 11C-Kohlenstoffatom umfasst. Indem das Peptid an ein Paratop eines Antikörpers bindet, der gegen den Tumor gerichtet ist, kann der Tumor im Körper eines Patienten nachgewiesen werden.Another object of the invention is a radiopharmaceutical for the localization of a tumor comprising a peptide having an 11 C carbon atom. By binding the peptide to a paratope of an antibody directed against the tumor, the tumor can be detected in the body of a patient.

Der Begriff ”Tumor” bezeichnet dabei eine örtliche Zunahme des Volumens eines Gewebes, etwa durch eine entzündliche Anschwellung oder eine spontane, ungehemmte Neubildung von Zellen. Tumorzellen exprimieren häufig bestimmte Antigene, die von körpereigenen oder biotechnologisch hergestellten Antikörpern erkannt und gebunden werden. Im Rahmen der Krebsdiagnose werden Tumorantigene üblicherweise mit der Hilfe von Antikörpern in Blut- oder Gewebeproben in vitro nachgewiesen. Eine Lokalisation des Tumors mit vollständigen Antikörpermolekülen in vivo hat aber erhebliche Nachteile. Die Herstellung direkt markierter Antikörper ist sehr aufwendig, weil sie erst biotechnologisch hergestellt und anschließend mit einer Markierung versehen werden müssen. Zudem werden Antikörper, auf Grund ihrer Größe, im Organismus nur sehr langsam verstoffwechselt. Das kann sowohl die Verträglichkeit des Radiopharmakons beeinträchtigen, als auch zu hohen Hintergrundsignalen bei der Aufzeichnung der radioaktiven Strahlung führen.The term "tumor" refers to a local increase in the volume of a tissue, such as by an inflammatory swelling or a spontaneous, unrestrained new formation of cells. Tumor cells often express certain antigens that are recognized and bound by the body's own or biotechnologically produced antibodies. In the context of cancer diagnosis, tumor antigens are usually detected with the help of antibodies in blood or tissue samples in vitro. However, a localization of the tumor with complete antibody molecules in vivo has considerable disadvantages. The production of directly labeled antibodies is very complicated, because they must first be produced biotechnologically and then provided with a label. In addition, due to their size, antibodies in the organism are only metabolized very slowly. This can both affect the compatibility of the radiopharmaceutical, as well as lead to high background signals in the recording of radioactive radiation.

Das erfindungsgemäße Radiopharmakon bietet dagegen eine einfache Möglichkeit, die Position eines Tumors mit bereits etablierten Antikörpern in vivo zu bestimmen. Dem Patienten werden nacheinander oder gleichzeitig ein Antikörper, der gegen ein bestimmtes Tumorantigen gerichtet ist, und das erfindungsgemäße Radiopharmakon verabreicht. Das Radiopharmakon umfasst dabei ein für den Antikörper spezifisches, 11C-markiertes Peptid. Im Körper des Patienten erkennt und bindet der Antikörper das Tumorantigen und sammelt sich somit an den Zellen des Tumors. Die Bindungen des Antikörpers an das Tumorantigen, steht dabei im Gleichgewicht mit der Bindung des Antikörpers an das 11C-markierte Peptid, so dass der Antikörper abwechselnd an das Antigen und an das 11C-markierte Peptid bindet. Das führt dazu, dass sowohl der Antikörper als auch das 11C-markierte Peptid um den Tumor herum konzentriert werden. Anschließend kann der Tumor durch das radioaktive Signal des Peptids lokalisiert werden.In contrast, the radiopharmaceutical according to the invention offers an easy way of determining the position of a tumor with already established antibodies in vivo. The patient is sequentially or simultaneously administered an antibody directed against a particular tumor antigen and the radiopharmaceutical of the invention. The radiopharmaceutical comprises an antibody specific, 11 C-labeled peptide. In the body of the patient, the antibody recognizes and binds the tumor antigen and thus accumulates on the cells of the tumor. The binding of the antibody to the tumor antigen is in equilibrium with the binding of the antibody to the 11 C-labeled peptide, so that the antibody binds alternately to the antigen and to the 11 C-labeled peptide. As a result, both the antibody and the 11 C-labeled peptide are concentrated around the tumor. Subsequently, the tumor can be localized by the radioactive signal of the peptide.

Gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung ist das 11C-Kohlenstoffatom ein Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure, bevorzugt das Carbonylkohlenstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids.According to an advantageous development, the 11 C carbon atom is a carbonyl carbon atom of an amino acid, preferably the carbonyl carbon atom of the N-terminal amino acid of the peptide.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Radiopharmakon ein PET Biomarker. Die PET ist ein etabliertes Verfahren um die Strahlung radioaktiver Elemente zu erfassen und ihre Position zu bestimmen ( Massoud TF, Gambhir SS, 2003 ). Mit Hilfe von ringförmig um den Patienten angeordneten Detektorgeräten werden Schnittbilder erstellt, auf denen die Zerfallsereignisse in ihrer räumlichen Verteilung im Körperinneren dargestellt werden. Die PET ermöglicht es auch, die Menge an markierten Molekülen in einem Gewebe quantitativ zu bestimmen.In a preferred embodiment, the radiopharmaceutical is a PET biomarker. PET is an established method for detecting the radiation of radioactive elements and determining their position ( Massoud TF, Gambhir SS, 2003 ). With the aid of detector devices arranged annularly around the patient, sectional images are created on which the decay events are represented in their spatial distribution in the interior of the body. PET also makes it possible to quantify the amount of labeled molecules in a tissue.

Außerdem wird ein Verfahren zur Lokalisation eines Antikörpers in einem Organismus offenbart, umfassend die Schritte, a) Bereitstellen eines Peptids, b) Verabreichen des Peptids an den Organismus und c) Detektieren des Peptids in dem Organismus mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Dabei bindet das Peptid an das Paratop des Antikörpers und weist ein 11C-Kohlenstoffatom auf. Also disclosed is a method of localizing an antibody in an organism, comprising the steps of a) providing a peptide, b) administering the peptide to the organism, and c) detecting the peptide in the organism by positron emission tomography (PET). The peptide binds to the paratope of the antibody and has an 11 C carbon atom.

Mit dem erfindungsgemäß verwendeten Peptid wird ein Antikörper im Inneren eines Organismus detektiert und lokalisiert, so dass die Verteilung eines Antikörpers, der einem Patienten verabreicht wurde, in dessen Körper beobachtet werden kann. Das erfindungsgemäß verwendete Peptid ist daher hervorragend zur Beobachtung von Verlauf und Erfolg einer Behandlung mit Antikörpern, sog. Therapiemonitoring, geeignet.With the peptide used in the present invention, an antibody inside an organism is detected and localized, so that the distribution of an antibody administered to a patient can be observed in its body. The peptide used according to the invention is therefore outstandingly suitable for observing the course and success of a treatment with antibodies, so-called therapy monitoring.

Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung anhand der beigefügten schematischen Zeichnungen erläutert.Hereinafter, preferred embodiments of the invention will be explained with reference to the accompanying schematic drawings.

1 zeigt schematisch die Bindung zwischen einem Peptid 1 und einem Antikörper 4. 1 shows schematically the bond between a peptide 1 and an antibody 4 ,

Das Peptid 1 umfasst neun Aminosäuren 2, von denen die N-terminale Aminosäure 3 mit einem 11C-Kohlenstoffatom radioaktiv markiert ist. Die radioaktive Markierung ist durch einen Stern (*) dargestellt. Ein Teil des Peptids 1 ist in einer Antigenbindungsstelle, einem sogenannten Paratop, 5 angeordnet, die von zwei Armen des Antikörpers 4 gebildet wird. Die leichten 6 und schweren 7 Polypeptidketten der Arme des Antikörpers 4 sind durch kurze und lange, parallele Linien dargestellt.The peptide 1 includes nine amino acids 2 of which the N-terminal amino acid 3 is radioactively labeled with an 11 C carbon atom. The radioactive label is represented by an asterisk (*). Part of the peptide 1 is in an antigen binding site, a so-called paratope, 5 arranged by two arms of the antibody 4 is formed. The light ones 6 and heavy 7 Polypeptide chains of the arms of the antibody 4 are represented by short and long, parallel lines.

Das 11C-markierte Peptid 1 bindet spezifisch an das Paratop 5 des Antikörpers 4, nicht aber an andere Moleküle. Das Peptid 1 kann daher zur Detektion des Antikörpers 4 verwendet werden, indem die beim Zerfall des 11C-Kohlenstoffatoms abgegebenen Positronen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nachgewiesen werden. Der Ort der Positronenemission entspricht somit dem Ort des Peptids 1 und des daran gebundenen Antikörpers 4.The 11 C-labeled peptide 1 binds specifically to the paratope 5 of the antibody 4 but not to other molecules. The peptide 1 can therefore be used to detect the antibody 4 be used by positron emission tomography (PET) are detected by the positron emitted at the decay of the 11 C carbon atom. The location of the positron emission thus corresponds to the location of the peptide 1 and the antibody bound thereto 4 ,

Während einer Tumortherapie wird ein Patient mit einem Therapeutikum behandelt, das einen spezifischen Antikörper 4 enthält. Später wird dem Patienten das 11C-markierte Peptid 1, das für das Paratop 5 des Antikörpers 4 spezifisch ist, verabreicht. Das Peptid 1 bindet an das Paratop 5 des Antikörpers 4 und sammelt sich so am Tumor 18, an dessen Zellen der Antikörper 4 bindet. Diese Anhäufung kann durch PET sichtbar gemacht werden, so dass die Verteilung des Antikörpers 4 bzw. die Lokalisation des Tumors 18 im Körper des Patienten bestimmt werden. Auf diese Art lassen sich auch neu gebildete Metastasen mittels PET identifizieren. Außerdem kann die Medikation des Tumortherapeutikums, zum Beispiel Wirkstoffmenge und Verabreichungsplan, entsprechend der zeitlichen und räumlichen Verteilung des Antikörpers 4 angepasst werden.During tumor therapy, a patient is treated with a therapeutic that has a specific antibody 4 contains. Later, the patient gets the 11 C-labeled peptide 1 that for the paratop 5 of the antibody 4 is specific. The peptide 1 binds to the paratope 5 of the antibody 4 and collects on the tumor 18 at whose cells the antibody 4 binds. This accumulation can be visualized by PET, allowing the distribution of the antibody 4 or the localization of the tumor 18 be determined in the body of the patient. In this way, newly formed metastases can be identified by means of PET. In addition, the medication of the anticancer drug, for example, amount of drug and administration schedule, may be according to the temporal and spatial distribution of the antibody 4 be adjusted.

2 zeigt eine Darstellung eines Peptids mit der SEQ ID Nr.: 1 mittels chemischer Formel. 2 shows a representation of a peptide having the SEQ ID NO: 1 by means of chemical formula.

Das Peptid der SEQ ID Nr.: 1 umfasst zwölf Aminosäuren 2 der folgenden Sequenz: Arginin-Isoleucin-Glutaminsäure-Glutaminsäure-Lysin-Arginin-Lysin-Arginin-Threonin-Tyrosin-Glutaminsäure-Threonin.The peptide of SEQ ID NO: 1 comprises twelve amino acids 2 of the following sequence: arginine-isoleucine-glutamic acid-glutamic acid-lysine-arginine-lysine-arginine-threonine-tyrosine-glutamic acid-threonine.

Das N-terminale Arginin ist mittels Strukturformel dargestellt, die folgenden Aminosäuren 2 durch ihren jeweiligen Drei-Buchstaben Code. Die Sequenz des Peptids ist auch in SEQ ID Nr.: 1 angegeben. Das Carbonylkohlenstoffatom des N-terminalen Arginins ist ein 11C-Kohlenstoffatom, dargestellt durch die Ziffer 11 oberhalb des Carbonylkohlenstoffatoms.The N-terminal arginine is represented by structural formula, the following amino acids 2 by their respective three-letter code. The sequence of the peptide is also given in SEQ ID NO: 1. The carbonyl carbon atom of the N-terminal arginine is an 11 C carbon atom represented by the numeral 11 above the carbonyl carbon atom.

Das Peptid 1 wird mit herkömmlichen Proteinsyntheseverfahren hergestellt und die 11C-markierte N-terminale Aminosäure 3 im letzten Schritt hinzu gefügt, weil die Halbwertszeit des 11C-Kohlenstoffisotops bei nur ca. 20 Minuten liegt. Dadurch, dass die Peptidsynthese mit der 11C-markierten Aminosäure abgeschlossen wird, kann das Peptid 1 nach der radioaktiven Markierung sofort verwendet werden.The peptide 1 is prepared by conventional protein synthesis methods and the 11 C-labeled N-terminal amino acid 3 added in the last step, because the half-life of the 11 C carbon isotope is only about 20 minutes. By completing the peptide synthesis with the 11 C-labeled amino acid, the peptide can 1 be used immediately after radioactive labeling.

Das Peptid der SEQ ID Nr.: 1 ist von einem humanen NFkappaB p65 Protein abgeleitet. NFkappaB beeinflusst die Gentranskription und wird selbst vor allem von Cytokinen reguliert. Eine erhöhte NFkappaB Aktivität ist unter anderem bei entzündlichen Erkrankungen und Tumoren 18 beobachtet worden. Das NFkappaB Protein umfasst verschiedene funktionelle Abschnitte, unter anderem eine Kern-Lokalisations-Sequenz engl.: nuclear localisation signal, NLS. Die Aminosäuren 2 dieser Sequenz vermitteln den Transport des NFkappaB-Proteins vom Zytoplasma der Zelle in ihren Kern. SEQ ID Nr.: 1 entspricht der Kern-Lokalisations-Sequenz von NFkappaB.The peptide of SEQ ID NO: 1 is derived from a human NFkappaB p65 protein. NFkappaB affects gene transcription and is itself regulated by cytokines. An increased NFkappaB activity is among other things with inflammatory illnesses and tumors 18 been observed. The NFkappaB protein comprises several functional sections, including a nuclear localization signal, NLS. The amino acids 2 This sequence mediates the transport of the NFkappaB protein from the cytoplasm of the cell to its nucleus. SEQ ID NO: 1 corresponds to the nuclear localization sequence of NFkappaB.

Das Peptid der SEQ ID Nr.: 1 bindet spezifisch den NFkappaB Antikörper ABIN105291 (antibodies-online GmbH, Aachen), so dass dieser Antikörper 4 durch das Peptid der SEQ ID Nr.: 1 detektiert werden kann.The peptide of SEQ ID NO: 1 specifically binds the NFkappaB antibody ABIN105291 (antibodies-online GmbH, Aachen), so that this antibody 4 can be detected by the peptide of SEQ ID NO: 1.

3 zeigt eine schematische Darstellung (stark vereinfacht nach Faller A, Schänke M, Der körper des Menschen, Thieme, 2008 ) eines Blutkreislaufsystems 10 eines Organismus und die Verteilung eines Peptids 1 darin. 3 shows a schematic representation (greatly simplified after Faller A, Schänke M, The human body, Thieme, 2008 ) of a circulatory system 10 of an organism and the distribution of a peptide 1 in this.

Das Blutkreislaufsystem 10 umfasst verschiedene schematisch dargestellte Organe, wie Lunge 12, Herz 13, Leber 14, Darm 15 und Niere 16 und die Hauptadern 11, welche diese Organe verbinden. Das Peptid 1 ist durch Dreiecke entlang der Adern 11 dargestellt. Die Abbauprodukte 17 des Peptids 1 sind durch einzelne Striche innerhalb der Umrisse der Niere 16 dargestellt. Links der Mitte des Blutkreislaufsystems 10 ist zusätzlich ein krankhaftes Gewebe 18, zum Beispiel ein Tumor oder eine Entzündung, dargestellt, an das vermehrt Antikörper 4 und Peptide 1 angelagert sind. The circulatory system 10 includes various schematically represented organs, such as lungs 12 , Heart 13 , Liver 14 , Gut 15 and kidney 16 and the main veins 11 which connect these organs. The peptide 1 is through triangles along the veins 11 shown. The degradation products 17 of the peptide 1 are by single strokes within the outline of the kidney 16 shown. Left of the center of the circulatory system 10 is additionally a pathological tissue 18 , for example a tumor or inflammation, to which more antibodies are displayed 4 and peptides 1 are attached.

Die Verteilung des Peptids 1 im Blutkreislaufsystem 10 umfasst vier Phasen, die entlang der Darstellung von oben nach unten aufgeführt sind.The distribution of the peptide 1 in the circulatory system 10 includes four phases that are listed along the top-down view.

Phase I: Das Peptid 1 wird in das Blutkreislaufsystem 10 des Organismus injiziert.Phase I: the peptide 1 gets into the circulatory system 10 of the organism.

Phase II: Über das Blutkreislaufsystem 10 wird das Peptid 1 in die Organe 12, 13, 14, 15, und 16 des Organismus transportiert.Phase II: About the circulatory system 10 becomes the peptide 1 into the organs 12 . 13 . 14 . 15 , and 16 of the organism.

Phase III: Das zirkulierende Peptid 1 bindet spezifisch an das Paratop 5 des Antikörpers 4 und sammelt sich an dem krankhaften Gewebe 18, weil dieses den Antikörper 4 produziert, oder der Antikörper 4 an das krankhafte Gewebe 18 bindet.Phase III: The circulating peptide 1 binds specifically to the paratope 5 of the antibody 4 and collects on the diseased tissue 18 because this is the antibody 4 produced, or the antibody 4 to the diseased tissue 18 binds.

Phase IV: Nicht gebundenes Peptid 1 wird schnell verstoffwechselt und enzymatisch abgebaut. Der Organismus unterscheidet nicht zwischen eigenen Peptiden und dem Peptid 1, weil es aus Aminosäuren 2, 3 aufgebaut ist, die den körpereigenen Molekülen entsprechen. Die Abbauprodukte 17 des Peptids 1 und der Aminosäuren 2, 3 sammeln sich vorwiegend in der Niere 16 von wo aus sie über die Blase und den Harnleiter ausgeschieden werden.Phase IV: unbound peptide 1 is rapidly metabolized and enzymatically degraded. The organism does not distinguish between its own peptides and the peptide 1 because it's made from amino acids 2 . 3 is constructed, which correspond to the body's own molecules. The degradation products 17 of the peptide 1 and the amino acids 2 . 3 accumulate predominantly in the kidney 16 from where they are excreted via the bladder and ureter.

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Claims (6)

Verwendung eines Peptids (1) zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Antikörpers (4), dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid (1) an ein Paratop (5) des Antikörpers (4) bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist.Use of a peptide ( 1 ) for the production of an agent for the detection of an antibody ( 4 ), characterized in that the peptide ( 1 ) to a paratope ( 5 ) of the antibody ( 4 ) and has an 11 C carbon atom. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Agens ein Radiopharmakon ist.Use according to claim 1, characterized in that the agent is a radiopharmaceutical. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 11C-Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure (2), vorzugsweise der N-terminalen Aminosäure (3) des Peptids (1) ist.Use according to one of claims 1 or 2, characterized in that the 11 C carbon atom is the carbonyl carbon atom of an amino acid ( 2 ), preferably the N-terminal amino acid ( 3 ) of the peptide ( 1 ). Radiopharmakon zur Lokalisation eines Tumors (18) umfassend ein Peptid (1) mit einem 11C-Kohlenstoffatom, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid (1) an ein Paratop (5) eines Antikörpers (4) bindet, der gegen den Tumor (18) gerichtet ist.Radiopharmaceutical for the localization of a tumor ( 18 ) comprising a peptide ( 1 ) with an 11 C carbon atom, characterized in that the peptide ( 1 ) to a paratope ( 5 ) of an antibody ( 4 ) which binds against the tumor ( 18 ). Radiopharmakon nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das 11C-Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure (2), vorzugsweise der N-terminalen Aminosäure (3) des Peptids (1) ist.A radiopharmaceutical according to claim 4, characterized in that the 11 C carbon atom is the carbonyl carbon atom of an amino acid ( 2 ), preferably the N-terminal amino acid ( 3 ) of the peptide ( 1 ). Radiopharmakon nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Positronen-Emissions-Tomographie PET Biomarker ist.Radiopharmaceutical according to claim 4 or 5, characterized in that it is a positron emission tomography PET biomarker.
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