DE102009056597A1 - Use of flavin derivatives and their salts for preparing a medicament for the treatment of pathologies of the internal limiting membrane (ILM), and the flavin derivative is riboflavin or roseoflavin - Google Patents

Use of flavin derivatives and their salts for preparing a medicament for the treatment of pathologies of the internal limiting membrane (ILM), and the flavin derivative is riboflavin or roseoflavin Download PDF

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Abstract

Use of flavin derivatives and their salts for preparing a medicament for the treatment of pathologies of the internal limiting membrane (ILM), is claimed. The flavin derivative is riboflavin or roseoflavin, which can be photodynamically degraded by a irradiation from an intra- or extravitreal light source with a wavelength of 500 nm and an effective intensity of 5 mW/cm 2>, after an intravitreal application of the ILM. The ILM or the its adjacent structures are generated by a mechanical stabilization. ACTIVITY : Ophthalmological. Test details are described but no results given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

1. Bereich der Erfindung1. Field of the invention

Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf die Verwendung von Substanzen für eine Methode, welche im Rahmen der Netzhautchirurgie Verwendung findet. Genauer beschreibt die Erfindung die Verwendung von Flavin-Derivaten zur mechanischen Stabilisierung der inneren Grenzmembran und der ihr anliegenden Strukturen der humanen Netzhaut.The present invention generally relates to the use of substances for a method used in the context of retinal surgery. More particularly, the invention describes the use of flavin derivatives to mechanically stabilize the internal limiting membrane and its attached human retina structures.

2. Stand der Technik2. State of the art

Das Auge dient, als optisches Sinnesorgan des Menschen, dem Erfassen von Lichtimpulsen aus der Umwelt. Die in das Auge (1) einfallenden Lichtstrahlen treten gemäß ihrer physikalischen Eigenschaften durch die Hornhaut 12, das Kammerwasser 13, die Pupille, die Linse 11 sowie durch den Glaskörper 10 und treffen auf die Netzhaut (Retina) 14. Beim gesunden, funktionsfähigen Auge erfolgt eine fokussierte Abbildung auf dem Punkt des schärfsten Sehens, der Fovea centralis, in der Macula lutea 14. Die Makula ist ein runder, gelblich-orangener Bereich auf der Retina mit einem Durchmesser von ca. 5 mm, in der sich die Fovea centralis mit einem Durchmesser von ca. 1,5 mm befindet. Die Fovea centralis hat die höchste räumliche Auflösung auf der Retina. Sie enthält besonders viele Zapfenzellen, die das Farbsehen ermöglichen. Das Licht durchdringt die neuronalen Schichten der Retina, bevor es in den Photorezeptoren zu elektrischen Impulsen umgewandelt wird. Ausgehend von dem elektrischen Signal erfolgt zunächst eine retinale Informationsverarbeitung in den Horizontal-, Bipolar-, Amakrin- und Ganglienzellen. Eine weiterführende Verarbeitung erfolgt zentral im Gehirn. Dazu wird das Informationssignal mittels Axonen über den Nervus Opticus und die Sehbahn an den visuellen Kortex weitergeleitet. Obwohl die Fovea nur etwa 2° des Gesichtsfeldes einnimmt, repräsentiert sie mehr als die Hälfte der Neuronen im visuellen Kortex. Sie spielt sowohl für das Farbsehen, als auch für das Scharfsehen eine entscheidende Rolle.The eye, as the optical sense organ of man, serves to capture light impulses from the environment. The in the eye ( 1 ) incident light rays pass through the cornea according to their physical properties 12 , the aqueous humor 13 , the pupil, the lens 11 as well as through the vitreous 10 and hit the retina (retina) 14 , In the healthy, functioning eye, a focused image is taken at the point of sharpest vision, the fovea centralis, in the macula lutea 14 , The macula is a round, yellowish-orange area on the retina with a diameter of about 5 mm, in which the fovea centralis with a diameter of about 1.5 mm is located. The fovea centralis has the highest spatial resolution on the retina. It contains a large number of cone cells that enable color vision. The light penetrates the neural layers of the retina before it is converted into electrical impulses in the photoreceptors. Starting from the electrical signal, there is first a retinal information processing in the horizontal, bipolar, amacrine and ganglion cells. Further processing takes place centrally in the brain. For this purpose, the information signal is forwarded by means of axons via the optic nerve and the visual pathway to the visual cortex. Although the fovea occupies only about 2 ° of the visual field, it represents more than half of the neurons in the visual cortex. It plays a crucial role in color vision as well as in sharpness.

Die Retina lässt sich nach außen und innen begrenzen. Das äußere Retinablatt besteht aus einem einschichtigen, pigmentiertem Epithel, dem retinalen Pigmentepithel (RPE). Das RPE ist Teil der Blut-Augen-Schranke, sowie eine Barriere zwischen den Rezeptorzellen und der Aderhaut. Die Begrenzung der neuronalen Zellschichten zum Glaskörper hin stellt die innere Grenzmembran (engl. internal limiting membrane, ILM) dar. Sie wird als Ausläufer der Müllerzellen angesehen. Es ist ein nicht durchblutetes, kollagenfaseriges Bindegewebshäutchen, an dem die Fasern des Glaskörpers durch Glykoproteine verankert sind.The retina can be limited to the outside and inside. The outer retinal leaf consists of a single-layer, pigmented epithelium, the retinal pigment epithelium (RPE). The RPE is part of the blood-eye barrier, as well as a barrier between the receptor cells and the choroid. The limitation of the neuronal cell layers towards the vitreous body is the inner limiting membrane (English: internal limiting membrane, ILM). It is regarded as an extension of the Müller cells. It is a non-perfused, collagen-fibrous connective tissue skin to which the fibers of the vitreous are anchored by glycoproteins.

Die innere Grenzmembran zeigt, ähnlich wie die Retina, topographische Variationen. Die dünnste Stelle der Retina liegt in der Mitte der Fovea centralis und misst für die Retina etwa 150 bis 200 μm. Die dickste topographische Stelle ist der Rand der Fovea mit etwa 320 μm. Zur Peripherie hin nimmt die Dicke wiederum ab. Sie misst am Rand, an der Ora serrata 17, etwa 80 μm.The inner border membrane, like the retina, shows topographical variations. The thinnest part of the retina lies in the middle of the fovea centralis and measures about 150 to 200 μm for the retina. The thickest topographic site is the edge of the fovea at about 320 μm. To the periphery, the thickness decreases again. It measures at the edge, at the Ora serrata 17 , about 80 microns.

Eine häufig auftretende pathologische Veränderung der Makula bei älteren Patienten ist das Entstehen einer idiopathischen epiretinalen Gliose bzw. von zentralen epiretinalen Membranen (engl. macular pucker, MP). Die Prävalenz liegt in dem Patientenkollektiv der über 50-Jährigen bei ca. 6%. Der MP ist zunächst eine dünne durchsichtige Membran, die das Sehen nicht beeinträchtigt. Im fortgeschrittenen Stadium bemerken die Patienten häufig ein verzerrtes Sehen, sogenannte Metamorphopsien. Durch Schrumpfung, Verdickung und Pigmentierung des MP kommt es meist innerhalb von Wochen zu einer starken Minderung der Sehleistung, die bis zur gesetzlich anerkannten Blindheit führen kann. Als blind wird in Deutschland derjenige bezeichnet, dessen Sehschärfe auf dem besseren Auge höchstens 2% (1/50) beträgt oder dessen Gesichtsfeld auf höchstens 5° eingeschränkt ist. Die Ursache der Entstehung ist bisher nicht abschließend geklärt. MP können bei Glaskörperablösungen, nach Operationen an der Retina, bei Inflammationen oder Traumata auftreten. Der aktuelle Stand der Wissenschaft sieht als einzige Behandlungsmöglichkeit der epiretinalen Membranen die mikrochirurgische Entfernung dieser vor. Studien von Ezio Cappello und Kollegen konnten zeigen, dass die Entfernung des MP eine Verbesserung der Sehleistung erbrachte und diese auch über einen langfristigen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten stabil blieb. ( E. Cappello, „Reading ability and retinal sensitivity after surgery for macular hole and macular pucker.”, Retina (2009) 29: 1111–1118 )A common pathological alteration of the macula in elderly patients is the development of idiopathic epiretinal gliosis or central epiretinal membranes (macular pucker, MP). The prevalence in the group of patients over the age of 50 is around 6%. The MP is initially a thin, transparent membrane that does not interfere with vision. At an advanced stage, patients often notice distorted vision called metamorphopsia. Shrinkage, thickening and pigmentation of the MP usually result in severe visual impairment within weeks which can lead to the legally recognized blindness. In Germany, blind is defined as the person whose visual acuity on the better eye is at most 2% (1/50) or whose visual field is limited to a maximum of 5 °. The cause of the genesis has not yet been finally clarified. MP can occur in vitreous detachment, after operations on the retina, in inflammations or trauma. The current state of science envisages the microsurgical removal of these as the only treatment option for the epiretinal membranes. Studies by Ezio Cappello and colleagues have shown that removal of the MP provided an improvement in visual performance and remained stable over a long-term observation period of 12 months. ( E. Cappello, "Reading ability and retinal sensitivity after surgery for macular hole and macular pucker." Retina (2009) 29: 1111-1118 )

Die ILM ist in ihrer Funktion die Schnittstelle zwischen den Fasern des Glaskörpers und den retinalen Neuronen. Wirkende Zug- und Scherkräfte des Glaskörpers werden über die ILM abgefangen um die neuronalen Zellen zu schützen. Geraten die Scherkräfte und die Stabilität der ILM aus dem Gleichgewicht, kommt es zum Nachgeben der ILM an ihrer dünnsten Stelle, der Fovea centralis auf der Makula. Das entstandene Loch an dieser Stelle der Makula (Macula-Foramen, engl. ideopathic macular hole, IMH) führt dazu, dass die darunterliegenden Schichten der Retina untergehen und somit zu großen irreversiblen Gesichtsfeldausfällen führen. Unbehandelt führt die Erkrankung meist zum vollständigen Verlust der Sehkraft und somit zur Blindheit. Die Prävalenz des Macula-Foramens liegt bei den über 55-Jährigen bei etwa 0.33%. Der aktuelle Stand der Behandlung orientiert sich nach dem von Logan Brooks vorgeschlagenen und von Dong-Woo Park weiterentwickelten Verfahren, bei dem die ILM um das Macula-Foramen chirurgisch entfernt wird. ( DW Park et al., „The Use of Internal Limiting Membrane Maculorrhexis in Treatment of Idiopathic Macular Holes”, Korean J Ophthalmol. (1998) 12: 92–97 ) Die Theorie besagt, dass sich damit das vitreoretinale Interface reorganisiert und somit zu einem Schluss des Macula-Foramens führt. Die Macula-Foramen-Chirurgie setzt eine große Erfahrung und ein sehr behutsames Vorgehen des Operateurs voraus. Das Greifen der transparenten ILM erfordert die höchste Präzision des Chirurgen. Es besteht die Gefahr, dass der Operateur beim Entfernen der ILM (engl. ILM-Peeling) mit der Mikropinzette einen bleibenden Schaden auf der Makula hinterlässt. Bereits ein zu schnelles oder zu langsames Ziehen der Membran kann zu Schäden führen. Aus dieser Problematik heraus wurde 2000 von Scott Burk et al. US-Patent Nr. 6,692,526 das Färben der ILM mit Indocyaningrün (ICG) vor dem Peeling vorgeschlagen. In darauffolgenden Studien wurde das Anfärben der ILM mit ICG untersucht. 2003 stellte Arnd Gandorfer das ILM-Peeling mit ICG aufgrund der potentiell toxischen Eigenschaften dieses Farbstoffes auf die Retina in Frage. ( A Gandorfer et al. „Retinal damage from indocyanine green in experimental macular surgery.” Invest Ophthalmol Vis Sci. (2003) 44: 316–323 ). Seither werden neue Farbstoffe, wie Christos Haritoglou et al. in Ihrer Patent Anmeldung Nr. WO 2006/133903 , zum selektiven Anfärben der ILM vorgestellt und verglichen. In der fortlaufenden Diskussion befinden sich unter anderem folgende Farbstoffe: Kristallviolett, Chicagoblau, Trypanblau, Eosin Y, Sudanschwarz, Methylenblau, Toluidinblau, Lichtgrün, Kongorot, Evans Blau, Indigokarmin, Brillantblau und Bromphenolblau. ( AG Schumann et al. ”Vital dyes for macular surgery: a comparative electron microscopy study of the internal limiting membrane.” Retina. (2009) 29: 669–676 ) Ein einheitlicher Standard für das Anfärben der ILM konnte bisher nicht gefunden werden.In its function, the ILM is the interface between the fibers of the vitreous body and the retinal neurons. Acting tensile and shear forces of the vitreous are intercepted by the ILM to protect the neuronal cells. If the shear forces and the stability of the ILM get out of balance, comes it is the yielding of the ILM at its thinnest point, the fovea centralis on the macula. The resulting hole at this point of the macula (macula foramen, English: ideopathic macular hole, IMH) causes the underlying layers of the retina to go under and thus lead to major irreversible visual field defects. Untreated, the disease usually leads to complete loss of vision and thus to blindness. The prevalence of the macula foramen is around 0.33% among the over 55s. The current state of treatment is based on the method proposed by Logan Brooks and further developed by Dong-Woo Park, in which the ILM is surgically removed from the macula foramen. ( DW Park et al., "The Use of Internal Limiting Membrane Maculorrhexis in Treatment of Idiopathic Macular Holes," Korean J Ophthalmol. (1998) 12: 92-97 The theory is that this reorganizes the vitreoretinal interface and thus leads to a conclusion of the macula foramen. Macula foramen surgery requires a great deal of experience and a very careful approach by the surgeon. The grasping of the transparent ILM requires the highest precision of the surgeon. There is a risk that the surgeon will leave permanent damage on the macula when removing the ILM (English: ILM peeling) with the micro tweezers. Already too fast or too slow pulling the membrane can lead to damage. Out of this problem, in 2000 Scott Burk et al. U.S. Patent No. 6,692,526 suggested staining the ILM with indocyanine green (ICG) before exfoliation. Subsequent studies examined the staining of ILM with ICG. In 2003, Arnd Gandorfer questioned ILM peeling with ICG because of the potentially toxic properties of this dye on the retina. ( A Gandorfer et al. "Retinal damage from indocyanine green in experimental macular surgery." Invest Ophthalmol Vis Sci. (2003) 44: 316-323 ). Since then, new dyes such as Christos Haritoglou et al. in your patent application no. WO 2006/133903 , presented for selective staining of the ILM and compared. In the ongoing discussion, inter alia, the following dyes are present: Crystal Violet, Chicago Blue, Trypan Blue, Eosin Y, Sudan Black, Methylene Blue, Toluidine Blue, Light Green, Congo Red, Evans Blue, Indigo Carmine, Brilliant Blue, and Bromophenol Blue. ( AG Schumann et al. "Vital dyes for macular surgery: a comparative electron microscopy study of the internal limiting membrane." Retina. (2009) 29: 669-676 A consistent standard for staining the ILM could not be found so far.

Die häufigste Ursache der Erblindung ist allerdings der Diabetes mellitus, eine zivilisatorische Erkrankung mit zunehmender Bedeutung. Die Prävalenz des Typ II Diabetes liegt in Deutschland bei etwa 4%. Bei circa einem Drittel der Betroffenen kommt es zu einer Manifestation an der Retina, welche als Retinopathia diabetica bezeichnet wird. Die Störung im Zuckerhaushalt des Körpers führt zu Gefäßwandveränderungen, die die Gefäßwandpermeabilität erhöhen. Durch die gesteigerte Permeabilität kommt es besonders an der Makula zum Flüssigkeitsaustritt in die Retina, dem sogenannten diabetischem Makulaödem. Das wiederholte Auftreten von Ödemen oder Blutungen aufgrund der geschädigten Gefäßmembran führt durch eine proliferative Retinopathie, zu einer Fibrosierung des Glaskörpers mit Gefäßeinsprossungen. Als Resultat kann es zu einer Verwachsung des fibrosierten Glaskörpers mit der Retina kommen. Daraus folgt eine Schrumpfung der Retina mit einer Netzhautablösung (Ablatio retinae), die mit einem starken Sehkraftverlust oder gar mit der Blindheit endet. Die beste Prophylaxe vor dem Erblinden im Rahmen des Diabes mellitus ist das rechtzeitige Erkennen der Grunderkrankung, die Behandlung mit einer entsprechenden Langzeittherapie und die Anpassung der Lebensgewohnheiten. Die Behandlung einer fortgeschritten Retinopathia diabetica besteht heute im Allgemeinen aus der Lasertherapie. Eine chirurgische Behandlung wird in den letzten Jahren vermehr diskutiert. Jignesh Patel verglich 2006 den Erfolg der chirurgischen Behandlung der diabetischen Retinopathie bei Pars-plana-Vitrektomie mit und ohne ILM-Peeling. Er konnte zeigen, dass ein ILM-Peeling zu einer besseren Sehstärke nach der Behandlung bei den Patienten führt. ( JI Patel et al. ”Pars plana vitrectomy with and without Peeling of the inner limiting membrane for diabetic macular edema.” Retina. (2006) 26: 5–13 )The most common cause of blindness, however, is diabetes mellitus, a civilizational disease of increasing importance. The prevalence of type II diabetes in Germany is about 4%. In about one third of those affected, there is a manifestation on the retina, which is referred to as retinopathy diabetica. The disorder in the sugar balance of the body leads to changes in the vascular wall, which increase the vascular wall permeability. Due to the increased permeability, it is especially the macula that leads to fluid leakage into the retina, the so-called diabetic macular edema. The repeated occurrence of edema or bleeding due to the damaged vascular membrane leads to a proliferative retinopathy, to a fibrosis of the vitreous body with Gefäßseinprossungen. As a result, an adhesion of the fibrosed vitreous to the retina may occur. This results in a shrinkage of the retina with retinal detachment (ablatio retinae), which ends in severe vision loss or even blindness. The best prophylaxis against blindness in the context of Diabes mellitus is the timely recognition of the underlying disease, the treatment with appropriate long-term therapy and the adaptation of lifestyle habits. The treatment of advanced diabetic retinopathy today is generally laser therapy. Surgical treatment has been increasingly discussed in recent years. Jignesh Patel 2006 compared the success of surgical treatment of diabetic retinopathy in pars plana vitrectomy with and without ILM exfoliation. He was able to show that an ILM exfoliation leads to better eyesight after treatment in patients. ( JI Patel et al. "Pars plana vitrectomy with and without exfoliation of the inner limiting membrane for diabetic macular edema." Retina. (2006) 26: 5-13 )

Die Ablatio retinae ist eine weitere Ursache für den plötzlichen Gesichtsfeldausfall. Dabei löst sich die Retina von dem außen aufliegenden retinalen Pigmentepithel ab. Die Ablatio retinae ist eine seltenere Erkrankung mit einer Prävalenz von etwa 1 zu 10.000, birgt jedoch die Gefahr einer plötzlich einsetzenden, irreversiblen Erblindung. Die Ursachen einer Ablatio retinae sind vielseitig. Es ist bekannt, dass Ödeme, Verletzungen, starke Kurzsichtigkeit, Parasiten und Retinopathien eine Ablösung begünstigen können. Allgemein lässt sich die Ablatio retinae in die exsudative, traktive und rhegmatogene Form einteilen. Die exsudative bzw. seröse Ablation retinae tritt hauptsächlich bei Schäden der Netzhautgefäße auf, wodurch es zu einer Flüssigkeitsansammlung unter der neurogenen Retina kommt. Bei der traktiven (zugbedingten) Ablatio retinae wird die Retina durch schrumpfende Bindegewebsmembranen auf der Retina zeltartig von dem Pigmentepithel abgelöst. Bei der rhegmatogenen (rissbedingten) Form führen Anhaftungsstellen des Glaskörpers an der Retina zu Rissen, die das Eindringen von Flüssigkeit unter die Retina ermöglichen. Die heutige Behandlung der Ablatio retinae besteht im wesendlichen aus einer frühzeitigen Laserbehandlung oder chirurgischen Eingriffen. Operativ wird der Glaskörper 10 vollständig entfernt und der Augapfel (1) mit Gas oder Öl gefüllt um die Retina wieder an das retinale Pigmentepithel anzulagern. Während dieses Eingriffes werden gegebenenfalls retinale Membranen entfernt und Plomben auf der äußeren Lederhaut des Auges aufgebracht.Ablatio retinae is another cause of sudden visual field loss. The retina separates from the external retinal pigment epithelium. Retinal detachment is a rarer disease with a prevalence of about 1 in 10,000, but carries the risk of sudden, irreversible blindness. The causes of retinal detachment are manifold. It is well-known that edema, injuries, severe myopia, parasites and retinopathies may favor replacement. In general, the retinal detachment can be divided into the exudative, the tractional, and the rhegmatogenous forms. The retinal exudative or serous ablation occurs mainly in retinal vessel damage, causing fluid accumulation under the neurogenic retina. In traction-induced retinal detachment, the retina is tentatively detached from the pigment epithelium by shrinking connective tissue membranes on the retina. In the rhegmatogenous (tear-related) form, attachment sites of the vitreous body on the retina lead to cracks that allow liquid to penetrate beneath the retina. Today's treatment of the retinal detachment essentially consists of early laser treatment or surgical intervention. Operatively, the vitreous becomes 10 completely removed and the eyeball ( 1 ) filled with gas or oil to re-attach the retina to the retinal pigment epithelium. During this procedure, if necessary, retinal membranes are removed and seals applied to the outer dermis of the eye.

Ein seltenes, aber komplexes Krankheitsbild ist das Terson-Syndrom, bei dem als Folge einer intrakraniellen Blutung der Druck an den Gefäßen der Retina ansteigt und es an dieser Stelle zu Einblutungen kommt. Abhängig von der Art der retinalen Blutung kann es sich um eine intra- oder epiretinale Blutung handeln, bei der sich das Blut unter der ILM in einer hämorrhagischen Zyste ansammelt. Liegen die Zysten in Bereich der Makula (engl. hemorrhagic macular cyst, HMC), erscheinen sie meist rundlich und können sich in ihrer Ausdehnung und Farbe unterscheiden, je nach Ausmaß und Dauer der Einblutung. Das Terson-Syndrom geht meist mit einem erheblichen Sehverlust einher. In 9 bis 15% der Fälle kommt es zu einem Durchbruch der Blutung in den Glaskörperraum. Der genaue Pathomechanismus des Terson-Syndroms ist bisher nicht geklärt, man geht jedoch von einer Druckvermittlung über den Nervus Opticus aus. Die Behandlung besteht aus einer Pars-plana-Vitrektomie, gegebenenfalls mit einem ILM-Peeling. ( F. Körner et al. ”Vitrectomy in Terson syndrome. Report of 18 cases” Klin Monatsbl Augenheilkd. (1992) 200: 468–471 ) A rare but complex clinical picture is Terson syndrome, in which, as a result of intracranial hemorrhage, the pressure on the vessels of the retina increases and bleeding occurs at this site. Depending on the type of retinal hemorrhage, it may be an intra- or epiretinal hemorrhage, during which the blood accumulates under the ILM in a hemorrhagic cyst. If the cysts are in the area of the macula (English: hemorrhagic macular cyst, HMC), they usually appear roundish and may differ in their extent and color, depending on the extent and duration of the hemorrhage. Terson syndrome is usually associated with significant vision loss. In 9% to 15% of cases, there is a breakthrough of bleeding into the vitreous cavity. The exact pathomechanism of the Terson syndrome is not yet known, but it is assumed that a pressure mediation via the optic nerve. The treatment consists of a pars plana vitrectomy, optionally with an ILM exfoliation. ( F. Körner et al. "Vitrectomy in Terson syndrome. Report of 18 cases "Klin Monatsbl Augenheilkd. (1992) 200: 468-471 )

Die oben beschriebenen Pathologien der Retina zeigen die Bedeutung der Unversehrtheit des vitreoretinalen Übergangs. Die innere Grenzmembran spielt in diesem Zusammenhang eine wesentliche Rolle. Zum einen muss sie die mechanische Stabilität besitzen, um die auf die Retina wirkenden Zug- und Scherkräfte auszugleichen, zum anderen darf sie nur ein zartes Häutchen auf der Retina sein um den Sehprozess nicht zu behindern. Mit zunehmendem Alter wird es schwieriger diese Balance zu halten, da strukturelle Abbauprozesse der Kollagenfasern und Alterserscheinungen am Auge der Integrität der ILM als vitreoretinale Schnittstelle im Wege stehen.The pathologies of the retina described above demonstrate the importance of the integrity of the vitreoretinal transition. The inner boundary membrane plays an essential role in this context. On the one hand, it must have the mechanical stability to compensate for the tensile and shear forces acting on the retina, on the other hand it must be only a delicate cuticle on the retina so as not to hinder the visual process. As age increases, it becomes more difficult to maintain this balance as structural degradation processes of the collagen fibers and aging signs on the eye obstruct the integrity of the ILM as a vitreoretinal interface.

Kurze Beschreibung der AbbildungenBrief description of the illustrations

Für ein besseres Verständnis sowie eine übersichtliche Darstellung der Durchführung und Applizierung der vorliegenden Erfindung, sind unter Bezugnahme der Beschreibung mehrere Abbildungen beigefügt.For a better understanding and a clear presentation of the implementation and application of the present invention, several illustrations are attached with reference to the description.

1 ist ein schematischer Querschnitt durch das Auge, an dem veranschaulicht wird, wie die intravitreale Applizierung von Flavinen erfolgt. Der Strahlengang im Auge und die Makula 14 sind dargestellt. 2 zeigt den Reaktionsablauf an den primären Aminen der Lysine und deren kovalente Bindungen. Der Aldehydrest 21 entsteht durch den photooxidativen Abbau der Flavine. In 5 sind die Membrandicken während der im Verfahren beschriebenen Behandlung dargestellt, die Spannweite repräsentiert das 95% Konfidenzintervall. 1 Figure 12 is a schematic cross-section through the eye illustrating how the intravitreal application of flavins occurs. The ray path in the eye and the macula 14 are shown. 2 shows the course of the reaction on the primary amines of lysines and their covalent bonds. The aldehyde residue 21 is caused by the photooxidative degradation of flavins. In 5 the membrane thicknesses are shown during the treatment described in the procedure, the span represents the 95% confidence interval.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten AusführungsformenDetailed Description of the Preferred Embodiments

Definitionendefinitions

Die „Pars-plana-Vitrektomie” (PpV) ist ein Verfahren bei dem der Glasköper 10, über einen Zugang durch die Pars plana, aus dem Augeninneren entfernt wird und das heraus gelöste Volumen durch Luft oder Öl ersetzt wird."Pars plana vitrectomy" (PpV) is a procedure in which the vitreous body 10 , through an access through the pars plana, is removed from the inside of the eye and the volume dissolved out is replaced by air or oil.

„Makulorhexis” bezeichnet den endochirurgische, Eingriff mit der zirkulären Entfernung der prämakulären Membrana limitians interna."Maculorhexis" refers to the endosurgical procedure involving the circular removal of the premaxular internal limiting membrane.

Eine „Traktionsmakulopathie” beschreibt einen pathologischen Zustand der Makula bei dem die Dysfunktion der Makula durch Zug- oder Scherkräfte bedingt ist (z. B. epiretinale Membranen, vitreoretinales Traktionssyndrom, diabetische Makulopathie, Cellophan-Maculopathie, Macula-Foramen, traktive Ablatio retinae, Terson-Syndrom).A "traction maculopathy" describes a pathological state of the macula in which macular dysfunction is due to tensile or shear forces (eg, epiretinal membranes, vitreoretinal traction syndrome, diabetic maculopathy, cellophane maculopathy, macular foramen, traction retinal detachment, Terson -Syndrome).

„Flavine” bezeichnen eine Gruppe von Farbstoffen, denen das Ringsystem des Isoalloxazin zugrunde liegt. Die verschiedenen Substanzen der Gruppe unterscheiden sich in ihren Seitengruppen voneinander."Flavins" refers to a group of dyes based on the isoalloxazine ring system. The different substances of the group differ in their side groups from each other.

Bevorzugte AusführungsformenPreferred embodiments

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von photoreaktiven Flavin-Derivaten in einem Verfahren, zur mechanischen Stabilisierung des vitreoretinalen Interfaces für die Behandlung von Traktionsmakulopathien.The present invention relates to the use of photoreactive flavin derivatives in a method for mechanically stabilizing the vitreoretinal interface for the treatment of traction maculopathies.

Hierin offenbart sich eine neue Operationsmethode an der humanen Retina um die innere Grenzmembran zu verstärken oder definiert zu entfernen. Unter Bezugnahme auf 1 wird zu Beginn des Verfahrens eine Pars-plana-Vitrektomie vorgenommen. Das entfernte Volumen aus dem Augapfel wird durch Gas oder Flüssigkeit ersetzt. Ist die Linse 11 eingetrübt, beispielsweise durch einen Katarakt und damit der Blick des Chirurgen auf den Augenfundus gestört oder unmöglich, kann eine vorangehende Entfernung der Linse erforderlich werden. Bei klarem Einblick auf den Augenfundus durch die geweitete Pupille kann das Ausmaß der Retinopathie festgestellt werden. In der bevorzugten Ausführungsform wird durch eine Kanüle 16 das photoreaktive Flavin, vorzugsweise Riboflavin oder Roseoflavin, auf die innere Grenzmembran appliziert. Die Konzentration des Flavins ist dabei möglichst gering zu halten. Konzentrationsabhängig ändert sich die Viskosität der Flavin-haltigen Lösung. Zur Verbesserung der Handhabung niedrig konzentrierter Flavinlösungen können Verbindungen höherer Osmolarität, vorzugsweise Zuckerverbindungen beispielsweise Fruktose, Glukose, Glyzerose, Threose, Erythose, Lyxose, Xylose, Arabinose, Ribose, Allose, Altrose, Mannose, Gulose, Idose, Galaktose oder Talose, eingesetzt werden. Ebenfalls können Farbstoffe zur selektiven Anfärbung der ILM im Rahmen des Eingriffes, z. B. Brilliant Blau, zum Einsatz kommen. Nach erfolgreicher Aufbringung der Flavin-Lösung auf die ILM wird aus einer intra- oder extravitrealen Lichtquelle der zu behandelnde Netzhautabschnitt bestrahlt. Die Lichtquelle kann unter Umständen auch eine Operationsbeleuchtung oder das natürliche Sonnenlicht sein. Dabei ist zu berücksichtigen, dass Teile des ultravioletten Lichtes durch die Hornhaut und die Linse absorbiert werden. Die Wellenlänge der Bestrahlung ist so zu wählen, dass sie im Bereich des Absorbanzspektrums des Flavins liegt. Das Absorbanzspektrum ist abhängig von unterschiedlichen Einflüssen. Es kann durch Veränderungen des pH-Wertes, der Elektrolytzusammensetzung oder durch die Zugabe von Substanzen (z. B. Zuckerverbindungen) variieren. Bei dem Einsatz von Riboflavin ist eine Wellenlänge kürzer als 500 nm zu wählen. Hingegen kann eine andauernde Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, bei einer Wellenlänge unter 380 nm, zu Schäden an der Retina führen. Um dem vorzubeugen ist die Bestrahlungsdauer möglichst kurz zu halten und sollte nicht länger als 5 Minuten andauern. Nach erfolgreicher Bestrahlung kann ein unbemerktes Fortlaufen der photodynamischen Reaktion durch eine Applizierung von Antioxidantien durch eine intravitreale Injektion 16, vorzugsweise Ascorbinsäure, Tocopherol, Tocotrienol oder Selen, in die Lösung des Augapfels oder auf die zu behandelnde Region auf der Retina unterbunden werden. Die Entfernung der inneren Grenzmembran oder eine der ihr anliegenden Strukturen kann bei einigen Krankheiten erforderlich werden. In dem Falle kann der Chirurg die Membran mit feinen Pinzetten oder dem Verfahren der Flüssigseparation nach Robert Morris EP-Patent Nr. 1094789 entfernen. Gewöhnlich wird die innere Grenzmembran bei dem ILM-Peeling mit einem kontinuierlichen, nicht scharfkantigen Riss und durch langsames zirkuläres Reißen konzentrisch gelöst. Der erfahrene Chirurg kann die Membran in einer einzigen konzentrischen Pinzettenbewegung lösen.Herein, a new method of operation on the human retina reveals to enhance or to remove defined the inner border membrane. With reference to 1 At the beginning of the procedure, a pars plana vitrectomy is performed. The removed volume from the eyeball is replaced by gas or liquid. Is the lens 11 clouded, for example, by a cataract and thus the view of Surgeons on the eye fundus disturbed or impossible, a previous removal of the lens may be required. With a clear view of the eye fundus through the dilated pupil, the extent of retinopathy can be determined. In the preferred embodiment, cannula is used 16 the photoreactive flavin, preferably riboflavin or roseoflavin, applied to the inner limiting membrane. The concentration of flavin should be kept as low as possible. Depending on the concentration, the viscosity of the flavin-containing solution changes. To improve the handling of low concentration flavin solutions, compounds of higher osmolarity, preferably sugar compounds, for example fructose, glucose, glycerose, threose, erythosis, lyxose, xylose, arabinose, ribose, allose, altrose, mannose, gulose, idose, galactose or talose can be used. Also, dyes for selective staining of the ILM in the context of surgery, z. B. Brilliant Blue, are used. After successful application of the flavin solution to the ILM, the retinal section to be treated is irradiated from an intravitreous or extravitreal light source. The light source may also be surgical lighting or natural sunlight. It should be noted that parts of the ultraviolet light are absorbed by the cornea and the lens. The wavelength of the irradiation should be chosen such that it lies within the range of the absorbance spectrum of the flavin. The absorbance spectrum depends on different influences. It may vary by changes in pH, electrolyte composition or by the addition of substances (eg sugar compounds). When using riboflavin, choose a wavelength shorter than 500 nm. On the other hand, prolonged irradiation with ultraviolet light, at a wavelength below 380 nm, can cause damage to the retina. To prevent this, the duration of irradiation should be kept as short as possible and should not last longer than 5 minutes. After successful irradiation, an unnoticed continuation of the photodynamic reaction by an application of antioxidants by an intravitreal injection 16 , preferably ascorbic acid, tocopherol, tocotrienol or selenium, into the solution of the eyeball or to the region to be treated on the retina. Removal of the inner border membrane or one of its adjacent structures may be required in some diseases. In this case, the surgeon can use the membrane with fine forceps or the method of liquid separation according to Robert Morris EP Patent No. 1094789 remove. Usually, in the ILM exfoliation, the inner limiting membrane is solved concentrically with a continuous, non-sharp-edged tear and by slow circular tearing. The experienced surgeon can release the membrane in a single concentric tweezer motion.

Während eines chirurgischen Eingriffes am Auge wird das Flavin mit einer Kanüle 16 intravitreal auf die Retina 14 appliziert. Durch Diffusion kommt es zum Eindringen des Flavins in die innere Grenzmembran und die obersten Schichten der Retina. Die photodynamische Reaktion der Flavine wird durch Bestrahlung mit Licht, vornehmlich kurzer Wellenlänge, insbesondere ultravioletter Strahlung, aus einer intra- oder extravitrealen Lichtquelle ausgelöst. Dabei kommt es unter Fluoreszenz zu einer intramolekularen Reaktion des Flavinmoleküls, bei der eine Seitenkette des Isoalloxazingrundgerüstes als Aldehydrest 21 abgespalten wird. Die ablaufende Reaktion führt zu einer Gleichung, wobei die Fluoreszenzeigenschaft des Flavins abnimmt. Der freie Aldehydrest reagiert an den Kollagenfasern der inneren Grenzmembran mit den primären Aminen der Lysine weiter und modifiziert diese zu Aldehydgruppen (2). Letztendlich reagiert das primäre Amin des unmodifizierten Lysins 20 mit der Aldehydgruppe des modifizierten Lysins 22 unter Bildung eines Imins 23 (Schiff'sche Base). Dabei entsteht eine kovalente Bindung zwischen zwei Lysinen. Da diese Reaktion zufällig und sehr schnell abläuft, kommt es innerhalb und zwischen den Polypeptidketten der Kollagenfasern zu kovalenten Bindungen. Dabei sind besonders die Bindungen zwischen den Kollagenketten von mechanischer Bedeutung. Als Folgewirkung der entstandenen Bindungen zwischen den Kollagenfasern kommt es zu einem Schrumpfen der inneren Grenzmembran. Im Gegensatz zu dem US-Patent Nr. 6,585,972 von Gholam Peyman, bezieht sich das von uns beschrieben Verfahren nicht auf die Behandlung des Glaskörpers, sondern auf die ILM nach erfolgter Vitrektomie.During a surgical procedure on the eye, the flavin is cannulated 16 intravitreal to the retina 14 applied. Diffusion causes the penetration of flavin into the inner border membrane and the uppermost layers of the retina. The photodynamic reaction of the flavins is triggered by irradiation with light, especially short wavelength, in particular ultraviolet radiation, from an intra- or extravitreal light source. This leads to an intramolecular reaction of the flavin molecule under fluorescence, in which one side chain of the isoalloxazine backbone serves as aldehyde residue 21 is split off. The proceeding reaction leads to an equation whereby the fluorescence property of the flavin decreases. The free aldehyde residue reacts on the collagen fibers of the inner boundary membrane with the primary amines of the lysines on and modifies them to aldehyde groups ( 2 ). Finally, the primary amine of the unmodified lysine reacts 20 with the aldehyde group of the modified lysine 22 to form an imine 23 (Schiff's Base). This results in a covalent bond between two lysines. Since this reaction occurs randomly and very rapidly, covalent bonds occur within and between the polypeptide chains of the collagen fibers. Especially the bonds between the collagen chains are of mechanical importance. As a consequence of the resulting bonds between the collagen fibers, shrinkage of the inner boundary membrane occurs. In contrast to that U.S. Patent No. 6,585,972 By Gholam Peyman, the procedure described by us does not refer to the treatment of the vitreous, but to the ILM after vitrectomy.

Aktuell wird das beschriebene Verfahren zur Behandlung des Keratokonus, einer Erkrankung der Hornhaut (Cornea) mit zunehmenden Verdünnung und Verformung, angewendet. Dabei wird die Oberfläche der Cornea mit Riboflavin betropft und anschließend durch nahes ultraviolettes Licht (UV-A) bestrahlt. Dadurch kommt es zu einer Kollagenfaserquervernetzung mit Schrumpfung und mechanischer Stabilisierung des cornealen Bindegewebskollagens, wodurch ein Fortschreiten des Keratokonus verhindert werden kann. Grundlage der heutigen Methoden waren die Arbeiten von John Khadem ( J Khadem et al. ”Photodynamic biologic tissue glue.” Cornea. (1994) 13: 406–410 ).Currently, the described method is used to treat keratoconus, a disease of the cornea with increasing dilution and deformation. The surface of the cornea is dripped with riboflavin and then irradiated by near ultraviolet light (UV-A). This results in collagen fiber cross-linking with shrinkage and mechanical stabilization of the corneal connective tissue collagen, thereby preventing keratoconus progression. The basis of today's methods was the work of John Khadem ( Khadem et al. "Photodynamic biologic tissue glue." Cornea. (1994) 13: 406-410 ).

Flavine sind eine Gruppe von wasserlöslichen, meist gelblichen Farbstoffen, denen das Ringsystem des Isoalloxazins zu Grunde liegt. Die allgemeine chemische Nomenklatur ist 7,8-Dimethyl-Alkylisoalloxazin. Flavine kommen in der Natur ubiquitär vor und spielen als Co-Enzyme in vielen biochemischen Reaktionen eine entscheidende Rolle. Die meisten Flavine sind Bestandteil von Proteinen bzw. Enzymen, in denen sie hauptsächlich als Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD) oder als Flavinmononukleotid (Riboflavin-5'-phosphat, FMN) vorkommen. Mittlerweile sind viele verschiedene Flavoproteine bekannt. Flavine unterscheiden sich durch Seitengruppen an R1, R2, und R3 voneinander. Die folgende Tabelle zeigt einige Beispiele: Verbindung R2, R3 R1 Lumichrome CH3 Lumiflavin CH3 CH3 Methylflavin CH3 CH2CHO Carboxymethylflavin CH3 CH2COOH Riboflavin CH3 CH2(CH2OH)3CH2OH Flavins are a group of water-soluble, mostly yellowish dyes based on the ring system of isoalloxazine. The general chemical nomenclature is 7,8-dimethyl-alkylisoalloxazine. Flavins are ubiquitous in nature and play a crucial role as co-enzymes in many biochemical reactions. Most flavins are part of proteins or enzymes in which they are mainly flavin adenine dinucleotide (FAD) or flavin mononucleotide (riboflavin 5'-phosphate, FMN). occurrence. In the meantime, many different flavoproteins are known. Flavins differ by side groups on R 1 , R 2 , and R 3 from each other. The following table shows some examples: connection R 2 , R 3 R 1 Lumichrome CH 3 lumiflavin CH 3 CH 3 Methylflavin CH 3 CH 2 CHO Carboxymethylflavin CH 3 CH 2 COOH riboflavin CH 3 CH 2 (CH 2 OH) 3 CH 2 OH

Die ILM und auch die Cornea bestehen zum größten Teil aus kollagenem Bindegewebe, anatomisch und biochemisch unterscheiden sie sich jedoch erheblich voneinander. Die Cornea ist zwischen 500 und 700 μm dick und besteht aus fibrillären Kollagenen der Typen I (85%), III (10%) und V (5%). Im Gegensatz dazu ist die ILM zwischen 1,5 und 3 μm dick und besteht aus nicht-fibrillären, netzbildenden Kollagenen der Typen IV, VI und XVIII. Eine Behandlung der ILM mit Licht aktivierten Flavinen ist daher mit der der Cornea nicht zu vergleichen. Zum einen erfordert die Behandlung der ILM eine intravitreale Applizierung des Flavins auf die Retina, zum anderen erfolgt die Bestrahlung der zu behandelnden Stelle mit einer intra- oder extravitrealen Lichtquelle. Obwohl Lactoflavine physiologisch in der Retina vorhanden sind, ist bekannt, dass photodynamische Reaktionen mit reaktiven Sauerstoffmetaboliten und die ultraviolette Bestrahlung der Retina eine Toxizität auf die neurosensorischen Zellen haben können. Deshalb ist es von Bedeutung die Konzentration der Flavine, die Dauer derer Applizierung, sowie die Bestrahlung auf ein Minimum zu optimieren. Zur Reduktion und Steuerung von photodynamischen Reaktionen an der Retina während oder nach der Behandlung mit einem Flavin ist die intravitreale Applizierung von Antioxidantien, beispielsweise Ascorbinsäure, Tocopherol, Tocotrienol oder Selen vorzunehmen. Es ist bekannt, dass Ascorbinsäure physiologisch im Glaskörper vorkommt und diese inhibitorisch auf den photooxidativen Abbau der Flavine wirkt. ( A de La Rochette et al. ”Riboflavin photodegradation and photosensitizing effects are highly dependent an oxygen and ascorbate concentrations.” Photochem Photobiol. (2000) 72: 815–820 ) Ronald Schachar's US-Patent Nr. 4,620,979 stellt eine Methode zur Aufrechterhaltung des physiologischen Ascorbinsäure Niveaus bereit, nicht jedoch für die Regulierung einer intravitrealen, oxidativen Reaktion.The ILM and the cornea consist for the most part of collagenous connective tissue, but anatomically and biochemically they differ considerably. The cornea is between 500 and 700 μm thick and consists of fibrillar collagen types I (85%), III (10%) and V (5%). In contrast, the ILM is between 1.5 and 3 μm thick and consists of non-fibrillary, network-forming collagen types IV, VI and XVIII. Treatment of ILM with light-activated flavins is therefore not comparable to that of the cornea. On the one hand, the treatment of ILM requires intravitreal application of flavin to the retina, on the other hand irradiation of the site to be treated takes place with an intra- or extravitreal light source. Although lactoflavins are physiologically present in the retina, it is known that photodynamic reactions with reactive oxygen metabolites and ultraviolet irradiation of the retina may have toxicity to the neurosensory cells. Therefore, it is important to optimize the concentration of flavins, the duration of their application, as well as the irradiation to a minimum. In order to reduce and control photodynamic reactions on the retina during or after treatment with a flavin, intravitreal administration of antioxidants, for example ascorbic acid, tocopherol, tocotrienol or selenium, is to be carried out. It is known that ascorbic acid occurs physiologically in the vitreous body and that it acts inhibitory on the photooxidative degradation of the flavins. ( A de La Rochette et al. "Riboflavin photodegradation and photosensitizing effects are highly dependent on oxygen and ascorbate concentrations." Photochem Photobiol. (2000) 72: 815-820 ) Ronald Schachar's U.S. Patent No. 4,620,979 provides a method of maintaining the physiological ascorbic acid level, but not for the regulation of an intravitreal, oxidative response.

Die meisten Flavine besitzen eine gelblich-orangene Farbe und dienen deshalb nicht dem Anfärben der ILM auf der Retina. Allerdings besitzen sie die Eigenschaft grünlich zu fluoreszieren und können somit genutzt werden um die ILM unter Bestrahlung selektiv darzustellen. Sofern im Rahmen des netzhautchirurgischen Eingriffes eine zusätzliche Anfärbung benötigt wird, kann ein Farbstoff, beispielsweise Brilliant Blau gemäß dem Hiroshi Enaida et al. EP-Patent Nr. 1819366 , parallel appliziert werden.Most flavins have a yellowish-orange color and therefore do not serve to stain the ILM on the retina. However, they have the property to fluoresce greenish and can thus be used to selectively display the ILM under irradiation. If additional staining is required in the context of retinal surgery, a dye, for example Brilliant Blue according to Hiroshi Enaida et al. EP Patent No. 1819366 , applied in parallel.

Beispiel 1example 1

Die Bestrahlung von Flavinen kann zu deren photooxidativem Abbau führen. Die Geschwindigkeit dieser Reaktion ist unter anderem abhängig von der Wellenlänge und Intensität der Bestrahlung, dem pH-Wert, der Anwesenheit von antioxidativen Substanzen und der Temperatur. Die zu regulierenden Größen im Augeninneren sind sehr begrenzt. In erster Linie kann die Reaktion über die Bestrahlungsdauer gesteuert werden. Aus diesem Grund ist bezugnehmend auf 3 das Absorbanzspektrum einer 0,1%igen Riboflavinlösung (Ricrolin®, Sooft italia Spa, Italien) untersucht worden. Charakteristisch sind zwei Maxima. Das erste liegt bei 360 nm und entsteht durch das Isoalloxazin-Lumichrom-Grundgerüst. Ein zweites erscheint bei 450 nm, welches typisch für die Ribitylgruppe des Riboflavins ist. Des weiteren wurde die Photodynamik in Abhängigkeit von der Bestrahlungsdauer analysiert. Dafür wurde die 0,1%ige Riboflavinlösung (Ricrolin®) im Verhältnis 1:5 mit aqua bidest. verdünnt. Die 0,02%ige Riboflavinlösung wurde anschließend zu je 20 μl in 15 Borosilikatglas-Kapillaren (GB150F-10, Science Products GmbH, Hofheim, Deutschland) abgefüllt. Borosilikatglas hat die Eigenschaft, ähnlich der Hornhaut, Licht unter einer Wellenlänge von 300 nm zu absorbieren. Die Kapillaren wurden kontinuierlich durch nahes ultraviolettes Licht mit einer Wellenlänge von 366 nm und einer Intensität von 14 μW/cm2 (UV-Lampe 6 KLU, Neolab GmbH, Deutschland) bestrahlt. Intermittierend wurden einzelne Kapillaren in definierten Zeitabständen aus der Bestrahlung genommen und an einem Photospektrometer (Nanodrop® 1000, Thermo Fisher Scientific Inc., USA) vermessen. Die Auftragung der Absorptionsmaxima der untersuchten Riboflavinlösungen im zeitlichen Verlauf (4) zeigt, dass zum einen der photooxidative Abbau exponentiell erfolgt und zum anderen die Ribitylgruppe wesentlich schneller als das Lumichrom abgebaut wird. Daher ist eine kurze, hochintensive Bestrahlung einer langen, niedrigintensiven vorzuziehen.The irradiation of flavins can lead to their photooxidative degradation. The rate of this reaction depends, among other things, on the wavelength and intensity of the irradiation, the pH, the presence of antioxidant substances and the temperature. The sizes to be regulated inside the eye are very limited. In the first place, the reaction can be controlled over the irradiation time. For this reason, reference is made to 3 the absorbance spectrum of a 0.1% riboflavin (RICROLIN ® whenever Italia Spa, Italy) have been studied. Characteristic are two maxima. The first is 360 nm and is formed by the isoalloxazine lumichrome backbone. A second appears at 450 nm, which is typical of the ribityl group of riboflavin. Furthermore, the photodynamics were analyzed as a function of the irradiation duration. For this, the 0.1% riboflavin solution (Ricrolin ® ) in the ratio 1: 5 with double-distilled water. diluted. The 0.02% riboflavin solution was then filled to 20 .mu.l in 15 borosilicate glass capillaries (GB150F-10, Science Products GmbH, Hofheim, Germany). Borosilicate glass has the property, similar to the cornea, to absorb light at a wavelength of 300 nm. The capillaries were continuously irradiated by near ultraviolet light having a wavelength of 366 nm and an intensity of 14 μW / cm 2 (UV lamp 6 KLU, Neolab GmbH, Germany). Intermittent single capillaries were taken at defined intervals from the irradiation and a spectrophotometer (NanoDrop ® 1000, Thermo Fisher Scientific Inc., USA) measured. The plot of the absorption maxima of the investigated riboflavin solutions over time ( 4 ) shows that on the one hand the photooxidative degradation is exponential and on the other hand the ribityl group is degraded much faster than the lumichrome. Therefore, a short, high-intensity irradiation is preferable to a long, low-intensity one.

Beispiel 2 Example 2

Die Verwendung von Flavinen zur Behandlung von Pathologien an der inneren Grenzmembran stellt den Kern dieser Erfindung dar. Im Folgenden soll gezeigt werden, dass das beschriebene Verfahren auf die ILM anwendbar ist. Im Rahmen eines netzhautchirurgischen Eingriffes an einem 48-jährigen, männlichen Patienten mit Terson-Syndrom wurde gemäß der aktuellen Behandlungsstandards eine native innere Grenzmembran entfernt. Die ILM wurde nach der Entfernung durch feine Pinzetten in vier gleichgroße Teile zerlegt und in vitro mit einer 0,1%igen Riboflavinlösung (Ricrolin®) betropft. Anschließend erfolgte eine Bestrahlung durch nahes ultraviolettes Licht mit der Wellenlänge von 365 nm und einer Bestrahlungsintensität von 2 mW/cm2. (Kera-X, Peschke GmbH, Nürnberg, Deutschland) Eine Probe wurde zuvor zur Kontrolle unbehandelt sichergestellt. Von den drei übrigen Proben wurde je eine über die Dauer von 5, 10 und 20 Minuten bestrahlt. Die Analyse aller vier Proben erfolgte elektronenmikroskopisch. Zur Aufbereitung wurden die Proben auf 100-mesh Kupfer-Faltnetzchen (Agar Scientific Ltd, Großbritannien) bei 4°C in 4%igem Formaldehyd konserviert. Die Fixierung erfolgte über vier Stunden in Glutaraldehyd (in einem 4%igen Natrium-Cacodylatpuffer). Eine Nachfixierung wurde mit Osmium-Tetroxid (in einem 1%igen Natrium-Cacodylatpuffer) über zwei Stunden vorgenommen. Anschließend wurden die Proben mit reinem Ethanol dehydriert, sowie in 1%igem Uranylacetat kontrastiert. Eine zweite Dehydrierung wurde in Propylenoxid durchgeführt. Abschließend wurden die Proben aus den Faltnetzchen gelöst und in Aralditharz eingebettet. Nachdem sich die Membran planar auf den Boden der Gussform gelegt hatte, wurde das Harz über 48 Stunden bei 60°C ausgehärtet. Mehrere rechtwinklige Ultradünnschnitte wurden von jeder Probe erzeugt (LKB 8800A Ultratome III, LKB Produkter AB, Sweden) und mit Hilfe eines Transmission-Elektronenmikroskops (TEM) (EM 902A, Zeiss, Deutschland) untersucht. Es ist bekannt, dass durch die Quervernetzung der Kollagenfasern eine Dickenabnahme der Kollagenstruktur erfolgt. Die Bewertung der Proben orientiert sich deshalb an der Membrandickenabnahme. In Bezugnahme auf 5 zeigt sich, dass die Behandlung mit Riboflavin zu einer signifikanten (p < 0,05) Dickenabnahme im Vergleich zur Kontrollprobe führt. Des Weiteren zeigen die Ergebnisse, dass eine Bestrahlungsdauer von 5, 10 und 20 Minuten zu gleichen Ergebnissen führen.The use of flavins to treat internal border membrane pathologies is at the heart of this invention. It will be shown below that the described method is applicable to the ILM. As part of a retinal surgery on a 48-year-old male patient with Terson syndrome, a native inner border membrane was removed according to current treatment standards. The ILM was dissected after removal by fine forceps into four equal parts and dripped in vitro with a 0.1% riboflavin solution (Ricrolin ® ). Thereafter, irradiation was performed by near ultraviolet light having the wavelength of 365 nm and an irradiation intensity of 2 mW / cm 2 . (Kera-X, Peschke GmbH, Nuremberg, Germany) A sample was previously untreated to control ensured. Of the three remaining samples, one each was irradiated for a duration of 5, 10 and 20 minutes. The analysis of all four samples was carried out by electron microscopy. For preparation, the samples were preserved on 100-mesh copper folding nets (Agar Scientific Ltd, UK) at 4 ° C in 4% formaldehyde. Fixation was for four hours in glutaraldehyde (in a 4% sodium cacodylate buffer). Post-fixation was done with osmium tetroxide (in a 1% sodium cacodylate buffer) for two hours. Subsequently, the samples were dehydrated with pure ethanol and contrasted in 1% uranyl acetate. A second dehydration was carried out in propylene oxide. Finally, the samples were released from the folding nets and embedded in araldite resin. After the membrane lay planar on the bottom of the mold, the resin was cured for 48 hours at 60 ° C. Several rectangular ultrathin sections were generated from each sample (LKB 8800A Ultratome III, LKB Produkter AB, Sweden) and examined using a Transmission Electron Microscope (TEM) (EM 902A, Zeiss, Germany). It is known that the cross-linking of the collagen fibers causes a decrease in the thickness of the collagen structure. The evaluation of the samples is therefore based on the membrane thickness decrease. In reference to 5 shows that the treatment with riboflavin leads to a significant (p <0.05) decrease in thickness compared to the control sample. Furthermore, the results show that irradiation times of 5, 10 and 20 minutes lead to the same results.

Alle in dieser Beschreibung verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke haben, sofern sie nicht anderes definiert sind, die Bedeutung, wie sie üblicherweise von einem Fachmann verstanden werden.All technical and scientific terms used in this specification, unless otherwise defined, have the meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Claims (2)

Verwendung von Flavin-Derivaten und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Pathologien an der inneren Grenzmembran (ILM), dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Flavin-Derivat vorzugsweise Riboflavin oder Roseoflavin ist und nach einer intravitrealen Applizierung auf die ILM, sowie eine Bestrahlung aus einer intra- oder extravitrealen Lichtquelle mit einer Wellenlänge von bis zu 500 nm und einer effektiven Intensität von bis zu 5 mW/cm2 photodynamisch degradiert werden kann und dadurch eine mechanische Stabilisierung der ILM oder der ihr anliegenden Strukturen erzeugt wird.Use of flavin derivatives and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a medicament for the treatment of pathologies at the inner border membrane (ILM), characterized in that the flavin derivative used is preferably riboflavin or roseoflavin and after an intravitreal application to the ILM, and irradiation from an intra- or extra-realistic light source with a wavelength of up to 500 nm and an effective intensity of up to 5 mW / cm 2 can be photodynamically degraded, thereby producing a mechanical stabilization of the ILM or of the structures adjacent to it. Verwendung nach Anspruch 1, bei dem die photodynamische Degradierung durch die Verwendung von Antioxidatien, vorzugsweise Ascorbinsäure, Tocopherol, Tocotrienol oder Selen, reguliert werden kann.Use according to claim 1, wherein the photodynamic degradation can be regulated by the use of antioxidants, preferably ascorbic acid, tocopherol, tocotrienol or selenium.
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