AT507256B1 - USE OF GALANTHAMINIUM BROMIDE FOR THE MANUFACTURE OF OPHTHALMIC FORMULATIONS FOR GLAUCOMA TREATMENT - Google Patents
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- AT507256B1 AT507256B1 AT0137408A AT13742008A AT507256B1 AT 507256 B1 AT507256 B1 AT 507256B1 AT 0137408 A AT0137408 A AT 0137408A AT 13742008 A AT13742008 A AT 13742008A AT 507256 B1 AT507256 B1 AT 507256B1
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galanthaminiumbromid mit dem Nomenklaturnamen 6H-Benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium,4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-11-methyl,bromid(4aS,6R,8aS) zur Herstellung von ophthalmischen Formulierungen zur Glaukombehandlung.The invention relates to the use of galanthaminium bromide with the nomenclature name 6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepinium, 4a, 5,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-11-methyl, bromide (4aS, 6R, 8aS) for the preparation of ophthalmic formulations for glaucoma treatment.
Description
österreichisches Patentamt AT507 256B1 2010-10-15Austrian Patent Office AT507 256B1 2010-10-15
Beschreibung [0001] Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galanthaminiumbromid mit dem Nomenklaturnamen 6H-Benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepinium,4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6-hydroxy-3-metho-xy-11-methyl,bromid(4aS,6R,8aS)Description: The invention relates to the use of galanthamium bromide with the nomenclature name 6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepinium, 4a, 5,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy -11-methyl, bromide (4aS, 6R, 8aS)
[0002] zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Glaukoms.For the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma.
[0003] Beim Glaukom handelt es sich um eine optische Neuropathie, die durch eine Schädigung des Sehnervs und damit verbundene Beeinträchtigungen des Sehvermögens charakterisiert ist. Sobald eine kritische Anzahl von Neuronen des Sehnervs zerstört ist, entwickeln sich vorerst an der Peripherie des Sehfelds „blinde Flecke“, die sich zunehmend auf das zentrale Gesichtsfeld ausdehnen. Sobald der Sehnerv die von der Netzhaut ausgehenden Signale nicht mehr korrekt an das Gehirn übertragen kann, ist ein irreversibler Verlust des Sehvermögens gegeben.[0003] Glaucoma is an optic neuropathy characterized by optic nerve damage and associated visual impairment. As soon as a critical number of neurons of the optic nerve are destroyed, "blind spots" develop at the periphery of the field of vision for the time being, which increasingly spread to the central visual field. As soon as the optic nerve can no longer correctly transmit the signals from the retina to the brain, there is an irreversible loss of vision.
[0004] Da etwa ein Prozent des Kammerwassers pro Minute ausgetauscht wird, muss die Flüssigkeitsbalance des Auges genau ausgeglichen sein. Der bedeutendeste Risikofaktor für die Entwicklung eines Glaukoms durch mechanische Schädigung des Sehnervs ist ein über der Obergrenze des Normalwertes von 20 mm Hg liegender Augeninnendruck.Since about one percent of the aqueous humor is exchanged per minute, the fluid balance of the eye must be exactly balanced. The most important risk factor for the development of glaucoma due to mechanical damage to the optic nerve is an intraocular pressure above the upper limit of the normal value of 20 mm Hg.
[0005] Die medikamentöse Behandlung des Glaukoms konzentrierte sich daher auf die Reduktion des Augeninnendruckes durch topische Applikation am vorderen Teil des Auges. Ophthal-mische Formulierungen mit dem Wirkstoff Galanthamin sind aus der WO 1997/026887 A1 sowie der US 2003/012831 A1 bekannt. Dabei hat es sich gezeigt, dass zwar vorerst der Augeninnendruck erfolgreich reduziert wird, jedoch die Schädigung des Sehnervs weiter fortschreitet. Es wurden daher Kombinationspräparate umfassend Wirkstoffe für die Neuroprotektion zur Verhinderung bleibender Schäden sowie Wirkstoffe, welche den Augeninnendruck senken, entwickelt. Diese Kombinationspräparate sind allerdings aufwendig in ihrer Herstellung und nicht unbedingt nebenwirkungsfrei.The drug treatment of glaucoma therefore focused on the reduction of intraocular pressure by topical application to the front of the eye. Ophthalmic formulations containing the active ingredient galanthamine are known from WO 1997/026887 A1 and US 2003/012831 A1. It has been shown that, although initially the intraocular pressure is successfully reduced, but the damage to the optic nerve continues to progress. Therefore, combination preparations comprising active ingredients for neuroprotection for the prevention of lasting damage as well as active ingredients which lower the intraocular pressure have been developed. However, these combination preparations are complex in their production and not necessarily free from side effects.
[0006] Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen.The invention seeks to remedy this situation.
[0007] Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Galanthaminiumbromid mit dem Nomenklaturnamen 6H-Benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium,4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-H-methyl,bromid(4aS,6R,8aS)According to the invention, the use of Galanthaminiumbromid with the nomenclature name 6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepinium, 4a, 5,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-H-methyl , bromide (4aS, 6R, 8aS)
[0008] zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Glaukoms vorgeschlagen.Proposed for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma.
[0009] Durch den Einsatz von Galanthaminiumbromid wird, wie im folgenden gezeigt, der Augeninnendruck bei gleichzeitiger Neuroprotektion reduziert. Die neuroprotektive Wirkung ergibt sich aufgrund der für Galanthaminiumbromid gemessenen Acetylcholinesterase (AChE)-Hemmung von 0.9 [SAC] IC 50 μΜ, siehe WO 2005/030332 A2. 1/4 österreichisches Patentamt AT507 256B1 2010-10-15 [0010] Galanthaminiumbromid ist ein permanent ionisches Galanthaminderivat, welches beispielsweise durch Reaktion von Galanthamin in Form seiner freien Base mit N-Bromsuccinimid hergestellt wird:By the use of galanthamium bromide, as shown in the following, the intraocular pressure is reduced with simultaneous neuroprotection. The neuroprotective effect results from the measured acetylcholinesterase (AChE) inhibition of 0.9 [SAC] IC 50 μΜ measured for galanthamium bromide, see WO 2005/030332 A2. [0010] Galanthaminium bromide is a permanently ionic galanthamine derivative which is prepared, for example, by the reaction of galanthamine in the form of its free base with N-bromosuccinimide.
[0011] Für diese Reaktion werden in einem Reaktor 1 mol Galanthamin in Form seiner freien Base in 2.6 I CHCI3 gelöst, und diese Lösung auf eine Temperatur zwischen 0 - 10°C gekühlt. Dieser gekühlten Lösung werden unter Rühren 1.05 Mol N-Bromsuccinimid zugesetzt. Das Rühren wird für ein bis zwei Stunden fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit CHCI3 gewaschen. Das gebildete Galanthaminiumbromid wird anschließend bei Temperaturen von höchstens 55°C 14 Stunden lang getrocknet und in einer Ausbeute von 85 - 95 % erhalten.For this reaction, 1 mol of galanthamine in the form of its free base in 2.6 I CHCl 3 are dissolved in a reactor, and this solution is cooled to a temperature between 0 - 10 ° C. 1.05 moles of N-bromosuccinimide are added with stirring to this cooled solution. Stirring is continued for one to two hours. The precipitate formed is filtered off and washed with CHCl 3. The galanthamium bromide formed is then dried at temperatures of at most 55 ° C for 14 hours and obtained in a yield of 85-95%.
[0012] Das erhaltene Galanthaminiumbromid kann als ionische Verbindung hervorragend in wässrigen Lösungen formuliert werden.The galanthamium bromide obtained can be excellently formulated as an ionic compound in aqueous solutions.
[0013] Eine beispielhafte Formulierung weist folgende Komponenten auf:An exemplary formulation has the following components:
Komponente Funktion Galanthaminiumbromid Reduktion des Augendruckes und Neuroprotektion Natriumchlorid Tonizitätseinsteller Natriumlaktat Elektrolyt Magnesiumchlorid Hexahydrat Elektrolyt Benzalkoniumchlorid Konservierungsmittel Salzsäure-Lsg pH-Einsteller Natriumhydroxid-Lsg pH-Einsteller Wasser entionisiert Lösungsmittel [0014] Die vorgenannte Formulierung wird nunmehr zur Therapie des pathologisch gesteigerten intraokularen Drucks (IOP) eingesetzt. Der IOP hängt vor allem von der Menge des kontinuierlich gebildeten und abfließenden Kammerwassers ab, das vom Epithel des Ziliarkörpers durch aktive und passive Transportprozesse abgesondert wird. Von der hinteren Augenkammer fließt das Kammerwasser durch die Pupillenöffnung in die vordere Augenkammer. Von hier aus gelangt es über den Kammerwinkel in den Schlemm'schen Kanal und fließt dann in kleine Venen ab.Component Function Galanthaminium bromide Reduction of ocular pressure and neuroprotection Sodium chloride Tonicity regulator Sodium lactate Electrolyte Magnesium chloride Hexahydrate Electrolyte Benzalkonium chloride Preservative Hydrochloric acid pH adjuster Sodium hydroxide solution pH adjuster Water deionized solvent The above formulation is now used for the therapy of pathologically increased intraocular pressure (IOP) used. Above all, the IOP depends on the amount of continuously formed and draining aqueous humor secreted by the epithelium of the ciliary body through active and passive transport processes. From the posterior chamber of the eye, the aqueous humor flows through the pupil opening into the anterior chamber of the eye. From here it passes through the chamber angle into Schlemm's canal and then flows into small veins.
[0015] Ein Glaukom entsteht, wenn der Abfluss oder der Durchfluss durch die Pupille gestört wird.Glaucoma develops when the outflow or flow through the pupil is disturbed.
[0016] Die Senkung des IOP stellt weiterhin das einzig anerkannte Therapiekonzept beim Glaukom dar. Um die Senkung des Augeninnendruckes durch Galanthaminiumbromid zu bestimmen, wurden in vivo Versuche am Kaninchen durchgeführt. Dabei wurde die „Glaukomsituation“ beim Tier durch künstliche Induktion der okularen Hypertension simuliert. 2/4 österreichisches Patentamt AT507 256B1 2010-10-15 [0017] Methode: [0018] Für das „Waterloading model“ werden Kaninchen der Rasse „rotfahle Burgunder“ (Fauve de Bourgogne) herangezogen, deren normaler IOP rund 15-20 mm Hg beträgt. Um den IOP für einen Versuchszeitraum von 1 -4h um bis zu 50-60% zu erhöhen, wird den nicht anästhesierten Tieren mittels oraler Magensonde 100ml/kg Wasser verabreicht. Dieser experimentelle Eingriff führt aufgrund einer Reduktion der Blutosmolalität (augenblickliche Menge an gelösten Teilchen im Plasma) sowie einer Hydration der Zellen des Trabekelwerkes zu einer kurzfristigen und reversiblen Erhöhung des IOP. Dieses validierte und durch die Behörden anerkannte Screening Modell für Substanzen mit antiglaukomatöser Aktivität, wurde erstmals durch R.M. Thorpe and A.E. Kölker (A tonographic study of waterloading in rabbits. Arch Ophthal 77:238-243; 1967), bzw. T.O. McDonald et al (The waterloading tests in rabbits. A method to detect potential ocular hypotensive drugs. Arch Ophthal 82:381-384; 1969) beschrieben und publiziert.The reduction of IOP continues to be the only recognized therapeutic concept in glaucoma. In order to determine the reduction in intraocular pressure by galanthaminium bromide, in vivo experiments were performed on rabbits. The "glaucoma situation" in animals was simulated by artificial induction of ocular hypertension. [0017] Method: Rabbits of the breed "rotfahle burgundy" (Fauve de Bourgogne) are used for the "waterloading model" whose normal IOP is around 15-20 mm Hg is. To increase the IOP by up to 50-60% for an experimental period of 1 -4h, 100 ml / kg of water are administered to the non-anesthetized animals by oral gavage. This experimental procedure leads to a short-term and reversible increase in the IOP due to a reduction in the blood osmolality (instantaneous amount of dissolved particles in the plasma) and a hydration of the cells of the trabecular meshwork. This validated and officially recognized screening model for substances with antiglaucomatous activity was first published by R.M. Thorpe and A.E. Kölker (A tonographic study of waterloading in rabbits, Arch Ophthal 77: 238-243, 1967), or T.O. McDonald et al (The waterloading tests in rabbits, A method to detect potential ocular hypotensive drugs, Arch Ophthal 82: 381-384, 1969).
[0019] Die induzierte Erhöhung des Augeninnendruckes in diesem Modellsystem ist hoch genug um die Effekte anitglaukomatöser Substanzen zu testen, ist leicht reproduzierbar und erreicht ihren Höhepunkt nach bereits 60-90 Minuten. Tonometrische Messungen am Kaninchenauge ergaben in unseren Versuchen eine durchschnittliche Erhöhung des Messwertes um 12 mm Hg nach der experimentell induzierten Wasserzufuhr.The induced increase in the intraocular pressure in this model system is high enough to test the effects of anitglaukomatöser substances is easily reproducible and reaches its peak after already 60-90 minutes. Tonometric measurements on the rabbit eye showed an average increase in the measured value by 12 mm Hg in our experiments after the experimentally induced water supply.
[0020] Der Augendruck wurde mit einem Tonopen®XL jeweils vor Beginn der Behandlung und nach 10, 30, 60, 120 und 240 Minuten im Anschluß an die Behandlung mit Galanthamini-umbromid gemessen.The ocular pressure was measured with a Tonopen® XL before the start of treatment and after 10, 30, 60, 120 and 240 minutes following treatment with galanthamine-bromide.
[0021] Als Referenzsubstanz diente Pilocarpin, welches bereits Anwendung in der Augenheilkunde findet. ERGEBNISSE: [0022] Um die Wirkung der Substanz auf die Augeninnendrucksenkung zu ermitteln, wurden nach lokaler Applikation der Galanthaminiumbromid enthaltenden Versuchsformulierung weitere tonometrische Messungen durchgeführt. Eine ΙΟΡ-Senkung von 9,7±0,5 mm Hg wurde erreicht, was einem Wert von -30% entspricht. SCHLUSSFOLGERUNGEN: [0023] Der IOP kann eine Vorstufe zur Glaukomerkrankung sein und ist somit der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines Glaukoms. Der Augeninnendruck liegt beim gesunden Menschen zwischen 10-21 mm Hg. Es gibt keine absolute Grenze, welche den „gesunden“ vom „pathologischen“ Druckbereich trennt. Einerseits entwickeln nicht alle Menschen mit erhöhtem Augeninnendruck (mehr als 21 mm Hg) „grünen Star“ und andererseits haben aber manche Menschen bei statistisch gesehen „normalem“ Augeninnendruck ein Glaukom. Daher muss bei jedem Patienten sein individuell „sicherer Augendruckbereich“ (Zieldruck) definiert und als Behandlungsziel festgelegt werden. Galanthaminiumbromid verbessert als Parasympathomimetikum den Abfluss des Kammerwassers über die Aktivierung der Ziliarmuskeln am Kammerwinkel. Gelingt es, den Augeninnendruck zu senken, wird der Sehnerv mechanisch entlastet und die Nährstoffversorgung von Netzhaut und Sehnerv verbessert. 3/4The reference substance used was pilocarpine, which is already used in ophthalmology. RESULTS: In order to determine the effect of the substance on the intraocular pressure reduction, further tonometric measurements were carried out after local administration of the galanthamium bromide-containing experimental formulation. A ΙΟΡ decrease of 9.7 ± 0.5 mm Hg was achieved, which corresponds to a value of -30%. CONCLUSIONS: IOP can be a precursor to glaucoma disease and is thus the most important risk factor for the development of glaucoma. The intraocular pressure in healthy people is between 10-21 mm Hg. There is no absolute limit separating the "healthy" from the "pathological" pressure area. On the one hand, not all people with elevated intraocular pressure (more than 21 mm Hg) develop "glaucoma" and on the other hand, some people have glaucoma with statistically "normal" intraocular pressure. Therefore, for each patient, his or her individual "safe eye pressure range" (target pressure) must be defined and defined as the treatment goal. As a parasympathomimetic, galanthamine bromide improves the outflow of aqueous humor through activation of the ciliary muscles at the angle of the chamber. If it is possible to lower the intraocular pressure, the optic nerve is mechanically relieved and the nutrient supply to the retina and optic nerve is improved. 3.4
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