DE102009049419A1

DE102009049419A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid

Info

Publication number: DE102009049419A1
Application number: DE102009049419A
Authority: DE
Inventors: Stephan Dr. Knauer; Wolfgang Dr. Ebenbeck
Original assignee: Saltigo GmbH
Current assignee: Saltigo GmbH
Priority date: 2009-10-14
Filing date: 2009-10-14
Publication date: 2011-04-28
Anticipated expiration: 2029-10-15
Also published as: DE102009049419B4

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid durch Umsetzung von 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid mit Fluorid in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und Destillation des 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid aus dem Reaktionsgemisch.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid durch Umsetzung von 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid mit Fluorid in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und Destillation des 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid aus dem Reaktionsgemisch.
3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von biologisch aktiven Substanzen für pharmazeutische und agrochemische Anwendungen.
EP 180057 beschreibt, dass 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid durch Umsetzung von 3,5-Dichlor-4-fluorbenzotrifluorid mit Kaliumfluorid hergestellt werden kann. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass 3,5-Dichlor-4-fluorbenzotrifluorid in einem mehrstufigen Verfahren hergestellt werden muss, bei dem toxische Produkte anfallen und daher das Verfahren aus ökologischen und sicherheitstechnischen Gesichtspunkten bedenklich ist und insbesondere in Hinblick auf das Gesamtverfahren keine ausreichenden Ausbeuten erzielt werden.
US 4388472 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4,5-difluorbenzorifluorid durch Umsetzung von 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid mit Kaliumfluorid. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass lediglich unzureichende Ausbeuten erzielt werden und lange Reaktionszeiten benötigt werden. Dieses Verfahren wird ebenfalls in EP 1616863 erwähnt, aus dem zudem bekannt ist, dass unter Verwendung von Phasentransferkatalysatoren bei der Umsetzung von 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid mit Kaliumfluorid, insbesondere 3,4,5-Trifluorbenzotrifluorid in guten Ausbeuten gewonnen werden kann und 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid lediglich als Nebenprodukt entsteht.
Es bestand daher weiterhin Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid, das die vorangehend aufgeführten Nachteile bekannter Verfahren nicht aufweist und mit dem 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid in guter Ausbeute, effizient hergestellt werden kann.
Die Aufgabe, die der vorliegenden Erfindung zugrunde lag, war somit die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid in guter Ausbeute.
Überraschend wurde nun gefunden, dass bei der Umsetzung von 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid mit Fluorid in Gegenwart mindestens eines Katalysators 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid in guten Ausbeuten und innerhalb kurzer Reaktionszeiten gewonnen werden kann, wenn das während der Umsetzung entstehende 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid in dem 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid mit mindestens einer Fluoridquelle in Gegenwart mindestens eines Katalysators umgesetzt wird und das entstehende 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid während der Umsetzung durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
Als Fluoridquellen zum Austausch von Chlor gegen Fluor können beispielsweise und vorzugsweise Salze von HF wie z. B. Alkalimetallfluoride, wie z. B. Kaliumfluorid, Natriumfluorid Lithium-, Rubidium- und/oder Cäsiumfluorid oder Metallfluoride, wie z. B. SbF₃, oder Ammoniumfluorid oder Mischungen dieser Verbindungen eingesetzt werden. Die Fluoridquellen können auch als ionische Komplexe mit organischen Basen, wie z. B. mit tertiären Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Di-isopropyl-ethylamin, N,N-Dimethylanilin, Piperidin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin sowie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (TMG), 7-Methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (MTBD) und 2,8,9-Triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (TTPU) oder Mischungen dieser Basen eingesetzt werden. Bevorzugt werden als Fluoridquellen Natriumfluorid, Kaliumfluorid, NEt₃·HF, Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN)·2,6 HF oder KHF₂ eingesetzt. Besonders bevorzugt wird als Fluoridquelle Kaliumfluorid eingesetzt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Katalysatoren sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe Ammoniumsalze, quartäre Phosphonium- oder Guanidiniumsalze oder Gemische dieser Verbindungen. Bevorzugt werden als Katalysatoren Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Octyltriethylammoniumchlorid, Octyltriethylammoniumbromid, Tetraphenylphosphoniumchlorid, Triethylbenzylamoniumchlorid, Tetraphenylphosphoniumbromid, Hexamethylguanidiumchlorid, Hexamethylguanidiumbromid, (N,N-Dimethylimidazolidino)-tetramethylguanidinium-chlorid, 1-Ethyl-3-methylimidazolium-trifluormethansulfonat und/oder 1-Ethyl-3-methylimidazolium-tetrafluorborat oder Gemische solcher Verbindungen eingesetzt. Besonders bevorzugt werden als Katalysatoren (N,N-Dimethylimidazolidino)-tetramethylguanidinium-chlorid, 1-Ethyl-3-methylimidazolium-trifluormethansulfonat, 1-Ethyl-3-methylimidazolium-tetrafluorborat, Tetraphenylphosphoniumbromid oder Triethylbenzylamoniumchlorid oder Gemische dieser Verbindungen eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt wird Tetraphenylphosphoniumbromid als Katalysator verwendet.
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchführen. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren in Anwesenheit von wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt.
Als Lösungsmittel können organische, polare, aprotische Lösungsmittel, wie z. B., wie z. B. amidische Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon, N-Methylcaprolactam oder N,N-Dimethylacetamid, oder Nitrile, wie z. B. Acetonitril, Benzonitril oder Benzylnitril, wie Sulfone, wie z. B. Tetramethylensulfon, und/oder Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei den organischen polaren, aprotischen Lösungsmitteln um Sulfoxide, wie vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Sulfone, wie vorzugsweise Tetramethylensulfon oder Amide, wie vorzugsweise. N-Methylpyrolidinon. Besonders bevorzugt wird Tetramethylensulfon (Sulfolan) als Lösungsmittel eingesetzt.
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren weiterhin in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Radikalfängern durchführen. Als geeignete Radikalfänger kommen beispielsweise aromatische Nitroverbindungen, bevorzugt Nitrobenzol, 3-Nitrodimethylbenzamid oder 1,3-Dinitrobenzol, besonders bevorzugt Nitrobenzol oder 3-Nitrodimethylbenzamid in Frage. Die Radikalfänger können in einer Menge von bis zu 10 Mol-% bezogen auf die Stoffmenge des 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorids eingesetzt werden. Bevorzugt wird im erfindungsgemäßen Verfahren kein Radikalfänger eingesetzt.
Bezogen auf 1 Mol gegen Fluor auszutauschendes Chlor, das an das 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorids gebunden ist, kann man beispielsweise 0,001 bis 0,5 Mole, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Mole einer oder mehrerer Katalysatoren und beispielsweise 0,8 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise 1,1 bis 1,8 Äquivalente eines oder mehrerer Fluoridquellen einsetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich 40 bis 260°C, besonders bevorzugt bei 70 bis 240°C durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Temperaturen zwischen 160 bis 220°C durchgeführt.
Die Reaktionszeit beim erfindungsgemäßen Verfahren kann beispielsweise im Bereich von 2 bis 48 Stunden liegen, bevorzugt liegt dies Reaktionszeit zwischen 2 und 30 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 2 und 6 Stunden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei vermindertem, normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck oder erhöhtem Druck, z. B. bei 1 bis 16 bar, besonders bevorzugt bei 1 bis 10 bar. Ganz besonders bevorzugt wird die Reaktion bei Normaldruck durchgeführt.
Grundsätzlich können das 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid und das 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid in Anwesenheit oder Abwesenheit von Luftsauerstoff gehandhabt werden. Es ist jedoch bevorzugt, 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid und 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid unter Schutzgas zu handhaben und das erfindungsgemäße Verfahren unter Schutzgas durchzuführen. Geeignete Schutzgase sind beispielsweise Stickstoff und Argon.
Die eingesetzten Edukte lassen sich käuflich erwerben. Einige der Katalysatoren lassen sich ebenfalls käuflich erwerben oder die Herstellung kann nach dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden und ist z. B. EP-A 1 266 904 beschrieben.
Zudem ist bekannt, dass sich aus 3-Chlor-4,5-benzotrifluorid durch Umsetzung mit Phenylhydrazin nach dem Fachmann bekannten Verfahren 2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethylphenylhydrazin herstellen lässt. 2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethylphenylhydrazin eignet sich ebenfalls als Zwischenprodukt für die Herstellung von Arzneimitteln.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass zunächst das Lösungsmittel mit der Fluoridquelle vorgelegt und zur Trocknung andestilliert wird. Anschließend wird, vorzugsweise unter Schutzgas, der Katalysator hinzugegeben und die Reaktionsmischung erwärmt. Vorzugsweise wird dann 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid, vorzugsweise dosiert, hinzugegeben. Vorzugsweise wird das 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid während der Reaktion durch Destillation aus der Reaktionsmischung entfernt. Diese Destillation erfolgt vorzugsweise unter Normaldruck. Die Destillation kann kontinuierlich oder diskontinuierlich erfolgen, bevorzugt erfolgt die Destillation kontinuierlich. Zudem kann das 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid auch mittels Destillation unter erhöhtem Druck (Druckdestillation) aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, dass entsprechend der Stoffmenge des durch Destillation aus der Reaktionsmischung entnommenen 3-Chlor-4,5-difluorbenzorifluorid die äquivalente Stoffmenge an 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid der Reaktionsmischung zugeführt wird. Äquivalent bedeutet hierbei, dass der Unterschied der Stoffmengen des aus der Reaktionsmischung entnommenen 3-Chlor-4,5-difluorbenzorifluorid zu der Stoffmenge des 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorids nicht größer als 50% ist, bevorzugt nicht größer als 10% ist. Vorzugsweise erfolgt die Zugabe des 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid und die Entnahme des 3-Chlor-4,5-difluorbenzorifluorid innerhalb gleicher Zeiträume, zu gleichen Zeitpunkten. Das aus der Reaktionsmischung entfernte 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid kann auch weiter, z. B. durch eine weitere Destillation, aufgereinigt werden, wenn dies aufgrund der Reinheitsanforderungen erforderlich sein sollte. Vorzugsweise ist keine weitere Aufreinigung mehr erforderlich.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid innerhalb kurzer Reaktionszeiten bei bis zu 57%-iger Ausbeutensteigerung hergestellt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher ökonomischer und effizienter als bestehenden Verfahren. Zudem wird die Verwendung von ökologisch und sicherheitstechnisch bedenklichen Edukten vermieden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich daher um ein gegenüber dem Stand der Technik deutlich verbessertes Verfahren.
Die folgenden Beispiele dienen der beispielhaften Erläuterung der Erfindung und sind nicht als Beschränkung aufzufassen.
Beispiele
1. Herstellungsvorschrift von 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid (nicht erfindungsgemäß)
1500 ml trockenes Sulfolan (Tetramethylensulfon) und 372,6 g (6,414 mol) trockenes Kaliumfluorid wurden in einem Autoklaven unter Feuchtigkeitsausschluss vorgelegt und 400 g (1,606 mol) 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid und 33,5 g (0,080 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid zugegeben. Der Behälter wurde verschlossen und der Ansatz anschließend für 18 h auf 210°C erwärmt. Während der Reaktion entstand ein maximaler Gesamtdruck von 8,2 bar. Danach wurde auf 20°C abgekühlt und langsam in eine gekühlte Vorlage entspannt. Das Rohprodukt wurde bei Normaldruck abdestilliert. Nach Feindestillation des Rohprodukts wurden 145,7 g (0,673 mol) 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid (42% d. Th.) als farblose Flüssigkeit erhalten.
2. Herstellungsvorschrift von 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid (erfindungsgemäß)
1066 ml Sulfolan (Tetramethylensulfon) und 371,5 g (6,395 mol) Kaliumfluorid wurden in einem Reaktionskolben vorgelegt und unter Vakuum andestilliert. Anschließend werden 32,8 g (0,078 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid unter N₂-Atmosphäre zugegeben, die Reaktionsmischung unter Rühren auf 180°C aufgeheizt und 400 g (1,606 mol) 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid innerhalb von 4 h zugetropft. Das Zielprodukt wird dabei kontinuierlich unter Normaldruck aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Nach Feindestillation des Rohproduktes unter Normaldruck wurden 193 g (0,891 mol) 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid (74% d. Th.) als farblose Flüssigkeit erhalten.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 180057 [0003]
US 4388472 [0004]
EP 1616863 [0004]
EP 1266904 A [0019]

Claims

Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid, dadurch gekennzeichnet, dass 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid mit mindestens einer Fluoridquelle in Gegenwart mindestens eines Katalysators umgesetzt wird und das entstehende 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid während der Umsetzung durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Fluoridquellen Natriumfluorid, Kaliumfluorid, NEt₃·HF, Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN)·2,6 HF oder KHF₂ oder Gemische dieser Verbindungen eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysatoren Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Octyltriethylammoniumchlorid, Octyltriethylammoniumbromid, Tetraphenylphosphoniumchlorid, Triethylbenzylamoniumchlorid, Tetraphenylphosphoniumbromid, Hexamethylguanidiumchlorid, Hexamethylguanidiumbromid, (N,N-Dimethylimidazolidino)-tetramethylguanidinium-chlorid, 1-Ethyl-3-methylimidazolium-trifluormethansulfonat und/oder 1-Ethyl-3-methylimidazolium-tetrafluorborat oder Gemische solcher Verbindungen verwendet werden.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Lösungsmittel Sulfoxide, Sulfone oder Amide oder Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass bezogen auf 1 Mol gegen Fluor auszutauschendes Chlor, das an 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid gebunden ist, 0,001 bis 0,5 Mol einer oder mehrerer Katalysatoren und 0,8 bis 2 Äquivalente einer oder mehrerer Fluoridquellen eingesetzt werden.
Verfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei wenigstens einer Temperatur von 40 bis 260°C durchgeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionszeit zwischen 2 und 6 Stunden beträgt.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Destillation kontinuierlich durchgeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass entsprechend der Stoffmenge des durch Destillation aus der Reaktionsmischung entnommenen 3-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid die äquivalente Stoffmenge an 3,4,5-Trichlorbenzotrifluorid der Reaktionsmischung zugeführt wird.