DE102009006594A1 - Pharmaceutical preparation, useful for the treatment of digestive disorders, cystic fibrosis and pancreatitis, comprises a liquid dosage form of enzymes - Google Patents
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Abstract
Description
Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Pankreasinsuffizienz, beispielsweise Mukoviszidose oder anderer Pankreaserkrankungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung flüssige pharmazeutische Präparate von Verdauungsenzymen, die keinen Überzug haben und in der aggressiven Umgebung von Magen/Zwölffingerdarm aktiv sind. Außerdem sind diese flüssigen pharmazeutischen Präparate stabil und können bei hohen Temperaturen gelagert werden.The The invention relates to pharmaceutical preparations for treatment of pancreatic insufficiency, for example cystic fibrosis or others Pancreatic diseases. In particular, the present invention relates liquid pharmaceutical preparations of digestive enzymes, which have no coating and in the aggressive environment of stomach / duodenum are active. Furthermore These are liquid pharmaceutical preparations stable and can be stored at high temperatures.
Hintergrund der ErfindungBackground of the invention
Übermäßige Expression oder Fehlen wirksamer Enzyme führen häufig zu Stoffwechsel- oder Magendarmerkrankungen. Unausgeglichenheit der Lipasespiegel kann beispielsweise eine Vielzahl an Verdauungsstörungen verursachen, inklusive Malabsorption von Fetten. Bei Patienten, die unter Mukoviszidose, chronischer Pankreatitis und anderen Pankreaserkrankungen leiden, tritt Malabsorption von Fetten auf. Gewöhnlich beobachtete Folgen der Malabsorption von Fetten sind Unterleibsbeschwerden, Steatorrhoea (Fettdurchfall), Mangel an essentiellen Fettsäuren, an fettlöslichen Vitaminen (beispielsweise A, D, E und K) und allgemeine Entwicklungsstörung.excessive Expression or lack of effective enzymes often results to metabolic or gastrointestinal diseases. imbalance The lipase level can, for example, a variety of digestive disorders cause, including malabsorption of fats. In patients, those with cystic fibrosis, chronic pancreatitis and other pancreatic diseases suffer from malabsorption of fats. Usually observed consequences of malabsorption of fats are abdominal complaints, Steatorrhea (fat loss), lack of essential fatty acids, on fat-soluble vitamins (for example A, D, E and K) and general developmental disorder.
Das übliche Vorgehen zur Behandlung von Erkrankungen mit Lipaseinsuffizienz sind oral verabreichte Lipaseenzyme, meistens Produkte auf der Basis von Schweinepankreas, das entfettet, getrocknet und zerstoßen wurde. Das entstehende Produkt besteht aus mehreren Enzymen, wie Lipase, Amylasen, Proteasen, Esterasen etc.The usual Procedure for the treatment of diseases with lipase insufficiency are orally administered lipase enzymes, mostly based on products of porcine pancreas, degreased, dried and pounded has been. The resulting product consists of several enzymes, such as Lipase, amylases, proteases, esterases etc.
Allgemein verfügbare Verabreichungsformen sind üblicherweise mit magensaftresistentem Film überzogene Tabletten, Mikrotabletten, Mikrodragées, Kapseln, Pulver und Granulate. Der Nachteil dieser Verabreichungsformen besteht in der Unannehmlichkeit der Verabreichung an den Patienten, der große Tabletten oder Kapseln schlucken muss. Insbesondere im Fall von Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, wie kleine Kinder, oder die künstliche Ernährung brauchen, sind diese Verabreichungsformen nur schwer anwendbar. Das Zerstoßen der Tabletten kann keine homogene Verteilung der Enzyme im Chymus sicherstellen und die geringe Löslichkeit des Produktes kann zur Verstopfung der Ernährungsrohre führen.Generally available dosage forms are common enteric-coated film-coated tablets, microtablets, Mikrodragées, capsules, powders and granules. The disadvantage These forms of administration consist in the inconvenience of Administration to the patient, the large tablets or Must swallow capsules. Especially in the case of patients who are unable to swallow tablets like little children, or need the artificial diet, these are Forms of administration are difficult to apply. The pounding The tablets can not have a homogeneous distribution of the enzymes in the chyme ensure and the low solubility of the product can lead to the obstruction of the feeding tubes.
Flüssige
Formulierungen von Verdauungsenzymen wurden beispielsweise in
Die Behandlung auf der Grundlage leicht verfügbarer Pankreatin-Produkte hat verschiedene Nachteile. Die Lipase wird als das Leitenzym angesehen. Aufgrund der niedrigen spezifischen Lipase-Aktivität muss eine Menge von bis zu 5–10 g pro Tag von den Patienten eingenommen werden. Außerdem ist die Schweine-Lipase in einem pH-Bereich von 5 bis 9 aktiv und ist daher während des Magendurchganges inaktiv.The Treatment based on readily available pancreatin products has several disadvantages. The lipase is considered the lead enzyme. Due to the low specific lipase activity needs an amount of up to 5-10 g per day from the patients be taken. In addition, the pig lipase is in active in a pH range of 5 to 9 and is therefore during of the stomach passage inactive.
Außerdem
muss die Lipase-Aktivität aufgrund der Empfindlichkeit
auf niedrigen pH-Wert vor den sauren pH-Bedingungen im Magen geschützt werden,
beispielsweise durch magensaftresistenten Überzug der Tabletten.
In einigen medizinischen Anwendungen sind die begleitenden proteolytischen oder
amylolytischen Enzymaktivitäten unerwünscht: Der
Amylase-Gehalt ist bei Kindern mit Mukoviszidose unerwünscht,
während Lipasen therapeutisch erforderlich sind. Proteasen
sind bei Patienten mit akuter Pankreatitis oder aktiven Phasen chronischer Pankreatitits
kontraindiziert (siehe
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Die vorliegende Erfindung schafft ein flüssiges pharmazeutisches Präparat, das ein Verdauungsenzym enthält. Das Präparat dient der Behandlung von Patienten mit Pankreasinsuffizienz, beispielsweise Mukoviszidose oder anderen Pankreaserkrankungen.The The present invention provides a liquid pharmaceutical Preparation containing a digestive enzyme. The Preparation is used to treat patients with pancreatic insufficiency, For example, cystic fibrosis or other pancreatic diseases.
Überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass Lipase ohne Überzug in der aggressiven Umgebung von Magen/Zwölffingerdarm aktiv ist und dass das Enzym in wässriger Lösung über mehrere Monate bei Raumtemperatur stabil ist. Zusätzlich wurde festgestellt, dass Bakterien-Lipase in der Lage ist, Fettdurchfall bei Mukoviszidose-Patienten zu verringern.Surprisingly, it was shown who that lipase is active without coating in the aggressive environment of stomach / duodenum and that the enzyme is stable in aqueous solution for several months at room temperature. In addition, it has been found that bacterial lipase is able to reduce fat diarrhea in cystic fibrosis patients.
Die
Erfindung beruht auf einer Lipase, die in Bakterien erzeugt wird,
und ihre Herstellung wird in
Die Lipase-Anwendung wurde als wirksame Behandlung von Patienten nachgewiesen, die unter Pankreatitis oder Mukoviszidose leiden. Die Verringerung von Fettdurchfall wurde bei ausschließlicher Anwendung von Lipase beobachtet. Keine anderen Enzyme, wie Proteasen, Amylasen oder Esterasen waren anwesend (Beispiel 1).The Lipase application has been proven to be effective in treating patients who suffer from pancreatitis or cystic fibrosis. The reduction of fat loss was when used exclusively observed by lipase. No other enzymes, such as proteases, amylases or esterases were present (Example 1).
Reine Bakterien-Lipase kann spezifische Aktivitäten von mehr als 3,5 Milliarden U/g aufweisen. Aufgrund dieser hohen lipolytischen Aktivität muss den Patienten eine geringere Menge Verabreichungsform (d. h. Anzahl an Tabletten oder Volumen an Lösung) verabreicht werden.Pure Bacterial lipase can do more specific activities than 3.5 billion U / g. Because of this high lipolytic Activity must give the patient a lower amount of administration (i.e., number of tablets or volume of solution) become.
Die vorliegende Erfindung bietet die Lipase als flüssiges pharmazeutisches Präparat an, um die Einschränkungen der geläufigen Formulierungen (Tabletten) therapeutischer Verdauungsenzyme zu überwinden. Insbesondere im Fall von Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, wie kleine Kinder, oder solche, die künstliche Ernährung brauchen, sind die geläufigen Verabreichungsformen nicht oder nur bedingt anwendbar.The The present invention provides the lipase as a liquid pharmaceutical Preparation to the limitations of the common To overcome formulations (tablets) of therapeutic digestive enzymes. Especially in the case of patients who are unable to To swallow tablets, such as small children, or those that are artificial Nutrition, the common administration forms are not or only conditionally applicable.
Ein flüssiges pharmazeutisches Produkt bietet die Möglichkeit einer bequemen Dosierung des Medikaments, homogene Verteilung des Enzyms in der Nahrung und Anwendung bei künstlicher Ernährung.One liquid pharmaceutical product offers the possibility a convenient dosage of the drug, homogeneous distribution of the Enzymes in the diet and use in artificial nutrition.
Es
konnte gezeigt werden, dass Lipase ohne Überzug unter pH-Bedingungen
aktiv ist, die die aggressive Umgebung des Magens bei der Einnahme imitiert
(Beispiel 2). Außerdem wurde gezeigt, dass die Bakterien-Lipase
in wässriger Lösung für mindestens 3
Monate sogar bei hohen Temperaturen stabil ist (Beispiel 3). Keine
chemische Modifizierung, wie sie in
In der Erfindung eingeschlossen sind Formulierungen, die außerdem Stabilisatoren verwenden, wie
- – Salze
- – organische Säuren
- – Aminosäuren
- – Detergentien
- – Zucker
- – Öle
- – Viskositätsregulierungsmittel.
- - salts
- - organic acids
- - Amino acids
- - detergents
- - Sugar
- - oils
- - viscosity control agent.
Bei der flüssigen Formulierung kann es sich handeln um: Lösungen, Lösung/Tropfen; Suspensionen; Suspensionstropfen. Die Erfindung beruht auf den Vorteilen flüssiger Verabreichungsformen insbesondere, aber nicht ausschließlich, für Kinder.at the liquid formulation can be: solutions, Solution / drops; suspensions; Suspension drops. The invention is based on the advantages of liquid administration forms especially, but not exclusively, for children.
Flüssige Verabreichungsformen können entweder dadurch bereitet werden, dass die Lipase direkt als flüssige Lösung hergestellt wird, oder durch Lösen des aktiven Bestandteils Lipase in einem wässrigen oder nichtwässrigen Lösungsmittel, durch Suspendieren des Medikaments in einem geeigneten Milieu oder durch Einfügen des Medikaments in eine der beiden Phasen eines Öl/Wasser-Systems.liquid Forms of administration can either be prepared by that the lipase is produced directly as a liquid solution or by dissolving the active ingredient lipase in an aqueous or nonaqueous solvent, by suspending the drug in a suitable environment or by inserting the drug into one of the two phases an oil / water system.
Verabreichungsformen wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen von Lipase sind aus einer Reihe von Gründen nützlich. Sie können für verschiedene Verabreichungswege formuliert werden: Orale Einnahme, Einführen in Körperhohlräume oder äußere Anwendung. Die Dosis kann durch Verdünnung eingestellt werden und einzelne Tropfen können beispielsweise mit einer Tropfvorrichtung verabreicht werden. Die flüssige orale Form kann leicht Kindern oder Menschen verabreicht werden, die unfähig sind, Tabletten, Kapseln oder beliebige andere feste Verabreichungsformen zu schlucken.dosage forms like solutions, suspensions and emulsions of lipase useful for a number of reasons. You can be formulated for different routes of administration: Oral intake, insertion into body cavities or external application. The dose can be adjusted by dilution For example, single drops can be made with one Drip device can be administered. The liquid oral Shape can be easily administered to children or people who are unable are, tablets, capsules or any other solid forms of administration to swallow.
Die Lipaselösung ist ein homogenes Gemisch, das pharmazeutische Formen einschließt, die als Wasser, aromatische Wässer, wässrige Säuren, Lösungen bezeichnet werden.The Lipase solution is a homogeneous mixture, the pharmaceutical Includes forms that are water, aromatic waters, aqueous acids, called solutions become.
Die Lipasesuspension bezieht sich auf ein Zweiphasensystem, das aus fester Lipase besteht, die in einer Flüssigkeit dispergiert ist.The Lipase suspension refers to a two-phase system that consists of solid lipase dispersed in a liquid is.
Beispiel 1: Kumulierte Fettmenge im Stuhl
des Patienten während der Behandlung mit Placebo oder Verum –
Bakterielle
Lipase wurde während einer klinischen Studie mit mukoviszidose
Patienten getestet. Wie in
Beispiel 2: Aktivität von Lipase
unter Bedingungen niedrigen pH-Wertes (Imitation des pH-Wertes im Magen) –
Bakterien-Lipase wurde gelöst und auf den pH-Wert von 1,0, 2,0, 3,0, 4,0 und 5,0 eingestellt. Lipaseaktivitäten wurden unter Anwendung des Tributyrin-Tests nach 15, 30 min und 1, 2, 4 und 18 Stunden beim Test-pH-Wert (8,0) gemessen.Bacterial lipase was dissolved and adjusted to the pH of 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 and 5.0 are set. Lipase activities were applied of the tributyrin test after 15, 30 min and 1, 2, 4 and 18 hours measured at the test pH (8.0).
Es
wurde festgestellt, dass der pH-Wert im Magen von Patienten, die
unter Mukoviszidose leiden, beim Schlucken auf pH 4 ansteigt. Bakterien-Lipase
zeigt unter diesen Bedingungen eine ausreichende Aktivität (
Beispiel 3: Stabilität von Bakterien-Lipase
in wässriger Lösung –
Bakterien-Lipase wurde in Wasser gelöst und bei 4°C, Raumtemperatur und 40°C inkubiert. Die Aktivität wurde nach 1, 2, 3, 4, 5, 10 und 14 Wochen gemessen. Kein erheblicher Aktivitätsverlust wurde in diesem Zeitraum festgestellt.Bacterial lipase was dissolved in water and at 4 ° C, room temperature and 40 ° C incubated. The activity became 1, Measured 2, 3, 4, 5, 10 and 14 weeks. No significant loss of activity was detected during this period.
Die Erfindung umfasst die Beschreibung mit den Beispielen, die Ansprüche und die Abbildungen.The The invention includes the description with the examples, the claims and the pictures.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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- - US 5489530 [0007] US 5489530 [0007]
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