DE102008064628A1

DE102008064628A1 - Vorrichtung, umfassend ein Quellmittel und eine Ummantelung, zur künstlichen Kallusdistraktion

Info

Publication number: DE102008064628A1
Application number: DE102008064628A
Authority: DE
Inventors: Domonkos Dr. Horvath
Original assignee: Celgen AG
Current assignee: Celgen3d Ag Ch
Priority date: 2008-03-15
Filing date: 2008-03-15
Publication date: 2009-09-17
Also published as: DE102008014560A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Regeneration eines Knochens, insbesondere mittels dreidimensionaler Distraktion, Verfahren zur dreidimensionalen Kallusdistraktion und Verwendungen der genannten Vorrichtung. Die Vorrichtung umfasst eine Ummantelung und ein Quellmittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Regeneration eines Knochens, insbesondere mittels dreidimensionaler Distraktion, Verfahren zur dreidimensionalen Kallusdistraktion und Verwendungen der genannten Vorrichtung.
Knochenverluste werden heutzutage in der Regel mit Knochenersatzmaterialien oder mit auto- oder allogenem Knochen ausgefüllt.
Bei den Knochenersatzmaterialien handelt es sich beispielsweise um anorganische Materialien wie Kalziumphosphate, Hydroxylapatit oder Biogläser. Diese sollten nach langsamer Resorption mit Knochen ersetzt werden. Dies ist aber nur bei kleineren Defekten anwendbar, da sonst eine Infektionsgefahr wegen mangelnder Vaskularisierung besteht. Die Resorption von anorganischen Materialien ist mangelhaft. Solche Knochenmaterialien, also Knochenersatzmaterialien, geben keine biomechanischen Impulse ab und lösen somit keine aktive Regeneration aus. Weiterhin handelt es sich um synthetisch hergestellte organische Materialien, wie Polyester, Polyaminosäuren, Polyanhydride, Polyorthoester, Polyphosphazene, Polylactide oder Polyglycolide oder um allogene organische Materialien, die beispielsweise bovinen Ursprungs sind. Auch werden Materialkombinationen aus den verschiedenen Materialarten als Knochenersatzkomposite verwendet. Knochensubstanzverluste können aber auch mit mikrovaskulären, angeschlossenen autogenen oder allogenen vaskularisierten Transplantaten überbrückt werden. Die Verwendung eines allogenen Knochenersatzes kann jedoch unerwünschte Immunreaktionen auslösen und Infektionen übertragen.
Aus biologischer Sicht ist ein autologes Spongiosatransplantat das beste Ersatzmaterial für einen Knochen. Solche Transplantate sind jedoch nur limitiert verfügbar und zeigen eine hohe Resorptionsrate nach der Transplantation.
Die im Stand der Technik eingesetzten Materialien und Techniken liefern häufig eine ungenügende Knochenqualität, so dass beispielsweise Implantatlager nicht fest verankert sind. Darüber hinaus ist der Knochenersatz häufig nicht genügend vaskularisiert, wodurch die Infektionsgefahr erhöht ist. Auch werden bei Verfahren aus dem Stand der Technik häufig Wachstumsfaktoren verwendet, die die Kosten für die Verfahren stark erhöhen.
Anstelle der Verwendung eines Knochenersatzes kann fehlende Knochensubstanz teilweise auch durch Knochenregeneration aufgefüllt werden. Segmentale Unterbrechungen der knöchernern Kontinuität an langen Röhrenknochen können so mittels Distraktionsosteogenese behandelt werden.
Die Kallusdistraktion ist bereits seit über hundert Jahren bekannt. Der wichtigste biologische Reiz für die Knochenbildung ist die mechanische Beanspruchung. Dadurch werden piezoelektrische Kräfte freigesetzt, die Osteoblasten und Osteoklasten aktivieren. Die Distraktionsosteogenese induziert die Knochenneubildung, indem durch langsame Trennung von Knochensegmenten biologische Wachstumsreize ausgelöst werden. Durch diese Methode wird die direkte Bildung von Geflechtsknochen durch Distraktion erreicht. Die definierte Zugspannung bei der Knochengeneration ist wesentlich.
Legt man an Knochenfragmente eine solche definierte Zugspannung an, so zeigt das mesenchymale Gewebe im Spalt und an den angrenzenden Fragmentenden ein osteogenetisches Potential. Bei Vorliegen ausreichender vaskulärer Potenz kommt es unter progressiver Distraktion zur Metaplasie des organisierten Hämatoms, auch Blutkoagulat genannt, in einer Zone von longitudinal arrangiertem, fibrösem Gewebe, das sich unter optimalen externen und internen Bedingungen direkt in Geflechtsknochen umwandeln kann. Erschwerend ist jedoch, dass das Knochengewebe bei seiner Regeneration einer hoch-komplexen Steuerung unterliegt.
Die WO 01/91663 beschreibt eine zweidimensional orientierte Knochendistraktion mittels einer künstlichen Grenzfläche. Bei derartigen Distraktionsverfahren aus dem Stand der Technik ist häufig, beispielsweise im Kieferbereich, nur eine vertikale Regeneration möglich.
Somit ist eine Knochenregeneration durch Distraktion nicht bei jedem Knochendefekt anwendbar. Darüber hinaus sind die für eine Distraktion verwendeten Vorrichtungen komplex und die Distraktionsverfahren dauern vergleichsweise lang.
Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende technische Problem ist die Bereitstellung einer Vorrichtung, die es ermöglicht, Knochenregenerationsverfahren durchzuführen, die die Nachteile aus dem Stand der Technik überwinden. Das der Erfindung zugrunde liegende technische Problem ist auch die Bereitstellung von Vorrichtungen, Verwendungen derselben und Verfahren, die eine einfache und kostengünstige Knochenregeneration erlauben. Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende technische Problem ist auch die Bereitstellung von Vorrichtungen, Verwendungen derselben und Verfahren, die es ermöglichen, Knochen zu regenerieren, die eine verbesserte Qualität aufweisen und genügend vaskularisiert sind.
Die vorliegende Erfindung löst das ihr zugrunde liegende technische Problem insbesondere durch die Bereitstellung von Vorrichtungen, Verfahren und Verwendungen gemäß der Patentansprüche.
Die vorliegende Erfindung löst das ihr zugrunde liegende technische Problem insbesondere durch die Bereitstellung einer Vorrichtung zur Regeneration eines Knochens, umfassend eine Ummantelung und ein von der Ummantelung umgebenes Quellmittel, wobei die Ummantelung biokompatibel ist und vordefiniert und kontrolliert in Abhängigkeit von einer durch eine Volumenveränderung des Quellmittels ausgelösten Krafteinwirkung dehn-, schrumpf- und/oder verformbar ist.
Bei der Vorrichtung handelt es sich um eine dreidimensionale Vorrichtung.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung vordefiniert und kontrolliert in Abhängigkeit von der Krafteinwirkung dehnbar. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung vordefiniert und kontrolliert in Abhängigkeit von der Krafteinwirkung verformbar.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Volumenveränderung des Quellmittels durch den Kontakt mit und die Aufnahme von Flüssigkeit, bevorzugt von einer Flüssigkeit enthaltend Biomoleküle und/oder Zellen, besonders bevorzugt Blut, durch das Quellmittel ausgelöst wird. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Flüssigkeit Wasser. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Flüssigkeit eine Körperflüs sigkeit. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Flüssigkeit eine interstitielle Flüssigkeit. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Flüssigkeit Blut. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält die aufgenommene Flüssigkeit keine festen Bestandteile über 150 kDa, besonders bevorzugt über 100 kDa, insbesondere über 50 kDa.
Durch die Bereitstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird es ermöglicht, dieses in einen Knochendefekt einzubringen, beispielsweise chirurgisch einzubringen. Nach Einbringen in den Knochendefekt ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass sich das Volumen des Quellmittels aufgrund eines Kontakts mit einer Flüssigkeit und einer damit verbundenen Flüssigkeitswanderung insbesondere einer Aufnahme der Flüssigkeit ändert, zum Beispiel vergrößert oder verkleinert. Durch die Volumenänderung des Quellmittels wird die Ummantelung der Vorrichtung in ihrer Form und/oder Größe verändert, besonders bevorzugt die Oberfläche und damit das umschlossene Volumen vergrößert. Erfindungsgemäß bevorzugt dehnt sich das Quellmittel aus und drückt dadurch von innen gegen die Ummantelung. Dies bewirkt, dass nach dem Einbringen der Vorrichtung in den Knochendefekt eingewanderte und an die Vorrichtung, insbesondere an die Ummantelung, vorzugsweise deren Außenfläche, und/oder an bevorzugt vorgesehene Lamellen, die sich an der Außenfläche der Ummantelung befinden, adhärierte osteogene Zellen oder Zellverbünde langsam und definiert, insbesondere sofern sie zu der Vorrichtung einen distraktionswirksamen Abstand haben, einer Spannung, also einem biomechanischen Reiz, ausgesetzt werden. Durch die definierte Ausdehnung der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Knochendefekt und der damit verbundenen Distraktion von an der Vorrichtung adhärierten Zellen wird eine dreidimensionale Kallusdistraktion erzielt. Dadurch entsteht in dem gesamten Defekt durch Distraktion auf einmal die Vorstufe eines Kallus, der lediglich noch verknöchern muss. Vorteilhafterweise wird dieser Reiz im Wesentlichen viele Zellen, besonders bevorzugt alle Zellen gleichzeitig erreichen. Erfindungsgemäß ist es möglich, auf die Osteoblasten direkt biomechanische Reize zu übertragen, ohne dass Fibroblasten notwendig sind. Die Distraktion kann also auf die Osteoblasten mit vergleichsweise kleinen Kräften wirken.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann vorteilhafterweise in Verfahren, bevorzugt erfindungsgemäßen Verfahren, zur Knochenregeneration, insbesondere zur dreidimensionalen Kallusdistraktion, verwendet werden.
Die vorliegende Lehre erfasst insbesondere Vorrichtungen und Verfahren zur Knochenregeneration, wobei vorzugsweise Knochen im Kieferbereich und/oder im Parodontalbereich, regeneriert werden sollen.
Insbesondere versteht die vorliegende Erfindung unter dem Begriff der Knochenregeneration auch die Regeneration von Knochendefekten zum Beispiel nach Zystektomie, Tumorchirurgie oder Unfallchirurgie etc., unabhängig von der Topografie, und/oder insbesondere auch die Regeneration kleinerer Knochendefekte, die zum Beispiel durch Parodontitis entstehen.
Erfindungsgemäß bevorzugt überträgt die erfindungsgemäße Vorrichtung biomechanische Impulse, insbesondere Dehnungsreize oder Druckreize, auf die die Vorrichtung umgebenden Zellen, so dass diese um Distanzen von mindestens 0,5 μm, insbesondere von 1 μm, mehr bevorzugt von 2 μm, am meisten bevorzugt von 10 μm bis bevorzugt 100 μm, insbesondere besonders bevorzugt 1000 μm, besonders bevorzugt 1 cm, am meisten bevorzugt bis zu 10 cm distrahiert oder zusammengedrückt werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung verändert also erfindungsgemäß bevorzugt ihre Länge und/oder Breite um die oben genannten bevorzugten Weiten. Durch diese bevorzugte Weitenänderung in Länge und/oder Breite der erfindungsgemäßen Vorrichtung werden biomechanische Impulse auf die umgebenden Zellen übertragen. Beispielsweise werden Zellen, die an mindestens zwei Haftpunkten an der Vorrichtung anhaften, durch die Weitenänderung gedehnt. Zellen, die die Vorrichtung umgeben, können beispielsweise aber auch durch die Weitenänderung der Vorrichtung einen Druckimpuls erfahren. Auch ist die Weitergabe der Impulse durch das körpereigene Fibrinnetzwerk möglich.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die biomechanischen Impulse mit einer Distraktionsfrequenz von höchstens 1 mm/Tag übertragen. Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Dehnungsreize mit einer Distraktionsfrequenz von höchstens 1 mm/Tag übertragen. Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Druckreize mit einer Distraktionsfrequenz von höchstens 1 mm/Tag übertragen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung besteht erfindungsgemäß bevorzugt aus einer Ummantelung und einem Quellmittel. Die erfindungsgemäße Vorrichtung besteht erfindungsgemäß bevorzugt aus einer Ummantelung, einem Quellmittel und mindestens einer Lamelle, insbesondere mindestens zwei Lamellen.
Erfindungsgemäß bevorzugt befindet sich das Quellmittel innerhalb der Ummantelung, wird also von der Ummantelung umschlossen. Erfindungsgemäß bevorzugt bildet also die Ummantelung einen Hohlraum, in dem sich das Quellmittel befindet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Teil des Hohlraums, insbesondere der ganze Hohlraum, der durch die Ummantelung gebildet wird, mit dem Quellmittel ausgefüllt. Erfindungsgemäß bevorzugt ist der ganze Hohlraum, der durch die Ummantelung gebildet wird, mit dem Quellmittel ausgefüllt. Der Hohlraum wird durch die Ummantelung begrenzt, auch wenn die Ummantelung Öffnungen, beispielsweise Poren aufweist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Vorrichtung biodegradierbar. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Komponenten der Vorrichtung, insbesondere die Ummantelung und das Quellmittel, biodegradierbar.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Degradationskinetik der Vorrichtung, insbesondere der Ummantelung und des Quellmittels, an das Zeitschema einer mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung durchzuführenden Distraktion angepasst.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Quellmittel ein Hydrogel.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Quellmittel fest. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Quellmittel halbfest. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Quellmittel flüssig.
Erfindungsgemäß bevorzugt liegt das Quellmittel, insbesondere das Hydrogel, als Pulver vor.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Hydrogel Carboxymethylzellulose. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält das Hydrogel Carboxymethylzellulose. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht das Hydrogel aus einem Polysaccharid. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält das Hydrogel mindestens ein Polysaccharid. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Hydrogel Hyaluronsäure. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält das Hydrogel Hyaluronsäure. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält das Quellmittel verschiedene Komponenten, insbesondere Mischungen aus den hier offenbarten Komponenten wie Carboxymethylzellulose, Polysacchariden und/oder Hyaluronsäure.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Quellmittel biokompatibel. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Quellmittel bioabbaubar.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Quellmittel nicht biogen, insbesondere enthält es kein Kollagen beziehungsweise ist kollagenfrei. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Quellmittel biogen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter dem „Volumen” des Quellmittels das Volumen verstanden, das durch die die Außenflächen des Quellmittels begrenzt wird. Erfindungsgemäß bevorzugt wird das Quellmittel durch die Ummantelung begrenzt. Das Quellmittel liegt in bevorzugter Form in einem, vorzugsweise ursprünglichen, Ausgangsvolumen vor, das sich durch Kontakt mit einer Flüssigkeit, insbesondere durch Flüssigkeitsaufnahme, zu einem anderen Volumen ändern kann. Eine Änderung des Volumens bedeutet eine Änderung des Ausgangsvolumens, insbesondere eine signifikante Änderung des Ausgangsvolumens, bevorzugt eine Vergrößerung des Ausgangsvolumens. Die Änderung kann zum Beispiel eine Änderung des Ausgangsvolumens von mindestens 1%, bevorzugt von 5%, bevorzugt von 10%, bevorzugt von 15%, bevorzugt von 20%, bevorzugt von 30%, bevorzugt von 40%, bevorzugt von 50%, bevorzugt von 60%, bevorzugt von 70%, bevorzugt von 80%, bevorzugt von 90%, im Fall einer Vergrößerung bevorzugt von mindestens 100%, bevorzugt von 150%, bevorzugt von 200% oder bevorzugt von 300%, beispielsweise durch Dehnung oder Verformung der Ummantelung, sein.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Volumenänderung des Quellmittels eine Volumenvergrößerung.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung in Abhängigkeit von einer äußeren Krafteinwirkung vordefiniert und kontrolliert dehn-, schrumpf- und/oder verformbar. Das Material kann plastische oder elastische Eigenschaften haben. Diese Eigenschaften des Materials der Ummantelung erlauben die erfindungsgemäß vorgesehene Kapazität des von der Ummantelung umgebenen Quellmittels sein Volumen, reversibel oder irreversibel, vordefiniert und kontrolliert zu ändern.
Erfindungsgemäß bevorzugt ändert sich das Ausgangsvolumen des Quellmittels mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Geschwindigkeit, mit der sich das Ausgangsvolumen des Quellmittels ändern kann, höchstens so groß, dass die an der Vorrichtung haftenden Zellen und/oder die die Vorrichtung umgebenden Zellen höchstens 1,5 mm/Tag, besonders bevorzugt 1,2 mm/Tag, insbesondere 1 mm/Tag, am meisten bevorzugt 0,9 mm/Tag distrahiert und/oder zusammengedrückt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann sich das Volumen des Quellmittels vordefiniert und kontrolliert mit einer Geschwindigkeit ändern, bei der eine Dehnung oder Schrumpfung eines Volumens von 1000 μm³ bis 216000 μm³ von höchstens 0,6 mm pro Tag in mindestens eine Raumkoordinate, besonders bevorzugt von höchstens 0,577 mm pro Tag, insbesondere von höchstens 0,55 mm pro Tag, am meisten bevorzugt von höchstens 0,5 mm pro Tag, erfolgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann sich das Volumen vordefiniert und kontrolliert mit einer Geschwindigkeit ändern, bei der eine Dehnung oder Schrumpfung eines Volumens von 1000 μm³ bis 216000 μm³ in mindestens eine Raumkoordinate von mindestens 0,01 mm pro Tag, besonders bevorzugt von mindestens 0,1 mm pro Tag, insbesondere von mindestens 0,2 mm pro Tag, am meisten bevorzugt von mindestens 0,5 mm pro Tag, erfolgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann sich das Volumen des Quellmittels vordefiniert und kontrolliert mit einer Geschwindigkeit ändern, bei der eine Dehnung oder Schrumpfung eines zwischen 10 μm und 60 μm langen Abschnitts der Raumdiagonalen des Volumens des Quellmittels von höchstens 0,6 mm pro Tag, besonders bevorzugt von höchstens 0,577 mm pro Tag, insbesondere von höchstens 0,55 mm pro Tag, am meisten bevorzugt von höchstens 0,5 mm pro Tag, erfolgt. In einer bevorzugten Ausführungsform kann sich das Volumen vordefiniert und kontrolliert mit einer Geschwindigkeit ändern, bei der eine Dehnung oder Schrumpfung eines zwischen 10 μm und 60 μm langen Abschnitts der Raumdiagonalen des Volumens des Quellmittels von mindestens 0,01 mm pro Tag, besonders bevorzugt von mindestens 0,1 mm pro Tag, insbesondere von mindestens 0,2 mm pro Tag, am meisten bevorzugt von mindestens 0,5 mm pro Tag, erfolgt.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Vorrichtung so gestaltet, dass die Änderung des Ausgangsvolumens des Quellmittels kontinuierlich erfolgen kann. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Vorrichtung so gestaltet, dass die Änderung des Ausgangsvolumens des Quellmittels diskontinuierlich erfolgen kann.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter „vordefiniert und kontrolliert” eine Änderung des Ausgangsvolumens, insbesondere eine Dehnung oder eine Schrumpfung verstanden, die über eine vorbestimmte Strecke und/oder ein vorbestimmtes Volumen abläuft und deren Geschwindigkeit, also die Dehnungsgeschwindigkeit, Schrumpfungsgeschwindigkeit oder Volumenänderungsgeschwindigkeit ebenfalls vorbestimmt, das heißt bewusst gewählt ist. Erfindungsgemäß kann eine Änderung des Volumens auch lediglich eine Änderung der Form des Volumens sein. Erfindungsgemäß bevorzugt kann auch der Zeitpunkt des Dehnungs-, Schrumpfungs- oder Volumenänderungsbeginns vorbestimmt, das heißt bewusst ausgewählt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt reagiert die Ummantelung auf die Volumenänderung des Quellmittels durch Dehnung, Verformung und/oder Schrumpfung. Erfindungsgemäß bevorzugt reagiert die Ummantelung auf die Volumenänderung des Quellmittels durch Dehnung. Erfindungsgemäß bevorzugt reagiert die Ummantelung auf die Volumenänderung des Quellmittels durch Verformung. Erfindungsgemäß bevorzugt reagiert die Ummantelung auf die Volumenänderung des Quellmittels durch Dehnung und Verformung.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter einer „Dehnung” eine Vergrößerung der Ummantelung entlang mindestens einer Raumachse, verstanden. Erfindungsgemäß bevorzugt findet die Vergrößerung entlang einer Raumachse statt. Erfindungsgemäß bevorzugt findet die Vergrößerung entlang zweier Raumachsen statt. Erfindungsgemäß bevorzugt findet die Vergrößerung entlang aller drei Raumachsen statt.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter einer „Schrumpfung” eine Verkleinerung der Ummantelung entlang mindestens einer Raumachse, bevorzugt entlang einer Raumachse, zweier Raumachsen oder aller drei Raumachsen, verstanden.
Erfindungsgemäß bevorzugt enthält die Ummantelung ein Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Poly(ε-caprolacton), Poly(β-hydroxybutyrat), Poly(p-dioxanon), einem Polyanhydrid oder einer Mischung von diesen, zum Beispiel einer Mischung von Polymilchsäure und Polyglykolsäure. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält die Ummantelung Polymilchsäure. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält die Ummantelung Poly(ε-caprolacton). Erfindungsgemäß bevorzugt enthält die Ummantelung ein Carbolacton.
Erfindungsgemäß bevorzugt enthält das Material der Ummantelung Copolymere, insbesondere aus zumindest zwei der vorgenannten Materialien. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält das Material der Ummantelung Polymermischungen.
Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die Ummantelung aus einem Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Poly(ε-caprolacton), Poly(β-hydroxybutyrat), Poly(p-dioxanon), einem Polyanhydrid oder einer Mischung von diesen. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht das Material der Ummantelung aus Copolymeren aus zumindest zwei der vorgenannten Materialien.
Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die Ummantelung aus Polymilchsäure.
Eine Ummantelung, die Polymilchsäure enthält oder aus Polymilchsäure besteht hat den Vorteil, dass die Polymilchsäure zu kurzkettigen Metaboliten abgebaut wird. Darüber hinaus verleit Polymilchsäure der Ummantelung eine gewisse Härte.
Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die Ummantelung aus Poly(ε-caprolacton).
Eine Ummantelung, die Poly(ε-caprolacton) enthält oder aus Poly(ε-caprolacton) besteht hat den Vorteil, dass Poly(ε-caprolacton) besonders biokompatibel ist. Auch können lange Ketten aus Poly(ε-caprolacton) gebildet werden. Aus Poly(ε-caprolacton) werden bei der Zersetzung wenige bis keine freien Säuren gebildet.
Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die Ummantelung aus Carbolacton.
Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die Ummantelung aus mindestens einem Polymer oder enthält dieses, vorzugsweise aus räumlich vernetzten Polymeren.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung gut verarbeitbar. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung sterilisierbar. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Vorrichtung sterilisierbar. Erfindungsgemäß bevorzugt lässt sich das Material der Ummantelung gut an die Regenerationsgeometrie anpassen. Erfindungsgemäß bevorzugt sind das Material der Ummantelung und/oder die Vorrichtung gut lagerfähig.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung Polyglykolsäure oder enthält diese. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung Polymilchsäure oder enthält diese. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung Poly(ε-caprolacton) oder enthält dieses. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung Poly(β-hydroxybutyrat) oder enthält dieses. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung Poly(p-dioxanon) oder enthält dieses. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung mindestens ein Polyanhydrid oder enthält dieses. Erfindungsgemäß bevorzugt können auch andere geeignete Materialien verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht das Material der Ummantelung aus mindestens einem Polylactit und mindestens einem Polyglykolid. Erfindungsgemäß bevorzugt können durch die Kombination und Variation von Lactit- und Glykolidanteilen Copolymere mit unterschiedlichen physikalischen und mechanischen Eigenschaften hergestellt und als Material der Ummantelung eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Material der Ummantelung bestimmte gummielastische Eigenschaften und ist mechanisch stabil genug, um den im Defektbereich des Knochens herrschenden Gewebsdruck zu überwinden. Insbesondere ist das Material der Ummantelung in bevorzugter Ausführungsform in der Lage, einen effektiven Gewebsdruck des ihn umgebenden Gewebes von bis zu 9.5 mm Hg zu widerstehen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung anisotrop. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter „Anisotropie” die räumliche Variation der makroskopischen mechanischen Eigenschaften verstanden.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung nicht biogen, insbesondere enthält sie kein Kollagen beziehungsweise ist kollagenfrei. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung biogen.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung mindestens eine zelladhäsive Eigenschaft, das heißt sie ist in der Lage, Zellen, insbesondere Osteoblasten, Fibroblasten und/oder Endothelzellen, zu binden, vorzugsweise spezifisch und selektiv zu binden. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die zelladhäsive Eigenschaft der Ummantelung durch ihre Oberflächenbeschaffenheit bestimmt.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung biokompatibel. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung bioabbaubar. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Ummantelung und/oder das Quellmittel bioabbaubar.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet „bioabbaubar”, dass das Material durch Hydrolyse, Polymerauflösung, enzymatische Degradation, und/oder Dissoziation der Materialbestandteile degradiert beziehungsweise resorbiert werden kann, vorzugsweise in einen Organsimus, zum Beispiel einem menschlichen oder tierischen Organismus. Erfindungsgemäß bevorzugt haben die Degradationsprodukte der Vorrichtung ein Molekulargewicht von höchstens 50000 g/mol, besonders bevorzugt von höchstens 40000 g/mol. Somit können sie auf normalem Weg ausgeschieden werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird die bioabbaubare Vorrichtung in einem Organismus innerhalb einer Resorptionszeit von zwei Jahren, besonders bevorzugt innerhalb von einem Jahr, insbesondere innerhalb von einem Monat, am meisten bevorzugt innerhalb von zwei Wochen, abgebaut.
Erfindungsgemäß bevorzugt beginnt die Resorption nach 6 Wochen nach dem Einbringen der Vorrichtung in einen Organismus.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt beträgt die Resorptionszeit der Vorrichtung, insbesondere der Ummantelung und/oder des Quellmittels, mindestens vier Wochen, besonders bevorzugt mindestens acht Wochen, insbesondere sechzehn Wochen, am meisten bevorzugt mindestens zweiunddreißig Wochen. Erfindungsgemäß bevorzugt beträgt die Resorptionszeit der Vorrichtung höchstens zweiundfünfzig Wochen, besonders bevorzugt höchstens achtunddreißig Wochen, stärker bevorzugt höchstens sechzehn Wochen, am meisten bevorzugt höchstens acht Wochen.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Material der Ummantelung eine Dichte von 1 bis 5 g/cm³. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Material der Ummantelung eine Steifigkeit, Dehnbarkeit, Festigkeit von 1000 bis 8000 MPa. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Material der Ummantelung ein E-Modul von 50 bis 500 GPa. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Material der Ummantelung eine Bruchdehnung von 0,2 bis 10%.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung vor dem Einbringen in einen Defektbereich eines Knochens außen mit Zellen, insbesondere Endothelzellen und/oder Osteoblasten und/oder Fibroblasten, beschichtet.
Erfindungsgemäß bevorzugt besteht das Material der Ummantelung aus mindestens einem Faserverbundwerkstoff oder enthält dieses. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht das Material der Ummantelung aus Fasern eines Faserverbundwerkstoffs oder enthält diese. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung optional von einer thermoplastischen Matrix ummantelt oder in diese eingebettet. Erfindungsgemäß bevorzugt wird dadurch ein mechanischer Schutz der Fasern bei Druck- und Scherbeanspruchung, Festigkeit bei Beanspruchung und Schutz des Empfängergewebes vor den integrierten Faserpartikeln bereitgestellt. Die Erfindung sieht insbesondere optional eine Versiegelung der 3D-Fasergerüstoberfläche vor. Die Fasern können bevorzugt in eine Matrix mit zum Beispiel unterschiedlicher Schichtdicke eingebettet sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind in dem Material der Ummantelung Fasern eines Faserverbundswerkstoffs in einer Polymermatrix ganz oder teilweise eingebettet.
Die Eigenschaften der Faserverbundwerkstoffe mit oder ohne Matrix können erfindungsgemäß bevorzugt durch den Faservolumengehalt und durch die Orientierung der Fasern in der Faserarchitektur bestimmt werden. Dadurch können auch erfindungsgemäß bevorzugt die Festigkeit und das E-Modul der erfindungsgemäßen Ummantelung bestimmt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mittels Dünnschichttechnologie beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mittels Vakuum-, Plasma- oder Ionentechnik beschichtet. Durch eine erfindungsgemäß bevorzugte Beschichtung kann eine erwünschte Proteinadsorption gezielt beeinflusst werden. Weiterhin kann durch die Beschichtung mit antithrombogenen Oberflächen eine Verbesserung der Blutverträglichkeit erzielt werden. Durch eine erfindungsgemäß bevorzugte dünne Beschichtung kann eine Zelladhäsion an die Ummantelung und eine Beeinflussung des Zellwachstums der adhärierten Zellen gezielt gesteuert werden. Durch eine erfindungsgemäß bevorzugte Beschichtung können die elektrischen Eigenschaften der Oberfläche der Ummantelung gezielt verändert werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt können die Fasern eines Faserverbundwerkstoffs beschichtet werden, damit die Zelladhäsion erhöht wird. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Fasern mit Titan beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mit Titan beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Fasern mit Titanoxid beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mit Titanoxid beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Fasern mit Natriumalginat beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mit Natriumalginat beschichtet.
Um eine möglichst effektive Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zu ermöglichen, müssen Osteoblasten gut an die Außenseite der Vorrichtung binden können. Durch eine verbesserte Adhäsion zwischen der Ummantelung und Osteoblasten werden bei der Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, insbesondere in einem erfindungsgemäßen Verfahren, mehr Osteoblasten durch die Vorrichtung mit einem oder mehreren biomechanischen Impulsen aktiviert. Daher ist erfindungsgemäß bevorzugt vorgesehen die Ummantelung oder die Beschichtung der Ummantelung so zu gestalten, dass eine möglichst gute Osteoblastenbindung an die Ummantelung erfolgen kann. Die Adhäsionsbindung der Osteoblasten an die Ummantelung ist erfindungsgemäß bevorzugt so stark, dass die Bindung während eines Teils der Volumenausdehnung, besonders bevorzugt während der gesamten Volumenausdehnung des Quellmittels, insbesondere bei Verwendung der Vor richtung in einem erfindungsgemäßen Verfahren, aufrechterhalten wird.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung glatt. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Beschichtung der Ummantelung glatt. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung rau. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Beschichtung der Ummantelung rau. Durch eine erfindungsgemäß bevorzugte raue Oberfläche steht eine größere Oberfläche zur Bindung der Osteoblasten zur Verfügung.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mit Hydroxylapatit beschichtet. Eine erfindungsgemäß bevorzugte Beschichtung mit Hydroxylapatit ermöglicht eine bindungsfördernde Adsorption von Proteinen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mit einem Hydrogel beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Hydrogelschicht dünn.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mit mindestens einem Protein beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält das mindestens eine Protein die Aminosäuresequenz Arg-Gly-Asp, also RGD. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mit mindestens einem Peptid beschichtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das mindestens eine Peptid ein Peptid, das die Zelladhäsion initiiert. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das mindesten eine Peptid ein RGD-Peptid. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das mindestens eine Peptid synthetisch hergestellt. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält das mindestens eine Peptid die Aminosäuresequenz Arg-Gly-Asp, also RGD. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht das mindestens eine Peptid aus der Aminosäuresequenz Arg-Gly-Asp, also RGD.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung mit sternförmigen Polyethylen-Glykol-Polymeren (Star-PEG) beschichtet.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das mindestens eine Protein an die Polyethylen-Glykol-Polymerbeschichtung, besonders bevorzugt kovalent, gebunden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das mindestens eine Peptid an die Polyethylen-Glykol-Polymerbeschichtung, besonders bevorzugt kovalent, gebunden.
Die Adhäsion von Osteoblasten ist ein Rezeptor-vermittelter Kontakt zwischen den Molekülen der extrazellulären Matrix und den Aktinfasern des Cytoskeletts. Diese Region wird auch als fokale Kontaktzone bezeichnet. In den fokalen Kontakten sind sowohl Moleküle, die für eine Bindung sorgen, als auch Moleküle, die für eine Signaltransduktion verantwortlich sind. Die Ausbildung der fokalen Adhäsion ist hauptsächlich durch Integrine bedingt. Die Integrine unterscheiden sich durch ihre Bioaffinität von anderen Zelloberflächenrezeptoren. Adhäsionsproteine in Form von ultradünner Beschichtung auf der Ummantelung erleichtern die Adhäsionsbindung von Osteoblasten an die erfindungsgemäße Vorrichtung. Fibronektin ist ein extrazelluläres Adhäsionsprotein mit mehreren spezifischen Bindungsstellen für Rezeptoren und dient somit zur Bindung der Osteoblasten an die extrazelluläre Matrix. Fibronektin ist ein großes Glykoprotein, das als Dimer aus zwei nahezu identischen Untereinheiten besteht. Fibronektin besteht aus etwa 90 Aminosäuren. Die zellbindende Stelle von Fibronektin wurde als Tripeptidsequenz Arg-Gly-Asp (RGD) identifiziert.
Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die Ummantelung aus einem Faserverbund aus Endlosfasern oder enthält diesen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung aus einem Faserverbundwerkstoff aus unterschiedlich orientierten Schichten aufgebaut. Erfindungsgemäß bevorzugt kann die Schichtabfolge der Fasern symmetrisch zur Mittelebene der Ummantelung oder zufällig oder in Zwischenstufen davon erfolgen. Erfindungsgemäß bevorzugt stellen Fasern eines Faserverbundwerkstoffs das hauptlasttragende Element der Ummantelung mit thermoplastischer Matrix dar. Aufgrund ihres höheren E-Moduls und höherer Festigkeit bestimmen die Fasern weitergehend die mechanischen Eigenschaften des Verbundes.
Erfindungsgemäß bevorzugt zeichnet sich die Vorrichtung und insbesondere die Ummantelung durch seine/ihre Biofunktionalität aus. Bei der Biofunktionalität sind die physikalischen, mechanischen und/oder biologischen Eigenschaften in Funktion mit der zeitlichen biomechanischen Reizabgabe wichtig.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Oberfläche der Ummantelung chemisch modifiziert. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Oberfläche der Ummantelung durch reaktive Moleküle oder Molekülgruppen chemisch modifiziert. Erfindungsgemäß bevorzugt können die Moleküle oder Molekülgruppen, mit denen die Oberfläche der Ummantelung chemisch modifiziert ist, mit Ankerproteinen der extrazellulären Matrix von Zellen reagieren. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Oberfläche der Ummantelung hydrophil. Hydrophile Oberflächen erlauben eine bessere Adhäsion für Zellen als hydrophobe.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung eine Stärke von mindestens 0,01 mm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Umman telung eine Stärke von höchstens 1 mm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung eine Stärke von mindestens 0,05 mm und höchstens 0,5 mm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung eine Stärke von etwa 0,1 mm.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung für eine Flüssigkeit durchlässig. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung für Wasser durchlässig. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung porös. Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung Poren, die für Wasser und für Feststoffe, beispielsweise Proteine und Zucker, mit einer Masse von unter 100 kDa, besonders bevorzugt von unter 50 kDa, durchlässig sind. Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung Poren, die für Feststoffe, beispielsweise Proteine und Zucker, mit einer Masse von über 50 kDa, besonders bevorzugt von über 100 kDa, insbesondere von über 150 kDa, nicht durchlässig sind. Erfindungsgemäß bevorzugt haben die Poren eine Größe von höchstens 2 μm, besonders bevorzugt von höchstens 1 μm. Erfindungsgemäß bevorzugt haben die Poren eine Größe von höchstens 0,5 μm, besonders bevorzugt von höchstens 0,1 μm. Erfindungsgemäß bevorzugt haben die Poren eine Größe von mindestens 0,01 μm, besonders bevorzugt von mindestens 0,05 μm. Erfindungsgemäß bevorzugt haben die Poren eine Größe von mindestens 0,1 μm, besonders bevorzugt von mindestens 0,5 μm. Erfindungsgemäß bevorzugt haben die Poren eine Größe von 1 μm.
Die Poren ermöglichen das Eindringen einer Flüssigkeit durch die Ummantelung in die Vorrichtung zu dem Quellmittel. Durch die in die Vorrichtung eindringende Flüssigkeit wird eine Volumenveränderung, insbesondere eine Volumenvergrößerung des Quellmittels ausgelöst.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Poren offen. Die Poren können aber auch erfindungsgemäß ebenso bevorzugt mit einem resorbierbaren Film verschlossen sein. Der resorbierbare Film ist bevorzugt gegen einen Konzentrationsgradienten verschlossen. Erfindungsgemäß bevorzugt wird der resorbierbare Film bei Gebrauch der Vorrichtung resorbiert, insbesondere schnell resorbiert, so dass durch die Poren eine Flüssigkeit in die Vorrichtung gelangen kann.
Erfindungsgemäß bevorzugt umschließt die Ummantelung das Quellmittel komplett. Die Ummantelung kann beispielsweise eine Kapsel um das Quellmittel bilden. Die Ummantelung kann aber auch röhrenartig sein mit jeweils verschlossenen Enden, zum Beispiel verklemmten Enden.
Erfindungsgemäß bevorzugt umschließt die Ummantelung das Quellmittel nicht komplett, das heisst partial. Die Ummantelung kann beispielsweise eine an einem oder an beiden Enden offene röhrenartige Form bilden, in der sich das Quellmittel befindet.
Erfindungsgemäß bevorzugt bestimmt die Ummantelung die Form der Vorrichtung.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung die Form eines Röhrchens. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung röhrchenförmig.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das aus der Ummantelung gebildete Röhrchen gerade.
Erfindungsgemäß bevorzugt bildet das durch die Ummantelung gebildete Röhrchen einem Ring, dadurch, dass dessen beiden Enden miteinander verbunden sind. Bevorzugt können auf diese Weise gebildete Röhren in Ringform auch in gegebenenfalls miteinander verketteter Form vorliegen.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen einen Durchmesser von 0,5 mm bis 5 mm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen einen Durchmesser von mindestens 0,5 mm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen einen Durchmesser von 1 mm bis 3 mm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen einen Durchmesser von 1 mm bis 2 mm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen einen Durchmesser von 2 mm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen einen Durchmesser von 3 mm. Das Röhrchen kann auch in der Längenverteilung verschiedene Durchmesser, insbesondere erfindungsgemäß bevorzugte Durchmesser aufweisen.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen eine Länge von 0,5 cm bis 15 cm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen eine Länge von 0,5 cm bis 5 cm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen eine Länge von 1 cm bis 2 cm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen eine Länge von 5 cm bis 10 cm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen eine Länge von mindestens 1 cm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen eine Länge von 10 cm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Röhrchen eine Länge von mehr als 10 cm.
Erfindungsgemäß bevorzugt bezieht sich die Länge des Röhrchens auf den Ausgangszustand.
Erfindungsgemäß bevorzugt verlängert sich das Röhrchen durch die Volumenvergrößerung des Quellmittels. Erfindungsgemäß bevorzugt verlängert sich das Röhrchen durch die Volumenvergrößerung des Quellmittels auf etwa das 1,5-fache bis 3-fache. Erfindungsgemäß bevorzugt verlängert sich das Röhrchen durch die Volumenvergrößerung des Quellmittels auf etwa das doppelte.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein ursprünglich 1 cm langes Röhrchen nach Gebrauch durch die Volumenvergrößerung etwa 1,5 bis 3 cm lang, insbesondere etwa 2 cm lang.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung die Form einer Kapsel. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Ummantelung kapselförmig.
Geeignete Kapselformen sind dem Fachmann bekannt. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die Kapsel aus einem Teil. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die Kapsel aus zwei Teilen, insbesondere zwei Hälften, die in bekannter Weise aufeinander geschoben sind.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Kapsel die Form eines Quaders, insbesondere die Form eines Würfels. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Kapsel rund, beispielsweise eiförmig oder torpedoförmig. Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Kapsel die Form eines Ellipsoids oder die Form einer Kugel.
Erfindungsgemäß bevorzugt bildet die kapselförmige Ummantelung eine Makrokapsel. Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Makrokapsel ein Volumen von 0,5 cm³ bis 2 cm³, besonders bevorzugt von etwa 1 cm³, insbesondere von 1 cm³. Erfindungsgemäß bevorzugt bezieht sich das Volumen der Makrokapsel auf den Ausgangszustand.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Makrokapsel als Würfel eine Seitenlänge von 1 cm.
Erfindungsgemäß bevorzugt verlängert sich mindestens eine Seite, insbesondere eine Seite, der Makrokapsel durch die Volumenvergrößerung des Quellmittels. Erfindungsgemäß bevorzugt verlängert sich die mindestens eine Seite der Makrokapsel durch die Volumenvergrößerung des Quellmittels auf etwa das 1,5-fache bis 3-fache. Erfindungsgemäß bevorzugt verlängert sich die mindestens eine Seite der Makrokapsel durch die Volumenvergrößerung des Quellmittels auf etwa das doppelte.
Erfindungsgemäß bevorzugt bildet die kapselförmige Ummantelung eine Mikrokapsel. Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Mikrokapsel ein Volumen von 0,5 mm³ bis 3 mm³, besonders bevorzugt von etwa 1 mm³, insbesondere von 1 mm³. Erfindungsgemäß bevorzugt bezieht sich das Volumen der Mikrokapsel auf den Ausgangszustand.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Mikrokapsel als Würfel eine Seitenlänge von 0,5 mm bis 3 mm, insbesondere von 1 mm bis 2 mm.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Mikrokapsel als Kugel oder Ellipsoid einen Durchmesser von 0,5 mm bis 3 mm, insbesondere von 1 mm bis 2 mm.
Erfindungsgemäß bevorzugt beziehen sich die Seitenlänge und der Durchmesser der Mikrokapsel auf den Ausgangszustand.
Erfindungsgemäß bevorzugt verlängert sich mindestens eine Seite, insbesondere eine Seite der Mikrokapsel durch die Volumenvergrößerung des Quellmittels. Erfindungsgemäß bevorzugt verlängert sich die mindestens eine Seite der Mikrokapsel durch die Volumenvergrößerung des Quellmittels auf etwa das 1,5-fache bis 3-fache. Erfindungsgemäß bevorzugt verlängert sich die mindestens eine Seite der Mikrokapsel durch die Volumenvergrößerung des Quellmittels auf etwa das doppelte.
Wie bereits erwähnt, kann die Volumenänderung des Quellmittels erfindungsgemäß bevorzugt eine Verformung der Ummantelung bewirken. Erfindungsgemäß bevorzugt kann die Ummantelung bestimmte Abschnitte oder Teile aufweisen, die eine Verformung, insbesondere eine gerichtete Verformung, ermöglichen. Beispielsweise kann ein solcher Abschnitt oder Teil der Ummantelung die zieharmonikaartige Form eines Faltenbalgs oder Faltenschlauchs haben.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat mindestens ein Teil der Ummantelung die Form eines Faltenbalgs.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat mindestens ein Teil der Ummantelung die Form eines Faltenschlauchs.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung die Form eines Faltenbalgs.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung die Form eines Faltenschlauchs.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die röhrchenförmige Ummantelung die Form eines Faltenbalgs oder Faltenschlauchs.
Der als Faltenbalg oder Faltenschlauch geformte Teil der Ummantelung kann wie der gleichartige Teil eines Knickstrohhalms auseinandergezogen oder zusammengeschoben werden.
Der Faltenbalg oder Faltenschlauch besteht bevorzugt aus mindestens einer, besonders bevorzugt mindestens zwei, insbesondere einer Vielzahl von Falten.
Erfindungsgemäß bevorzugt haben die Falten des Faltenbalgs oder Faltenschlauchs eine Länge von 0,5 mm bis 2 mm, gerechnet vom inneren Umfang der Ummantelung hin zum distalen Ende der Falten, die gleichsam den äußeren Umfang bilden. Erfindungsgemäß bevorzugt haben die Falten des Faltenbalgs oder Faltenschlauchs eine Länge von 1 mm.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist der mindestens eine als Faltenbalg oder Faltenschlauch geformte Teil der Ummantelung im Ausgangszustand, also vor Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, zusammengeschoben. Durch die Volumenänderung, insbesondere Volumenvergrößerung des Quellmittels wird der bevorzugte mindestens eine als Faltenbalg oder -schlauch geformte Teil der Ummantelung auseinandergeschoben.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist mindestens ein Faltenbalg oder Faltenschlauch in einer kapselförmigen Ausführungsform der Ummantelung vorgesehen.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist mindestens ein Faltenbalg oder Faltenschlauch in einer röhrchenförmigen Ausführungsform der Ummantelung vorgesehen.
Der Faltenbalg oder Faltenschlauch schiebt sich bei Verwendung der Vorrichtung durch die Volumenvergrößerung auseinander und führt somit zu einer Formveränderung der Ummantelung, insbesondere zu einer Verlängerung einer röhrchenförmigen oder einer kapselförmigen Ummantelung.
Die Formveränderung oder Größenveränderung der Ummantelung kann aber auch durch Dehnung oder Schrumpfung der Ummantelung verursacht werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt drückt das Quellmittel die röhrchenförmige Ummantelung nur in Längsrichtung, insbesondere mit Hilfe mindestens eines Faltenbalgs oder Faltenschlauchs, auseinander. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Ummantelung, insbesondere ein röhrchenförmige Ummantelung, durch die Volumenveränderung des Quellmittels nicht ausgebeult.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Außenfläche der Ummantelung, insbesondere durch Anordnung von Konturen, vergrößert. Diese Vergrößerung erhöht nicht nur die für die Zellen verfügbare Oberfläche, sondern beeinflusst auch die Organisation des Zellwachstums.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Außenfläche der Ummantelung durch Lamellen vergrößert. In bevorzugter Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Lamellen stäbchen- oder röhrenartig ausgebildete Fortsätze. In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Lamellen flächig ausgebildete Fortsätze, insbesondere wandartige, plättchenartige, blattartige, fächerartige, flügelartige oder sonstig flächig ausgebildete Fortsätze. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Lamellen oberflächenvergrößert, insbesondere durch Lamellenunterstrukturen, Verzweigungen, Ausstülpungen oder netzartigen Strukturen.
Erfindungsgemäß bevorzugt trägt die Außenseite der Ummantelung mindestens eine Lamelle. Erfindungsgemäß bevorzugt trägt die Außenseite der Ummantelung mindestens zwei Lamellen. Erfindungsgemäß bevorzugt trägt die Außenseite der Ummantelung eine Vielzahl von Lamellen. Erfindungsgemäß bevorzugt trägt die Außenseite der Ummantelung 2 bis 20 Lamellen.
Erfindungsgemäß bevorzugt kann die mindestens eine Lamelle Bestandteil der Ummantelung sein. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die mindestens eine Lamelle aus dem gleichen Material wie die Ummantelung.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die mindestens eine Lamelle nicht Bestandteil der Ummantelung. Erfindungsgemäß bevorzugt besteht die mindestens eine Lamelle aus einem anderen Material als die Ummantelung.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die mindestens eine Lamelle Teil einer röhrchenförmigen Ummantelung. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die mindestens eine Lamelle Teil einer kapselförmigen Ummantelung.
Erfindungsgemäß bevorzugt liegen die mindestens zwei Lamellen parallel zueinander.
Erfindungemäß bevorzugt ist die mindestens eine Lamelle starr.
Erfindungemäß bevorzugt ist die mindestens eine Lamelle im Querschnitt rund. Erfindungemäß bevorzugt ist die mindestens eine Lamelle im Querschnitt rechteckig. Erfindungemäß bevorzugt ist die mindestens eine Lamelle im Querschnitt quadratisch. Die mindes tens eine Lamelle kann jedoch auch jede andere geometrische Figur haben, beispielsweise im Querschnitt oval oder vieleckig.
Erfindungsgemäß bevorzugt umgibt die mindestens eine Lamelle die Ummantelung so, dass die Ummantelung in der Mitte der Lamellenfläche liegt. Die Lamelle umgibt demgemäß den gesamten Umfang der Ummantelung und erstreckt sich in distale Richtung davon.
Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle eine Seitenlänge von 0,2 bis 2 cm. Erfindungsgemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle eine Seitenlänge von 0,5 bis 1 cm. Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle eine Seitenlänge von 1 cm.
Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle einen Durchmesser von 0,2 bis 2 cm. Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle einen Durchmesser von 0,5 bis 1,5 cm. Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle einen Durchmesser von 1 cm.
Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle eine Stärke von 0,05 mm bis 0,5 mm. Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle eine Stärke von 0,1 mm bis 0,3 mm. Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle eine Stärke von 0,2 mm.
Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle keine Poren.
Erfindungemäß bevorzugt hat die mindestens eine Lamelle Poren. Die mindestens eine Lamelle ist also erfindungsgemäß bevorzugt perforiert. Erfindungemäß bevorzugt haben die Poren einen Durchmesser von 0,5 bis 2 mm, besonders bevorzugt von etwa 1 mm, insbesondere von 1 mm.
Erfindungsgemäß bevorzugt hat die Ummantelung keine Lamellen.
Erfindungsgemäß bevorzugt kann eine Mehrzahl von Vorrichtungen auch in Form eines Granulats vorliegen. Dabei sind die Grundeinheiten des Granulats, also die einzelnen Vorrichtungen, identisch oder ähnlich aufgebaut, aber nicht in einer Superstruktur zusammengefasst. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die einzelnen Granulatpartikel, also die einzelnen Vorrichtungen, mit einem bioabbaubaren Kleber miteinander fixiert und können so in den Defekt eingebaut werden.
Die Erfindung betrifft auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, wobei eine Ummantelung aus mindestens einem biokompatiblen Material geformt wird und vor, während oder nach dem Formen der Ummantelung in die Ummantelung ein Quellmittel eingebracht wird, wobei die Ummantelung kontrolliert in Abhängigkeit von einer Krafteinwirkung verform-, dehn- und/oder schrumpfbar ist. Erfindungsgemäß bevorzugt wird das Quellmittel nach dem Formen der Ummantelung eingebracht.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird das Quellmittel in Pulverform eingefüllt.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist das Material der Ummantelung nicht biogen.
Erfindungemäß bevorzugt wird die Ummantelung nach dem Einbringen des Quellmittels verschlossen, insbesondere durch Verklemmen verschlossen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines biokompatiblen Materials, das vordefiniert und kontrolliert in Abhängigkeit von einer inneren oder äußeren Krafteinwirkung verform-, dehn- und/oder schrumpfbar ist und eine zelladhäsive Eigenschaft hat, zur Herstellung einer Vorrichtung, umfassend eine Ummantelung aus dem biokompatiblen Material und ein von dieser umschlossenes Quellmittel, zur Regeneration eines Knochens, wobei die Vorrichtung in einen Defektbereich eines Knochens eingebracht werden kann beziehungsweise wird.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines biokompatiblen Materials, das vordefiniert und kontrolliert in Abhängigkeit von einer äußeren Krafteinwirkung verform-, dehn- und/oder schrumpfbar ist, zur Herstellung einer Vorrichtung, umfassend eine Ummantelung aus dem biokompatiblen Material und ein von der Ummantelung umgebenes Quellmittel, zur Regeneration eines Knochens, wobei die Vorrichtung in einen Defektbereich eines Knochens eingebracht wird. Erfindungsgemäß bevorzugt hat das Material eine zelladhäsive Eigenschaft.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung oder eines erfindungsgemäßen Granulats zur Herstellung eines Kits zur Knochenregeneration. Erfindungsgemäß bevorzugt enthalten die genannten Kits mindestens ein chirurgisches Instrument, besonders bevorzugt mindestens einen Applikator, zum Beispiel eine Spritze, und eine Kapsel zur Aufnahme der Vorrich tung, zum Beispiel der Vorrichtung in Granulatform. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält der Kit eine Gebrauchsanleitung. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält der Kit eine Verpackung, besonders bevorzugt eine Verpackung, die eine sterile Lagerung der Vorrichtung ermöglicht. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält der Kit einen Kleber, insbesondere einen Kleber zum Fixieren der Vorrichtung in einem Knochendefekt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Regeneration eines Knochens, wobei mindestens eine Vorrichtung, umfassend eine Ummantelung und ein von der Ummantelung umgebenes Quellmittel, wobei die Ummantelung biokompatibel ist und vordefiniert und kontrolliert in Abhängigkeit von einer Krafteinwirkung dehn- und/oder schrumpfbar ist, und wobei die Krafteinwirkung durch eine Volumenveränderung des Quellmittels ausgelöst wird, in einen Defektbereich eines Knochens eingebracht wird und wobei die Ummantelung durch eine Volumenveränderung des Quellmittels einer Krafteinwirkung ausgesetzt wird.
Die Erfindung löst das ihr zugrunde liegende technische Problem auch und betrifft daher auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Regeneration eines Knochens, wobei mindestens ein vorgenannte erfindungsgemäße Vorrichtung, umfassend eine Ummantelung und ein von der Ummantelung umgebenes Quellmittel, in einen Defektbereich eines Knochens eingebracht wird, wobei die Ummantelung biokompatibel ist, vordefiniert und kontrolliert in Abhängigkeit von einer Krafteinwirkung dehn- und/oder schrumpfbar ist und eine zelladhäsive Eigenschaft, insbesondere für Osteoblasten, Fibroblasten und/oder Endothelzellen hat, und wobei die Krafteinwirkung durch eine vordefinierte und kontrollierte Volumenveränderung des Quellmittels ausgelöst wird.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Knochenregeneration wird demgemäß in einer bevorzugten Ausführungsform eine Vorrichtung, insbesondere ein erfindungsgemäße Vorrichtung, in einen Defektbereich eines Knochens eingebracht. In diesem Defektbereich wird die Vorrichtung von einem Blutkoagel eingeschlossen, das heißt die Ummantelung der Vorrichtung kontaktiert die im Blutkoagel enthaltenen autologen Zellen. Nach dem Einbringen der Vorrichtung in den Defektbereich eines Knochens wird eine Volumenveränderung, also insbesondere eine Volumenverkleinerung oder -vergrößerung, des Quellmittels durch eine Flüssigkeit ausgelöst. Diese führt zur Ausdehnung und/oder Formveränderung und somit zu der erwünschten biomechanischen Reizung der angelagerten osteogenen Zellen und so zur Distraktion und damit Knochenregeneration. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Krafteinwirkung innerhalb des Körpers, insbesondere innerhalb des Knochendefekts.
Erfindungsgemäß bevorzugt kann die Volumenänderung des Quellmittels in verschiedenen Größenordnungen liegen. Sie liegt bevorzugt bei etwa 10% der Längenausdehnung der an die Vorrichtung anhaftenden Zellen beziehungsweise Zellgruppen.
Erfindungsgemäß bevorzugt beträgt die Änderung der Dehnungsstrecke mindestens 0,5 μm, besonders bevorzugt mindestens 1 μm, mehr bevorzugt mindestens 10 μm, noch mehr bevorzugt mindestens 100 μm, sehr bevorzugt mindestens 1000 μm, ganz besonders bevorzugt mindestens 10 mm, am meisten bevorzugt mindestens 100 mm.
Erfindungsgemäß bevorzugt beträgt die Änderung der Dehnungsstrecke höchstens 100 mm, besonders bevorzugt höchstens 10 mm, mehr bevorzugt höchstens 1000 μm, noch mehr bevorzugt mindestens 100 μm, sehr bevorzugt höchstens 10 μm, ganz besonders bevorzugt höchstens 1 μm, am meisten bevorzugt höchstens 0,5 μm.
Erfindungsgemäß bevorzugt beträgt die Distraktionsstrecke 5 mm bis 10 mm.
Erfindungsgemäß bevorzugt muss die Distraktionskraft der Vorrichtung größer sein als die Schrumpfungskraft des Fibringerüsts oder des Blutkoagels.
Erfindungsgemäß bevorzugt beginnt die Distraktion durch die Verformung, Dehnung oder Schrumpfung der Vorrichtung 1 Tag nach dem Einbringen der Vorrichtung in den Knochendefekt. Erfindungsgemäß bevorzugt beginnt die Distraktion durch die Verformung, Dehnung oder Schrumpfung der Vorrichtung eine Woche nach dem Einbringen der Vorrichtung in den Knochendefekt.
Der Beginn der Distraktion kann beispielsweise durch die Resorptionsgeschwindigkeit von Verschlüssen der Poren in der Ummantelung, beispielsweise durch resorbierbare Filme, vorherbestimmt und somit gesteuert werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt findet die Distraktion über einen Zeitraum von mehreren Tagen, insbesondere über einen Zeitraum von 5 bis 20 Tagen, besonders bevorzugt über einen Zeitraum von etwa 10 Tagen, insbesondere von 10 Tagen, statt.
Erfindungsgemäß bevorzugt beträgt die Geschwindigkeit der Änderung des Volumens mindestens so viel, dass an der Vorrichtung anhaftende Zellen mindestens 1 μm/Tag distrahiert werden. Erfindungsgemäß bevorzugt beträgt die Geschwindigkeit der Änderung des Volumens so viel, dass an der Vorrichtung anhaftende Zellen zwischen 0,5 mm/Tag und 1 mm/Tag distrahiert werden. Erfindungsgemäß bevorzugt beträgt die Geschwindigkeit der Änderung des Volumens höchstens so viel, dass an der Vorrichtung anhaftende Zellen beziehungsweise osteogenes, kallusgebendes Gewebe höchstens 1 mm/Tag distrahiert werden. Eine schnellere Distraktionsfrequenz als 1 mm/Tag führt zur Differenzierung von Bindegewebe anstelle von Knochen. Durch die Volumenveränderung übermittelt die Vorrichtung an die im Blutkoagel enthaltenen und an der Vorrichtung adhärierten Zellen biomechanische Reize, die körpereigene Regenerationskräfte auslösen, wodurch sich neues autologes Knochenmaterial bildet. Dieses unterscheidet sich nicht von dem ursprünglichen Knochenmaterial, das den Defekt umgibt. Durch die Volumenveränderung der Vorrichtung ergibt sich eine biomechanische Reizübertragung über den ganzen Raum, der von der Vorrichtung eingenommen wird, hinweg, sodass auf wesentlich mehr Zellen ein biomechanischer Reiz übertragen wird als bei einer Distraktionsosteogenese aus dem Stand der Technik. Erfindungsgemäß bevorzugt wird der biomechanische Reiz von der Vorrichtung direkt auf Osteoblasten übertragen.
Bei einer erfindungsgemäßen Distraktion können die biomechanischen Reize erfindungsgemäß bevorzugt nicht nur direkt an Osteoblasten, die an der Vorrichtung anheften, sondern auch indirekt durch Fibroblasten übertragen werden. An die Vorrichtung anhaftende Fibroblasten übertragen erfindungsgemäß bevorzugt den Distrak tionsreiz dosiert an Osteoblasten weiter. Ohne an die Theorie gebunden zu sein, werden nach Abschluss der Distraktion auch die Fibroblasten in der so genannten Nullzone zu Osteoblasten und bilden ebenfalls Knochen. Bei einer abnehmenden Distraktionsgeschwindigkeit ändert sich die Anzahl der den Osteoblasten vorgeschalteten Fibroblasten.
Eine Distraktionsosteogenese aus dem Stand der Technik überträgt dagegen biomechanische Reize über eine zweidimensionale Grenzfläche aus Knochen oder einem anderen Material nur an diejenigen Zellen, die diese zweidimensionale Grenzfläche direkt kontaktieren.
Die Erfindung stellt somit ein Verfahren bereit, bei dem eine Vorrichtung in einen Knochendefekt eingebracht wird und die Vorrichtung im Knochendefekt ihr Volumen und/oder ihre Form verändert. Durch die Volumen- und/oder Formveränderung werden biomechanische Reize auf Zellen, insbesondere Osteoblasten, die sich an der Außenfläche der Vorrichtung befinden, übertragen, wodurch die Zellen zur Knochenbildung angeregt werden. Die Vorrichtung überträgt somit biomechanische Reize zur Ausnutzung körpereigener Regenerationskräfte.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit eine dreidimensionale Distraktion. Unter einer „dreidimensionalen Distraktion” wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung eine distraktive Knochenregeneration verstanden, bei der biomechanische Reize nicht nur an der Grenzfläche zu einem Knochenfragment, also zweidimensional, übertragen werden, sondern eine Übertragung von Reizen über ein bestimmtes Volumen hinweg, also dreidimensional, stattfindet.
Erfindungsgemäß bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die Distraktion entlang einer Raumachse erfolgt. Dies kann zum Beispiel durch Verwendung einer erfindungsgemäß bevorzugten Vorrichtung mit Röhrchenform erfolgen, bei dem sich die Länge des Röhrchens beispielsweise durch einen Faltenbalg ändert.
Das erfindungsgemäße Verfahren nutzt als Bioreaktor die körpereigenen Wundheilungsmechanismen. Die Knochenbildung erfolgt somit unter natürlichen Bedingungen, sodass die notwendigen Aspekte wie Wachstumsfaktoren, Hormone, Zellzusammensetzung implizit berücksichtigt sind. Damit überwindet das erfindungsgemäße Verfahren sowohl Probleme, die durch die hochkomplexe Steuerung bei einer Knochenregeneration entstehen können, als auch die Probleme einer langsamen und komplizierten Knochenregeneration durch Distraktionsverfahren aus dem Stand der Technik.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird der Knochendefekt vor dem Einbringen der erfindungsgemäßen Vorrichtung aufgefrischt. Erfindungsgemäß bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vor dem Einbringen der erfindungsgemäßen Vorrichtung in einen Knochendefekt dieser Defekt chirurgisch aufgefrischt, insbesondere eine Blutung erzeugt. Durch die chirurgische Auffrischung und die erzeugte Blutung bildet sich im Defekt ein Blutkoagel.
Nach der chirurgischen Auffrischung des Knochendefekts wird erfindungsgemäß bevorzugt eine erfindungsgemäße Vorrichtung in den Knochendefekt eingebracht. Die Vorrichtung wird von dem gebildeten Blutkoagel umschlossen, insbesondere vollständig umschlossen. Dabei kommt das Quellmittel der Vorrichtung erfindungsgemäß be vorzugt in Kontakt mit einer Flüssigkeit, beispielsweise mit einer dem Blut des Blutkoagels.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird die mindestens eine Vorrichtung so in einen Defektbereich eines Knochens eingebracht, dass das Quellmittel mit einer Flüssigkeit in Berührung kommt.
Erfindungsgemäß bevorzugt verändert das Quellmittel also nach einem definierten Zeitpunkt sein Volumen. Erfindungsgemäß bevorzugt verändert das Quellmittel nach einem Tag sein Volumen. Erfindungsgemäß bevorzugt verändert das Quellmittel nach einer Woche sein Volumen. Ohne an die Theorie gebunden zu sein, wird das Blutkoagel nicht schrumpfen, sondern vergrößert sich entsprechend der Volumenvergrößerung des Quellmittels. Die durch die Vorrichtung aktivierten Zellen können sich zu proliferierenden Osteoblasten umwandeln, die extrazelluläre Matrix produzieren, und es kann ein Kallus entstehen, der anschließend verknöchert. Wenn die Vorrichtung erfindungsgemäß bevorzugt bioabbaubar ist, wird dieses anschließend resorbiert und/oder metabolisiert. Somit kann sich der Knochendefekt mit Knochengewebe füllen, das erfindungsgemäß bevorzugt durch die beschriebenen biomechanischen Reize der Vorrichtung entstanden ist. Dabei kann erfindungsgemäß bevorzugt auf künstlich eingebrachte Knochenersatzstoffe, Wachstumsfaktoren und andere Substanze neben der Vorrichtung verzichtet werden. Das neu gebildete Knochenmaterial unterscheidet sich erfindungsgemäß bevorzugt weder histologisch noch in seinem biologischen beziehungsweise medizinischen Wertigkeit von den ihm umgebenden ursprünglichen Knochen.
Erfindungsgemäß bevorzugt beträgt die Resorptionszeit der Vorrichtung etwa 1 bis 2 Jahre, besonders bevorzugt etwa 1,5 Jahre, insbesondere 1,5 Jahre.
Da die erfindungsgemäße Vorrichtung erfindungsgemäß bevorzugt bioabbaubar ist, kann der Raum, der durch den Abbau der Vorrichtung entsteht, für die extrazelluläre Matrix genutzt werden. Die Degradation der Vorrichtung kann erfindungsgemäß bevorzugt so eingestellt sein, dass bereits nach wenigen Wochen die Vorrichtung, nachdem es die biomechanischen Reize abgegeben hat, degradiert und der entstandene Raum von der extrazellulären Matrix eingenommen wird.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Vorrichtung verwendet, deren Ummantelung zelladhäsive Eigenschaften hat. Besonders bevorzugt hat die Oberfläche der Ummantelung zelladhäsive Eigenschaften. Die Oberfläche der Ummantelung spielt für das Anwachsen von Zellen aus dem Blutkoagulat eine Rolle. Eine erfindungsgemäß bevorzugte Adhäsion der Zellen an die Ummantelung kann durch seine Oberflächenchemie und Oberflächenphysik sowie durch die Oberflächentopographie beeinflusst werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Oberfläche der Ummantelung hydrophil. Für die einwachsenden Zellen ist die Wechselwirkung zwischen der negativ geladenen Zellmembran und den elektrischen Eigenschaften der Oberfläche der Ummantelung erfindungsgemäß bevorzugt.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird eine bioabbaubare Vorrichtung in den Defektbereich eines Knochens eingebracht. Erfindungsgemäß bevorzugt beginnt die Resorption der Vorrichtung nach 6 Wochen nach dem Einbringen der Vorrichtung in einen Defektbereich eines Knochens.
In einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Knochenregeneration, insbesondere ein weiteres dreidimensionales Distraktionsverfahren, wobei insbesondere eine vorgenannte Vorrichtung in einen Defektbereich eines Knochens eingebracht und dort bewegt wird. In diesem Defektbereich wird die Vorrichtung von einem Blutkoagel eingeschlossen, das heißt die Oberflächen der Vorrichtung kontaktieren die im Blutkoagel enthaltenen autologen Zellen. Da die Vorrichtung dreidimensional aufgebaut ist, kann die Vorrichtungsoberfläche im gesamten Raum, der durch die Vorrichtung ausgefüllt wird, mit dem im Blutkoagel enthaltenen autologen Zellen in Kontakt kommen. Nach dem Einbringen der Vorrichtung in den Defektbereich eines Knochens wird die Vorrichtung in dem Knochendefekt bewegt. Die Bewegung findet dabei kontrolliert und gerichtet statt, das heißt in eine vordefinierte Richtung mit einer definierten Geschwindigkeit. Durch die Bewegung übermittelt die Vorrichtung an die im Blutkoagel enthaltenen und an der Vorrichtung adhärierten Zellen biomechanische Reize, die körpereigene Regenerationskräfte auslösen, wodurch sich neues autologes Knochenmaterial bildet. Dieses unterscheidet sich nicht von dem ursprünglichen Knochenmaterial, das den Defekt umgibt. Durch die Bewegung der Vorrichtung ergibt sich eine solche biomechanische Reizübertragung über den ganzen Raum, der von der Vorrichtung eingenommen wird, hinweg, sodass auf wesentlich mehr Zellen ein biomechanischer Reiz übertragen wird als bei einer Distraktionsosteogenese aus dem Stand der Technik.
Die Erfindung stellt somit ein Verfahren bereit, bei dem eine erfindungsgemäße Vorrichtung in einen Knochendefekt eingebracht wird und die Vorrichtung im Knochendefekt bewegt wird. Eine Volumenänderung des Quellmittels ist in dieser Ausgestaltung nicht notwendig, aber möglich. Durch die Bewegung werden biomechanische Reize auf Zellen, insbesondere Osteoblasten, die sich an der Ummantelung der Vorrichtung befinden übertragen, wodurch die Zellen zur Knochenbildung angeregt werden. Die Vorrichtung überträgt somit biomechanische Reize zur Ausnutzung körpereigener Regenerationskräfte.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Verfahren zur Regeneration eines Knochens, wobei mindestens eine erfindungsgemäße Vorrichtung in einen Defektbereich eines Knochens eingebracht wird, wobei die Vorrichtung biokompatibel ist und die Ummantelung eine zelladhäsive Eigenschaft hat, und wobei die Vorrichtung nach dem Einbringen in den Defektbereich in Abhängigkeit einer Krafteinwirkung vordefiniert und kontrolliert in dem Knochendefekt bewegt wird.
Die Vorrichtung wird erfindungsgemäß bevorzugt mit einer Geschwindigkeit von mindestens 1 μm/Tag und/oder höchstens 1,5 mm pro Tag, besonders bevorzugt von höchstens 1 mm pro Tag bewegt. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Bewegung kontinuierlich oder diskontinuierlich.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird eine bioabbaubare Vorrichtung in den Defektbereich eines Knochens eingebracht. Erfindungsgemäß bevorzugt beginnt die Resorption der Vorrichtung nach 6 Wochen nach dem Einbringen der Vorrichtung in einen Defektbereich eines Knochens.
Erfindungsgemäß bevorzugt ändert sich das Volumen des Quellmittels bei dem Verfahren während des Bewegens der Vorrichtung nicht.
Erfindungsgemäß bevorzugt kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Reizübertragung mittels Volumenänderung des Quellmittels einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Reizübertragung mittels Bewegung einer Vorrichtung kombiniert werden. Die offenbarten bevorzugten Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Reizübertragung mittels Volumenänderung sind insbesondere auch bevorzugte Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Reizübertragung mittels Bewegung.
Erfindungsgemäß bevorzugt kann die Bewegung der Vorrichtung durch mindestens eine von außen zugeführte Kraft ausgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Kraft mittels eines Zugseils oder Zugstabs zugefügt. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die zugeführte Kraft Ultraschall. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Kraft durch einen Magneten zugeführt.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen. Die Erfindung wird anhand des folgenden Ausführungsbeispiels und der dazugehörigen Figuren näher erläutert.
Die 1 zeigt schematisch einen Kit umfassend Vorrichtungen in einem Applikator in Form einer Spritze.
Die 2 zeigt schematisch eine in einen Knochendefekt eingebrachte Vorrichtung vor und nach der Volumenänderung des in der Vorrichtung enthaltenen Quellmittels.
Die 3 zeigt schematisch eine bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung ohne Lamellen.
Die 4 zeigt schematisch eine bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit Lamellen.
Die 5 zeigt schematisch eine bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit flächenförmigen Lamellen vor und nach der Volumenänderung des in der Vorrichtung enthaltenen Quellmittels.
Beispiel
Die 1 zeigt einen Kit 100, enthaltend eine Applikatorspritze 10 aus sterilisierbarem Metall, an deren offenem Ende 20 eine Einmalkapsel 30, zum Beispiel aus Kunststoff, aufgesteckt ist. Die Einmalkapsel 30 ist nach außen hin mit einer Schutzkappe 40 versehen. In der Einmalkapsel 30 befindet sich eine Mehrzahl von Vorrichtungen 50 in Form eines Granulats. Diese werden mittels der Spritze in einen nicht dargestellten Knochendefekt, zum Beispiel im Kieferbereich, eingespritzt.
Der erfindungsgemäße Kit 100 dient dazu, das Granulat aus den Vorrichtungen 50 in einen Knochendefekt einzuspritzen. Nach Einbringen in den Knochendefekt ändert sich aufgrund der erfindungsgemäßen Struktur und Zusammensetzung der Vorrichtung und durch Flüssigkeitskontakt das Volumen des Quellmaterials der Vorrichtung 50, was zu einer Dehnung, Schrumpfung und/oder Formveränderung der Ummantelung der Vorrichtung führt. Dadurch werden die zwischenzeitlich an die Vorrichtung angelagerten Knochenzellen zur Regeneration des Knochens distrahiert.
2A zeigt eine Vorrichtung 50 aus einem elastischen Polymer in einem Knochendefekt 200, und zwar unmittelbar nach Einbringen dieser Vorrichtung 50 in den Knochendefekt 200, zum Beispiel mittels eines Kits 100. Die Vorrichtung 50 ist aus einer Ummantelung 60 und einem Quellmittel 70 aufgebaut. Nach Einbringen in den Defekt 200 kommt das Quellmittel 70 in Kontakt mit der in dem Knochendefekt befindlichen Flüssigkeit, insbesondere Blut, wodurch sich, wie in 2A durch den Doppelpfeil schematisch dargestellt, das Volumen des Quellmittels 70 in die Längsachse vergrößert. Diese Volumenvergrößerung des Quellmittels geht mit einer Dehnung der Ummantelung 60 in der Längsachse einher, so dass sich, wie aus 2B erkenntlich, eine gedehnte Ummantelung 60 ergibt. Die Dehnung führt zu einer Distraktion der an die Vorrichtung 50 angelagerten und adhärierten Zellen 80.
Die 3 zeigt nicht maßstäblich eine bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung 50. Diese besteht aus einer röhrenförmigen Ummantelung 60, die teilweise als Faltenschlauch oder Faltenbalg 65 mit Falten 63 ausgebildet ist. Die röhrenförmige Ummantelung ist an den Röhrenenden geschlossen. Nicht dargestellt sind Poren in der Ummantelung 60, durch die eine Flüssigkeit durch die Ummantelung 60 zum Quellmittel 70 gelangen kann, das sich in der Ummantelung 60 befindet. Durch die Flüssigkeitsaufnahme kann das Quellmittel 70 sein Volumen vergrößern, wodurch die Falten 63 des faltenbalgartigen oder faltenschlauchartigen Teils 65 der Ummantelung 60 auseinander gedrückt werden. Dadurch erfolgt eine Ausdehnung der Ummantelung 60 längs des Röhrenverlaufs.
4 zeigt nicht maßstäblich eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung 50. Der Grundaufbau entspricht der Aus führungsform von 3. Zusätzlich weist die Vorrichtung 50 der 4 mehrere Lamellen 90 an der Ummantelung 60 auf. Durch die in 3 beschriebene Ausdehnung der Ummantelung 60 werden die Lamellen 90 auseinandergedrückt. Zellen 80, die an den Lamellen anhaften, erfahren dabei biomechanische Impulse durch Distraktion. Die im Längsschnitt dargestellten stäbchenartigen Lamellen 90 können in dreidimensionaler Betrachtung schicht- oder blattförmige Lamellen sein, die um den gesamten Umfang der röhrchenförmigen Ummantelung 60 herum angeordnet sind (vergleich 5).
5 zeigt nicht maßstäblich eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung 50. Diese hat einen grundsätzlich gleichen Aufbau aus einer Ummantelung mit Poren und einem Quellmittel wie die Vorrichtung aus 4. 5A zeigt diese Ausführungsform im Ausgangszustand. Die Falten 63 des Faltenschlauchs 65 der Vorrichtung 50 sind hier zusammengefaltet. Dadurch haben die beiden flächenförmigen Lamellen 90 einen Abstand, sodass Zellen 80, beispielsweise Osteoblasten, an beide Lamellen 90 binden können. Natürlich kann eine erfindungsgemäße Vorrichtung auch eine Vielzahl von Lamellen 90 aufweisen. 5B zeigt die Vorrichtung 50 während oder nach der erfindungsgemäßen Verwendung. Durch die Verwendung der Vorrichtung 50 werden die Falten 63 des Faltenschlauchs 65 durch das Quellmittel 70 auseinander gedrückt, sodass die beiden flächenförmigen Lamellen 90 in einem größeren Abstand zueinander liegen. Anheftende Zellen 80 erfahren dadurch einen Dehnungsimpuls, der eine Distraktionsosteogenese ermöglicht.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 01/91663 [0009]

Claims

Vorrichtung zur Regeneration eines Knochens, umfassend eine Ummantelung und ein von der Ummantelung umgebenes Quellmittel, wobei die Ummantelung biokompatibel ist und vordefiniert und kontrolliert in Abhängigkeit von einer durch eine Volumenvergrößerung des Quellmittels ausgelöste Krafteinwirkung dehn- und/oder verformbar ist und wobei die Außenseite der Ummantelung mindestens eine Lamelle trägt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Volumenvergrößerung des Quellmittels durch die Aufnahme von Flüssigkeit, bevorzugt von einer Flüssigkeit enthaltend Biomoleküle und/oder Zellen, besonders bevorzugt Blut, durch das Quellmittel ausgelöst wird.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Quellmittel ein Hydrogel ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ummantelung ein Material enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Poly(ε-caprolacton), Poly(β-hydroxybutyrat), Poly(p-dioxanon), einem Polyanhydrid oder einer Mischung von diesen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ummantelung aus Polymilchsäure besteht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ummantelung aus Poly(ε-caprolacton) besteht.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ummantelung bioabbaubar ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ummantelung porös ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Ummantelung die Form eines Röhrchens hat.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Ummantelung die Form einer Kapsel hat.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens ein Teil der Ummantelung die Form eines Faltenbalgs hat.
Granulat, bestehend aus mindestens 2 Vorrichtungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines Granulats nach Anspruch 12 zur Herstellung eines Kits zur Knochenregeneration.
Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei eine Ummantelung aus mindestens einem nicht-biogenen Material geformt wird und vor, während oder nach dem Formen der Ummantelung in die Ummantelung ein Quellmittel eingebracht wird, wobei die Ummantelung biokompatibel ist und vordefiniert und kontrolliert in Abhängigkeit von einer Krafteinwirkung dehn- und/oder verformbar ist.