DE102008045644B4

DE102008045644B4 - Process for the preparation of a radiopharmaceutical

Info

Publication number: DE102008045644B4
Application number: DE200810045644
Authority: DE
Inventors: Oliver Lade; Dr. Steckenborn Arno
Original assignee: Siemens AG
Current assignee: Siemens AG
Priority date: 2008-09-03
Filing date: 2008-09-03
Publication date: 2012-01-19
Anticipated expiration: 2028-09-04
Also published as: DE102008045644A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons mit folgenden Reaktionsschritten • Herstellung des Radionuklids 18F– in und aus schweren Sauerstoff enthaltendem Nasser H2 18O, • Zudosierung von Kaliumcarbonat K2CO3, • Abtrennung des H2 18O, • erster Lösemittelwechsel auf ein aprotisches, polares Lösemittel, und Zusetzen eines Lösevermittlers, • Zugabe eines Precursors des Radiopharmakons, • Fluorierung des Precursors durch eine nukloephile Substitution, • Abtrennung des polaren, aprotischen Lösemittels, • zweiter Lösemittelwechsel auf Wasser, • Abspalten von Schutzgruppen des Precursors • Aufreinigung des Radiopharmakons, dadurch gekennzeichnet, dass das aprotische, polare Lösemittel leichter flüchtig als Wasser ist oder in der vorliegenden Mischung mit Nasser ein Leichtsieder-Azeotrop bildet und der Verfahrensschritt des zweiten Lösemittelwechsels (5) und das Abspalten der Schutzgruppen gleichzeitig in einer Reaktivdestillationsapparatur oder einer Reaktivrektifikationskolonne (19) erfolgen.Process for the production of a radiopharmaceutical with the following reaction steps • Production of the radionuclide 18F– in and from heavy oxygen-containing water H2 18O, • Adding potassium carbonate K2CO3, • Separating the H2 18O, • First solvent change to an aprotic, polar solvent, and adding a solubilizer , • addition of a precursor of the radiopharmaceutical, • fluorination of the precursor by a nucleophilic substitution, • separation of the polar, aprotic solvent, • second solvent change to water, • splitting off of protective groups of the precursor • purification of the radiopharmaceutical, characterized in that the aprotic, polar Solvent is more volatile than water or forms a low boiler azeotrope in the present mixture with water and the process step of the second solvent change (5) and the cleavage of the protective groups simultaneously in a reactive distillation apparatus or a reactive rectification column (19) consequences.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons mit folgenden Verfahrensschritten. Zunachst wird das Radionuklid ¹⁸F^– in und aus schweren Sauerstoff (¹⁸O) enthaltendem Wasser H₂ ¹⁸O hergestellt. Bei ¹⁸F^– handelt es sich um ein Radionuklid, welches wegen seiner Halbwertszeit von 109,8 min besonders geeignet zur Herstellung von Radiopharmaka ist. Radionuklide werden zur Herstellung des Radiopharmakons in ein biochemisch oder physiologisch aktives Molekul wie Glukose eingebunden, indem sie ein bestimmtes Atom dieses Moleküls ersetzen. Das so erhaltene, mit dem Radionuklid markierte Molekul wird von den Körperzellen aufgenommen und kann über eine Verfolgung der Zerfallsspuren Aufschluss uber den Verbleib der markierten Molekule geben. Hieraus lassen sich zu diagnostischen Zwecken durch medizinisch geschultes Personal gesundheitsrelevante Aussagen uber den untersuchten Patienten oder auch physiologische Daten des Probanden zu medizinischen Forschungszwecken ableiten. Das Radionuklid ¹⁸F^– wird typischerweise in einem Zyklotron hergestellt.The invention relates to a method for producing a radiopharmaceutical with the following method steps. First, the radionuclide ¹⁸ F ^- H ₂ ¹⁸ O is prepared in and from water containing heavy oxygen ( ¹⁸ O). In ¹⁸ F ^- is a radionuclide, which is particularly suitable for the production of radiopharmaceuticals because of its half-life of 109.8 min. Radionuclides are incorporated into a biochemically or physiologically active molecule, such as glucose, to replace the radiopharmaceutical by replacing a particular atom of that molecule. The resulting radionuclide-labeled molecule is taken up by the body's cells and can provide information on the whereabouts of the labeled molecules by tracing the decay traces. From this it is possible to derive health-related statements about the examined patient or also physiological data of the subject for medical research purposes for medical purposes by medically trained personnel. The radionuclide ¹⁸ F ^- is typically produced in a cyclotron.

Um das Radionuklid in ein Radiopharmakon einzubauen, sind weiterhin folgende Verfahrensschritte notwendig. Es wird Kalziumcarbonat (im Folgenden K₂CO₃) zudosiert. Es erfolgt ein erster Losemittelwechsel von H₂ ¹⁸O auf ein aprotisches, polares Losemittel. Die beiden letztgenannten Verfahrensschritte können auch in umgekehrter Reihenfolge oder gleichzeitig erfolgen. Als aprotisches, polares Losemittel kann insbesondere Acetonitril (im Folgenden MeCN) zum Einsatz kommen. Weiterhin wird bei dem Losemittelwechsel ein Losevermittler, wie z. B. ein Kronenether oder ein Kryptant, zugesetzt. Ein Kryptant lässt sich beispielsweise unter dem Handelsnamen Kryptofix (K222) bei der Firma Sigma-Aldrich Chemie GmbH beziehen. Als Lösevermittler im Sinne der Erfindung ist eine Substanz zu verstehen, die eine Lösung des ¹⁸F^– in dem aprotischen, polaren Lösemittel unterstutzt. Dies kann beispielsweise durch klassische Netzmittel (Tenside) erfolgen. Eine andere Gruppe von Losevermittlern besteht aus Substanzen, die eine Komplexbildung mit dem ¹⁸F^– ermoglichen. Hierzu gehoren insbesondere auch die erwähnten Kronenether und Kryptanten.In order to install the radionuclide in a radiopharmaceutical, the following process steps are still necessary. It is added calcium carbonate (hereinafter K ₂ CO ₃ ). There is a first Losemittelwechsel of H ₂ ¹⁸ O to an aprotic, polar solvent. The two last-mentioned method steps can also be carried out in the reverse order or simultaneously. In particular, acetonitrile (hereinafter MeCN) can be used as the aprotic, polar solvent. Furthermore, when Losemittelwechsel a Losevermittler such. A crown ether or a cryptant. A cryptant can be obtained, for example, under the trade name Kryptofix (K222) from Sigma-Aldrich Chemie GmbH. As a solubilizer in the context of the invention, a substance is to be understood, which supports a solution of the ¹⁸ F ^- in the aprotic, polar solvent. This can be done for example by classical wetting agents (surfactants). Another group of loose mediators consists of substances that allow complex formation with the ¹⁸ F ^- . These include, in particular, the mentioned crown ethers and cryptants.

Nach diesem Schritt erfolgt die Zugabe eines Precursors (auch als Vorstufe bezeichnet) des gewunschten Radiopharmakons. Dieses wird als Precursor bezeichnet, weil zu dessen Fertigstellung die Einbindung des ¹⁸F^– zwecks radiologischer Markierung noch erfolgen muss. Diese Einbindung erfolgt durch eine Fluorierung des Precursors durch eine nukleophile Substitution im nächsten Verfahrensschritt. Als Precursor kann beispielsweise ein sogenanntes Triflat (insbesondere 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethane-sulfonyl-beta-D-mannopyranose, CAS Nr. 92051-23-5) verwendet werden, welches ein Mannosederivat darstellt. Aus diesem Mannosederivat kann durch den nachfolgend beschriebenen Prozess als Radiopharmakon eine mit dem radioaktiven ¹⁸F markierte Glukose gewonnen werden. Dieser Prozess ist beispielsweise in der WO 2004/093652 A2 beschrieben.After this step, the addition of a precursor (also referred to as precursor) of the desired radiopharmaceutical occurs. This is referred to as precursor, because to its completion, the integration of the ¹⁸ F ^- for the purpose of radiological labeling must still be done. This incorporation takes place by fluorination of the precursor by nucleophilic substitution in the next process step. As a precursor, for example, a so-called triflate (in particular 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethane-sulfonyl-beta-D-mannopyranose, CAS No. 92051-23-5) can be used which represents a mannose derivative. From this mannose derivative, a glucose labeled with the radioactive ¹⁸ F can be obtained as the radiopharmaceutical by the process described below. This process is for example in the WO 2004/093652 A2 described.

Nach Durchführung der Fluorierung muss ein zweiter Losemittelwechsel von dem polaren, aprotischen Lösemittel auf Wasser erfolgen, damit das Radiopharmakon verabreicht werden kann. Falls der Precursor an seinen funktionellen Gruppen mit Schutzgruppen versehen ist, welche eine Reaktion mit F^– an diesen funktionellen Gruppen verhindert hat, müssen diese noch abgespalten werden, was durch eine sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse erfolgen kann.After fluorination is complete, a second solvent change must be made from the polar, aprotic solvent to water to allow the radiopharmaceutical to be administered. If the precursor is provided with protective groups on its functional groups, which has prevented a reaction with F ^- on these functional groups, they must still be split off, which can be carried out by acid or base-catalyzed hydrolysis.

Um das Radiopharmakon für pharmakologische Zwecke zu gewinnen, muss zuletzt eine Aufreinigung des Radiopharmakons erfolgen. Dieses wird beispielsweise mit chromatographischen Methoden bewerkstelligt. Das Endprodukt wird anschließend einer Qualitätskontrolle unterzogen, wobei diese nicht mehr zum Fertigungsverfahren im engeren Sinne gehört. Diese ist jedoch notwendig, um eine gleichbleibende Qualität des Radiopharmakons sicherzustellen. Insbesondere ist aufgrund der geringen Halbwertszeit des ¹⁸F eine Kontrolle der Radioaktivität von Noten.To obtain the radiopharmaceutical for pharmacological purposes, a final purification of the radiopharmaceutical must be done. This is accomplished, for example, by chromatographic methods. The end product is then subjected to a quality control, which no longer belongs to the manufacturing process in the strict sense. However, this is necessary to ensure a consistent quality of the radiopharmaceutical. In particular, due to the low half life of the ¹⁸ F, a control of the radioactivity of notes.

Herstellungsverfahren, die die oben genannten Reaktionsschritte durchlaufen, sind beispielsweise in der WO 2004/093652 A2 , der US 2005/0232861 A1 , der US 4,794,178 und US 2005/0232387 A1 beschrieben. In den genannten Dokumenten wird insbesondere hinsichtlich der Schritte der Reinigung bzw. des ersten und zweiten Losemittelwechsels eine Verfahrensweise beschrieben, die unter Verwendung von Trennsäulen nach dem Prinzip der Flüssigchromatographie bzw. durch Verdampfen der Lösemittel erfolgt. Diese Verfahrensweise macht prinzipbedingt eine diskontinuierliche Produktion des Radiopharmakons erforderlich (Batch-Prozess). Das Prinzip der Flüssigchromatographie unter Einsatz von Trennsäulen erfordert nämlich, dass die Substanz, die in ihre Bestandteile aufgeteilt werden soll, chargenweise durch die Trennsäule geschickt wird, da die Trennung der Komponenten aufgrund ihrer unterschiedlichen Durchlaufgeschwindigkeit durch die Trennsäule erfolgt. Ebenso kann ein neues Lösemittel bei einem Lösemittelwechsel immer erst hinzugegeben werden, wenn das alte Lösemittel vollständig verdampft ist.Manufacturing processes which undergo the above-mentioned reaction steps are described, for example, in US Pat WO 2004/093652 A2 , of the US 2005/0232861 A1 , of the US 4,794,178 and US 2005/0232387 A1 described. In the cited documents, in particular with regard to the steps of cleaning or of the first and second solvent changes, a procedure is described which takes place using separation columns on the principle of liquid chromatography or by evaporation of the solvents. This procedure requires in principle a discontinuous production of the radiopharmaceutical required (batch process). Namely, the principle of liquid chromatography using separation columns requires that the substance to be divided into its constituents be passed through the separation column in batches because the components are separated due to their different flow rate through the separation column. Likewise, a new solvent can always be added to a solvent change only when the old solvent is completely evaporated.

So kann das ¹⁸F^– und das zugehorige Kation (gewöhnlich das hydrierte Proton) beispielsweise aus der wässrigen Fluoridlösung über eine Adsorptionssäule gewonnen werden. In dieser bleiben die gebildeten Radionuklide an den Wänden der Säule haften, wobei diese in gewissen Zeitabständen vollständig getrocknet und dann beispielsweise mit einer wässrigen TBA-HCO₃-Lösung (TBA = tertiär-Butylalkohol) aus dieser Säule desorbiert werden muss. Anschließend erfolgen die Zugabe von MeCN und eine azeotrope Trocknung, wobei als Lösemittel MeCN verbleibt und in der beschriebenen Weise beispielsweise K222 zur Komplexierung des ¹⁸F^– zugesetzt werden kann. Alternativ kann das MeCN auch nach erfolgter Trocknung, d. h. Verdampfung des Wassers zugesetzt werden.Thus, the ¹⁸ F ^- and the associated cation (usually the hydrogenated proton) can be obtained, for example, from the aqueous fluoride solution via an adsorption column. In this stay the formed radionuclides adhere to the walls of the column, which must be completely dried at certain intervals and then desorbed, for example, with an aqueous TBA-HCO ₃ solution (TBA = tertiary butyl alcohol) from this column. This is followed by the addition of MeCN and azeotropic drying, MeCN remaining as solvent and, for example, K222 for complexing the ¹⁸ F ^- can be added in the manner described. Alternatively, the MeCN can also be added after drying, ie evaporation of the water.

Der zweite Lösemittelwechsel kann beispielsweise durch Spülung mit Helium zur Trocknung erfolgen, wobei Wasser als das neue Lösemittel erst zugesetzt werden kann, wenn das alte Lösemittel MeCN vollständig verdampft ist.The second solvent change can be carried out, for example, by rinsing with helium for drying, with water as the new solvent can be added only when the old solvent MeCN has completely evaporated.

Wie bereits erwähnt, erzwingen diese Schritte des Lösemittelwechsels eine diskontinuierliche Vorgehensweise. Weiterhin muss die Trocknung vollständig erfolgen, was eine bestimmte Prozesszeit erforderlich macht. Während dieser Zeit schreitet der radioaktive Verfall des ¹⁸F unaufhaltsam voran.As already mentioned, these solvent change steps force a discontinuous approach. Furthermore, the drying must be complete, which requires a certain process time. During this time, the radioactive decay of the ¹⁸ F is progressing inexorably.

Es besteht aus technischer Sicht daher der Wunsch, die Reaktionszeit des Verfahrens zur Herstellung des Radiopharmakons insgesamt möglichst kurz zu gestalten. Die WO 2004/093652 A2 , US 2005/0232387 A1 , US 4,794,178 und US 2005/0232861 A1 zeigen zu diesem Zweck Wege auf, wie die Apparatur zur Durchführung des beschriebenen Herstellungsverfahrens als Mikroreaktor, d. h. als System mikrofluidischer Strukturen ausgebildet sein kann. Hierdurch werden zwei Vorteile erreicht. Einerseits kann die Apparatur aufgrund der verhältnismäßig kurzen Wege durch die herzustellende Probe schnell durchlaufen werden. Andererseits werden kleinste Volumina an Proben hergestellt, so dass beispielsweise Trocknungsschritte und Aufheizungszeiten aufgrund des geringen Volumens verhältnismaßig kurz ausfallen. Auch ist der Durchlauf durch mikrofluidische Trennsaulen vergleichsweise kurz. Diese werden beispielsweise in der WO 2004/093652 beschrieben.From a technical point of view, therefore, there is a desire to make the reaction time of the method for producing the radiopharmaceutical as short as possible overall. The WO 2004/093652 A2 . US 2005/0232387 A1 . US 4,794,178 and US 2005/0232861 A1 show, for this purpose, ways in which the apparatus for carrying out the described production method can be designed as a microreactor, ie as a system of microfluidic structures. As a result, two advantages are achieved. On the one hand, the apparatus can be run through quickly due to the relatively short paths through the sample to be prepared. On the other hand, very small volumes of samples are produced, so that, for example, drying steps and heating times are comparatively short due to the small volume. Also, the passage through microfluidic separation columns is comparatively short. These are used for example in the WO 2004/093652 described.

Die Aufgabe der Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons anzugeben, welches hinsichtlich der Durchlaufzeit einer Probe eine weitere Verkürzung ermoglicht.The object of the invention is to provide a method for producing a radiopharmaceutical, which allows a further reduction in terms of the transit time of a sample.

Diese Aufgabe wird mit dem eingangs beschriebenen Verfahren erfindungsgemaß dadurch gelost, dass das aprotische, polare Losemittel leichter fluchtig als Wasser ist oder in der vorliegenden Mischung mit Wasser ein Leichtsieder-Azeotrop bildet und der Verfahrensschritt des zweiten Lösemittelwechsels und das Abspalten der Schutzgruppen gemeinsam in einem Reaktivdestillationsapparat oder einer Reaktivrektifikationskolonne erfolgt. Ein Leichtsieder-azeotrop zeichnet sich dadurch aus, dass das azeotrope Gemisch leichter fluchtig als die reinen Flussigkeiten der Mischung ist. Um eine reaktive Destillation oder Rektifikation zu ermoglichen, ist eine der angegebenen Eigenschaften des aprotischen, polaren Losemittels Voraussetzung. Wenn dieses leichter fluchtig als Wasser ist, kann es aufgrund dieser Eigenschaft von der Lösung mit Wasser getrennt werden. Für den Fall, dass es mit Nasser ein Leichtsieder-Azeotrop bildet, wird ein azeotropes Gemisch aus Wasser und dem aprotischen, polaren Losemittel abgeschieden, wobei dennoch genugend Wasser zur Lösung der verbleibenden Bestandteile in der Blase des Reaktivdestillationsapparates oder im Sumpf der Reaktivrektifikationskolonne verbleibt. Die reaktive Rektifikation ermoglicht vorteilhaft einen kontinuierlichen Betrieb dieses Verfahrensschrittes, so dass auf ein vollstandiges Verdampfen des aprotischen, polaren Losungsmittels und anschließendes Losen in Wasser in zwei Einzelschritten verzichtet werden kann.This object is achieved according to the invention by the method described above, that the aprotic, polar solvent easier volatile than water or in the present mixture with water forms a low-boiling azeotrope and the process step of the second solvent change and the removal of the protective groups together in a reactive distillation apparatus or a reactive rectification column. A low-boiling azeotrope is characterized by the fact that the azeotropic mixture is more volatile than the pure liquids of the mixture. In order to allow a reactive distillation or rectification, one of the stated properties of the aprotic polar solvent is a prerequisite. If this is more volatile than water, it may be separated from the solution with water because of this property. In the event that it forms a low-boiling azeotrope with Nasser, an azeotropic mixture of water and the aprotic, polar solvent is deposited while still leaving enough water to dissolve the remaining components in the bubble of the reactive distillation apparatus or in the bottom of the reactive rectification column. The reactive rectification advantageously allows a continuous operation of this process step, so that can be dispensed with a complete evaporation of the aprotic, polar solvent and subsequent dissolving in water in two steps.

Eine weitere Steigerung der Effizienz des Verfahrens ist dadurch gegeben, dass wahrend der reaktiven Destillation oder Rektifikation gleichzeitig die Abspaltung der Schutzgruppen von dem Precursor durch die Hydrolyse geschieht, wodurch das gewunschte Radiopharmakon erhalten wird. Durch Vereinigung dieser beiden notwendigen Prozessschritte in einem Verfahrensschritt steigt vorteilhaft die Effizienz des erfindungsgemaßen Verfahrens, da hierdurch insgesamt die Herstellungszeit des Radiopharmakons sinkt. Daher ist das fertig gestellte Radiopharmakon noch mit einer vergleichsweise hohen Radioaktivität ausgestattet und kann deswegen nach der Herstellung langer verwendet bzw. in geringerer Menge verwendet werden.A further increase in the efficiency of the process is given by the fact that during the reactive distillation or rectification at the same time the deprotection of the precursor by the hydrolysis takes place, whereby the desired radiopharmaceutical is obtained. By combining these two necessary process steps in one process step, the efficiency of the method according to the invention advantageously increases, since this altogether reduces the production time of the radiopharmaceutical. Therefore, the finished radiopharmaceutical is still equipped with a relatively high radioactivity and therefore can be used for a long time after production or used in a smaller amount.

Gemaß einer Ausgestaltung der Erfindung findet die saure oder basische Katalyse der Hydrolyse durch eine leichter als Wasser fluchtige sich homogen mischende Saure oder Base statt. Hierdurch steht vorteilhaft ein Katalysator zur Verfugung, der nach Katalyse der Hydrolyse zusammen mit dem aprotischen, polaren Losemittel unter Einsatz des Reaktivdestillationsapparates oder der Reaktivrektifikationskolonne aus der Losung des Radiopharmakons in Wasser entfernt werden kann. Hierzu ist daher vorteilhaft kein weiterer Prozessschritt erforderlich.According to one embodiment of the invention, the acidic or basic catalysis of the hydrolysis takes place by an acid or base which mixes more easily than water and mixes homogeneously. As a result, a catalyst is advantageously available, which, after catalysis of the hydrolysis, can be removed from the solution of the radiopharmaceutical in water together with the aprotic, polar solvent using the reactive distillation apparatus or the reactive rectification column. For this reason, advantageously no further process step is required.

Eine andere Ausgestaltung der Erfindung wird erhalten, wenn die saure oder basische Katalyse der Hydrolyse durch einen sauer oder basisch belegten Feststoffkatalysator erfolgt, der sich in der Packung der Reaktivrektifikationskolonne befindet. Dieser Feststoffkatalysator steht daher einer Katalyse der Hydrolyse unbegrenzt zur Verfugung, da er ortsfest beispielsweise an die Wandflächen der Reaktivrektifikationskolonne gebunden sein kann. Vorteilhaft steigt hierdurch die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens, da ein ständiger Austausch des Katalysators nicht erforderlich ist.Another embodiment of the invention is obtained when the acidic or basic catalysis of the hydrolysis is carried out by an acidic or basic occupied solid catalyst, which is located in the packing of the reactive rectification column. This solid catalyst is therefore an unlimited catalysis of the hydrolysis, since it is stationary, for example, on the wall surfaces of the Reactive rectification can be bound. Advantageously, this increases the efficiency of the process, since a constant replacement of the catalyst is not required.

Gemäß einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass zumindest ein Teil der Verfahrensschritte kontinuierlich durchlaufen wird. Dies kann, wie bereits angedeutet, durch den Verfahrensschritt der gleichzeitigen Abtrennung des H₂ ¹⁸O und des ersten Lösemittelwechsels an einer semipermeablen Membran erfolgen. Wie im Folgenden dargestellt, konnen auch weitere der Verfahrensschritte kontinuierlich ablaufen. Je mehr Verfahrensschritte kontinuierlich ablaufen, desto höher wird vorteilhaft die Effizienz des beschriebenen Verfahrens. Hierdurch steigt vorteilhaft insbesondere die Wirtschaftlichkeit der Herstellung des Radiopharmakons. Diejenigen Verfahrensschritte, die nicht kontinuierlich ablaufen können, müssen dann derart durchgeführt werden, dass bei dem diskontinuierlichen Durchlaufen dieser Verfahrensschritte erzeugte Zwischenprodukte in ausreichender Menge hergestellt werden, damit diese in die nachfolgenden kontinuierlichen Herstellungsschritte kontinuierlich eingespeist werden konnen. Dies gilt insbesondere fur die Herstellung des ¹⁸F^– in einem Zyklotron während des ersten Fertigungsschrittes.According to a particular embodiment of the invention, it is provided that at least part of the method steps is passed through continuously. This can, as already indicated, be carried out by the process step of the simultaneous separation of the H ₂ ¹⁸ O and the first solvent change on a semipermeable membrane. As shown below, further of the process steps can run continuously. The more process steps proceed continuously, the higher the efficiency of the described method becomes. This advantageously increases in particular the cost-effectiveness of the production of the radiopharmaceutical. Those process steps which can not proceed continuously must then be carried out in such a way that intermediates produced during the discontinuous passage of these process steps are produced in sufficient quantity so that they can be continuously fed into the subsequent continuous production steps. This is especially true for the production of the ¹⁸ F ^- in a cyclotron during the first manufacturing step.

Ein kontinuierlicher Betrieb hat außerdem den folgenden Vorteil. Die ¹⁸F-Konzentration in der betreffenden Lösung ist sehr gering. Daher wird ein relativ großer Anteil des ¹⁸F^– an den fluidberührenden Oberflächen der Anlage adsorbiert. Bei einem diskontinuierlichen Betrieb der Anlage wurde nach jedem Ansatz zumindest jeder diskontinuierlich betriebene Teil der Apparatur gereinigt und damit diese Menge an ¹⁸F^– in den Abfall gespült. Damit ginge ein signifikanter Verlust an radionuklider Aktivität einher. Je mehr Teile der Anlage jedoch konitinuierlich betrieben werden können, desto mehr Anlagenteile müssen nur beim Anfahren die Oberflachen einmalig mit ¹⁸F^– belegt werden, was jedoch bezogen auf die nachfolgende verlustfreie Betriebsweise einen vergleichsweise geringen Verlust darstellt.Continuous operation also has the following advantage. The ¹⁸ F concentration in the solution in question is very low. Therefore, a relatively large proportion of the ¹⁸ F ^{- is} adsorbed on the fluid-contacting surfaces of the plant. In a discontinuous operation of the system, at least each discontinuously operated part of the apparatus was cleaned after each batch and thus this amount of ¹⁸ F ^- flushed into the waste. This would be accompanied by a significant loss of radionuclide activity. However, the more parts of the system can be operated continuously, the more plant parts only have to be occupied once when starting the surfaces once with ¹⁸ F ^- , which, however, relative to the subsequent lossless operation represents a relatively low loss.

Vorteilhaft ist es selbstverstandlich, alle Verfahrensschritte kontinuierlich ablaufen zu lassen. In diesem Falle entsteht eine Prozesskette, die kontinuierlich das Radiopharmakon als Reaktionsprodukt liefert, welches vorteilhaft mit der größtmöglichen Radioaktivität aufgrund der kurzen Prozesszeiten versehen ist und daher vergleichsweise lange zur Verwendung am Probanden zur Verfügung steht.Of course, it is advantageous to let all process steps run continuously. In this case, a process chain is created, which continuously delivers the radiopharmaceutical as a reaction product, which is advantageously provided with the greatest possible radioactivity due to the short process times and therefore comparatively long available for use on the subject.

Gemaß anderen Ausgestaltungen der Erfindung ist vorgesehen, dass nach der Zudosierung des K₂CO₃ bzw. nach der Zudosierung des Precursors eine Vermischung durch einen statischen Mischer, insbesondere in mikrofluidischer Bauform, erfolgt. Die Verwendung eines statischen Mischers hat den Vorteil, dass dieser die bereits erwahnte kontinuierliche Prozessfuhrung unterstützt. Dieser besteht aus einer vorzugsweise mikrofluidisch ausgebildeten Kanalstruktur, die Stromungshindernisse aufweist, welche Verwirbelungen in dem durchfließenden Fluid bewirken. Diese Strömungshindernisse sind ortsfest, wahrend sich das Fluid bewegt (daher statischer Mischer). Hierin besteht der Vorteil gegenuber konventionellen Mischmethoden, die nacheinander feste Mengen des Fluids mit einem beweglichen Mischer vermischen.According to other embodiments of the invention, it is provided that, after the addition of the K ₂ CO ₃ or after the addition of the precursor, mixing takes place by means of a static mixer, in particular in a microfluidic design. The use of a static mixer has the advantage that it supports the already mentioned continuous process management. This consists of a preferably microfluidic channel structure, which has flow obstacles, which cause turbulence in the flowing fluid. These flow obstacles are stationary as the fluid moves (hence static mixer). This has the advantage over conventional mixing methods, which successively mix solid quantities of the fluid with a mobile mixer.

Vorteilhaft ist es, wenn die Aufreinigung des Radiopharmakons durch eine chromatographische Methode erfolgt. Insbesondere ist es moglich, die chromatoqraphische Methode nach dem Prinzip des simulated moving bed (kurz SMB, wenig gebrauchlich ist die zugehörige deutsche Bezeichnung simulierte Wanderbett-Chromatographie) durchzuführen. Dieses Prinzip stellt einen kontinuierlichen Betrieb eines chromatographischen Verfahrens dar. Hierbei wird die kontinuierliche Trennung der Mischung durch einen simulierten Gegenstrom zwischen einer abzutrennenden Phase und der flüssigen Phase erreicht. Eine SMB-Apparatur besteht normalerweise aus vier verschiedenen Zonen, die im vorliegenden Fall eine Zulaufstelle für das in Lösung befindliche Radiopharmakon, eine Ablaufstelle für den Extrakt des Radiopharmakons und eine Ablaufstelle für das Raffinat, also das verbleibende Lösemittel und evtl. andere Bestandteile der Lösung aufweist. Dabei bildet der Extrakt eine feste Absorbensphase, wobei diese sich wegen der Forderung einer kontinuierlichen Entnahme des Absorbens an derselben Stelle selbst bewegen muss. Diese Bewegung wird durch gleichzeitiges Neupositionieren der Zu- und Ablaufstellen in Richtung des Fluidstroms mittels geeigneter Schaltventile simuliert. Die Fluidströme und Schaltzeiten müssen derart aufeinander angepasst sein, dass die stärker absorbierende Komponente des Extraktes kontinuierlich am Extraktausgang und die schwächer absorbierende Komponente des Raffinats kontinuierlich am Raffinatausgang abgezogen werden können.It is advantageous if the purification of the radiopharmaceutical is carried out by a chromatographic method. In particular, it is possible to carry out the chromatographic method according to the principle of the simulated moving bed (SMB for short, the associated German term simulated moving bed chromatography is of little use). This principle represents a continuous operation of a chromatographic process. Here, the continuous separation of the mixture by a simulated countercurrent between a phase to be separated and the liquid phase is achieved. An SMB apparatus usually consists of four different zones, which in the present case has a feed point for the radiopharmaceutical in solution, a drain point for the extract of the radiopharmaceutical and a drain point for the raffinate, ie the remaining solvent and possibly other constituents of the solution , In this case, the extract forms a solid absorbent phase, which must move itself because of the requirement of continuous removal of the absorbent at the same point. This movement is simulated by simultaneously repositioning the inlet and outlet points in the direction of the fluid flow by means of suitable switching valves. The fluid flows and switching times must be adapted to one another in such a way that the more strongly absorbing component of the extract can be withdrawn continuously at the extract outlet and the weaker absorbing component of the raffinate continuously at the raffinate outlet.

Eine weitere Verbesserung wird erhalten, wenn der Verfahrensschritt der Abtrennung des H₂ ¹⁸O und des ersten Lösemittelwechsels in einem Verfahrensschritt unter Verwendung einer semipermeablen Membran erfolgt. Hierbei wird der Umstand ausgenutzt, dass der Lösemittelwechsel erfolgen kann, indem der Stoff, für den die semipermeable Membran durchlässig ist, aus der Lösung entfernt werden kann, wahrend die Lösung an der semipermeablen Membran entlang fließt. Hierbei ist vorteilhaft keine Unterbrechung des Verfahrens notwendig. Vielmehr kann dieser Verfahrensschritt kontinuierlich den Herstellungsprozess begleiten. Dies bewirkt vorteilhafterweise eine Zeitersparnis bei gleichzeitig erhohter Ausbeute des gewünschten Produktes (Radiopharmakon). Außerdem entfallen erforderliche Desorptionsschritte zur Gewinnung des ¹⁸F^– bzw. zur Reinigung der Anlage komplett.A further improvement is obtained if the process step of the separation of the H ₂ ¹⁸ O and the first solvent change takes place in one process step using a semipermeable membrane. In this case, the fact that the solvent can be changed by taking advantage of the fact that the substance for which the semipermeable membrane is permeable can be removed from the solution while the solution flows along the semipermeable membrane is utilized. In this case, advantageously no interruption of the process is necessary. Rather, this process step can continuously accompany the manufacturing process. This advantageously brings about a time saving with simultaneously increased yield of the desired product (Radiopharmaceutical). In addition, required desorption steps for obtaining the ¹⁸ F ^- or for cleaning the system completely.

An der semipermeablen Membran sind zur Erreichung des Lösemittelwechsels grundsatzlich zwei Wirkprinzipien denkbar. Einerseits ist es möglich, dass die Membran durchlässig fur ¹⁸F^– und das zugehörige Kation, insbesondere H⁺ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K⁺, nicht jedoch für H₂ ¹⁸O ist, wobei ¹⁸F^– und das zugehörige Kation nach Durchwandern der Membran in dem aprotischen, polaren Losemittel gelost werden. Dies bedeutet, dass das aprotische, polare Lösemittel auf der Seite der Membran vorgesehen ist, die gegenüber der Seite liegt, welche mit dem in H₂ ¹⁸O gelösten ¹⁸F^– beaufschlagt wird. Aufgrund des Konzentrationsgefälles geht das ¹⁸F^– somit auf das aprotische, polare Losemittel über. Als mögliche Membranen kommen beispielsweise Elektrodialysemembranen (Hersteller beispielsweise Tokuyama Corporation) zum Einsatz.On principle, two active principles are conceivable on the semipermeable membrane in order to achieve the solvent change. On the one hand, it is possible that the membrane is permeable to ¹⁸ F ^- and the associated cation, in particular H ⁺ (normally in hydrated form) or K ⁺ , but not for H ₂ ¹⁸ O, with ¹⁸ F ^- and the associated cation after Walk through the membrane are dissolved in the aprotic, polar solvent. This means that the aprotic, polar solvent is provided on the side of the membrane, which is opposite to the side which is charged with the ¹⁸ F ^- dissolved in H ₂ ¹⁸ O. Due to the concentration gradient, the ¹⁸ F ^{- transfers} to the aprotic, polar solvent. As possible membranes, for example, electrodialysis membranes (manufacturer for example Tokuyama Corporation) are used.

Die andere Möglichkeit besteht darin, dass die Membran nicht durchlassig für ¹⁸F^– und das zugehorige Kation, insbesondere H⁺ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K⁺, sowie fur das bereits zugegebene aprotische, polare Lösemittel, jedoch für H₂ ¹⁸O ist. Das aprotische, polare Lösemittel muss in diesem Fall bereits der Losung von ¹⁸F^– in H₂ ¹⁸O beigegeben werden, da letzteres vollstandig aus der Losung verdrängt werden soll. In diesem Fall würde ohne Vorhandensein des gewunschten neuen Losemittels ein ¹⁸F enthaltender Feststoff entstehen, wodurch die gewunschte Kontinuität in dem Verfahren nicht gewährleistet wäre. Als semipermeable Membranen zur Abscheidung von H₂ ¹⁸O können beispielsweise Pervaporationsmembranen (Material beispielsweise Polyvinylacetat PVA, Hersteller beispielsweise Sulzer Chemtech Ltd) oder Umkehrosmosemembranen (Material beispielsweise Polyamid oder Celluloseacetat, Hersteller beispielsweise FilmTec Corporation, eine Tochter von The Dow Chemical Company) verwendet werden.The other possibility is that the membrane is not permeable to ¹⁸ F ^- and the associated cation, in particular H ⁺ (normally in hydrated form) or K ⁺ , as well as for the already added aprotic, polar solvent, but for H ₂ ¹⁸ O is. In this case, the aprotic, polar solvent must already be added to the solution of ¹⁸ F ^- in H ₂ ¹⁸ O, since the latter should be completely displaced from the solution. In this case, without the presence of the desired new solvent, a solid containing ¹⁸ F would result, which would not ensure the desired continuity in the process. As semipermeable membranes for the deposition of H ₂ ¹⁸ O, for example, pervaporation membranes (material such as polyvinyl acetate PVA, manufacturer for example Sulzer Chemtech Ltd) or reverse osmosis membranes (material such as polyamide or cellulose acetate, manufacturer for example FilmTec Corporation, a subsidiary of The Dow Chemical Company) can be used.

Weitere Einzelheiten der Erfindung werden nachfolgend anhand der Zeichnung beschrieben. Gleiche oder sich entsprechende Zeichnungselemente sind in den einzelnen Figuren jeweils mit den gleichen Bezugszeichen versehen und werden nur insoweit mehrfach erlautert, wie sich Unterschiede zwischen den einzelnen Figuren ergeben. Es zeigenFurther details of the invention are described below with reference to the drawing. Identical or corresponding drawing elements are each provided with the same reference numerals in the individual figures and will only be explained several times to the extent that differences arise between the individual figures. Show it

1 das Blockschaltbild einer Produktionsanlage, die zur Durchfuhrung eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet ist und 1 the block diagram of a production plant, which is suitable for carrying out an embodiment of the method according to the invention and

2 und 3 weitere alternative Ausgestaltungen des Details X gemaß 1, um ein anderes Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens durchführen zu konnen. 2 and 3 further alternative embodiments of the detail X gemaß 1 In order to carry out another embodiment of the method according to the invention.

In 1 ist eine Anlage zur Durchfuhrung eines Verfahrens zur Herstellung eines Radiopharmakons ¹⁸FDG (dies ist die Abkürzung für 2-Deoxy-2-¹⁸Fluor-D-Glukose). Der 1 konnen die hierzu notwendigen Verfahrensschritte 1 bis 6 entnommen werden, da diese jeweils in einem bestimmten Teil der kontinuierlich durchflossenen Apparatur gleichzeitig durchgeführt werden (d. h., dass ein betrachtetes Referenzvolumen im kontinuierlichen Fluss die Verfahrensschritte 1 bis 6 nacheinander durchlauft). Der Fluid-Fluss wird durch Pumpen 21 aufrecht erhalten.In 1 is a plant for carrying out a method for producing a radiopharmaceutical ¹⁸ FDG (this is the abbreviation for 2-deoxy-2- ¹⁸ fluoro-D-glucose). Of the 1 the process steps 1 to 6 necessary for this purpose can be taken, since these are carried out simultaneously in each case in a specific part of the continuously flowing apparatus (ie that a considered reference volume in continuous flow passes through process steps 1 to 6 in succession). The fluid flow is pumped 21 maintained.

In einem Verfahrensschritt 1 erfolgt die Bestrahlung des Targets H₂ ¹⁸O in einem Zyklotron 11. In diesem Zyklotron ist das Target in einem Reaktionsgefaß eingeschlossen, welches auch als Durchflusszelle zwecks kontinuierlicher Beschickung und Entnahme des Targets ausgefuhrt sein kann. Im Zyklotron erfolgt die Herstellung des Radionuklids ¹⁸F, welches im H₂ ¹⁸O gelöst vorliegt. Hierbei wird das ¹⁸O des Wassers durch Bestrahlung mit einem Alpha-Teilchen in ¹⁸F umgewandelt. Auf diesem Weg entsteht in dem H₂ ¹⁸O gelöste Flusssaure (H¹⁸F).In a process step 1, the irradiation of the target H ₂ ¹⁸ O takes place in a cyclotron 11 , In this cyclotron, the target is enclosed in a reaction vessel, which may also be designed as a flow cell for the purpose of continuous charging and removal of the target. In the cyclotron, the production of the radionuclide ¹⁸ F, which is dissolved in H ₂ ¹⁸ O occurs. Here, the ¹⁸ O of the water is converted into ¹⁸ F by irradiation with an alpha particle. In this way, hydrofluoric acid (H ¹⁸ F) dissolved in H ₂ ¹⁸ O is formed.

In einem Verfahrensschritt 2 wird dieser Losung aus einem Vorratsbehälter 11a Kaliumcarbonat K₂CO₃ zugemischt, wobei die vollstandige Durchmischung durch einen Mikromischer 13a erfolgt. Hierbei entsteht gelöstes Kaliumfluorid K¹⁸F, welches in einem Verfahrensschritt 3 vom H₂ ¹⁸O abgetrennt werden kann. Dies geschieht uber eine semipermeable Membran 14, die selektiv H₂ ¹⁸O durchlasst, so dass dieses in einem Kreislauf 15 dem Zyklotron 11 wieder zugeführt werden kann (d. h., dass die Membran 14 durchlässig für H₂ ¹⁸O ist, nicht jedoch fur ¹⁸F^– und das zugehoriges Kation, insbesondere H⁺ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K⁺, sowie das bereits zugegebene aprotische, polare Lösemittel). Hierbei muss der (geringe) Verbrauch an H₂ ¹⁸O durch die Kernreaktion ausgeglichen werden, wenn der Prozess dauerhaft kontinuierlich ablaufen soll.In a process step 2, this solution is from a reservoir 11a Potassium carbonate K ₂ CO ₃ mixed, with the complete mixing by a micromixer 13a he follows. This produces dissolved potassium fluoride K ¹⁸ F, which can be separated from H ₂ ¹⁸ O in a process step 3. This is done via a semi-permeable membrane 14 , which selectively passes H ₂ ¹⁸ O, so that this in a cycle 15 the cyclotron 11 can be fed back (ie, that the membrane 14 is permeable to H ₂ ¹⁸ O, but not to ¹⁸ F ^- and the associated cation, in particular H ⁺ (normally in hydrated form) or K ⁺ , as well as the already added aprotic, polar solvent). In this case, the (low) consumption of H ₂ ¹⁸ O must be compensated by the nuclear reaction, if the process is to be continuously continuous.

Damit nach vollständiger Abtrennung des H₂ ¹⁸O das K¹⁸F nicht kristallin vorliegt, wird vor der Beaufschlagung der Membran 14 der Losung Acetonitril MeCN zugefuhrt, welches ein aprotisches, polares Losemittel darstellt. Gleichzeitig wird als Lösevermittler Kryptofix^® (im Folgenden kurz K222) zugeführt, wobei diese Substanz ¹⁸F^– in Form eines Komplexes im MeCN löst. Alternativ (in 1 nicht dargestellt) kann K222 auch wahrend oder nach erfolgter Trennung an der Membran 14 zugegeben werden.So that after complete separation of the H ₂ ¹⁸ O, the K ¹⁸ F is not present in crystalline form, before the membrane is charged 14 the solution acetonitrile MeCN zugefuhrt, which represents an aprotic, polar solvent. At the same time as solubilizers Kryptofix ^® is fed (hereinafter referred to K222), said substance ¹⁸ F ^- dissolves in the form of a complex in MeCN. Alternatively (in 1 not shown) K222 can also during or after separation on the membrane 14 be added.

In einem Verfahrensschritt 4 erfolgt eine Reaktion des K¹⁸F mit Triflat, welches einen Precursor für das Produkt ¹⁸FDG zur Verfügung stellt. Das Triflat wird aus einem Vorratsbehalter 11c zugesetzt. Triflat ist ein Mannosederivat, welches sich fur die angestrebte Reaktion vom Typ einer nukleophilen Substitution mit ¹⁸F^– eignet. Unterstutzt wird diese Reaktion durch eine schnelle Durchmischung des zugesetzten Triflats mit der Reaktionslösung, wobei dies in einem Mikromischer 13b bewirkt wird. Eine weitere Funktionalitat bei diesem Verfahrensschrittes ist die Temperierung der Reaktionsmischung. Diese erfolgt dadurch, dass es in dem Mikromischer neben den die Kanalen, welche von der Reaktionsmischung durchstromt werden, auch solche Kanäle gibt, welche von einem Temperierfluid durchstromt werden (nicht dargestellt). Dadurch geschieht der Wärmeaustausch zwischen Reaktionsmischung und Temperierfluid.In one process step 4 a reaction of the K ¹⁸ F with triflate, which provides a precursor for the product ¹⁸ FDG. The triflat is made from a storage container 11c added. Triflate is a mannose derivative, for which the desired reaction of the type nucleophilic substitution with ¹⁸ F to ^- suitable. This reaction is supported by rapid mixing of the added triflate with the reaction solution, this in a micromixer 13b is effected. Another functional feature of this process step is the temperature control of the reaction mixture. This takes place in that, in addition to the channels through which the reaction mixture flows, there are also channels in the micromixer which are flowed through by a tempering fluid (not shown). As a result, the heat exchange between reaction mixture and tempering occurs.

In einem Verfahrensschritt 5 erfolgt ein weiterer Losemittelwechsel von MeCN auf Wasser (H₂O). Zu diesem Zweck wird H₂O aus einem Vorratsbehalter 11d zugeführt. Der Losemittelwechsel wird mittels einer azeotropen reaktiven Rektifikation durchgefuhrt. Hierzu wird eine Rektifikationskolonne 16 verwendet, an deren Kopf 17 das azeotrope Gemisch, bestehend aus H₂O und MeCN, entnommen und einem Abfallbehälter 18 zugeführt werden kann. Hierzu muss das aprotische, polare Lösemittel leichter flüchtig als Wasser sein oder in der vorliegenden Mischung mit Wasser ein Leichtsieder-Azeotrop bilden.In one process step 5 Another change of solvent from MeCN to water (H ₂ O) takes place. For this purpose, H ₂ O from a Vorratsbehalter 11d fed. The solvent change is carried out by means of an azeotropic reactive rectification. For this purpose, a rectification column 16 used, at the head 17 the azeotropic mixture consisting of H ₂ O and MeCN taken and a waste container 18 can be supplied. For this purpose, the aprotic, polar solvent has to be more volatile than water or form a low-boiling azeotrope in the present mixture with water.

In der Rektifikationskolonne wird gleichzeitig eine Hydrolysereaktion zur Abspaltung von Schutzgruppen durchgefuhrt, die die ansonsten ungeschutzten Hydroxygruppen des Triflats vor einer ungewollten Reaktion mit ¹⁸F^– Diese Reaktion wird sauer oder alkalisch katalysiert (z. B. kann eine saure Packung mit dem Katalysator Amberlyst 15 verwendet werden). Um den Katalysator zu regenerieren, kann während des Betriebs Salzsaure in den Sumpf 19 der Rektifikationskolonne 16 eingeleitet werden (nicht näher dargestellt). In dem Sumpf befinden sich nach Durchfuhrung der Hydrolyse H₂O, Reste von K¹⁸F und Glukose als Nebenprodukt der Reaktion, K222 und das gewunschte Reaktionsprodukt, das Radiopharmakon ¹⁸FDG.In the rectification column, a hydrolysis reaction for removal of protective groups is carried out at the same time, the otherwise unprotected hydroxy groups of the triflate from unwanted reaction with ¹⁸ F ^- This reaction is acid or alkaline catalyzed (for example, an acidic pack with the catalyst Amberlyst. 15 be used). To regenerate the catalyst, hydrochloric acid can be added to the sump during operation 19 the rectification column 16 be introduced (not shown). After carrying out the hydrolysis, H ₂ O, residues of K ¹⁸ F and glucose as a by-product of the reaction, K222 and the desired reaction product, the radiopharmaceutical ¹⁸ FDG, are in the bottom.

Letzteres muss in einem weiteren Reaktionsschritt durch eine simulated moving bed-Apparatur (SMB-Apparatur) von den restlichen Bestandteilen getrennt werden. In der SMB-Apparatur ist ein chromatografischer Prozess kontinuierlich durchfuhrbar, so dass das gewünschte Reaktionsprodukt in Wasser kontinuierlich zu entnehmen ist. Nachfolgende (nicht dargestellte) Reinigungsprozesse können zur Verbesserung der Produktqualitat durchgefuhrt werden.The latter must be separated from the remaining constituents in a further reaction step by means of a simulated moving bed apparatus (SMB apparatus). In the SMB apparatus, a chromatographic process is continuous durchfuhrbar, so that the desired reaction product is continuously removed in water. Subsequent cleaning processes (not shown) may be performed to improve product quality.

In 2 ist ein Teil der Apparatur gemaß 1 dargestellt, die sich in dem in 1 dargestellten Detail X unterscheidet. Ansonsten verlauft die Reaktion in der Apparatur gemaß 2 analog zu 1. Ein Unterschied ergibt sich lediglich bei dem Schritt des ersten Losemittelwechsels von H₂ ¹⁸O auf MeCN. Die verwendete semipermeable Membran gemäß 2 ist namlich selektiv für K¹⁸F durchlassig, so dass diesseits der Membran lediglich das H₂ ¹⁸O verbleibt, welches zurück in den Zyklotron fließen kann (d. h., dass die Membran 14 durchlassig fur ¹⁸F^– und das zugehörige Kation, insbesondere H⁺ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K⁺, nicht jedoch für H₂ ¹⁸O ist, wobei ¹⁸F^– und das zugehorige Kation nach Durchwandern der Membran in dem aprotischen, polaren Losemittel gelost werden). In diesem Fall wird das MeCN und das K222 jenseits der Membran zugefuhrt und nimmt das K¹⁸F, welches die Membran durchtritt, auf. Ein Vergleich mit den Anschlüssen gemaß 1 zeigt, dass zu diesem Zweck die Membran anders an die Apparatur angeschlossen werden muss.In 2 is a part of the apparatus gemaß 1 represented in the in 1 illustrated detail X differs. Otherwise, the reaction proceeds appropriately in the apparatus 2 analogous to 1 , A difference arises only in the step of the first change of solvent from H ₂ ¹⁸ O to MeCN. The semipermeable membrane used according to 2 Namely, it is selective for K ¹⁸ F permeable, so that this side of the membrane only the H ₂ ¹⁸ O remains, which can flow back into the cyclotron (ie, that the membrane 14 permeable to ¹⁸ F ^- and the associated cation, in particular H ⁺ (normally in hydrated form) or K ⁺ , but not for H ₂ ¹⁸ O, where ¹⁸ F ^- and the associated cation after passing through the membrane in the aprotic, polar Losemittel be solved). In this case, the MeCN and K222 are fed beyond the membrane and take up the K ¹⁸ F which passes through the membrane. A comparison with the connections gemaß 1 shows that for this purpose, the membrane must be connected differently to the apparatus.

Der Verfahrensschritt des ersten Lösemittelwechsels mittels Membrantechnologie kann gemäß 3 auch so erfolgen, dass zunächst MeCN und K222 zugegeben wird, dann das gesamte H₂ ¹⁸O und ein Teil des MeCN in einer azeotropen Destillation (nicht dargestellt) bzw. Rektifikation in einer Rektifikationskolonne 16a unter Verbleib von K¹⁸F und K222, gelost in reinem MeCN im Sumpf 19 uber den Kopf 17 abgetrennt wird und schließlich das Azeotrop durch eine Membrantrennung (ggf. mehrstufig) durch die Membran 14 in H₂ ¹⁸O und MeCN aufgetrennt wird. Dies stellt insofern eine besonders vorteilhafte Losung dar, weil die Rektifikation schneller laufen kann als die Membrantrennung. Die Dauer der Auftrennung von H₂ ¹⁸O und MeCN spielt demgegenüber bei dieser Variante für die Prozesszeit für die Herstellung von ¹⁸F keine Rolle. Das H₂ ¹⁸O kann über die Leitung 15 dem Zyklotron wieder zugeführt werden wahrend das MeCN wieder in den Behälter 11b eingespeist wird.The process step of the first solvent change by membrane technology can according to 3 also be carried out so that first MeCN and K222 is added, then all the H ₂ ¹⁸ O and part of MeCN in an azeotropic distillation (not shown) or rectification in a rectification column 16a under whereabouts of K ¹⁸ F and K222, dissolved in pure MeCN in the sump 19 over the head 17 is separated and finally the azeotrope by a membrane separation (possibly multi-stage) through the membrane 14 in H ₂ ¹⁸ O and MeCN is separated. This represents a particularly advantageous solution in that the rectification can run faster than the membrane separation. The duration of the separation of H ₂ ¹⁸ O and MeCN, in contrast, plays no role in this variant for the process time for the production of ¹⁸ F. The H ₂ ¹⁸ O can over the line 15 Recycle the cyclotron while returning the MeCN to the container 11b is fed.

Claims

Process for the preparation of a radiopharmaceutical with the following reaction steps: • Preparation of the radionuclide ¹⁸ F-in and from heavy oxygen-containing Nasser H ₂ ¹⁸ O, • addition of potassium carbonate K ₂ CO ₃ , • separation of the H ₂ ¹⁸ O, • first solvent change to an aprotic , polar solvent, and adding a solubilizer, • addition of a precursor of the radiopharmaceutical, • fluorination of the precursor by a nukloephile substitution, • separation of the polar, aprotic solvent, • second solvent change to water, • removal of protective groups of the precursor • purification of the radiopharmaceutical, characterized that the aprotic, polar solvent is more volatile than water or forms a low-boiling azeotrope in the present mixture with Nasser and the process step of the second solvent change ( 5 ) and the removal of the protective groups simultaneously in a reactive distillation apparatus or a reactive rectification column ( 19 ) respectively.

A method according to claim 1, characterized in that the acidic or basic catalysis of the hydrolysis is carried out by a more easily volatile than water homogeneously mixing acid or base.

A method according to claim 1, characterized in that the acidic or basic catalysis of the hydrolysis is carried out by an acidic or basic occupied solid catalyst, which is located in the packing of the rectification column.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that at least a part of the method steps is passed continuously.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that after the addition of K ₂ CO ₃ mixing by a static mixer ( 13a ), in particular in microfluidic design.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that after the addition of the precursor mixing by a static mixer ( 13b ), in particular in microfluidic design, takes place.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the purification of the radiopharmaceutical is carried out by a chromatographic method.

Method according to one of claims 1 to 6, characterized in that the purification of the radiopharmaceutical by a chromatographic method according to the principle of the simulated moving bed (SMB) ( 6 ) he follows.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the removal of protective groups of the precursor by acid or base catalyzed hydrolysis takes place.