DE102008045644A1 - Preparing radiopharmaceuticals, useful in pharmaceutical and biochemical field e.g. diagnostic purpose, comprises producing radionuclide fluorine-18, adding precursor of radiopharmaceutical and fluorinating it by nucleophilic substitution - Google Patents

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Abstract

Preparing radiopharmaceuticals comprises: producing radionuclides fluorine-18 using heavy oxygen containing water; adding potassium carbonate; separating water; first change of the solvent to an aprotic polar solvent and adding solubilizer; adding precursor of the radiopharmaceuticals and fluorinating it by nucleophlic substitution; separating the aprotic polar solvent; second exchange of the solvent to water; cleaving the protecting groups of the precursor preferably by an acid or base catalyzed hydrolysis; and purifying the radiopharmaceuticals. Preparing radiopharmaceuticals comprises: producing radionuclides fluorine-18 ( 18>F) using heavy oxygen containing water (H 218>O); adding potassium carbonate; separating the water (H 218>O); first solvent change to an aprotic polar solvent, preferably acetonitrile and adding a solubilizer, preferably crown ether or cryptand; adding a precursor of the radiopharmaceuticals; fluorinating the precursors by nucleophlic substitution; separating the aprotic polar solvent; second solvent change to water; cleaving the protecting groups of the precursor, preferably by an acid or base catalyzed hydrolysis; and purifying the radiopharmaceuticals. The aprotic polar solvent is less volatile than water or present in a mixture with water or a low-boiling azeotrope. The procedural steps of second solvent exchange and the cleavage of the protecting groups are carried out in a reactive distillation apparatus or reactive rectification column (19).

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons mit folgenden Verfahrensschritten. Zunächst wird das Radionuklid 18F– in und aus schweren Sauerstoff (18O) enthaltendem Wasser H2 18O hergestellt. Bei 18F– handelt es sich um ein Radionuklid, welches wegen seiner Halbwertszeit von 109,8 min besonders geeignet zur Herstellung von Radiopharmaka ist. Radionuklide werden zur Herstellung des Radiopharmakons in ein biochemisch oder physiologisch aktives Molekül wie Glukose eingebunden, indem sie ein bestimmtes Atom dieses Moleküls ersetzen. Das so erhaltene, mit dem Radionuklid markierte Molekül wird von den Körperzellen aufgenommen und kann über eine Verfolgung der Zerfallsspuren Aufschluss über den Verbleib der markierten Moleküle geben. Hieraus lassen sich zu diagnostischen Zwecken durch medizinisch geschultes Personal gesundheitsrelevante Aussagen über den untersuchten Patienten oder auch physiologische Daten des Probanden zu medizinischen Forschungszwecken ableiten. Das Radionuklid 18F– wird typischerweise in einem Zyklotron hergestellt.The invention relates to a method for producing a radiopharmaceutical with the following method steps. First, the radionuclide 18 F - in water and from heavy oxygen ( 18 O) containing water H 2 18 O is prepared. In 18 F - is a radionuclide, which is particularly suitable for the production of radiopharmaceuticals because of its half-life of 109.8 min. Radionuclides are incorporated into a biochemically or physiologically active molecule such as glucose to replace the radiopharmaceutical by replacing a particular atom of that molecule. The radionuclide-labeled molecule thus obtained is taken up by the body cells and can provide information about the whereabouts of the labeled molecules via a tracking of the decay traces. From this, health-related statements about the examined patient or also physiological data of the subject for medical research purposes can be derived for diagnostic purposes by medically trained personnel. The radionuclide 18 F - is typically produced in a cyclotron.

Um das Radionuklid in ein Radiopharmakon einzubauen, sind weiterhin folgende Verfahrensschritte notwendig. Es wird Kalziumcarbonat (im Folgenden K2CO3) zudosiert. Es erfolgt ein erster Lösemittelwechsel von H2 18O auf ein aprotisches, polares Lösemittel. Die beiden letztgenannten Verfahrensschritte können auch in umgekehrter Reihenfolge oder gleichzeitig erfolgen. Als aprotisches, polares Lösemittel kann insbesondere Acetonitril (im Folgenden MeCN) zum Einsatz kommen. Weiterhin wird bei dem Lösemittelwechsel ein Lösevermittler, wie z. B. ein Kronenether oder ein Kryptant, zugesetzt. Ein Kryptant lässt sich beispielsweise unter dem Handelsnamen Kryptofix (K222) bei der Firma Sigma-Aldrich Chemie GmbH beziehen. Als Lösevermittler im Sinne der Erfindung ist eine Substanz zu verstehen, die eine Lösung des 18F– in dem aprotischen, polaren Lösemittel unterstützt. Dies kann beispielsweise durch klassische Netzmittel (Tenside) erfolgen. Eine andere Gruppe von Lösevermittlern besteht aus Substanzen, die eine Komplexbildung mit dem 18F– ermöglichen. Hierzu gehören insbesondere auch die erwähnten Kronenether und Kryptanten.In order to install the radionuclide in a radiopharmaceutical, the following process steps are still necessary. It is added calcium carbonate (hereinafter K 2 CO 3 ). There is a first solvent change of H 2 18 O to an aprotic, polar solvent. The two last-mentioned method steps can also be carried out in the reverse order or simultaneously. As aprotic, polar solvent in particular acetonitrile (hereinafter MeCN) can be used. Furthermore, in the solvent change a solubilizer such. A crown ether or a cryptant. A cryptant can be obtained, for example, under the trade name Kryptofix (K222) from Sigma-Aldrich Chemie GmbH. As a solubilizer in the context of the invention, a substance is to be understood that supports a solution of the 18 F - in the aprotic, polar solvent. This can be done for example by classical wetting agents (surfactants). Another group of solubilizers consists of substances that allow complex formation with the 18 F - . These include in particular the mentioned crown ethers and cryptants.

Nach diesem Schritt erfolgt die Zugabe eines Precursors (auch als Vorstufe bezeichnet) des gewünschten Radiopharmakons. Dieses wird als Precursor bezeichnet, weil zu dessen Fertigstellung die Einbindung des 18F– zwecks radiologischer Markierung noch erfolgen muss. Diese Einbindung erfolgt durch eine Fluorierung des Precursors durch eine nukleophile Substitution im nächsten Verfahrensschritt. Als Precursor kann beispielsweise ein sogenanntes Triflat (insbesondere 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethane-sulfonyl-beta-D-mannopyranose, CAS Nr. 92051-23-5) verwendet werden, welches ein Mannosederivat darstellt. Aus diesem Mannosederivat kann durch den nachfolgend beschriebenen Prozess als Radiopharmakon eine mit dem radioaktiven 18F markierte Glukose gewonnen werden. Dieser Prozess ist beispielsweise in der WO 2004/093652 A2 beschrieben.After this step, the addition of a precursor (also referred to as precursor) of the desired radiopharmaceutical occurs. This is referred to as precursor, because to its completion, the integration of the 18 F - for the purpose of radiological labeling must still be done. This incorporation takes place by fluorination of the precursor by nucleophilic substitution in the next process step. As a precursor, for example, a so-called triflate (in particular 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethane-sulfonyl-beta-D-mannopyranose, CAS No. 92051-23-5) can be used which represents a mannose derivative. From this mannose derivative, a glucose labeled with the radioactive 18 F can be obtained as the radiopharmaceutical by the process described below. This process is for example in the WO 2004/093652 A2 described.

Nach Durchführung der Fluorierung muss ein zweiter Lösemittelwechsel von dem polaren, aprotischen Lösemittel auf Wasser erfolgen, damit das Radiopharmakon verabreicht werden kann. Falls der Precursor an seinen funktionellen Gruppen mit Schutzgruppen versehen ist, welche eine Reaktion mit F– an diesen funktionellen Gruppen verhindert hat, müssen diese noch abgespalten werden, was durch eine sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse erfolgen kann.After fluorination has been performed, a second solvent change must be made from the polar, aprotic solvent to water in order for the radiopharmaceutical to be administered. If the precursor is provided with protective groups on its functional groups, which has prevented a reaction with F - on these functional groups, they must still be split off, which can be carried out by acid or base-catalyzed hydrolysis.

Um das Radiopharmakon für pharmakologische Zwecke zu gewinnen, muss zuletzt eine Aufreinigung des Radiopharmakons erfolgen. Dieses wird beispielsweise mit chromatographischen Methoden bewerkstelligt. Das Endprodukt wird anschließend einer Qualitätskontrolle unterzogen, wobei diese nicht mehr zum Fertigungsverfahren im engeren Sinne gehört. Diese ist jedoch notwendig, um eine gleichbleibende Qualität des Radiopharmakons sicherzustellen. Insbesondere ist aufgrund der geringen Halbwertszeit des 18F eine Kontrolle der Radioaktivität von Nöten.To obtain the radiopharmaceutical for pharmacological purposes, a final purification of the radiopharmaceutical must be done. This is accomplished, for example, by chromatographic methods. The end product is then subjected to a quality control, which no longer belongs to the manufacturing process in the strict sense. However, this is necessary to ensure a consistent quality of the radiopharmaceutical. In particular, due to the low half life of the 18 F, a control of the radioactivity is needed.

Herstellungsverfahren, die die oben genannten Reaktionsschritte durchlaufen, sind beispielsweise in der WO 2004/093652 A2 , der US 2005/0232861 A1 und US 2005/0232387 A1 beschrieben. In den genannten Dokumenten wird insbesondere hinsichtlich der Schritte der Reinigung bzw. des ersten und zweiten Lösemittelwechsels eine Verfahrensweise beschrieben, die unter Verwendung von Trennsäulen nach dem Prinzip der Flüssigchromatographie bzw. durch Verdampfen der Lösemittel erfolgt. Diese Verfahrensweise macht prinzipbedingt eine diskontinuierliche Produktion des Radiopharmakons erforderlich (Batch-Prozess). Das Prinzip der Flüssigchromatographie unter Einsatz von Trennsäulen erfordert nämlich, dass die Substanz, die in ihre Bestandteile aufgeteilt werden soll, chargenweise durch die Trennsäule geschickt wird, da die Trennung der Komponenten aufgrund ihrer unterschiedlichen Durchlaufgeschwindigkeit durch die Trennsäule erfolgt. Ebenso kann ein neues Lösemittel bei einem Lösemittelwechsel immer erst hinzugegeben werden, wenn das alte Lösemittel vollständig verdampft ist.Manufacturing processes which undergo the above-mentioned reaction steps are described, for example, in US Pat WO 2004/093652 A2 , of the US 2005/0232861 A1 and US 2005/0232387 A1 described. In the cited documents, in particular with regard to the steps of purification or of the first and second solvent changes, a procedure is described which takes place using separation columns according to the principle of liquid chromatography or by evaporation of the solvents. This procedure requires in principle a discontinuous production of the radiopharmaceutical required (batch process). Namely, the principle of liquid chromatography using separation columns requires that the substance to be divided into its constituents be passed through the separation column in batches because the components are separated due to their different flow rate through the separation column. Likewise, a new solvent can always be added to a solvent change only when the old solvent is completely evaporated.

So kann das 18F– und das zugehörige Kation (gewöhnlich das hydrierte Proton) beispielsweise aus der wässrigen Fluoridlösung über eine Adsorptionssäule gewonnen werden. In dieser bleiben die gebildeten Radionuklide an den Wänden der Säule haften, wobei diese in gewissen Zeitabständen vollständig getrocknet und dann beispielsweise mit einer wässrigen TBA-HCO3-Lösung (TBA = tertiär-Butylalkohol) aus dieser Säule desorbiert werden muss. Anschließend erfolgen die Zugabe von MeCN und eine azeotrope Trocknung, wobei als Lösemittel MeCN verbleibt und in der beschriebenen Weise beispielsweise K222 zur Komplexierung des 18F– zugesetzt werden kann. Alternativ kann das MeCN auch nach erfolgter Trocknung, d. h. Verdampfung des Wassers zugesetzt werden.Thus, for example, the 18 F - and the associated cation (usually the hydrogenated proton) can be recovered from the aqueous fluoride solution via an adsorption column. In this, the formed radionuclides remain haf on the walls of the column This must be completely dried at certain intervals and then desorbed from this column, for example, with an aqueous TBA-HCO 3 solution (TBA = tertiary-butyl alcohol). This is followed by the addition of MeCN and azeotropic drying, MeCN remaining as solvent and, for example, K222 for complexing the 18 F - can be added in the manner described. Alternatively, the MeCN can also be added after drying, ie evaporation of the water.

Der zweite Lösemittelwechsel kann beispielsweise durch Spülung mit Helium zur Trocknung erfolgen, wobei Wasser als das neue Lösemittel erst zugesetzt werden kann, wenn das alte Lösemittel MeCN vollständig verdampft ist.Of the second solvent change, for example, by rinsing with helium for drying, using water as the new solvent can only be added if the old solvent MeCN has completely evaporated.

Wie bereits erwähnt, erzwingen diese Schritte des Lösemittelwechsels eine diskontinuierliche Vorgehensweise. Weiterhin muss die Trocknung vollständig erfolgen, was eine bestimmte Prozesszeit erforderlich macht. Während dieser Zeit schreitet der radioaktive Verfall des 18F unaufhaltsam voran.As already mentioned, these solvent change steps force a discontinuous approach. Furthermore, the drying must be complete, which requires a certain process time. During this time, the radioactive decay of the 18 F is progressing inexorably.

Es besteht aus technischer Sicht daher der Wunsch, die Reaktionszeit des Verfahrens zur Herstellung des Radiopharmakons insgesamt möglichst kurz zu gestalten. Die WO 2004/093652 A2 , US 2005/0232387 A1 und US 2005/0232861 A1 zeigen zu diesem Zweck Wege auf, wie die Apparatur zur Durchführung des beschriebenen Herstellungsverfahrens als Mikroreaktor, d. h. als System mikrofluidischer Strukturen ausgebildet sein kann. Hierdurch werden zwei Vorteile erreicht. Einerseits kann die Apparatur aufgrund der verhältnismäßig kurzen Wege durch die herzustellende Probe schnell durchlaufen werden. Andererseits werden kleinste Volumina an Proben hergestellt, so dass beispielsweise Trocknungsschritte und Aufheizungszeiten aufgrund des geringen Volumens verhältnismäßig kurz ausfallen. Auch ist der Durchlauf durch mikrofluidische Trennsäulen vergleichsweise kurz. Diese werden beispielsweise in der WO 2004/093652 beschrieben.From a technical point of view, therefore, there is a desire to make the reaction time of the method for producing the radiopharmaceutical as short as possible overall. The WO 2004/093652 A2 . US 2005/0232387 A1 and US 2005/0232861 A1 show, for this purpose, ways in which the apparatus for carrying out the described production method can be designed as a microreactor, ie as a system of microfluidic structures. As a result, two advantages are achieved. On the one hand, the apparatus can be run through quickly due to the relatively short paths through the sample to be prepared. On the other hand, the smallest volumes of samples are produced, so that, for example, drying steps and heating times are relatively short due to the small volume. Also, the passage through microfluidic separation columns is comparatively short. These are used for example in the WO 2004/093652 described.

Die Aufgabe der Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons anzugeben, welches hinsichtlich der Durchlaufzeit einer Probe eine weitere Verkürzung ermöglicht.The The object of the invention is to provide a process for the preparation a radiopharmaceutical indicate, which in terms of turnaround time a sample allows a further shortening.

Diese Aufgabe wird mit dem eingangs beschriebenen Verfahren erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass das aprotische, polare Lösemittel leichter flüchtig als Wasser ist oder in der vorliegenden Mischung mit Wasser ein Leichtsieder-Azeotrop bildet und der Verfahrensschritt des zweiten Lösemittelwechsels und das Abspalten der Schutzgruppen gemeinsam in einem Reaktivdestillationsapparat oder einer Reaktivrektifikationskolonne erfolgt. Ein Leichtsieder-azeotrop zeichnet sich dadurch aus, dass das azeotrope Gemisch leichter flüchtig als die reinen Flüssigkeiten der Mischung ist. Um eine reaktive Destillation oder Rektifikation zu ermöglichen, ist eine der angegebenen Eigenschaften des aprotischen, polaren Lösemittels Voraussetzung. Wenn dieses leichter flüchtig als Wasser ist, kann es aufgrund dieser Eigenschaft von der Lösung mit Wasser getrennt werden. Für den Fall, dass es mit Wasser ein Leichtsieder-Azeotrop bildet, wird ein azeotropes Gemisch aus Wasser und dem aprotischen, polaren Lösemittel abgeschieden, wobei dennoch genügend Wasser zur Lösung der verbleibenden Bestandteile in der Blase des Reaktivdestillationsapparates oder im Sumpf der Reaktivrektifikationskolonne verbleibt. Die reaktive Rektifikation ermöglicht vorteilhaft einen kontinuierlichen Betrieb dieses Verfahrensschrittes, so dass auf ein vollständiges Verdampfen des aprotischen, polaren Lösungsmit tels und anschließendes Lösen in Wasser in zwei Einzelschritten verzichtet werden kann.These The object is achieved according to the invention by the method described above, that the aprotic polar solvent is more volatile as water or in the present mixture with water Low-boiling azeotrope forms and the process step of the second Solvent change and the removal of the protective groups together in a reactive distillation apparatus or a reactive rectification column he follows. A low-energy azeotrope is characterized in that the azeotropic mixture more volatile than the pure liquids the mix is. To a reactive distillation or rectification to enable is one of the specified properties of the aprotic, polar solvent requirement. If This is more volatile than water, it may be due to this property can be separated from the solution with water. In the event that it is a low-energy azeotrope with water forms an azeotropic mixture of water and the aprotic, polar solvent deposited, while still sufficient Water to dissolve the remaining ingredients in the Bubble of the reactive distillation apparatus or in the bottom of the reactive rectification column remains. The reactive rectification allows advantageous a continuous operation of this method step, so that to a complete evaporation of the aprotic, polar Solvent and subsequent release can be dispensed in water in two steps.

Eine weitere Steigerung der Effizienz des Verfahrens ist dadurch gegeben, dass während der reaktiven Destillation oder Rektifikation gleichzeitig die Abspaltung der Schutzgruppen von dem Precursor durch die Hydrolyse geschieht, wodurch das gewünschte Radiopharmakon erhalten wird. Durch Vereinigung dieser beiden notwendigen Prozessschritte in einem Verfahrensschritt steigt vorteilhaft die Effizienz des erfindungsgemäßen Verfahrens, da hierdurch insgesamt die Herstellungszeit des Radiopharmakons sinkt. Daher ist das fertig gestellte Radiopharmakon noch mit einer vergleichsweise hohen Radioaktivität ausgestattet und kann deswegen nach der Herstellung länger verwendet bzw. in geringerer Menge verwendet werden.A further increase in the efficiency of the process is given by that during the reactive distillation or rectification at the same time the removal of the protective groups from the precursor through the hydrolysis, thereby producing the desired radiopharmaceutical is obtained. By combining these two necessary process steps in a process step advantageously increases the efficiency of the invention Procedure, as a result, the total production time of the radiopharmaceutical sinks. Therefore, the finished radiopharmaceutical is still with a equipped and can withstand relatively high levels of radioactivity therefore used after the production longer or in lesser amount can be used.

Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung findet die saure oder basische Katalyse der Hydrolyse durch eine leichter als Wasser flüchtige sich homogen mischende Säure oder Base statt. Hierdurch steht vorteilhaft ein Katalysator zur Verfügung, der nach Katalyse der Hydrolyse zusammen mit dem aprotischen, polaren Lösemittel unter Einsatz des Reaktivdestillationsapparates oder der Reaktivrektifikationskolonne aus der Lösung des Radiopharmakons in Wasser entfernt werden kann. Hierzu ist daher vorteilhaft kein weiterer Prozessschritt erforderlich.According to one Embodiment of the invention finds the acidic or basic catalysis hydrolysis by a more volatile than water homogeneously mixing acid or base. This stands Advantageously, a catalyst is available after catalysis hydrolysis together with the aprotic, polar solvent using the reactive distillation apparatus or the reactive rectification column be removed from the solution of the radiopharmaceutical in water can. For this purpose, therefore, advantageously no further process step required.

Eine andere Ausgestaltung der Erfindung wird erhalten, wenn die saure oder basische Katalyse der Hydrolyse durch einen sauer oder basisch belegten Feststoffkatalysator erfolgt, der sich in der Packung der Reaktivrektifikationskolonne befindet. Dieser Feststoffkatalysator steht daher einer Katalyse der Hydrolyse unbegrenzt zur Verfügung, da er ortsfest bei spielsweise an die Wandflächen der Reaktivrektifikationskolonne gebunden sein kann. Vorteilhaft steigt hierdurch die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens, da ein ständiger Austausch des Katalysators nicht erforderlich ist.Another embodiment of the invention is obtained when the acidic or basic catalysis of the hydrolysis is carried out by an acidic or basic occupied solid catalyst, which is located in the packing of the reactive rectification column. This solid catalyst is therefore catalysis of the hydrolysis indefinitely available because it can be fixed in place bound for example to the wall surfaces of the reactive rectification. Advantageously, this increases the cost-effectiveness of the process, since a constant replacement of the catalyst is not required.

Gemäß einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass zumindest ein Teil der Verfahrensschritte kontinuierlich durchlaufen wird. Dies kann, wie bereits angedeutet, durch den Verfahrensschritt der gleichzeitigen Abtrennung des H2 18O und des ersten Lösemittelwechsels an einer semipermeablen Membran erfolgen. Wie im Folgenden dargestellt, können auch weitere der Verfahrensschritte kontinuierlich ablaufen. Je mehr Verfahrensschritte kontinuierlich ablaufen, desto höher wird vorteilhaft die Effizienz des beschriebenen Verfahrens. Hierdurch steigt vorteilhaft insbesondere die Wirtschaftlichkeit der Herstellung des Radiopharmakons. Diejenigen Verfahrensschritte, die nicht kontinuierlich ablaufen können, müssen dann derart durchgeführt werden, dass bei dem diskontinuierlichen Durchlaufen dieser Verfahrensschritte erzeugte Zwischenprodukte in ausreichender Menge hergestellt werden, damit diese in die nachfolgenden kontinuierlichen Herstellungsschritte kontinuierlich eingespeist werden können. Dies gilt insbesondere für die Herstellung des 18F– in einem Zyklotron während des ersten Fertigungsschrittes.According to a particular embodiment of the invention, it is provided that at least part of the method steps is passed through continuously. This can, as already indicated, be carried out by the process step of the simultaneous separation of the H 2 18 O and the first solvent change on a semipermeable membrane. As shown below, other of the process steps can also run continuously. The more process steps proceed continuously, the higher the efficiency of the described method becomes. This advantageously increases in particular the cost-effectiveness of the production of the radiopharmaceutical. Those process steps which can not proceed continuously must then be carried out in such a way that intermediates produced in the discontinuous passage through these process steps are produced in sufficient quantity so that they can be continuously fed into the subsequent continuous production steps. This is especially true for the production of the 18 F - in a cyclotron during the first manufacturing step.

Ein kontinuierlicher Betrieb hat außerdem den folgenden Vorteil. Die 18F-Konzentration in der betreffenden Lösung ist sehr gering. Daher wird ein relativ großer Anteil des 18F– an den fluidberührenden Oberflächen der Anlage adsorbiert. Bei einem diskontinuierlichen Betrieb der Anlage würde nach jedem Ansatz zumindest jeder diskontinuierlich betriebene Teil der Apparatur gereinigt und damit diese Menge an 18F– in den Abfall gespült. Damit ginge ein signifikanter Verlust an radionuklider Aktivität einher. Je mehr Teile der Anlage jedoch konitinuierlich betrieben werden können, desto mehr Anlagenteile müssen nur beim Anfahren die Oberflächen einmalig mit 18F– belegt werden, was jedoch bezogen auf die nachfolgende verlustfreie Betriebsweise einen vergleichsweise geringen Verlust darstellt.Continuous operation also has the following advantage. The 18 F concentration in the solution in question is very low. Therefore, a relatively large proportion of the 18F- is adsorbed on the fluid-contacting surfaces of the plant. In a discontinuous operation of the system would be cleaned after each batch at least each discontinuously operated part of the apparatus and thus flushed this amount of 18 F - in the waste. This would be accompanied by a significant loss of radionuclide activity. However, the more parts of the plant can be operated continuously, the more system parts only need to be covered once with 18F- when starting the surfaces, which, however, represents a comparatively low loss with respect to the subsequent lossless operation.

Vorteilhaft ist es selbstverständlich, alle Verfahrensschritte kontinuierlich ablaufen zu lassen. In diesem Falle entsteht eine Prozesskette, die kontinuierlich das Radiopharmakon als Reaktionsprodukt liefert, welches vorteilhaft mit der größtmöglichen Radioaktivität aufgrund der kurzen Prozesszeiten versehen ist und daher vergleichsweise lange zur Verwendung am Probanden zur Verfügung steht.Advantageous It goes without saying that all process steps are continuous to expire. In this case, a process chain is created which continuously delivers the radiopharmaceutical as a reaction product, which is advantageous with the largest possible Radioactivity provided due to the short process times is and therefore comparatively long for use on the subject is available.

Gemäß anderen Ausgestaltungen der Erfindung ist vorgesehen, dass nach der Zudosierung des K2CO3 bzw. nach der Zudosierung des Precursors eine Vermischung durch einen statischen Mischer, insbesondere in mikrofluidischer Bauform, erfolgt. Die Verwendung eines statischen Mischers hat den Vorteil, dass dieser die bereits erwähnte kontinuierliche Prozessführung unterstützt. Dieser besteht aus einer vorzugsweise mikrofluidisch ausgebildeten Kanalstruktur, die Strömungshindernisse aufweist, welche Verwirbelungen in dem durchfließenden Fluid bewirken. Diese Strömungshindernisse sind ortsfest, während sich das Fluid bewegt (daher statischer Mischer). Hierin besteht der Vorteil gegenüber konventionellen Mischmethoden, die nacheinander feste Mengen des Fluids mit einem beweglichen Mischer vermischen.According to other embodiments of the invention, it is provided that, after the addition of the K 2 CO 3 or after the addition of the precursor, mixing takes place by means of a static mixer, in particular in a microfluidic design. The use of a static mixer has the advantage that it supports the already mentioned continuous process management. This consists of a preferably microfluidic channel structure, which has flow obstacles, which cause turbulence in the fluid flowing through. These flow obstacles are stationary as the fluid moves (hence static mixer). This has the advantage over conventional mixing methods, which sequentially mix solid quantities of the fluid with a mobile mixer.

Vorteilhaft ist es, wenn die Aufreinigung des Radiopharmakons durch eine chromatographische Methode erfolgt. Insbesondere ist es möglich, die chromatographische Methode nach dem Prinzip des simulated moving bed (kurz SMB, wenig gebräuchlich ist die zugehörige deutsche Bezeichnung simulierte Wanderbett-Chromatographie) durchzuführen. Dieses Prinzip stellt einen kontinuierlichen Betrieb eines chromatographischen Verfahrens dar. Hierbei wird die kontinuierliche Trennung der Mischung durch einen simulierten Gegenstrom zwischen einer abzutrennenden Phase und der flüssigen Phase erreicht. Eine SMB-Apparatur besteht normalerweise aus vier verschiedenen Zonen, die im vorliegenden Fall eine Zulaufstelle für das in Lösung befindliche Radiopharmakon, eine Ablaufstelle für den Extrakt des Radiopharmakons und eine Ablaufstelle für das Raffinat, also das verbleibende Lösemittel und evtl. andere Bestandteile der Lösung aufweist. Dabei bildet der Extrakt eine feste Absorbensphase, wobei diese sich wegen der Forderung einer kontinuierlichen Entnahme des Absorbens an derselben Stelle selbst bewegen muss. Diese Bewegung wird durch gleichzeitiges Neupositionieren der Zu- und Ablaufstellen in Richtung des Fluidstroms mittels geeigneter Schaltventile simuliert. Die Fluidströme und Schaltzeiten müssen derart aufeinander angepasst sein, dass die stärker absorbierende Komponente des Extraktes kontinuierlich am Extraktausgang und die schwächer absorbierende Komponente des Raffinats kontinuierlich am Raffinatausgang abgezogen werden können.Advantageous it is when the purification of the radiopharmaceutical by a chromatographic method he follows. In particular, it is possible to use the chromatographic Method according to the principle of simulated moving bed (short SMB, little Common is the associated German name simulated moving bed chromatography). This Principle provides a continuous operation of a chromatographic This method is the continuous separation of the mixture by a simulated countercurrent between a phase to be separated and reaches the liquid phase. An SMB apparatus exists usually from four different zones, in the present case a feed point for the radiopharmaceutical in solution, a drainage point for the extract of the radiopharmaceutical and a drain point for the raffinate, so the remaining Solvents and possibly other components of the solution having. The extract forms a solid absorbent phase, this because of the requirement of continuous removal of the absorbent must move in the same place itself. This movement is by simultaneous Reposition the inlet and outlet points in the direction of the fluid flow simulated by means of suitable switching valves. The fluid flows and switching times must be adjusted to each other in such a way that the more absorbing component of the extract continuous at the extract outlet and the weaker absorbing Component of the raffinate are withdrawn continuously at Raffinatausgang can.

Ergänzung aus der anderen AnmeldungSupplement from the other registration

Eine weitere Verbesserung wird erhalten, wenn der Verfahrensschritt der Abtrennung des H2 18O und des ersten Lösemittelwechsels in einem Verfahrensschritt unter Verwendung einer semipermeablen Membran erfolgt. Hierbei wird der Umstand ausgenutzt, dass der Lösemittelwechsel erfolgen kann, indem der Stoff, für den die semipermeable Membran durchlässig ist, aus der Lösung entfernt werden kann, während die Lösung an der semipermeablen Membran entlang fließt. Hierbei ist vorteilhaft keine Unterbrechung des Verfahrens notwendig. Vielmehr kann dieser Verfahrensschritt kontinuierlich den Herstellungsprozess begleiten. Dies bewirkt vorteilhafterweise eine Zeitersparnis bei gleichzeitig erhöhter Ausbeute des gewünschten Produktes (Radiopharmakon). Außerdem entfallen erforderliche Desorptionsschritte zur Gewinnung des 18F– bzw. zur Reinigung der Anlage komplett.A further improvement is obtained if the process step of the separation of the H 2 18 O and the first solvent change takes place in one process step using a semipermeable membrane. In this case, the fact is exploited that the solvent can be changed by the substance for which the semipermeable membrane is permeable, can be removed from the solution while the solution flows along the semipermeable membrane. In this case, advantageously no interruption of the process is necessary. Rather, this process step can continuously accompany the manufacturing process. This advantageously causes a time savings while he higher yield of the desired product (radiopharmaceutical). In addition, required desorption steps for obtaining the 18 F - or for cleaning the system completely.

An der semipermeablen Membran sind zur Erreichung des Lösemittelwechsels grundsätzlich zwei Wirkprinzipien denkbar. Einerseits ist es möglich, dass die Membran durchlässig für 18F– und das zugehörige Kation, insbesondere H+ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K+, nicht jedoch für H2 18O ist, wobei 18F– und das zugehörige Kation nach Durchwandern der Membran in dem aprotischen, polaren Lösemittel gelöst werden. Dies bedeutet, dass das aprotische, polare Lösemittel auf der Seite der Membran vorgesehen ist, die gegenüber der Seite liegt, welche mit dem in H2 18O gelösten 18F– beaufschlagt wird. Aufgrund des Konzentrationsgefälles geht das 18F– somit auf das aprotische, polare Lösemittel über. Als mögliche Membranen kommen beispielsweise Elektrodialysemembranen (Hersteller beispielsweise Tokuyama Corporation) zum Einsatz.On principle, two active principles are conceivable on the semipermeable membrane in order to achieve the solvent change. On the one hand, it is possible that the membrane is permeable to 18 F - and the associated cation, in particular H + (normally in hydrated form) or K + , but not for H 2 18 O, wherein 18 F - and the associated cation after Walk through the membrane to be dissolved in the aprotic, polar solvent. This means that the aprotic, polar solvent is provided on the side of the membrane, which is opposite to the side which is charged with the 18 F - dissolved in H 2 18 O. Due to the concentration gradient, the 18 F - thus changes to the aprotic, polar solvent. As possible membranes, for example, electrodialysis membranes (manufacturer for example Tokuyama Corporation) are used.

Die andere Möglichkeit besteht darin, dass die Membran nicht durchlässig für 18F– und das zugehörige Kation, insbesondere H+ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K+, sowie für das bereits zugegebene aprotische, polare Lösemittel, jedoch für H2 18O ist. Das aprotische, polare Lösemittel muss in diesem Fall bereits der Lösung von 18F– in H2 18O beigegeben werden, da letzteres vollständig aus der Lösung verdrängt werden soll. In diesem Fall würde ohne Vorhandensein des gewünschten neuen Lösemittels ein 18F enthaltender Feststoff entstehen, wodurch die gewünschte Kontinuität in dem Verfahren nicht gewährleistet wäre. Als semipermeable Membranen zur Abscheidung von H2 18O können beispielsweise Pervaporationsmembranen (Mate rial beispielsweise Polyvinylacetat PVA, Hersteller beispielsweise Sulzer Chemtech Ltd) oder Umkehrosmosemembranen (Material beispielsweise Polyamid oder Celluloseacetat, Hersteller beispielsweise FilmTec Corporation, eine Tochter von The Dow Chemical Company) verwendet werden.The other possibility is that the membrane is not permeable to 18 F - and the associated cation, in particular H + (normally in hydrated form) or K + , as well as for the already added aprotic, polar solvent, but for H 2 18 O is. In this case, the aprotic, polar solvent must already be added to the solution of 18 F - in H 2 18 O, since the latter should be completely displaced from the solution. In this case, without the presence of the desired new solvent, a solid containing 18 F would result, which would not ensure the desired continuity in the process. As semipermeable membranes for the deposition of H 2 18 O, for example, pervaporation membranes (Mate rial example polyvinyl acetate PVA, manufacturer for example Sulzer Chemtech Ltd) or reverse osmosis membranes (material such as polyamide or cellulose acetate, manufacturer for example FilmTec Corporation, a subsidiary of The Dow Chemical Company) can be used ,

Weitere Einzelheiten der Erfindung werden nachfolgend anhand der Zeichnung beschrieben. Gleiche oder sich entsprechende Zeichnungselemente sind in den einzelnen Figuren jeweils mit den gleichen Bezugszeichen versehen und werden nur insoweit mehrfach erläutert, wie sich Unterschiede zwischen den einzelnen Figuren ergeben. Es zeigenFurther Details of the invention are described below with reference to the drawing described. Same or corresponding drawing elements are in the individual figures each with the same reference numerals provided and will only be explained several times, as There are differences between the individual figures. Show it

1 das Blockschaltbild einer Produktionsanlage, die zur Durchführung eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet ist und 1 the block diagram of a production plant, which is suitable for carrying out an embodiment of the method according to the invention and

2 und 3 weitere alternative Ausgestaltungen des Details X gemäß 1, um ein anderes Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens durchführen zu können. 2 and 3 further alternative embodiments of the detail X according to 1 in order to carry out another embodiment of the method according to the invention.

In 1 ist eine Anlage zur Durchführung eines Verfahrens zur Herstellung eines Radiopharmakons 18FDG (dies ist die Abkürzung für 2-Deoxy-2-18Fluor-D-Glukose). Der 1 können die hierzu notwendigen Verfahrensschritte 1 bis 6 entnommen werden, da diese jeweils in einem bestimmten Teil der kontinuierlich durchflossenen Apparatur gleichzeitig durchgeführt werden (d. h., dass ein betrachtetes Referenzvolumen im kontinuierlichen Fluss die Verfahrensschritte 1 bis 6 nacheinander durchläuft). Der Fluid-Fluss wird durch Pumpen 21 aufrecht erhalten.In 1 is a plant for carrying out a method for producing a radiopharmaceutical 18 FDG (this is the abbreviation for 2-deoxy-2- 18 fluoro-D-glucose). Of the 1 can the necessary process steps 1 to 6 are taken, since these are carried out simultaneously in each case in a certain part of the continuously flowing apparatus (ie that a considered reference volume in the continuous flow, the method steps 1 to 6 passes through in succession). The fluid flow is pumped 21 maintained.

In einem Verfahrensschritt 1 erfolgt die Bestrahlung des Targets H2 18O in einem Zyklotron 11. In diesem Zyklotron ist das Target in einem Reaktionsgefäß eingeschlossen, welches auch als Durchflusszelle zwecks kontinuierlicher Beschickung und Entnahme des Targets ausgeführt sein kann. Im Zyklotron erfolgt die Herstellung des Radionuklids 18F, welches im H2 18O gelöst vorliegt. Hierbei wird das 18O des Wassers durch Bestrahlung mit einem Alpha-Teilchen in 18F umgewandelt. Auf diesem Weg entsteht in dem H2 18O gelöste Flusssäure (H18F).In one process step 1 the irradiation of the target H 2 18 O takes place in a cyclotron 11 , In this cyclotron, the target is enclosed in a reaction vessel, which can also be designed as a flow cell for the purpose of continuous charging and removal of the target. In the cyclotron, the production of the radionuclide 18 F, which is dissolved in H 2 18 O occurs. Here, the 18 O of the water is converted into 18 F by irradiation with an alpha particle. In this way, hydrofluoric acid (H 18 F) dissolved in H 2 18 O is formed.

In einem Verfahrensschritt 2 wird dieser Lösung aus einem Vorratsbehälter 11a Kaliumcarbonat K2CO3 zugemischt, wobei die vollständige Durchmischung durch einen Mikromischer 13a erfolgt. Hierbei entsteht gelöstes Kaliumfluorid K18F, welches in einem Verfahrensschritt 3 vom H2 18O abgetrennt werden kann. Dies geschieht über eine semipermeable Membran 14, die selektiv H2 18O durchlässt, so dass dieses in einem Kreislauf 15 dem Zyklotron 11 wieder zugeführt werden kann (d. h., dass die Membran 14 durchlässig für H2 18O ist, nicht jedoch für 18F– und das zugehöriges Kation, insbesondere H+ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K+, sowie das bereits zugegebene aprotische, polare Lösemittel). Hierbei muss der (geringe) Verbrauch an H2 18O durch die Kernreaktion ausgeglichen werden, wenn der Prozess dauerhaft kontinuierlich ablaufen soll.In one process step 2 This solution is from a reservoir 11a Potassium carbonate K 2 CO 3 mixed, with complete mixing by a micromixer 13a he follows. This produces dissolved potassium fluoride K 18 F, which is in one process step 3 can be separated from the H 2 18 O. This is done via a semi-permeable membrane 14 , which selectively passes H 2 18 O, so that this in a cycle 15 the cyclotron 11 can be fed back (ie, that the membrane 14 is permeable to H 2 18 O, but not to 18 F - and the associated cation, in particular H + (normally in hydrated form) or K + , as well as the already added aprotic, polar solvent). In this case, the (low) consumption of H 2 18 O must be compensated by the nuclear reaction, if the process is to be continuously continuous.

Damit nach vollständiger Abtrennung des H2 18O das K18F nicht kristallin vorliegt, wird vor der Beaufschlagung der Membran 14 der Lösung Acetonitril MeCN zugeführt, welches ein aprotisches, polares Lösemittel darstellt. Gleichzeitig wird als Lösevermittler Kryptofix® (im Folgenden kurz K222) zugeführt, wobei diese Substanz 18F– in Form eines Komplexes im MeCN löst. Alternativ (in 1 nicht dargestellt) kann K222 auch während oder nach erfolgter Trennung an der Membran 14 zugegeben werden.So that after complete separation of the H 2 18 O, the K 18 F is not present in crystalline form, before the membrane is charged 14 the solution acetonitrile MeCN supplied, which is an aprotic, polar solvent. At the same time as solubilizers Kryptofix ® is fed (hereinafter referred to K222), said substance 18 F - dissolves in the form of a complex in MeCN. Alternatively (in 1 not shown) K222 can also during or after separation on the membrane 14 be added.

In einem Verfahrensschritt 4 erfolgt eine Reaktion des K18F mit Triflat, welches einen Precursor für das Produkt 18FDG zur Verfügung stellt. Das Triflat wird aus einem Vorratsbehälter 11c zugesetzt. Triflat ist ein Mannosederivat, welches sich für die angestrebte Reaktion vom Typ einer nukleophilen Substitution mit 18F– eignet. Unterstützt wird diese Reaktion durch eine schnelle Durchmischung des zugesetzten Triflats mit der Reaktionslösung, wobei dies in einem Mikromischer 13b bewirkt wird. Eine weitere Funktionalität bei diesem Verfahrensschrittes ist die Temperierung der Reaktionsmischung. Diese erfolgt dadurch, dass es in dem Mikromischer neben den die Kanälen, welche von der Reaktionsmischung durchströmt werden, auch solche Kanäle gibt, welche von einem Temperierfluid durchströmt werden (nicht dargestellt). Dadurch geschieht der Wärmeaustausch zwischen Reaktionsmischung und Temperierfluid.In one process step 4 a reaction of the K 18 F with triflate, which provides a precursor for the product 18 FDG. The triflate gets out of a reservoir 11c added. Triflate is a mannose derivative, which is suitable for the intended reaction of the type of nucleophilic substitution with 18 F - . This reaction is supported by a rapid mixing of the added triflate with the reaction solution, this in a micromixer 13b is effected. Another functionality in this process step is the temperature control of the reaction mixture. This takes place in that, in addition to the channels through which the reaction mixture flows, there are also channels in the micromixer through which a tempering fluid flows (not shown). As a result, the heat exchange between reaction mixture and tempering occurs.

In einem Verfahrensschritt 5 erfolgt ein weiterer Lösemittelwechsel von MeCN auf Wasser (H2O). Zu diesem Zweck wird H2O aus einem Vorratsbehälter 11d zugeführt. Der Lösemittelwechsel wird mittels einer azeotropen reaktiven Rektifikation durchgeführt. Hierzu wird eine Rektifikationskolonne 16 verwendet, an deren Kopf 17 das azeotrope Gemisch, bestehend aus H2O und MeCN, entnommen und einem Abfallbehälter 18 zugeführt werden kann. Hierzu muss das aprotische, polare Lösemittel leichter flüchtig als Wasser sein oder in der vorliegenden Mischung mit Wasser ein Leichtsieder-Azeotrop bilden.In one process step 5 Another solvent change from MeCN to water (H 2 O) occurs. For this purpose, H 2 O from a reservoir 11d fed. The solvent change is carried out by means of an azeotropic reactive rectification. For this purpose, a rectification column 16 used, at the head 17 the azeotropic mixture consisting of H 2 O and MeCN taken and a waste container 18 can be supplied. For this purpose, the aprotic, polar solvent has to be more volatile than water or form a low-boiling azeotrope in the present mixture with water.

In der Rektifikationskolonne wird gleichzeitig eine Hydrolysereaktion zur Abspaltung von Schutzgruppen durchgeführt, die die ansonsten ungeschützten Hydroxygruppen des Triflats vor einer ungewollten Reaktion mit 18F– schützen. Diese Reaktion wird sauer oder alkalisch katalysiert (z. B. kann eine saure Packung mit dem Katalysator Amberlyst 15 verwendet werden). Um den Katalysator zu regenerieren, kann während des Betriebs Salzsäure in den Sumpf 19 der Rektifikationskolonne 16 eingeleitet werden (nicht näher dargestellt). In dem Sumpf befinden sich nach Durchführung der Hydrolyse H2O, Reste von K18F und Glukose als Nebenprodukt der Reaktion, K222 und das gewünschte Reaktionsprodukt, das Radiopharmakon 18FDG.In the rectification column, a hydrolysis reaction is carried out simultaneously for the removal of protective groups which protect the otherwise unprotected hydroxyl groups of the triflate from an unintentional reaction with 18 F - . This reaction is catalysed acid or alkaline (eg, an acidic packing with the catalyst Amberlyst 15 be used). To regenerate the catalyst, hydrochloric acid can enter the sump during operation 19 the rectification column 16 be introduced (not shown). After carrying out the hydrolysis, H 2 O, residues of K 18 F and glucose as by-product of the reaction, K222 and the desired reaction product, the radiopharmaceutical 18 FDG, are in the bottom.

Letzteres muss in einem weiteren Reaktionsschritt durch eine simulated moving bed-Apparatur (SMB-Apparatur) von den restlichen Bestandteilen getrennt werden. In der SMB-Apparatur ist ein chromatografischer Prozess kontinuierlich durchführbar, so dass das gewünschte Reaktionsprodukt in Wasser kontinuierlich zu entnehmen ist. Nachfolgende (nicht dargestellte) Reinigungsprozesse können zur Verbesserung der Produktqualität durchgeführt werden.The latter must in a further reaction step by a simulated moving Bed apparatus (SMB apparatus) separated from the remaining components become. In the SMB apparatus is a chromatographic process continuously feasible, so that the desired Reaction product is continuously removed in water. Subsequent (not shown) cleaning processes can improve the product quality are carried out.

In 2 ist ein Teil der Apparatur gemäß 1 dargestellt, die sich in dem in 1 dargestellten Detail X unterscheidet. Ansonsten verläuft die Reaktion in der Apparatur gemäß 2 analog zu 1. Ein Unterschied ergibt sich lediglich bei dem Schritt des ersten Lösemittelwechsels von H2 18O auf MeCN. Die verwendete semipermeable Membran gemäß 2 ist nämlich selektiv für K18F durchlässig, so dass diesseits der Membran lediglich das H2 18O verbleibt, welches zurück in den Zyklotron fließen kann (d. h., dass die Membran 14 durchlässig für 18F– und das zugehörige Kation, insbesondere H+ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K+, nicht jedoch für H2 18O ist, wobei 18F– und das zugehörige Kation nach Durchwandern der Membran in dem aprotischen, polaren Lösemittel gelöst werden). In diesem Fall wird das MeCN und das K222 jenseits der Membran zugeführt und nimmt das K18F, welches die Membran durchtritt, auf. Ein Vergleich mit den Anschlüssen gemäß 1 zeigt, dass zu diesem Zweck die Membran anders an die Apparatur angeschlossen werden muss.In 2 is part of the apparatus according to 1 represented in the in 1 illustrated detail X differs. Otherwise, the reaction proceeds according to the apparatus 2 analogous to 1 , A difference arises only in the step of the first solvent change from H 2 18 O to MeCN. The semipermeable membrane used according to 2 Namely, it is selectively permeable to K 18 F, so that this side of the membrane only the H 2 18 O remains, which can flow back into the cyclotron (ie, that the membrane 14 permeable to 18 F - and the associated cation, in particular H + (normally in hydrated form) or K + , but not for H 2 18 O, where 18 F - and the associated cation migrate through the membrane in the aprotic, polar Solvents are dissolved). In this case, the MeCN and K222 are fed beyond the membrane and take up the K 18 F which passes through the membrane. A comparison with the connections according to 1 shows that for this purpose, the membrane must be connected differently to the apparatus.

Der Verfahrensschritt des ersten Lösemittelwechsels mittels Membrantechnologie kann gemäß 3 auch so erfolgen, dass zunächst MeCN und K222 zugegeben wird, dann das gesamte H2 18O und ein Teil des MeCN in einer azeotropen Destillation (nicht dargestellt) bzw. Rektifikation in einer Rektifikationskolonne 16a unter Verbleib von K18F und K222, gelöst in reinem MeCN im Sumpf 19 über den Kopf 17 abgetrennt wird und schließlich das Azeotrop durch eine Membrantrennung (ggf. mehrstufig) durch die Membran 14 in H2 18O und MeCN aufgetrennt wird. Dies stellt insofern eine besonders vorteilhafte Lösung dar, weil die Rektifikation schneller laufen kann als die Membrantrennung. Die Dauer der Auftrennung von H2 18O und MeCN spielt demgegenüber bei dieser Variante für die Prozesszeit für die Herstellung von 18F keine Rolle. Das H2 18O kann über die Leitung 15 dem Zyklotron wieder zugeführt werden während das MeCN wieder in den Behälter 11b eingespeist wird.The process step of the first solvent change by membrane technology can according to 3 also be carried out so that first MeCN and K222 is added, then all the H 2 18 O and part of MeCN in an azeotropic distillation (not shown) or rectification in a rectification column 16a under whereabouts of K 18 F and K222, dissolved in pure MeCN in the sump 19 over the head 17 is separated and finally the azeotrope by a membrane separation (possibly multi-stage) through the membrane 14 in H 2 18 O and MeCN is separated. This represents a particularly advantageous solution insofar as the rectification can run faster than the membrane separation. The duration of the separation of H 2 18 O and MeCN, in contrast, plays no role in this variant for the process time for the production of 18 F. The H 2 18 O can over the line 15 Recycle the cyclotron while the MeCN returns to the container 11b is fed.

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

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  • - WO 2004/093652 [0010] WO 2004/093652 [0010]

Claims (8)

Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons mit folgenden Reaktionsschritten • Herstellung des Radionuklids 18F– in und aus schweren Sauerstoff enthaltendem Wasser H2 18O, • Zudosierung von Kaliumcarbonat K2CO3, • Abtrennung des H2 18O, • erster Lösemittelwechsel auf ein aprotisches, polares Lösemittel, insbesondere Acetonitril MeCN und Zusetzen eines Lösevermittlers, insbesondere einem Kronenether oder einem Kryptanten, • Zugabe eines Precursors des Radiopharmakons, • Fluorierung des Precursors durch eine nukloephile Substitution, • Abtrennung des polaren, aprotischen Lösemittels, • zweiter Lösemittelwechsel auf Wasser, • Abspalten von Schutzgruppen des Precursors insbesondere durch sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse, • Aufreinigung des Radiopharmakons, dadurch gekennzeichnet, dass das aprotische, polare Lösemittel leichter flüchtig als Wasser ist oder in der vorliegenden Mischung mit Wasser ein Leichtsieder-Azeotrop bildet und der Verfahrensschritt des zweiten Lösemittelwechsels (5) und das Abspalten der Schutzgruppen in einer Reaktivdestillationsapparatur oder einer Reaktivrektifikationskolonne (19) erfolgt.Process for the preparation of a radiopharmaceutical with the following reaction steps: • Preparation of radionuclide 18 F - H 2 18 O in and from water containing heavy oxygen • Addition of potassium carbonate K 2 CO 3 • Separation of H 2 18 O • First solvent change to an aprotic , polar solvent, in particular acetonitrile MeCN and adding a solubilizer, in particular a crown ether or a cryptant, • addition of a precursor of the radiopharmaceutical, • fluorination of the precursor by a nukloephile substitution, • separation of the polar, aprotic solvent, • second solvent change to water, • Cleavage of protective groups of the precursor, in particular by acid or base catalyzed hydrolysis, • purification of the radiopharmaceutical, characterized in that the aprotic, polar solvent is more volatile than water or forms a low-boiling azeotrope in the present mixture with water and the Ve Step of the second solvent change ( 5 ) and the removal of the protective groups in a reactive distillation apparatus or a reactive rectification column ( 19 ) he follows. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die saure oder basische Katalyse der Hydrolyse durch eine leichter als Wasser flüchtige sich homogen mischende Säure oder Base erfolgt.Method according to claim 1, characterized that the acidic or basic catalysis of the hydrolysis by a lighter as water volatile homogeneously mixing acid or base takes place. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die saure oder basische Katalyse der Hydrolyse durch einen sauer oder basisch belegten Feststoffkatalysator erfolgt, der sich in der Packung der Rektifikationskolonne befindet.Method according to claim 1, characterized that the acidic or basic catalysis of the hydrolysis by a acidic or basic occupied solid catalyst takes place, the located in the packing of the rectification column. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Teil der Verfahrensschritte kontinuierlich durchlaufen wird.Method according to one of the preceding claims, characterized in that at least a part of the method steps is passed continuously. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Zudosierung des K2CO3 eine Vermischung durch einen statischen Mischer (13a), insbesondere in mikrofluidischer Bauform erfolgt.Method according to one of the preceding claims, characterized in that after the addition of K 2 CO 3 mixing by a static mixer ( 13a ), in particular in microfluidic design. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Zudosierung des Precursors eine Vermischung durch einen statischen Mischer (13b), insbesondere in mikrofluidischer Bauform, erfolgt.Method according to one of the preceding claims, characterized in that after the addition of the precursor mixing by a static mixer ( 13b ), in particular in microfluidic design, takes place. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufreinigung des Radiopharmakons durch eine chromatographische Methode erfolgt.Method according to one of the preceding claims, characterized in that the purification of the radiopharmaceutical done by a chromatographic method. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufreinigung des Radiopharmakons durch eine chromatographische Methode nach dem Prinzip des simulated moving bed (SMB) (6) erfolgt.Method according to one of claims 1 to 6, characterized in that the purification of the radiopharmaceutical by a chromatographic method according to the principle of the simulated moving bed (SMB) ( 6 ) he follows.
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