DE102008023911A1

DE102008023911A1 - Knochenersatzmaterial

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Publication number: DE102008023911A1
Application number: DE200810023911
Authority: DE
Inventors: Christian Bergmann; Horst Fischer; Markus Lindner; Christian Mueller-Mai; Rainer Telle
Original assignee: Mueller-Mai Christian Dr Med; Telle Rainer Prof Drrernat
Current assignee: Mueller-Mai Christian Dr Med; Telle Rainer Prof Drrernat
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2009-11-19

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von geformtem Knochenersatzmaterial, umfassend die Schritte (a) Einbringen eines offenzelligen Schaumstoffs in eine Form, wobei der Schaumstoff kleiner dimensioniert ist als die Form, (b) Ausfüllen der Form mit einem Schlicker, (c) Trocknen des Schlickers, (d) Entnahme des resultierenden Formkörpers aus der Form und (e) Brennen des Formkörpers. Ebenfalls betrifft die Erfindung Knochenersatzmaterial, umfassend (i) einen Kern, enthaltend Makroporen und Mikroporen und (ii) eine Außenschicht, enthaltend Mikroporen, sowie dessen Verwendung als Implantat.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von geformtem Knochenersatzmaterial, umfassend die Schritte (a) Einbringen eines offenzelligen Schaumstoffs in eine Form, wobei der Schaumstoff kleiner dimensioniert ist als die Form, (b) Ausfüllen der Form mit einem Schlicker, (c) Trocknen des Schlickers, (d) Entnahme des resultierenden Formkörpers aus der Form und (e) Brennen des Formkörpers. Ebenfalls betrifft die Erfindung Knochenersatzmaterial, umfassend (i) einen Kern enthaltend Makroporen und Mikroporen und (ii) eine Außenschicht enthaltend Mikroporen sowie dessen Verwendung als Implantat.
Im Stand der Technik ist es bekannt, poröse Werkstücke als Knochenersatzmaterialien für Implantate zu verwenden. Insbesondere Werkstoffe auf Calciumphosphatbasis haben sich aufgrund ihrer biologischen Verträglichkeit als Implantatwerkstoffe bewährt, vor allem da diese unter bestimmten Voraussetzungen vom Körper resorbiert werden können, wobei gleichzeitig neuer nativer Knochen gebildet wird. Um dieses ”Einsprossen” von Knochengewebe und die Knochenneubildung zu ermöglichen, müssen die Implantate eine hohe Porosität aufweisen. Diese porösen Eigenschaften führen jedoch üblicherweise zu einem Werkstück, das nur eine geringe mechanische Belastbarkeit aufweist.
Ein poröses Calciumphosphat-Knochenersatzmaterial ist beispielsweise in EP 1 329 229 beschrieben. Hier wird die Herstellung eines porösen Werkstückes offenbart, wobei ein Schaumstoff mit Schlicker benetzt wird. Anschließend tropft überschüssiger Schlicker ab und der auf dem Schaumstoff verbleibende Schlicker wird gebrannt. Der fertig gebrannte poröse Körper entspricht der Form des Schwammes (Positivabdruck des Schaumstoffes). Das resultierende Werkstück weist Makroporen (mit Porendurchmesser von größer 100 µm) und eine Bruchkraft von 660 N für eine Fläche von 3,14 cm² auf (dies entspricht einer Druckfestigkeit von 2,1 MPa). Die erzielte Druckfestigkeit ist für viele medizintechnische Anwendungen jedoch nicht ausreichend. Ferner führt die uniforme makroporöse Struktur zu einem unerwünschten Einwachsen von Weichgewebe von der Seite.
Ein im Stand der Technik bekanntes, uniformes makroporöses Knochenersatzmaterial ist in 1 abgebildet.
Ein weiteres Knochenersatzmaterial-Werkstück wurde in JP 2006020930 A vorgeschlagen. Hier wird in einem aufwendigen, zweistufigen Verfahren zunächst ein makroporöser Kern aus Calciumphosphat durch Aufschäumung eines Treibmittels hergestellt, d. h. es wird kein Schaumstoff mit einem Schlicker überzogen. Das Aufschäumverfahren führt jedoch zu einem unerwünscht hohen Anteil an geschlossenen Poren. In einem zweiten Schritt wird auf den Kern eine Deckschicht angebracht, die Makroporen (50 bis 500 µm Porengröße) umfasst.
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, die im Stand der Technik zitierten Nachteile zu überwinden.
Insbesondere war es Aufgabe der Erfindung, ein Knochenersatzmaterial bereit zu stellen, das biodegradierbar ist, so dass es vom Körper degradiert werden kann, wobei gleichzeitig neuer nativer Knochen gebildet wird. Das Knochenersatzmaterial soll vorteilhaft das Einsprossen von Knochengewebe ermöglichen. Jedoch soll ein unerwünschtes Einwachsen von Weichgewebe von der Seite vermieden werden.
Ferner war es Aufgabe der Erfindung, ein Knochenersatzmaterial bereit zu stellen, das eine hohe Druckfestigkeit aufweist.
Ferner war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren bereit zu stellen, dass auf einfache Weise die Herstellung des oben beschriebenen Knochenersatzmaterials ermöglicht. Das Verfahren soll zudem die Einbringung eines internen Fixateurs (Marknagels) ermöglichen. Ebenfalls soll das Verfahren ermöglichen, ein Knochenersatzmaterial zu erhalten, das bereits in der benötigten Knochenform (z. B. bei Implantaten) geformt ist.
Die Aufgaben der Erfindung konnten überraschend durch ein Knochenersatzmaterial mit Integralstruktur sowie einem einstufigen Verfahren zu deren Herstellung gelöst werden.
Bei der Erfindung handelt es sich folglich um ein bevorzugt biodegradierbares Knochenersatzmaterial in Verbindung mit einem Verfahren zur Herstellung desselben. Das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial (bevorzugt auf Calciumphosphatbasis) weist eine Integralstruktur auf, d. h. es ist gradiert aufgebaut. Das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial besitzt im Inneren (= Kern) eine mikro- und makroporöse Struktur sowie eine dichtere Außenschicht, die lediglich Mikroporen aufweist. Durch die Außenschicht kann eine höhere mechanische Belastbarkeit gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen makroporös aufgebauten Werkstücken erreicht werden. Darüber hinaus wird durch die Außenschicht ein Einwachsen von Weichgewebe von der Seite her verhindert und es wird ein Einsprossen des Knochengewebes insbesondere von enossal her, also insbesondere innerhalb des porösen Bereiches, erfolgen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von geformtem Knochenersatzmaterial, umfassend die Schritte

(a) Einbringen eines offenzelligen Schaumstoffs in eine Form, wobei der Schaumstoff kleiner dimensioniert ist als die Form,
(b) Ausfüllen der Form mit einem Schlicker zur Bildung des Knochenersatzmaterials,
(c) Trocknen des Schlickers,
(d) Entnahme des resultierenden Formkörpers aus der Form, und
(e) Ausbrennen des Formkörpers.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um ein „einstufiges” Verfahren, da Kern und Außenschicht gleichzeitig und nicht nacheinander hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein geformtes Knochenersatzmaterial mit Integralstruktur, erhalten oder erhältlich durch das erfindungsgemäße Verfahren. Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung ein Knochenersatzmaterial, umfassend

(i) einen Kern enthaltend Makroporen mit einer Porengröße von 50 µm bis 1000 µm und Mikroporen mit einer Porengröße von 0,1 µm bis 20 µm, und
(ii) eine Außenschicht enthaltend Mikroporen mit einer Porengröße von 0,1 µm bis 20 µm.

Der Aufbau des erfindungsgemäßen Knochenmaterials entspricht dem des natürlichen Knochens: Die innere makroporöse Struktur (analog der Spongiosa des natürlichen Knochens) ist von einer mikroporösen Außenschicht (analog der Corticalis des natürlichen Knochens) umgeben (siehe 2).
Um einen vollständigen Abbauprozess des Knochenersatzwerkstoffes und Neubildung des nativen Knochens zu ermöglichen werden die erfindungsgemäßen porösen Werkstücke bevorzugt zusätzlich mit einem resorbierbaren Kunststoff infiltriert, der als Träger wachstumsstimuliernder Substanzen dient.
Im Rahmen dieser Erfindung werden nachstehende Begriffe wie folgt verwendet:

Schaumstoff: Schaumstoff ist ein Werkstoff mit über die gesamte Masse verteilten Zellen und einer Rohdichte, die niedriger ist als die Dichte der Gerüstsubstanz.
Zelle: Eine Zelle ist der bei der Herstellung von Schaumstoff gebildete einzelne Hohlraum, der von Zellwänden und/oder Zellstegen teilweise oder vollständig umschlossen ist.
Geschlossene Zelle: Eine geschlossene Zelle ist eine Zelle, die vollständig von ihren Wänden umschlossen wird.
Offene Zelle: Offene Zelle ist eine Zelle, die nicht vollständig von ihren Wänden umschlossen wird.
Zellwand: Eine Zellwand ist die die Zelle umschließende Wand.
Zellsteg: Ein Zellsteg ist der Bereich der Zellwand, der mehr als zwei Zellen voneinander trennt und üblicherweise eine größere Dicke des übrigen Bereiches der Zellwand aufweist.
Werkstoff mit Integralstruktur: Ein Werkstoff mit Integralstruktur ist ein Werkstoff mit einer Randzone und einem Kern, wobei die Randzone bedingt durch das Herstellverfahren eine höhere Dichte als der Kern aufweist.
Bestimmung der Druckfestigkeit: Zur Messung Druckfestigkeiten wurden Zylinder hergestellt mit einem Durchmesser von 20 mm einer Höhe von 19 mm. Die Kopf- und Fußflächen wurden planparallel und senkrecht zur Zylinderachse geschliffen, so dass die Höhe der Zylinder zur Messung der Druckfestigkeit 12 mm betrug. Mit zwei planparallelen Stempeln wurde parallel zu Zylinderachse Druck auf die Kopf und Fußflächen der Proben ausgeübt. Die Flächen der Druckstempel der Prüfmaschine waren größer als die Kopf- bzw. Fußfläche der Probe, so dass die gesamte Kopf- bzw. Fußfläche belastet wurde. Die Messungen wurden mit einer konstanten Lastrate von 1 MPa pro Sekunde durchgeführt. Es wurde der Mittelwert aus 10 Messungen gebildet.
Poren: Eine Pore ist der bei der Herstellung des Knochenersatzmaterials gebildete einzelne Hohlraum, der von Porenwänden und/oder Porenstegen teilweise oder vollständig umschlossen ist. Im Rahmen dieser Erfindung wird der Ausdruck Pore für das resultierende Knochenersatzmaterial verwendet, während hingegen der Ausdruck Zelle für den im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Schaumstoff Anwendung findet (Eine Ausnahme stellt hierbei die Charakterisierung der Feinzelligkeit mittels des Parameters ”ppi” (pores per inch) dar).
Porosität: Die Porosität in Prozent ist definiert als eins minus dem Quotienten aus Rohdichte und Reindichte eines Festkörpers. Die Differenz wird mit einhundert multipliziert.
Offene Porosität: Offene Porosität liegt vor, wenn die Poren des Werkstücks einen Durchgang zur Oberfläche haben.
Offene Pore: Eine Pore der offenen Porosität.

Porengröße:

Makroporen: Makroporen sind Poren mit einer durchschnittlichen Porengröße von 50 µm bis 1000 µm, bevorzugt von 100 µm bis 800 µm, mehr bevorzugt von 150 µm bis 700 µm. Die Makroporen sind üblicherweise offenporig. Bevorzugt weisen die Makroporen eine Offenporigkeit von mehr als 80% auf, besonders bevorzugt von mehr als 95%, insbesondere von 100%.
Mikroporen: Mikroporen sind Poren mit einer durchschnittlichen Porengröße von 0,1 µm bis 20 µm, bevorzugt von 0,5 bis 15 µm, mehr bevorzugt von 1 bis 10 µm, insbesondere von 2 bis 5 µm. Die Mikroporen sind üblicherweise offenporig. Bevorzugt weisen die Mikroporen eine Offenporigkeit von mehr als 80% auf, besonders bevorzugt von mehr als 95%, insbesondere von 100%.

Die Porosität wird bevorzugt bestimmt gemäß DIN EN 993-1.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann wie folgt zusammengefasst werden:
In eine Form wird ein Schaumstoff eingebracht. Der Schaumkörper ist erfindungsgemäß kleiner dimensioniert als die Form. Die Form wird (bevorzugt vollständig) mit einem Schlicker gefüllt. Das Wasser des Schlickers wird entzogen, so dass anschließend das Bauteil aus der Form genommen werden kann. Der darauf folgende Brennprozess versintert die Schlickerpartikel und der Schaumstoff wird ausgebrannt, bevorzugt rückstandslos ausgebrannt. (Es entsteht folglich ein Negativabdruck des Schaumstoffes). Beim Ausbrennen entsteht Porosität anstelle des Schaumstoffes, ansonsten bildet der Schlicker ein (dichtes) Material ohne Makroporen. Da der Schaumkörper erfindungsgemäß kleiner dimensioniert ist als die Form entsteht dadurch nach dem Brennen eine makroporöse (und zusätzlich mikroporöse) Innenstruktur (Kern) und eine mikroporöse Außenschicht. Die Makroporosität der Innenstruktur ist dadurch gekennzeichnet, dass diese aus einem Netzwerk von interkonnektierenden Poren (= offenen Poren) besteht.
3 zeigt einen Querschliff eines nach dem vorgestellten Verfahren hergestellten Probenkörpers. (Für Präparationszwecke ist das Werkstück in Kunststoff eingebettet. Beim Poliervorgang ist Polierpaste in den porösen Bereich eingedrungen und hat diesen dunkel gefärbt).
Im Einzelnen ist zum erfindungsgemäßen Verfahren folgendes auszuführen:
Als offenzelliger Schaumstoff ist üblicherweise jeder Schaumstoff geeignet, der ausbrennbar ist. Bevorzugt sollte der verwendete offenzellige Schaumstoff rückstandslos im Schritt (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens ausbrennen.
Der offenzelliger Schaumstoff umfasst bevorzugt Polyurethan. Insbesondere besteht der offenzellige Schaumstoff aus einem Polyurethanschaumstoff.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden sogenannte retikulierte Schaumstoffe, insbesondere retikulierte Polyurethanschaumstoffe verwendet. Diese Schaumstoffe sind gekennzeichnet durch eine offenzellige Struktur. Diese Struktur wird erreicht, indem während des Herstellungsprozesses die dünnen Häutchen zwischen den Schaumstoffzellen beseitigt werden. So entsteht eine geschlossene Netzwerkstruktur. Die einzelnen Stege der Netzwerkstruktur besitzen bevorzugt einen Durchmesser von größer 50 µm und kleiner 1000 µm.
Die verwendeten Schaumstoffe werden üblicherweise charakterisiert durch die Anzahl der Poren pro Länge. Die im Fachgebiet übliche Einheit ist Anzahl der Poren pro Zoll (in Englisch: ”pores per inch”; häufig abgekürzt als ”ppi”). Ein Zoll oder ein Inch ist 2,54 cm. Für die Herstellung des Knochenersatzmaterials eignen sich bevorzugt Schaumstoffe im Bereich von 10 ppi bis 44 ppi, mehr bevorzugt von 15 ppi bis 40 ppi, besonders bevorzugt von 18 ppi bis 38 ppi, insbesondere von 20 ppi bis 35 ppi.
Die Dichte des verwendeten Schaumstoffes ist abhängig von der Porenanzahl. Die Dichte kann üblicherweise zwischen 0,02 und 0,5 g/cm³ liegen. Bei einer Porenanzahl von 20 ppi ist beispielsweise eine Dichte von 0,03 g/cm³ üblich.
Durch einen thermischen Prozess kann die Dichte des Schaumstoffes gezielt erhöht werden. Diese Nachbehandlung (die üblicherweise nicht mehr durch den Hersteller dieser Schaumstoffe durchgeführt wird) wird nachstehend näher erläutert.
Die Schaumstoffe werden komprimiert, oberhalb der Transformationstemperatur des Kunststoffes erhitzt und wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Die abgekühlten Schaumkörper behalten dann ihre komprimierte Form bei, ohne wieder das ursprüngliche Ausgangsvolumen anzunehmen. Durch diese Nachbehandlung wird der Schaumstoff bevorzugt auf 5% bis 80% bevorzugt 10 bis 50% seiner ursprünglichen Größe reduziert.
Ein auf ein Viertel des Ausgangvolumens komprimierter Schaumkörper von 20 ppi besitzt beispielsweise eine bevorzugte Dichte von 0,11 g/cm.³. Ein auf ein Zehntel seines Ausgangsvolumens komprimierter Schaumkörper von 20 ppi besitzt beispielsweise eine Dichte bevorzugte von 0,32 g/cm.³ Entsprechendes gilt für die anderen kommerziell erhältlichen Schaumstoffe, insbesondere Polyurethanschaumstoffe im Bereich von 10 ppi bis 44 ppi.
Um die Porosität des fertigen Werkstücks zusätzlich zu steigern, können optional weitere Materialien in den Schaumkörper eingebracht werden, die ebenso rückstandslos beim späteren Sinterprozess der Keramik verbrennen. Geeignete Materialien sind z. B. Schnüre oder Partikel aus Kunststoff (z. B. Nylon), Zellulosefasern oder kohlenstoffbasierte Porosierungsmaterialien.
Auch eine nachträgliche Beschichtung der Schaumstoffe mit einem Material (z. B. Wachs), das rückstandslos im Sinterprozess verbrennt, ist optional möglich und dient der Steigerung der Porosität des fertigen Werkstücks.
Der offenzellige Schaumstoff wird in eine Form eingebracht. Der Schaumstoff ist hierbei kleiner dimensioniert als die Form. Üblicherweise sind die Abmaße des Schaumstoffes um 1 bis 70%, bevorzugt 5% bis 50%, mehr bevorzugt 10% bis 40% geringer dimensioniert als die Innenabmaße der Form.
Der offenzellige Schaumstoff hat bevorzugt eine zylindrische Form.
Da die resultierenden erfindungsgemäßen Implantate (= geformtes Knochenersatzmaterial) bevorzugt für Röhrenknochen gedacht sind, richtet sich der Durchmesser des Schaumstoffes bevorzugt nach dem Innendurchmesser der Corticalis des zu ersetzenden Knochens. Die Höhe des Schaumkörpers richtet sich bevorzugt nach der Defektgröße des Knochens, die überbrückt werden soll.
Ein möglicher Durchmesser des Schaumstoffes ist 0,1 Zentimeter (cm) bis 8 cm, bevorzugt 0,5 cm bis 5 cm. Eine mögliche Höhe des Schaumstoffes ist 0,1 cm bis 20 cm, bevorzugt 2 cm bis 10 cm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird am Computer mittels geeigneter Programme ein dreidimensionaler Schaumstoff mit den gewünschten geometrischen Eigenschaften erstellt, wie z. B. Gesamtausmaße des Schaumkörpers oder die Länge und Breite der einzelnen Stege des Schaumkörpers. Die am Computer entworfenen Schaumstoffe können dann in einem generativen Fertigungsprozess erzeugt werden. Hier kommen vor allem Fertigungstechniken wie das Polyjetverfahren, Stereolithographie oder das 3D-Drucken in Frage.
Der Schaumstoff muss offenzellig sein, d. h. er weist eine geschlossene Netzwerkstruktur auf. Somit kann später beim Brennprozess (Schritt (e)) die interkonnektierende (= offene) Porenstruktur des inneren Bereichs des Werkstücks entstehen. Die Offenzelligkeit (Verhältnis von offenen Zellen zu Zellen insgesamt) des Schaumstoffes ist üblicherweise mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95%, mehr bevorzugt 100%.
Der Schaumstoff wird in Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in eine Form eingebracht. Generell ist als Form jedes Material verwendbar, dass dem Schlicker Wasser entziehen kann. Ferner sollten bevorzugt die Partikel des Schlickers an die Wandung der Form transportiert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Form aus Gips (Calciumsulfat) verwendet.
Da die fertigen Werkstücke bevorzugt zur Überbrückung von Röhrenknochendefekten verwendet werden, sind die Innenabmaße der Gipsform üblicherweise durch den Durchmesser des zu ersetzenden Röhrenknochens vorgegeben. Die Höhe der Form wird üblicherweise durch die Defektgröße bestimmt, die das Implantat überbrücken soll. Die Form ist bevorzugt zylinderförmig. Ein möglicher Durchmesser der Form ist 0,2 cm bis 10 cm, bevorzugt 0,5 cm bis 8 cm. Eine mögliche Höhe der Form ist 0,1 cm bis 20 cm, bevorzugt 2 cm bis 10 cm.
Mit Hilfe medizinischer bildgebender Verfahren (z. B. Computertomographie) lässt sich ein dreidimensionales Modell der klinischen Situation des Patienten erstellen. Diese Daten können dazu verwendet werden, um mit einer computergesteuerten Fräse die entsprechende Form in einen Gipsblock zu fräsen. In der Regel wird dieser Block aus zwei Teilen hergestellt und vor dem Einbringen des Schlickers zusammengeführt. So können auch komplizierte Implantatgeometrien ausgeformt werden. Neben dieser Methode können mehrere Größen der Gipsformen (in Höhe und Durchmesser) mit einer konventionellen Gusstechnik gefertigt werden, um häufiger auftretende Defektgeometrien direkt versorgen zu können.
Zur Fixierung des Schaumstoffes ist es möglich, eine Gipsform mit einer entsprechenden Vertiefung herzustellen. Die Vertiefung beträgt bevorzugt 1 bis 10 Millimeter (mm) und der Durchmesser der Vertiefung ist bevorzugt 1 bis 10 mm kleiner dimensioniert als der Durchmesser des Schaumstoffes. Wird der Schaumkörper in die Vertiefung geklemmt, so kann er für den Schlickerguss (Schritt (b)) fixiert werden.
Die Form wird in Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Schlicker ausgefüllt. Die Ausfüllung der Form erfolgt bevorzugt vollständig. Bevorzugt wird sowohl die Form als auch der darin befindlichen offenzellige Schaumkörper gefüllt, insbesondere vollständig gefüllt.
Der Begriff ”Schlicker” ist im Fachgebiet allgemein bekannt. Für die vorliegende Erfindung wird bevorzugt ein keramischer Schlicker, insbesondere auf Basis von Calciumphosphat, verwendet. Der Schlicker dient zur Bildung des Knochenersatzmaterials. Der Schlicker enthält üblicherweise eine (keramische) Feststoffkomponente, Wasser, sowie optional organische Zusätze wie z. B. Verflüssiger, Binder und Entschäumer.
Die (keramische) Feststoffkomponente des Schlickers enthält bevorzugt Calciumphosphat.
Besonders bevorzugt ist Beta-Tricalciumphosphat [β-Ca₃(PO₄)₂; Whitlockit]. Alternativen zu diesem Material sind alle anderen Calciumphosphate. Wobei hier vor allem der Hydroxylapatit [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂] aus medizinischer Sicht bevorzugt zu nennen ist. Weitere geeignete Materialien aus der Substanzklasse der Calciumphosphate sind z. B. das Tetracalciumphosphat [Ca₄O(PO₄)₂], das Dicalciumphosphat Dihydrat [CaHPO₄·2H₂O; Brushit], das Dicalciumphosphat [CaHPO₄; Monetit], das Calciumpyrophosphat [Ca₂P₂O₇] oder das Calciummetaphosphat [Ca(PO₃)₂]. Ebenfalls sind Gemische möglich.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Schlickermaterial so gewählt, dass das resultierende Knochenersatzmaterial im Wesentlichen aus Beta-Tricalciumphosphat besteht.
Alle genannten Materialien können sowohl als amorphe Phasen, als auch in den verschiedenen kristallinen Modifikationen dieser Substanzen verwendet werden. Über die Calciumphosphate hinaus, ist das Calciumcarbonat (CaCO₃) sowohl in seiner amorphen Form, als auch in den existierenden Kristallmodifikationen (Calcit, Aragonit und Vaterit) geeignet. Ferner können alle Mischungsverhältnisse der Calciumphosphate untereinander inklusive des Calciumcarbonates verarbeitet werden.
Der Schlicker weist ein bevorzugtes Wasser zu Feststoffverhältnis von 0,3 bis 1,0, insbesondere von 0,4 bis 0,8 auf.
Ein geeigneter Verflüssiger ist z. B. Dolapix CE64 (Firma Zschimmer & Schwarz). Dieser wird üblicherweise in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-% bezogen auf den Feststoffanteil verwendet.
Beispiele für Binder sind Optapix PAF2, Optapix PAF35, Optapix AC112 (Firma Zschimmer & Schwarz). Diese werden üblicherweise in einer Menge von 1 Gew.-% bis 6 Gew.-% bezogen auf den Festoffanteil eingesetzt.
Ein geeigneter Entschäumer ist z. B. Contraspum (Firma Zschimmer & Schwarz). Dieser wird üblicherweise in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-% bezogen auf den Feststoffanteil verwendet.
Die Teilchengröße der Feststoffkomponente im Schlicker hat üblicherweise Auswirkungen auf die Mikroporosität im resultierenden Knochenersatzmaterial. Kleinere Partikelgrößen haben üblicherweise weniger Mikroporosität im resultierenden Knochenersatzmaterial zur Folge.
In einer bevorzugte Ausführungsform weist die (keramische) Feststoffkomponente des Schlickers eine mittlere Teilchengröße von 0,1 µm bis 100 µm, mehr bevorzugt 0,5 µm bis 10 µm, mehr bevorzugt von 1 µm bis 5 µm auf. Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D₅₀-Wert bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Vol.-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D₅₀-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Vol.-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D₅₀-Wert. Die Bestimmung des Teilchendurchmessers erfolgte durch die dynamische Lichtstreuung unter Abbildung der Volumenverteilung, wobei kugelähnliche Teilchen auf den äquivalenten Kugeldurchmesser abgeschätzt werden.
Insbesondere handelt es sich um Calciumphosphat mit dieser Teilchengröße.
Die vorstehend beschriebene Teilchengröße wird bevorzugt durch Mahlen erzielt. Der Mahlprozess findet bevorzugt in einer Rührwerksmühle statt, jedoch sind auch andere Mahlmethoden z. B. (Trommelmühle, Perlenmühle) denkbar. Bevorzugt beträgt die Mahldauer von 5 Minuten (min) bis zu einer Stunde.
Nach dem Ausfüllen der Form mit Schlicker wird dieser getrocknet (Schritt (c)). Bevorzugt erfolgt die Trocknung durch Aushärten lassen. Die Trocknung bzw. Aushärtung kann beispielsweise bei Temperaturen von 10 bis 80°C, bevorzugt von 20 bis 40°C erfolgen.
Die Trocknungszeit hängt von Art und Größe der Form ab. Je größer das herzustellende Formkörper, desto länger dauert es, bis – beispielsweise durch eine Gipsform – das Wasser entzogen wurde.
Die Trocknungszeit beträgt beispielsweise zwischen 15 Minuten und 3 Stunden, bevorzugt zwischen 30 Minuten und 2 Stunden. Ein zylindrisches Werksstück mit einem Durchmesser von 20 mm und 19 mm Höhe kann üblicherweise nach einer halben Stunde ausgeformt werden.
In Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der getrocknete Formkörper (Verfahrensprodukt aus Schritt (c)) aus der Form entnommen.
Anschließend wird der Formkörper gebrannt (Schritt (e)). Der Brennvorgang wird im Fachgebiet häufig als Sinterprozess bezeichnet, denn er führt üblicherweise zu einer Versinterung des Materials. Übliche Bedingungen für den Brennprozess sind im Fachgebiet bekannt. Beispielsweise erfolgt die Brennung bei Temperaturen bis 1200°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 400°C bis 1200°C. Die Brenndauer beträgt z. B. 1 Stunde bis 5 Stunden, bevorzugt 2–4 Stunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird folgender Brennprozess gewählt:
1 K/mmn aufheizen: Raumtemperatur bis 400°C
1 h halten bei 400°C
1 K/mmn aufheizen: 400°C bis 700°C.
1 h halten bei 700°C
1 K/mmn aufheizen: 700°C bis 1100°C.
1 h halten bei 1100°C
1 K/min abkühlen: 1100°C bis Raumtemperatur.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird ein Knochenersatzmaterial mit Integralstruktur erhalten. Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Knochenersatzmaterial, erhältlich durch das erfindungsgemäße Verfahren. Das Knochenersatzmaterial mit Integralstruktur umfasst einen Kern mit Makro- und Mikroporen, sowie eine Außenschicht mit Mikroporen (aber ohne Makroporen). Ein entsprechendes Knochenersatzmaterial mit Integralstruktur ist in 3 dargestellt.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere Knochenersatzmaterial, umfassend

Die Außenschicht des erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterials ist bevorzugt im Wesentlichen frei von Makroporen mit einer vorstehend definierten Porengröße. Die Außenschicht umfasst folglich bevorzugt weniger als 10% Makroporen, mehr bevorzugt weniger als 5%, besonders bevorzugt weniger als 1% Makroporen, bezogen auf die Gesamtanzahl an Poren (Mikroporen + Makroporen). Insbesondere weißt die Außenschicht des erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterials keine Makroporen auf.
Das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial liegt bevorzugt in geformter Form vor. Hierzu wird auf die oben gemachten Ausführungen betreffend die Abmaße des Schaumstoffes und der Form verwiesen. Die Form ist bevorzugt zylinderförmig. Ein möglicher Durchmesser der Form ist 0,2 bis 10 cm, bevorzugt 0,5 bis 8 cm. Eine mögliche Höhe der Form ist 0,1 bis 20 cm, bevorzugt 2 bis 10 cm. Bezogen auf den Gesamtdurchmesser des Knochenersatzmaterials beträgt der Durchmesser des Kerns bevorzugt 40 bis 90%, insbesondere 60 bis 80%. Beispielsweise beträgt bevorzugt bei einem Gesamtdurchmesser von 20 mm der Kerndurchmesser 15 mm, woraus sich eine Dicke der Außenschicht von 2,5 mm ergibt.
Die Makroporosität wird im Wesentlichen durch das Ausbrennen der Schwammstruktur während des Brennprozesses erzeugt. Diese Porosität ist charakterisiert durch ein interkonnektierendes Porennetzwerk. Da der Schaumstoff ein geschlossenes Netzwerk aus Kunststoff, bevorzugt aus Polyurethan darstellte, entsteht beim Brennprozess daher eine offenporöse Struktur von Makroporen.
Wird ein Kunststoff mit vielen Poren pro Länge verwendet (z. B. 30 ppi) sind die Stege der Netzwerkstruktur schmaler als für einen Schaumstoff mit weniger Poren pro Länge (z. B. 20 ppi). Damit kann folglich die Größe der Makroporen variiert werden.
Die Mikroporosität entsteht im Wesentlichen durch den Sinterprozess. Die Größe kann in einem gewissen Bereich durch die verwendeten Partikelgrößen im Schlicker beeinflusst werden. Kleinere Partikelgrößen haben üblicherweise weniger Mikroporosität zur Folge.
Die Gesamtporosität der Innenstruktur beträgt üblicherweise 15% bis 85%, bevorzugt 30 bis 80%, mehr bevorzugt 40% bis 75%. Dabei entfallen z. B. 10% bis 40% auf die Mikroporosität und z. B. 5% bis 70% auf die Makroporosität.
Die Außenschicht entsteht dort, wo sich vor dem Brennprozess kein Schaumstoff befindet. Deshalb entsteht im Bereich der Außenschicht im Wesentlichen nur Mikroporosität (mit einer Porengröße wie vorstehend angegeben).
Die Porosität der Außenschicht beträgt üblicherweise 10% bis 40%, bevorzugt 15% bis 35%.
Die Gesamtporosität des erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterials beträgt bevorzugt 15% bis 65%, mehr bevorzugt bei 25% bis 60%, insbesondere bei 35% bis 55%.
Zur Bestimmung der Porosität wird ein zylinderförmiger Testkörper bereit gestellt. Das Volumen wird durch Messung von Höhe und Durchmesser bestimmt. Das Gewicht wird durch Wiegen ermittelt. Mit dem nicht-porösen Dichte-Wert des verwendeten Materials (im Falle von Beta-Tricalciumphosphat von 3,14 g/cm³) lässt sich die Porosität bestimmen.
Die Bestimmung der Porengröße bei keramischen Werkstoffen ist im Fachgebiet bekannt. Im Rahmen dieser Anmeldung wird die Porengröße bevorzugt anhand optischer Auswertung von Rasterelektronenmikroskopaufnahmen.
Das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial weist bevorzugt eine Druckfestigkeit von mehr als 20 MPa, besonders bevorzugt von mehr als 25 MPa, insbesondere von mehr als 30 MPa auf.
Das geformte Knochenersatzmaterial (d. h. das Implantat) muss später bei der medizinischen Anwendung mit einer Osteosynthese (z. B. Marknagel) oder einem externen Fixateur kombiniert werden, um die Stabilität zu erhöhen und das Implantat an der Stelle zu fixieren, die den Knochendefekt überbrücken soll. Dieser Fixateur ist ein Metallgestell, das von außen durch die Haut geführt und an den am Implantat angrenzenden Knochenenden fixiert wird.
Eine zweite medizinische Möglichkeit, das Implantat zu fixieren, bieten interne Fixateure, sogenannte Marknägel. Diese befinden sich komplett innerhalb des Patienten und zeigen aus medizinischer Sicht einige Vorteile, z. B. existiert keine Eintrittstelle für Keime und Viren.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Aussparung für einen oder mehrere Marknägel vorgesehen.
Zur Einführung des Marknagels in das Knochenersatzmaterial wird bevorzugt eine Aussparung in der Mitte des Implantates (d. h. im Kern) bei der Herstellung. Es ist bevorzugt, dass die Aussparung durch Einbringen eines (bevorzugt zylindrischen) elastischen Platzhalters erfolgt, wobei der Platzhalter in Schritt (a) des Verfahrens in die Form eingebracht wird. Als Platzhalter kann ein elastischer Kunststoffschlauch, beispielsweise aus elastischem Polyurethan, dienen.
Als Platzhalter dient dabei bevorzugt ein zylindrisch geformter Platzhalter, angepasst an den Durchmesser des Marknagels. Die Aussparung wird bereits im Schaumstoff schon vor dem Schlickerguss eingebracht. Nach dem Schlickerguss wird der Platzhalter, z. B. der Kunststoffschlauch, vor dem Brennprozess wieder entfernt. Da während der Trocknung des Schlickers in der Gipsform eine Schwindung des Materials stattfindet, ist es bevorzugt, dass das Platzhaltermaterial elastisch ist und nachgeben kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann ferner der Durchmesser des Platzhalters kleiner dimensioniert sein, als die Aussparung im Schaumkörper. Dies ergibt beim Schlickerguss dann eine feste Innenschicht. Die feste Innenschicht besteht aus dem gleichen Material wie vorstehend beschriebene Außenschicht (d. h. nur Mikroporen). Die Erfindung umfasst somit auch vorstehend beschriebenes Knochenersatzmaterial, wobei der Kern (i) einen Hohlraum für einen Marknagel aufweist, wobei der Holraum von einer Zwischenschicht umgeben ist, die Mikroporen mit einer Porengröße von 0,1 µm bis 20 µm enthält.
Ein derartiger Aufbau ist in 4 veranschaulicht. In 4 bedeutet:

1 Loch; Durchführung für Marknagel
2 Feste Innenschicht (nur Mikroporosität)
3 Poröse Innenstruktur (Mikro- und Makroporosität)
4 Feste Außenschicht (nur Mikroporosität)

Wird das Implantat nicht mit einer festen Innenschicht versehen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass das Implantat beschädigt wird größer, da der poröse Bereich weniger mechanisch belastbar ist, als der feste Bereich ohne Makroporosität.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Poren des erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterials mit einem Polymer und/oder medizinischen Zusatzstoffen infiltriert werden. Dazu wird ein pharmazeutisch verträgliches Polymer (z. B. Polylaktid, Polyglykolid) in einem Lösungsmittel aufgelöst (z. B. Aceton, Dichlormethan). Dieser Lösung können medizinische Zusatzstoffe (z. B. BMP (Bone Morphogenic Protein), TGF (Transforming Growth Factor) zugesetzt werden. Das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial wird (bevorzugt komplett) in die so hergestellte Lösung gelegt. Im nächsten Schritt wird das Lösungsmittel entfernt und das Polymer und/oder die Zusatzstoffe legen sich in einer dünnen Schicht auf die Oberfläche des erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterials. Somit werden auch die Porenwände im Inneren des erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterials beschichtet.
Das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial wird bevorzugt als Implantat verwendet, insbesondere zur Behandlung von Knochendefekten, z. B. nach Knochenbrüchen. Besonders bevorzugt wird das Implantat zur Überbrückung von Röhrenknochendefekten verwendet.
Die Erfindung soll anhand nachfolgender Beispiele veranschaulicht werden.
Beispiel:
Es wurde ein retikulierter Polyurethanschaumstoff (30 ppi), der über eine thermische Nachbehandlung auf ein Viertel seines Ausgangsvolumens komprimiert wurde, in eine zylindrische Gipsform eingebracht. Der Polyurethanschaumstoff hatte einen Durchmesser von 15 mm, die Gipsform von 20 mm.
Es wurde Schlicker zur Herstellung des Knochenersatzmaterials zubereitet. Das Wasser zu Feststoffverhältnis des Schlickers betrug etwa 0,42. Es wurde eine Rührwerksmühle verwendet. Es wurde 330 g Beta-Tricalciumphosphat und 140 g Wasser eingesetzt. Zuerst wurde das Wasser und anorganische Hilfsmittel (Verflüssiger, Binder, Entschäumer) zusammen mit den Mahlkörpern in die Mühle gegeben. Das Beta-Tricalciumphosphat wurde dazugeben und anschließend für 15 min gemahlen. Die resultierende mittlere Korngröße lag bei etwa 2,5 µm. Anschließend wurde der Schlicker der Mühle entnommen.
Der Schlicker wurde in die Form gegossen. Nach einer halben Stunde war das Wasser dem Schlicker entzogen worden und das Werkstück konnte der Form entnommen werden. Der Grünkörper konnte ohne weitere Trocknung direkt dem Sinterprozess unterzogen werden.
Es wurde wie folgt gesintert:
1 K/min aufheizen: Raumtemperatur bis 400°C
1 h halten bei 400°C
1 K/min aufheizen: 400°C bis 700°C.
1 h halten bei 700°C
1 K/mmn aufheizen: 700°C bis 1100°C.
1 h halten bei 1100°C
1 K/mmn abkühlen: 1100°C bis Raumtemperatur.
Das resultierende Implantat konnte wie folgt charakterisiert werden:
Der Außenbereich:
Der Außenbereich besaß eine Druckfestigkeit von etwa 135 MPa (Mittelwert von 10 Proben). Das verwendete Material ist phasenreines Beta-Tricalciumphosphat und die Porosität nach dem Brennprozess lag im Mittel bei 26% (Mittelwert von 10 Proben). Der Außenbereich wies nur Mikroporen auf.
Der Innenbereich:
Der Innenbereich besaß eine Druckfestigkeit von etwa 6,5 MPa (Mittelwert von 10 Proben). Das verwendete Material ist phasenreines Beta-Tricalciumphosphat und die Porosität nach dem Brennprozess lag im Mittel bei 49% (Mittelwert von 10 Proben). Der Innenbereich wies Makro- und Mikroporen auf.
Das gradiert aufgebaute Werkstück:
Dies ist die Kombination aus dem gerade beschriebenen Außenbereich und Innenbereich. Das verwendete Material ist phasenreines Beta-Tricalciumphosphat und die Porosität des gesamten Werkstücks nach dem Brennprozess lag im Mittel bei 39% (Mittelwert von 10 Proben). Das Werkstück besitzt eine Druckfestigkeit von 35 MPa (Mittelwert von 10 Proben).
Zur Charakterisierung der Mikroporosität wird auf die 5 und 6 verwiesen. 5 zeigt die Mikroporosität der Außenschicht, 6 zeigt die Mikroporosität des Kerns.
7 zeigt einen größeren Bereich der Außenschicht. Hier ist bis auf wenige Fehlstellen zu erkennen, dass die Mikroporosität homogen in der Außenschicht verteilt ist.
8 zeigt dann klar den Unterschied der Makroporosität, die durch den Schaumstoff entsteht, zur Mikroporosität.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 1329229 [0003]
- JP 2006020930 A [0005]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- DIN EN 993-1 [0018]

Claims

Verfahren zur Herstellung von geformtem Knochenersatzmaterial, umfassend die Schritte (a) Einbringen eines offenzelligen Schaumstoffs in eine Form, wobei der Schaumstoff kleiner dimensioniert ist als die Form, (b) Ausfüllen der Form mit einem Schlicker zur Bildung des Knochenersatzmaterials, (c) Trocknen des Schlickers, (d) Entnahme des resultierenden Formkörpers aus der Form, und (e) Ausbrennen des Formkörpers mit anschließender Versinterung des Materials.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der offenzellige Schaumstoff 10 bis 44 Poren pro inch (ppi) aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um einen komprimierten offenzelligen Schaumstoff mit einer Dichte von 0,02 bis 0,5 g/cm³ handelt.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in den offenzelligen Schaumstoff zusätzlich ausbrennbare Porosierungsmaterialien eingebracht werden und/oder eine ausbrennbare Beschichtung, bevorzugt Wachs, auf den Schaumkörper aufgebracht wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Form um eine Gipsform handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Schlicker Calciumphosphat und/oder Calciumcarbonat mit einer mittleren Teilchengröße von 0,1 µm bis 10 µm umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Schlicker Wasser und Calciumphosphat und/oder Calciumcarbonat enthält, wobei das Wasser zu Feststoffverhältnis 0,3 bis 1,0 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Brennbedingungen in Schritt (e) so gewählt werden, dass der offenzellige Schaumstoff rückstandslos ausbrennt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich eine Aussparung für einen oder mehrere Marknägel vorgesehen wird.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Aussparung durch Einbringen eines elastischen Platzhalters erfolgt, wobei der Platzhalter in Schritt (a) des Verfahrens in die Form eingebracht wird.
Geformtes Knochenersatzmaterial mit Integralstruktur, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
Knochenersatzmaterial, umfassend (i) einen Kern enthaltend Makroporen mit einer Porengröße von 50 µm bis 1000 µm und Mikroporen mit einer Porengröße von 0,1 µm bis 20 µm, und (ii) eine Außenschicht enthaltend Mikroporen mit einer Porengröße von 0,1 µm bis 20 µm.
Knochenersatzmaterial nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern (i) einen Hohlraum für einen Marknagel aufweist, wobei der Holraum von einer Zwischenschicht umgeben ist, die Mikroporen mit einer Porengröße von 0,1 µm bis 20 µm enthält.
Knochenersatzmaterial nach einem der Ansprüche 11 bis 13 mit einer Gesamtporosität von 15 bis 65%.
Knochenersatzmaterial nach einem der Ansprüche 11 bis 14 enthaltend Calciumphosphat und/oder Calciumcarbonat, sowie Mischungen aus Calciumphosphaten oder Calciumphosphaten und Calciumcarbonat.
Knochenersatzmaterial nach einem der Ansprüche 11 bis 15, bestehend im Wesentlichen aus Beta-Tricalciumphosphat.
Knochenersatzmaterial nach einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei die Poren des erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterials mit einem pharmazeutisch verträglichen Polymer und/oder medizinischen Zusatzstoffen infiltriert werden.
Verwendung des Knochenersatzmaterials nach einem der Ansprüche 11 bis 17 als Implantat, insbesondere zur Überbrückung von Röhrenknochendefekten.