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Die
Erfindung betrifft eine Pipettiervorrichtung für manuelle
Handhabung von Flüssigkeiten zwischen Behältern
mit Hilfe von Pipetten und anderen Übertragungseinheiten.
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Moderne
analytische Methoden in der Biochemie stellen sehr hohe Anforderungen
an den Durchsatz von Verfahren. Ein andauernder Engpass in der Prozesskette
besteht weiterhin in der Flüssigkeitshandhabung. Um hohe
Durchsätze zu erreichen, sind effektive Methoden für
die Flüssigkeitshandhabung notwendig, die in Form von Liquid Handling
Verfahren und Hochdurchsatzverfahren realisiert werden.
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Die
Pipettierarbeit wird grundsätzlich durch Aufnahme einer
Flüssigkeitsmenge aus einer Behältereinheit mit
einer Pipettiereinheit und anschließende Abgabe aus der
Pipettiereinheit in eine weitere Behältereinheit durchgeführt.
Die Flüssigkeitshandhabung wird grundsätzlich
automatisch oder manuell realisiert. Eine Zwischenlösung
stellt das semiautomatische Verfahren dar.
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Stand der Technik
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Nach
aktuellem Trend besteht das Hauptziel in der Flüssigkeitshandhabung
in der immer stärkeren Automatisierung von Verfahren, was
vor allem durch die Hochdurchsatzverfahren geprägt ist.
Parallel dazu findet eine intensive Entwicklung im Bereich manueller
Pipetten statt, die einen hohen Standard erreicht haben. Es soll
an dieser Stelle bemerkt werden, dass die elektrischen Multikanalpipetten
ein hohes technisches Niveau aufweisen.
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Die
automatischen Systeme werden in Form von Pipettierrobotern oder
Dispensern realisiert. Folgende Vorteile sind bekannt: hoher Durchsatz;
wenig Personal; Arbeit ohne Aufsicht; Non-Stop-Betrieb ohne Unterbrechung;
breite Kombinationsmöglichkeit von Verfahren. Die Automatisierung
bringt aber auch folgende Nachteile mit sich: relativ hohe Anschaffungskosten;
umfangreiche Installation; aufwendige Inbetriebnahme; umfangreiche
Programmierkenntnisse für die Bedienung; hohe Kosten für Wartungsarbeiten;
Zeitaufwand für die Erstellung von neuen Verfahren. Die
aktuellen automatischen Systeme auf dem Markt bieten keine geeignete
Möglichkeit für manuelle oder semiautomatische
Bedienung, die die Arbeit in vielen Fällen erleichtern
und beschleunigen würde.
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Die
manuelle Pipettierarbeit bleibt weiterhin ein wichtiger Bestandteil
der Flüssigkeitshandhabung. Die manuellen Pipetten wurden
kontinuierlich weiterentwickelt und verbessert. Es steht ein breites Sortiment
von kommerziell verfügbaren Pipetten zur Verfügung.
Hierzu zählen die manuellen und elektrischen Pipetten,
die einkanaligen und mehrkanaligen Pipetten. Sie beherrschen eine
gute Ergonomie für die manuelle Bedienung und weisen eine
hohe Präzision auf Folgende Vorteile sind bekannt: einfache Bedienbarkeit;
schnelle Einsatzmöglichkeit; niedrige Anschaffungskosten;
schnelles Erlernen der Pipettierarbeit. Bekannte Nachteile sind
folgende: psychische und physische Belastung des Anwenders; Ermüdung
bei langfristigen Arbeiten; keine nachträgliche Kontrolle
der Pipettierarbeiten; wenige gerätetechnische Unterstützung
mit Verstellelementen.
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In
DE202005006970U1 wird
eine manuelle Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeiten
mit 96 Kanälen beschrieben. Der Schwerpunkt liegt hier
auf Erschaffung einer manuell bedienbaren multikanaligen Pipettiereinheit.
Das System kann vollständig manuell bedient werden. Eine
Lösung für Pipettiereinheiten mit nur einer oder
mehreren Spitzen in einer Zeile kann auf dieser Plattform nicht
direkt realisiert werden. Durch Anschläge kann nur ein vollständiger
Kopf mit 96 Spitzen eingesetzt werden. Das System ist für
die Überdeckung einer Mikrotiterplatte mit dem 96-kanaligem
Kopfkonzipiert und auf Vollformat ausgerichtet. Die Platten und
der Kopf werden in Anschlagpositionen gebracht, wodurch eine Position
definiert wird, die manuell leicht einstellbar ist.
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In
DE102006022817A1 wird
eine Lösung für ein einfaches automatisches System
beschrieben. Hier werden einfache Servomotoren zur Positionierung
der Pipettiereinheit eingesetzt. Eine Position wird durch die verstellbare
Gelenkstruktur erreicht. Wenn eine Weiterentwicklung des Verfahrens
für manuelle Bedienung theoretisch möglich wäre,
ist diese Lösung durch winkelartige Bewegungen der Achsen praktisch
ungünstig.
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Zwar
besteht eine potentielle Möglichkeit für Umrüstung
eines automatischen Systems mit orthogonaler Anordnung, aber die
daraus resultierende manuelle Bedienung wäre sehr schwerfällig.
Eine automatische Positionierung erfordert eine andere Denkweise
und Koordinatentransformation als die intuitive manuelle Bedienung.
Deswegen kann ein manuell bedienbares Pipettiersystem nur durch
eine neue Entwicklung realisiert werden.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Das
Ziel der Erfindung ist deshalb, eine Pipettiervorrichtung für
manuelle Flüssigkeitshandhabung mit Hilfe von Rastereinheiten
zu schaffen, mit der ein vereinfachter manueller Betrieb auf einer Plattform
mit Führungssystem, Pipettiereinheit und Behältereinheiten
durchgeführt werden kann. Erfindungsgemäß wird
eine Anordnung zur Positionierung von Pipettiereinheiten relativ
zu Behältern durch eine Rasteranordnung realisiert. Dadurch
werden folgende Vorteile erzielt: einfache Bedienung; universeller Einsatz
von Pipettierköpfen; niedriger Wartungsaufwand; nur eine
kurze Einführung in das System; keine oder nur einfache
Programmierkenntnisse; hohe Langzeitstabilität; wenig Platzbedarf.
Eine derartige Pipettiervorrichtung ist skalierbar, außerdem
kann sie auch für alle Arten von Pipettierarbeiten eingesetzt und
auch vielfältig konfiguriert werden. Im manuellen Modus
werden alle grundsätzlichen Funktionen unterstützt.
Im semiautomatischen Modus werden elektronische Komponenten für
die Unterstützung der Pipettierarbeiten eingesetzt. Im
automatischen Modus können Programmabläufe realisiert
werden.
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Die
Behältereinheiten werden oft in Form von handelsüblichen
Mikrotiterplatten verwendet. Die Besonderheit dieser Platten besteht
darin, dass die einzelnen Behälter, auch Wells genannt,
in einem orthogonalen Array mit gleichem Rasterabstand angeordnet
sind und dadurch ein regelmäßiges Netz bilden. Dabei
sind nur die Arraypunkte für die Bearbeitung von Interesse.
Zu den Arraypunkten muss eine Pipettenspitze positioniert werden;
die Zwischenräume sind meistens nicht direkt von Interesse.
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Handelsübliche
standardisierte Mikrotiterplatten werden vorwiegend mit 96, 384
und 1536 Behältern hergestellt, welche einen Behälterabstand von
9 mm, 4,5 mm oder 2,25 mm besitzen und eine maximale Breite der
aktiven Arbeitsfläche von 108 mm aufweisen.
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Die
Miniaturisierung der Plattenformate mit 1536, 6144 oder mehr Behältern
verursacht erhebliche Probleme für automatisierte Pipettierroboter
mit großen Arbeitsflächen. Auf einer kleineren
Arbeitsfläche kann eine erforderliche Fehlertoleranz zwischen 0,5–0,1
mm einfacher und günstiger erreicht werden. In der erfindungsgemäßen
Pipettiervorrichtung wird die Arbeitsfläche vorteilhaft
auf 10 Positionen, sehr vorteilhaft auf 5, und bevorzugt auf 3 Behältereinheiten
beschränkt. Eine präzise Positionierung kann durch
Einsatz von Rastereinheiten leichter realisiert werden. Diese Toleranzangabe
trifft dann auch für den manuellen Betrieb zu. Eine weitere
Reduzierung der Fehlertoleranzen, bevorzugt 0,02–0,1 mm,
kann mit Hilfe von Rastereinheiten auch technisch erreicht werden.
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Um
die Zielsetzung der Erfindung zu erreichen, wird eine Rastereinheit
realisiert, die einen Rasterstab und eine Markierungseinheit mit
Markierungsstift besitzt. Auf einer Grundplatte wird ein Rasterstab
befestigt, der zu der Struktur einer Behältereinheit so
angepasst wird, dass auf der Plattform eine Rasterposition immer
eine Behälterlinie definiert. Zum Rasterstab wird eine
verstellbare Markierungseinheit zugeordnet, um eine aktuelle Position
auszusuchen und zu fixieren. Auf der Plattform trägt ein Führungssystem
einen Reiter, der mit Hilfe eines Kopplungsstifts in einer Markierungsposition
fixiert wird. Ein Kopplungsmechanismus bewirkt, dass der Reiter
auf der Führungsachse in markierter Position festgehalten
wird. Dadurch kann auf eine aufwendige Steuerungseinheit verzichtet
werden. Es besteht außerdem die Möglichkeit, die
Positionierung vollständig manuell durchzuführen.
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Die
Markierungseinheit ist auf einer Führung zu dem Rasterstab
einstellbar und kann durch den Markierungsstift in einer Rasterposition
fixiert werden. Die Markierungseinheit besitzt außerdem
eine Kopplungsstelle, wo ein Reiter auf einer Achse mit Hilfe eines
Kopplungsstifts gekoppelt wird. Der Kopplungsstift kann wahlweise
auf dem Reiter oder auf der Markierungseinheit positioniert werden,
wobei die Markierungsposition sich auf dem gegenüberstehenden
Element befindet. Bevorzugt wird die Markierungsposition auf dem
Markierungselement gewählt. Bevorzugt wird der Kopplungsstift
durch eine Feder angedrückt. Die Markierungseinheit hält
die Position fest, die mit einer Behälterlinie auf der
Plattform geometrisch verknüpft ist. Die Rastereinheiten
auf der Plattform sind so eingestellt, dass die Rasterpositionen
auf den Rasterstäben für den Pipettierkopf exakt die
geometrische Position der aktuell ausgewählten Behälterposition
definieren. Durch die Entkopplung des Reiters von der Markierungseinheit
kann die Pipettiereinheit oder die Behältereinheit auf
dem Reiter frei bewegt und nach Bedarf wieder in die definierte Position
auf einer Rastereinheit gebracht werden.
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Eine
Markierungseinheit wird freigestellt, verschoben und danach fixiert,
um eine Behälterposition in einem Schnitt zu definieren.
Die Fixierung zu einem Rasterstab in einer Rasterposition kann vorteilhaft
mechanisch durch einrasten in Vertiefungen realisiert werden. Der
Rasterstab kann durch Präzisionsbearbeitung aus stabilem
Material mit weniger thermischen Ausdehnung hergestellt werden,
wodurch eine hohe Genauigkeit erreicht wird. Die Markierung und
Fixierung kann eine rein mechanische Form haben, wodurch eine stabile
und sichere manuelle Bedienung gewährleistet wird.
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Optional
kann die Markierungseinheit ein Drehrad beinhalten, mit dem die
Markierungseinheit leicht gestellt werden kann. Das Drehrad kann
auch mit einem Motor für die elektrische Einstellung verbunden
werden.
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Eine
Rastereinheit kann mehrere Rasterstrukturen beinhalten, um Behältereinheiten
mit verschiedenen Araystrukturen zu verwenden. Typische Arraystrukturen
von Behältereinheiten haben einen Rasterabstand von 9 mm,
4,5 mm oder 2,25 mm. Es können aber auch dichtere oder
breitere Rasterabstände verwendet werden. Eine praktische
untere Grenze liegt etwa bei 1 mm, wo die visuelle Wahrnehmung für
die Positionierung noch ausreichend ist. Das würde ein
Plattenformat von 6144 Wells erlauben. Es können aber auch
Rasterabstände unter 1 mm verwendet werden. Auf dem Rasterstab
werden zwei, drei oder mehrere Rasterspuren angebracht, die zu den
jeweiligen Plattentypen passen. In einer bevorzugter Lösung
wird der Markierungsstift in der Markierungseinheit zur gewählten
Rasterspur in der Querrichtung verschoben, um eine Anpassung an das
Plattentyp durchzuführen. Alternativ können mehrere
Markierungsstifte verwendet werden, die dann zu dem aktuellen Plattentyp
ausgewählt werden.
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In
der bevorzugten Variante der Erfindung wird die Rastereinheit mechanisch
aufgebaut, womit eine rein manuelle Bedienung gewährleistet
werden kann. Die Erfindung ist aber nicht nur auf eine mechanische
Form begrenzt. Die Rastereinheit kann elektrische und elektronische
Komponenten beinhalten, um elektrische, semiautomatische oder automatische Bedienung
zu ermöglichen. Dazu werden Elektromagneten, Elektromotoren,
Detektoren und andere Elemente verwendet.
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Die
Grundfunktion der Rastereinheit für die Positionierung
kann durch eine Visualisierungseinheit und eine Erfassungseinheit
ergänzt werden. Die mechanische Position der Markierungseinheit
auf dem Rasterstab ermöglicht bereits eine direkte visuelle
Kontrolle. Dies kann durch optische Visualisierungselemente noch
unterstützt werden. Durch optische Signalisation kann die
mechanische Position der Markierungseinheit verdeutlicht werden.
Die optoelektronische Signale können zur einfachen elektronischen
Bedienung verwendet werden. Durch einen Drehknopf oder ein anderes
Betätigungselement wird eine Position elektronisch ausgewählt
und optisch markiert. Die Visualisierungseinheit gibt Signale, die
zur Erkennung der gewählten Linien in einer Behältereinheit
dienen. Die Erfassungseinheit mit optischen oder anderen Sensoren
registriert wiederum die aktuelle Position und speichert nach Bedarf
die Daten auf einem Speichermedium für nachträgliche Kontrolle.
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In
einer modifizierten Variante der Rastereinheit wird die Markierung
optoelektronisch und die Kopplung elektromechanisch durchgeführt.
Dabei kann auf eine mechanische Markierungseinheit verzichtet werden,
falls die entsprechende Elektronik für die Bedienung vorhanden
ist. Eine Position kann durch einen Drehknopf ausgewählt
und mit einem Leuchtelement visualisiert werden. Der Reiter ist
mit einem Sensor für die Erkennung der markierten Position
ausgestattet. Die Verschiebung des Reiters kann weiterhin manuell
durchgeführt werden. Wenn zusätzlich noch Motoren
zum Antrieb vorhanden sind, kann eine Verschiebung auch per Knopfdruck realisiert
werden. Um die Positionierung durchführen zu können,
wird weiterhin keine aufwendige Steuerungselektronik benötigt.
Durch einfache elektronische Verbindung kann eine Positionierung
in die gewählte Position durchgeführt werden.
Die elektronische Einheit kann durch eine Schnittstelle mit einer digitalen
Einheit oder einem Rechner verbunden werden, um auch semiautomatische
oder automatische Abläufe zu realisieren.
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Erfindungsgemäß wird
in der Pipettiervorrichtung zu jeder Behältereinheit in
jeder Dimension eine Rastereinheit zugeordnet. Dadurch stehen zwei Rastereinheiten
pro Behältereinheit zur Verfügung. Eine definierte
Position zwischen der Pipettiereinheit und der Behältereinheit
wird durch Kopplung der verschiebbaren Einheiten erreicht. Dies
lasst sich dadurch realisieren, dass der Reiter der Pipettiereinheit oder
der Behältereinheit an einer Rastereinheit oder an mehreren
Rastereinheiten gekoppelt wird. Die Rastereinheiten werden vorher
voreingestellt oder nach der Kopplung nacheingestellt.
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Eine
einfache Variante der Vorrichtung ist nur mit einer Führungsachse
für die Pipettiereinheit ausgestattet. Die Behälter
sind in diesem Fall in einer Linie angeordnet. Zur Positionierung
der Pipettenspitzen zu Behältern für die Abgabe
oder Aufnahme von Flüssigkeiten wird zu der Führungsachse
des Pipettierkopfs eine vertikale Achse zugeordnet. Die vertikale
Achse kann auch mit einem Raster und einem Markierungselement ausgerüstet
sein, um das System auf unterschiedliche Pipettenspitzen oder Behälterhöhen
anzupassen. In dieser vereinfachten Anordnung kann eine Flüssigkeitsübertragung
zwischen den einzelnen Behältern oder Behältergruppen,
die in einer Linie angeordnet sind, realisiert werden. Diese vereinfachte
Anordnung kommt aber in praktischer Laborumgebung nicht häufig
vor.
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Erfindungsgemäß wird
eine zweidimensionale Anordnung bevorzugt. Hier werden die Behälter in
einem Array orthogonal angeordnet. Ein typischer Vertreter dieser
Anordnung ist die Mikrotiterplatte. Eine gewünschte Koinzidenz
zwischen dem Pipettierkopf und dem Behälter einer Behältereinheit
wird durch zwei orthogonale Achsenbewegungen erreicht. Es spielt
dabei keine Rolle, welche Einheit in welche Richtung bewegt wird.
Bevorzugt wird der Pipettierkopf in eine Achsenrichtung und die
Behältereinheit in dazu senkrechte Richtung bewegt. Diese vorteilhafte
Lösung ist durch die entsprechende Koordinatentransformation
für die manuelle Flüssigkeitsübertragung
zwischen mehreren Behältereinheiten besonders gut geeignet.
Zu den Behältereinheiten werden jeweils zwei Markierungseinheiten
zugeordnet, wodurch der Pipettierkopf einfach und wiederholt in
eine ausgewählte Position gebracht werden kann.
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Die
manuelle Verschiebung eines Reiters auf einer Führungsachse
kann mit einem Handgriff durchgeführt werden. Die Federung
der Stifte kann so gelöst werden, dass ein Reiter mit kleiner
Kraftausübung aus der gekoppelten Position befreit oder dort
wieder befestigt wird. Bei steifen Systemen kann die Verwendung
eines Hebels für die Betätigung des Stiftes vorteilhaft
sein. Ein weiterer Hebel kann außerdem für die
Verschiebung der Markierungseinheit in dem gekoppelten Zustand auf
dem Reiter verwendet werden.
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Die
Ausführungsformen einer Pipettiereinheit sind bei der Anwendung
von Rastereinheiten nicht eingeschränkt. Die Pipettiereinheit
kann fest integrierte oder austauschbare Module beinhalten. Die Module
können einkanalig oder mehrkanalig sein. Die Pipettiereinheit
kann außer den Modulen für Pipettieren auch Module
für Dispensieren oder Spotten beinhalten. Die verwendeten
Spitzen, Nadeln, Kanäle, Kapillaren oder andere Übertragungseinheiten müssen
nur in einem Raster vorliegen, das zur Behältereinheit
angepasst ist. Die geometrische Position eines Moduls wird mit einem
Kopplungsstift verbunden, wodurch das Übertragungskanal
eine definierte geometrische Position relativ zu der Behältereinheit
bekommt. Die Anzahl der Spitzen oder Kanäle kann Eins oder
mehr sein. Mehrere Spitzen oder Kanäle werden in Linie
oder Matrix angeordnet. Bei einer mehrkanaligen Pipettiereinheit
ist es vorteilhaft, den Rasterbereich seitlich zu begrenzen oder
einen angepassten Rasterstab zu verwenden.
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Eine
vorteilhafte und in der Ausführungsform bevorzugte Lösung
bieten die manuellen Pipetten, die durch eine Aufnahmeeinheit auf
dem Träger befestigt werden. Dadurch kann der Kopf schnell
ausgetauscht werden. Aber auch verschiedene elektrische Pipetten
können schnell eingesetzt werden. Diese Aufnahmemöglichkeit
bietet eine sehr vorteilhafte Lösung für Laboratorien
aller Art, wo Handpipetten eingesetzt werden. Eine Pipette wird
durch die Aufnahmeeinheit mechanisch befestigt, vorteilhaft ist ein
präziser Schnellschließmechanismus. Die Betätigung
der Pipette wird weiterhin auf die gleiche Art und Weise wie in
einem reinen Handbetrieb durchgeführt. Ein eigenständiges
Modul bietet weiterhin die vorteilhafte Lösung für
schnelle Anpassung der Aufgabe. Außerdem wird damit erreicht,
dass ein problematisches Modul die Arbeitsstation nicht blockiert. Dadurch
wird eine sehr preiswerte und effiziente Lösung erreicht.
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Das
Hauptziel der Erfindung liegt in der Flüssigkeitshandhabung
durch Pipettieren, aber die Vorrichtung bietet auch die günstige
Möglichkeit, weitere Module aus der Laborpraxis zu integrieren,
die für die Herstellung, Prozessierung oder Detektion von
Assays notwendig sind. Hierfür können Detektoren, Rührer,
Heizer oder andere Geräte und Module eingesetzt werden,
die durch eine spezielle Aufnahmeeinheit integrierbar sind. So kann
ein Detektor beispielsweise zum Auslesen von Informationen aus einzelnen
Behältern verwendet werden. Für den manuellen
Betrieb der Vorrichtung ist weiterhin keine spezielle Steuerung
notwendig. Es genügt eine mechanische Aufnahme mit definierter
und angepasster Position zur Rastereinheit.
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Die
Arbeitsfläche einer Pipettiervorrichtung mit Rastereinheiten
wird orthogonal aufgeteilt, was für eine visuelle Orientierung
sehr vorteilhaft ist. Die Markierungseinheiten sind visuell klar
erkennbar. Für den Anwender entsteht keine schnelle körperliche Ermüdung
bei den Pipettierarbeiten durch Verwendung von Rastereinheiten,
weil die Arbeiten mit der Pipettiervorrichtung in verschiedener
Körperlage durchgeführt werden können,
was einen deutlichen Unterschied zum direkten manuellen Pipettieren
bedeutet. Die Konzentration des Anwenders wird nicht überfordert,
weil in jedem Arbeitsschritt eine Pause eingelegt und danach die
Arbeit fortgesetzt werden kann.
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Gegenüber
einem automatischen Pipettierroboter erfordert die Pipettiervorrichtung
keine direkte Programmierung und aufwendige Verifikation der Methoden.
Damit ist ein schneller Einsatz möglich. Die erfindungsgemäße
Pipettiervorrichtung kann ohne vorherige aufwendige Schulung und
lang dauernde Einarbeitung verwendet werden.
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Die
Rastereinheiten können auf der Plattform einer Pipettiervorrichtung
beliebig verteilt werden. Dadurch können auch größere
Plattformen mit Rastereinheiten ausgestattet werden, wie zum Beispiel
Plattformen mit 2 × 3 oder sogar 4 × 5 Positionen
für Behältereinheiten. Mit einem Aktivator wird die
aktuelle Rastereinheit ausgewählt und aktiviert. Eine Rastereinheit
kann in einem dreidimensionalen Raum eines Pipettiersystems beliebig örtlich
positioniert werden. Es muss aber eine Verbindung zu dem entsprechenden
Reiter durch mechanische Kopplung realisierbar sein. Bevorzugt ist
die Lösung, in der die Markierungseinheiten auf der Plattform
direkt visuell erkennbar sind, wodurch eine leichte visuelle Verbindung
zu der entsprechenden Behältereinheit hergestellt werden
kann. Optimalerweise ist die Rastereinheit in der Nähe
der Behältereinheit angeordnet.
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In
handelsüblichen Pipettiersystemen wird der Pipettierkopf
zweidimensional bewegt, um eine Positionierung des Pipettierkopfs
zu einem Behälter durchzuführen. Nach Erreichen
der Position wird eine vertikale Bewegung für die Flüssigkeitsübertragung
durchgeführt. Auf einer solchen Plattform können
die einzelnen Rastereinheiten zu den Achsen so zugeordnet werden,
dass sie immer eine relative geometrische Verbindung zu einer Behältereinheit
besitzen. Eine Rastereinheit zur einer aktuellen Behältereinheit
wird mit Hilfe eines Aktivators ausgewählt. Bei einer 2 × 3
Anordnung liegen die Platten beispielweise in 2 Zeilen und 3 Spalten.
Demnach werden insgesamt 12 Rastereinheiten benötigt, um
die Positionierung für jeweilige Behältereinheit
durchzuführen. Ein Aktivator kann eine aktuelle Rastereinheit zur
Behältereinheit mechanisch oder elektronisch erkennen.
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In
einer Pipettiervorrichtung mit Rastereinheiten wird die Präzision
immer plattenorientiert gewährleistet. Durch Verwendung
von kürzeren Längen für die Positionierung, üblicherweise
auf 120 mm beschränkt, kann eine günstigere gerätetechnische
Anordnung realisiert werden. Die aktive Fläche einer Mikrotiterplatte
beträgt 108 mm × 72 mm. Wenn eine 90 Grad Drehung
der Platte berücksichtigt werden soll, dann beträgt
die bevorzugte Länge der Rasterstäbe 120 mm. Die
Länge kann jedoch zwischen 10–1000 mm, aber auch
darüber oder darunter liegen.
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Die
Anwendung von Rastereinheiten ermöglicht auch die Verteilung
von Arbeiten auf separate Plattformen, weil die Positionierung auf
einer Plattform immer plattenbezogen durchgeführt wird.
Eine gesamte Plattform beispielweise mit 2 × 3 Positionen für
Behältereinheiten kann auf zwei separate Plattformen mit
jeweils 1 × 3 Positionen verteilt werden. Damit kann ein
mehrstufiger Arbeitsablauf besser organisiert werden. Kleinere Plattformen
benötigen außerdem weniger Platz im Laboratorium.
Die Anforderungen an Präzision und Geräteaufwand
können auch besser angepasst werden. Für die grundlegenden
Pipettierarbeiten ist eine Gerätekonfiguration mit 1 × 3
Positionen sehr vorteilhaft. Der Pipettierkopf wird in einer Achsenrichtung
zu den drei Behältereinheiten bewegt. Die einzelnen Behältereinheiten
werden dazu in senkrechter Richtung einzeln bewegt. Jeder Behältereinheit
werden zwei Rastereinheiten so zugeordnet, dass in dieser grundlegenden
Konfiguration für die Flüssigkeitshandhabung insgesamt
6 Rastereinheiten verwendet werden.
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In
den Pipettiersystemen ist es oft notwendig, eine vertikale Verschiebung
des Pipettierkopfs durchzuführen. Für die vertikale
Achse kann auch eine Rastereinheit verwendet werden. Damit können Behältereinheiten
mit unterschiedlicher Höhe oder Pipettenspitzen mit unterschiedlicher
Länge verwendet werden. Es kann vorteilhaft sein, eine
stärkere Federung für die Stifte zu verwenden,
und zusätzlich den Kopf mit einem Gegengewicht schweben
zu lassen.
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Die
Verwendung von Rastereinheiten beschränkt die Konfigurationsmöglichkeit
eines mehrachsigen Führungssystems auf der Plattform auf
keiner Weise. Jede Konfigurationsvariante ist realisierbar. Es kann
die Standardform eines Pipettierroboters verwendet werden, bei dem
der Kopf zweidimensional bewegt wird. Genauso kann eine ein- oder zweidimensionale
Bewegung für die Behältereinheiten realisiert
werden. Es besteht auch die Möglichkeit, die einzelnen
Bewegungen auf den Kopf und die Behältereinheiten zu verteilen.
Es ist weiterhin vorteilhaft, die Flüssigkeitsübertragung
in ausgewählter Position durch vertikale Bewegung des Kopfes durchzuführen.
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Gerätetechnisch
gesehen wird die erfindungsmäßige Vorrichtung
zwischen automatischen Robotereinheiten und manuellen Pipetten für
Flüssigkeitshandhabung positioniert. In diesem Segment sind
nur wenige Geräte auf dem Markt vertreten.
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Eine
erfindugsgemäße Pipettiervorrichtung ist schnell,
flexibel, anpassbar, modular, erweiterbar, präzise und
manuell bedienbar. Auch für hoch dichte Mikrotiterplatten
(384, 1536, > 1536)
ist sie geeignet. Die Bedienung einer Pipettiervorrichtung mit Rastereinheiten
stellt keine Spezialkenntnisse voraus. Auch keine Programmierkenntnisse
sind notwendig. Das System kann intuitiv bedient werden. Für
die Bedienung der Vorrichtung ist eine kurze Einleitung ausreichend.
Die Verwendung von Rastereinheiten für die Positionierung
in einer Pipettiervorrichtung ermöglicht eine Konfiguration
zu komplexeren und zusammengesetzten Einheiten. Durch diese technisch
einfachere Lösung entstehen niedrige Kosten bei der Anschaffung
und in dem Betrieb.
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Der
Vorteil der Anwendung von Rastereinheiten in Pipettiervorrichtungen
besteht außerdem darin, dass die Präzision und
der Mechanismus der Positionierung auf die Rastereinheiten ausgelagert wird,
wodurch die Steuerung deutlich vereinfacht werden kann. Dadurch
besteht auch die sehr vorteilhafte Möglichkeit, die Positionierung
manuell, sogar ohne elektrische und elektronische Elementen durchführen
zu können, was bisher in handelsüblichen Robotern
nicht möglich war. Durch die Verwendung von Rastereinheiten
können neue vorteilhafte Gerätekonfigurationen
erstellt werden, die in den biochemischen Laboratorien eine optimale
Anpassung an Arbeitsbedingungen ermöglichen. Der Schwerpunkt liegt
dabei in der Einfachheit bei der Erstellung von Assays. Zu den weiteren
Eigenschaften zählen auch: die übersichtliche
Plattformkonfiguration, eine direkte visuelle Kontrolle von Arbeitsschritten,
die Bedienung ohne Programmierkennstnisse, die Robustheit und der
niedrigere Wartungsaufwand.
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Die
schematischen Zeichnungen im Einzelnen zeigen:
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1 eine
zweidimensionale Anordnung einer Pipettiervorrichtung mit zwei Rastereinheiten,
orthogonal angeordnet zu einer Mikrotiterplatte,
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2A und 2B modifizierte
Varianten von Rastereinheiten, ausgestattet mit Drehrad zur Verstellung
oder mit optischen Elementen zur Visualisierung,
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3 schematische
Darstellung einer Pipettiervorrichtung mit zwei Positionen für
Mikrotiterplatten,
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4A und 4B eine
Rastereinheit mit drei Rasterstaben für die Einstellung
von verschiedenen Rasterabständen für Mikrotiterplatten,
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5 seitliche
Ansicht einer Pipettiervorrichtung mit einem vierkanaligen Pipettierkopf
und mit Begrenzung der Rastereinheiten für die Mehrkanalpipette.
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Ausführliche Beschreibung
der Ausführungsformen der Erfindung
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In
der 1 wird der zentrale Bereich einer Pipettiervorrichtung
in Draufsicht dargestellt (010). Eine Behältereinheit
(120) wird auf einem Führungssystem (110)
positioniert. Die Behältereinheit (120) besteht
aus einzelnen Behältern (122), die in einem Rahmen
(121) zusammengefasst sind. Das Führungssystem
für Behältereinheit (110) besteht aus Führungsachsen
(112), (114) und Reitern (111), (113),
die eine Trägerplatte (115) umfassen, auf der die
Behältereinheit (120) positioniert ist. Die Behälter einer
Behältereinheit sind in regelmäßigen
orthogonalen Rastern angeordnet. Typische Ausführungsform
einer Behältereinheit ist die Mikrotiterplatte, die handelsüblich
mit 96, 384 oder 1536 Behältern angeboten wird. Der Pipettierkopf
(135) einer Pipettiereinheit (134) für
die Flüssigkeitsübertragung befindet sich auf
einem Arm (133), der mit einem Reiter (132) der
Führungsachse (131) verbunden ist. Das Führungssystem
(130) ermöglicht eine Positionierung der Pipettiereinheit
(134) entlang der Zeilenachse (161) des Koordinatensystems
(160). Für die Fixierung der Position der Pipettiereinheit
in einer Spaltenachse (162) wird zum Führungssystem
(130) eine Rastereinheit (140) zugeordnet. Den
Kern der Rastereinheit (140) bildet ein Rasterstab (141)
mit Rasterpositionen (141a), die exakt der Spaltenachsen
der Behältereinheit (120) geometrisch zugeordnet
sind. Die Rastereinheit (140) beinhaltet weiterhin eine Markierungseinheit
(143), die auf einer Führung (142) verschiebbar
ist. Auf der Markierungseinheit ist ein Markierungselement (144)
befestigt. Das Markierungselement trägt einen Markierungsstift
(145), der in einer Rasterposition (141a) eingerastet
werden kann, wodurch die Markierungseinheit fixiert wird. Auf dem
Markierungselement (144) befindet sich außerdem
eine Markierungsposition (146). Nach Entriegelung des Markierungsstiftes
(145) kann die Markierungseinheit verschoben und danach
in einer anderen Position auf dem Rasterstab (141) wieder
fixiert werden. Die Entriegelung, Verschiebung und Fixierung wird
in der Grundversion manuell durchgeführt. Im Pipettiersystem
ist die Position der Markierungseinheit visuell leicht erkennbar.
Das Führungssystem für den Pipettierkopf (130)
enthält auf dem Reiter (132) eine Kopplungseinheit
(136) mit einem Kopplungsstift (137), der in der
Markierungsposition (146) auf der Markierungseinheit (143)
fixiert werden kann. Nach Entriegelung und Verschiebung kann der
Kopf in beliebige Position auf der Achse (131) gebracht werden.
Eine erneute Positionierung zur dargestellten Behältereinheit
(120) kann durch Fixierung mit dem Kopplungsstift (137)
in der Markierungsposition (146) durchgeführt
werden. Die ganze Positionierung kann in der Grundversion rein mechanisch
durchgeführt werden. In einer aufwendigen Version können elektrische
Elemente, wie zum Beispiel Elektromagnete, verwendet werden, um
eine elektronische Steuerung zu ermöglichen. In der dargestellten
Ausführungsform wird dem Führungssystem für
Behältereinheit (110) auch eine Rastereinheit
(150) zugeordnet, die fast identisch zur Rastereinheit
für Pipettiereinheit (140) aufgebaut ist. Die
Achsen der Rastereinheiten (140), (150) bilden
ein orthogonales System. Die Rastereinheit (150) besteht
auch aus einem Rasterstab (151) und einer Markierungseinheit
(153), die auf einer Führung (152) verschiebbar
ist. Der Markierungsstift (155) fixiert eine Rasterposition (151a)
für die Zeilenkoordinaten (161). Zum Führungssystem
(110) wird eine Kopplungseinheit (116) mit einem
Kopplungsstift (117) zugeordnet, der in der Markierungsposition
(156) auf dem Markierungselement fixiert werden kann. Die
Einheiten der Pipettiervorrichtung werden in der Ausführungsform
auf eine Basisplatte fest montiert, die in der 1 nicht
dargestellt aber leicht vorstellbar ist. Die orthogonal angeordneten
Rastereinheiten (140), (150) definieren eine feste
Koordinatenposition auf dem Schnittpunkt der Achsen (161),
(162), die durch Fixierung der Führungssysteme
für Behältereinheit (110) und Pipettiereinheit
(130) zu jeweiligen Rastereinheiten (140), (150)
leicht gefunden werden kann. Dadurch kann der Anwender die Pipettierarbeit
ohne physische und psychische Belastung rein mechanisch durchführen. Die
Entriegelung und Fixierung kann mit einem Hebel, einem Knopf oder
anderen Mechanismen durchgeführt werden, die in der Zeichnung
nicht dargestellt aber für einen Fachmann leicht vorstellbar
sind.
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In
der 2A wird eine modifizierte Version der Rastereinheiten
(140), (150) für eine Pipettiervorrichtung
(011) dargestellt. Die Markierungseinheit für Pipettiereinheit
(143) wird mit einem Drehknopf (148) ergänzt,
der auf einem Modul (143a) befestigt wird. Durch den Drehknopf
(148) kann die Markierungseinheit (143) leicht
verschoben werden. Die Fixierung des Markierungsstifts (145)
kann dem Drehmechanismus angepasst werden. Die gleiche Modifikation gilt
auch für die zweite Rastereinheit (150), die auch mit
einem Drehknopf (158) auf einem Modul (153a) ergänzt
wird. In der 2B ist eine weitere Modifizierung
der Rastereinheiten (140), (150) für
eine Pipettiervorrichtung (012) darsgestellt. In dieser
Version wird eine optische Einheit (149) zur Visualisierung der
Position durch optische Elemente (149a) verwendet. Eine
aktuelle Position wird mit einem nicht dargestellten Knopf ausgewählt
und optisch visualisiert. Dies ermöglicht für
den Anwender eine noch bessere Orientierung im System. Zusätzlich
kann die Markierungseinheit (143) mit einem Modul (143b)
für einen Sensor (149b) ergänzt werden,
der die optisch dargestellte Position erkennt und an eine nicht
dargestellte elektronische Einheit weiter gibt. In der Zeichnung
dargestellte Rastereinheit (150) wird auch mit optischen
Elementen (159a) auf einer optischen Einheit (159)
und mit einem Sensor (159b) auf einem Modul (153b)
ergänzt. Die Modifizierung kann für alle Rastereinheiten
in einer Vorrichtung identisch durchgeführt werden.
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In
der 3 wird eine Pipettiervorrichtung (020)
mit zwei Behältereinheiten (220), (320)
dargestellt, die durch zwei Führungssysteme (210),
(310) positioniert werden. In der Zeichnung wird eine Variante
schematisch dargestellt, bei der auf den Führungssystemen
(210), (310) jeweils nur eine Behältereinheit
positioniert wird. Dadurch können die Rastereinheiten jeweils
auf einen Rasterstab (250), (350) reduziert werden.
Die Rasterpositionen (251), (351) können
dann direkt mit einem Kopplungsstift angefahren werden. Im Vergleich
zur 1 werden in der 3 die Behältereinheiten
um 90° gedreht, wodurch die Dimensionen der jeweiligen
Rasterstäbe geändert werden. Zum Führungssystem
für Pipettiereinheit (130) werden zwei Rastereinheiten
(240), (340) zugeordnet, die entsprechend der
Behälterorientierung angepasst werden. Die Pipettiereinheit wird
entlang der Spaltenachse (261) des Koordinatensystems (260)
bewegt, und durch Fixierung in der Zeilenachse (262) festgehalten.
Sie kann in die zweite Zeilenachse (263), in die mit Pfeilen
(264) dargestellte Position, verschoben werden. Die 3 macht
den Vorteil der Verwendung von Rastereinheiten in einer Pipettiervorrichtung
deutlich. Die Systemarchitektur kann eine einfache Form annehmen.
Es besteht die Möglichkeit, ausschließlich mechanische Elemente
zu verwenden. Das System kann ohne jegliche Steuerungselektronik
vollständig funktionieren. Das System kann dadurch einfach
manuell bedient werden. Dies schränkt aber die erfindungsgemäße Anordnung
keinesfalls ein. Das System kann auch durch elektrische und elektronische
Bauelemente ergänzt werden, wodurch auch eine semiautomatische oder
automatische Bedienung realisiert werden kann.
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Die
große Vielfalt von Behältereinheiten erfordert
eine Anpassung der Rastereinheiten. In der 4A wird
eine Rastereinheit (410) mit drei Rasterstäben
(411), (412), (413) dargestellt. Handelsüblich werden
Mikrotiterplatten mit 96, 384 und 1536 Behältern angeboten.
In dieser Serie werden die Rasterabstände sukzessiv immer
halbiert, wodurch das Raster in einer Linie verdoppelt wird. Die
Markierungseinheit (415) beinhaltet drei Markierungsmodule
(416), (417), (418) mit Markierungsstiften
(416a), (417a), (418a), die immer entsprechend
der Behältereinheit aktiviert werden. In der Markierungsposition
(416b) wird ein Kopplungsstift auf einem Reiter fixiert.
In der Zeichnung wurde die mittlere Position (412) aktiviert, was
einer 384er Platte entsprechen würde. Die Ausführungsform
dient der schematischen Darstellung. Die Rastereinheit kann auch
in anderer Konfiguration verwendet werden. In der 4B wird
eine senkrechte Führungsachse (425) für
eine senkrecht verschiebbare Markierungseinheit (426) verwendet.
Dadurch kann die Anzahl der Markierungseinheiten reduziert werden.
Die Rasterstäbe (421), (422), (423) können
auch räumlich kompakt in einem Block aufgebaut werden.
Das Markierungselement (426) kann so aufgeteilt werden,
dass der Markierungsstift (426a) senkrecht bewegt wird,
und die Markierungsposition (426b) senkrecht nicht verschiebbar
ist. Die ganze Markierungseinheit (426) ist entlang einer
doppelten Führung (424a), (424b) zur
jeweiligen Rasterposition verschiebbar. Die Rastereinheit (420)
lässt sich auch so modifizieren, dass eine senkrechte Verschiebung für
die Rasterstäbe stattfindet. Außerdem können
die Rasterstäbe austauschbar sein, um eine schnelle Anpassung
auf alle Arten von Behältereinheiten zu ermöglichen.
Das System bietet neben dem Pipettieren auch große Vorteile
für die Herstellung von Microarrays in kleinerer oder mittlerer
Dichte ohne großen robotischen Aufwand. Dazu können
angepasste Rasterstäbe eingesetzt werden, um einen gleichmäßigen
Microarray zu erstellen.
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In
der 5 wird ein System (030) mit einer vierkanaligen
Pipettiereinheit (520) in seitlicher Ansicht schematisch
dargestellt. Das System in der 5 entspricht
dem System in der 1. Den Unterschied bildet der
Pipettierkopf, wodurch eine Begrenzung (510) in der Rastereinheit
(140) erforderlich ist. In der dargestellten Ausführungsform
können die letzten drei Rasterpositionen nicht angefahren
werden, weil der Kopf vier Spitzen (522a), (522b), (522c),
(522d) besitzt. Der Trägerarm (523) mit
dem Pipettiermodul (521) wird entsprechend zum Führungssystem
(130) verschoben, um die linke Spitze (522a) auf
der vertikalen Achse (163) in die Position der Markierung
zu bringen, wodurch eine leichte visuelle Orientierung ermöglicht
wird. Die Erfindung ist nicht nur auf diese Ausführungsform
begrenzt, sondern kann auf alle Formen von Pipettiereinheiten angepasst
werden. Es besteht auch die Möglichkeit, angepasste Rasterstäbe
zu verwenden. Der Trägerarm (523) ermöglicht
eine vertikale Verschiebung der Pipettiereinheit (520).
Die Behältereinheiten (120) besitzen unterschiedliche
Höhen, wodurch eine vertikale Positionierung notwendig
ist. Hierfür kann vorteilhaft auch eine vertikale Rastereinheit
verwendet werden, die in der Zeichnung nicht dargestellt ist.
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Die
Zeichnungen zeigen mögliche Ausführungsformen
der Erfindung. Die vorliegende Erfindung ist nicht nur auf die beschriebenen
und in der Zeichnungen dargestellten Ausführungsformen
begrenzt. Ein Fachmann kann davon weitere mögliche Varianten
und Modifikationen ableiten. Insbesondere kann eine optoelektronische
Einheit zur Ergänzung von mechanischen Rasterstäben
vorgesehen werden. Eine erfindugsgemäße Anordnung
ist nicht nur auf Pipettieren begrenzt. Es können auch
andere Formen von Flüssigkeitsübertragungen realisiert werden,
wie zum Beispiel Dispensieren, Spotten. Außerdem können
beliebige Laborelemente mit entsprechenden Anschlussmöglichkeiten
eingesetzt werden, wie zum Beispiel Rührer oder Detektoren.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - DE 202005006970
U1 [0007]
- - DE 102006022817 A1 [0008]