DE102007063440A1 - Screening system for analysis of e.g. aerobic and anaerobic biological reactions, has gas chromatograph provided with auto sampler, and reaction container arrangement arranged in function areas of sampler and adapted to size of areas - Google Patents

Screening system for analysis of e.g. aerobic and anaerobic biological reactions, has gas chromatograph provided with auto sampler, and reaction container arrangement arranged in function areas of sampler and adapted to size of areas Download PDF

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Abstract

The system has a gas chromatograph (1) provided with an auto sampler (2). A reaction container arrangement (3) is arranged within function areas of the sampler and adapted to the size of the function areas. A reaction container (4) is provided with a closure, which exhibits porous or sealed covers. A high pressure capillary is arranged in the sealed cover and stands in connection with a surrounding area and the reaction container. The sealed cover consists of sterilizable material such as non- porous silicon, Teflon(RTM: PTFE) or rubber.

Description

Gegenstand des Patents ist ein Screeningsystem zur direkten Durchführung und Analytik von aeroben und anaeroben biologischen, biochemischen und chemischen Synthese- und Umsetzungsreaktionen. Durch Verknüpfung eines gerührten Mehrfach-Reaktionssystems mit einer Temperiereinheit wurde ein neuartiges selbständiges Screeningsystem geschaffen, dass direkt mit einem Probenname- und Dosiersystem an ein Analysesystem wie GC oder HPLC gekoppelt und durch eine Computergestützte Auswertung ergänzt werden kann. Dieses System arbeitet ohne zusätzliche Roboter- und Pippettiersysteme oder andere Aufarbeitungs- und Auswertestrecken in einem nicht auf Mikrotiterplatten basierten speziell adaptierten Röhrchensystem.object The patent is a screening system for direct implementation and analytics of aerobic and anaerobic biological, biochemical and chemical synthesis and reaction reactions. By linking a stirred multi-reaction system with a tempering unit has been created a novel independent screening system, that directly with a sample name and dosing system to an analysis system such as GC or HPLC coupled and computer aided Evaluation can be supplemented. This system works without additional robotic and pipetting systems or others Processing and evaluation lines in one not on microtiter plates based specially adapted tube system.

Die Biotechnologie gewinnt in den letzten Jahren weiter an Bedeutung bei der Entwicklung von Pharmawirkstoffen, der Durchführung von biokatalytischen Stoffsynthesen und im Abbau von Schadstoffen. Für die Entwicklung dieser Prozesse sind Systeme notwendig, in denen mit einer hohen Probenanzahl Versuche durchgeführt und zeitnah analysiert und ausgewertet werden können. Dabei ist es sinnvoll, die Möglichkeit der Aufnahme einer Reaktionskinetik durch eine mehrfache Probenahme im Reaktionsverlauf einzuplanen.The Biotechnology has become more important in recent years in the development of active pharmaceutical ingredients, the implementation biocatalytic synthesis and degradation of pollutants. For the development of these processes systems are necessary in which carried out experiments with a high number of samples and can be analyzed and evaluated in a timely manner. there it makes sense to consider the possibility of receiving a reaction kinetics scheduled by a multiple sampling in the course of the reaction.

Bei der Durchführung von biologischen, biochemischen und chemischen Synthese- und Umsetzungsreaktionen wird die Analytik meist mittels Gaschromatographie (GC) und Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) durchgeführt.at the implementation of biological, biochemical and chemical Synthesis and reaction reactions, the analysis is usually by means of Gas chromatography (GC) and high performance liquid chromatography (HPLC) performed.

Die bisher in Entwicklung befindlichen und auf dem Markt verfügbaren Screeningsysteme haben Reaktionsgefäße, die auf Microtiterplatten ( WO 2005/107931 A1 ), Serienkultivierung von Mikroorganismen mit Dosierung in Schüttelkolbenbatterien ( US 6,202,713 B1 ) oder Kleinstfermenterbatterien (Dasgip, Sartorius/Braun) basieren. In diesen Reaktoren finden die Versuche statt, die je nach Aufbau während der Reaktion und am Ende analytisch bemessen werden. Dabei erfolgt die Probenahme und -aufarbeitung manuell, über Pumpen und Schlauchsysteme (z. B. Vielkanalprobe- und Analysesystem zur Analyse von Fluiden, DE 197 58 356 ) und über eine Diffusionsmembran und Pumpe (Verfahren und Vorrichtungen zur Bestimmung von Analytenkonzentrationen WO 01/90718 A1 und WO 01/90720 A2 ), mittels Dialyseschläuchen ( WO 99/02961 A1 ) oder über Pipettierroboter ( DE 102 60 691 ). Parameter wie pH, O2 oder CO2 können teilweise direkt erfasst werden (Minifermenter, Schüttelkolbenbatterien). Eine direkte Messwerterfassung ohne Zwischenstationen über eine Substanzerfassung mit GC oder HPLC ist mit diesen Systemen nicht möglich. Es sind immer Zwischenschritte zur Probenaufarbeitung und -reinigung notwendig. Das liegt bei den Reaktionssystemen mit Schüttelkolben und Fermentern an den Abmessungen, die durch ein Probenahmesystem nicht angefahren werden kann und bei den Reaktionssysteme mit Mikrotiterplatten ist wegen ihres geringen Reaktionsvolumen (< 1 ml) und der hohen Schüttelfrequenz (> 300 U/min) während der Reaktion keine unterbrechungsfreie Probenahme und die automatisierte Aufnahme von Reaktionskinetiken möglich.The screening systems, which are currently in development and are available on the market, have reaction tubes which are placed on microtiter plates ( WO 2005/107931 A1 ), Serial cultivation of microorganisms with dosage in shake flask batteries ( US 6,202,713 B1 ) or micro-fertilizer batteries (Dasgip, Sartorius / Braun). In these reactors, the experiments take place, which are measured analytically depending on the structure during the reaction and at the end. The sampling and processing is carried out manually via pumps and hose systems (eg multi-channel sampling and analysis system for the analysis of fluids, DE 197 58 356 ) and via a diffusion membrane and pump (methods and apparatus for determining analyte concentrations WO 01/90718 A1 and WO 01/90720 A2 ), by means of dialysis hoses ( WO 99/02961 A1 ) or via pipetting robots ( DE 102 60 691 ). Some parameters such as pH, O 2 or CO 2 can be determined directly (minerizer, shake flask batteries). Direct data acquisition without intermediate stations via substance detection with GC or HPLC is not possible with these systems. There are always intermediate steps for sample preparation and cleaning necessary. This is the reaction systems with shake flasks and fermenters in the dimensions, which can not be approached by a sampling system and in the reaction systems with microtiter plates is because of their low reaction volume (<1 ml) and the high shaking frequency (> 300 U / min) during the Reaction No interruption-free sampling and automated recording of reaction kinetics possible.

Bei den analytischen Messverfahren wurden Entwicklungen für Hochdurchsatzscreening und Substanzanalysen ( WO 2005/108597 ) und für chromatographische Hochdurchsatzsysteme ( WO 01/88528 A2 ) gemacht. Alternativ dazu wurden auch optische Methoden mit Substraten durchgeführt, die eine Farbreaktion ermöglichen (Optischer Sensor, DE 101 01 576 ).In the analytical measuring methods, developments for high-throughput screening and substance analyzes ( WO 2005/108597 ) and for high-throughput chromatography systems ( WO 01/88528 A2 ) made. Alternatively, optical methods have also been carried out with substrates which allow a color reaction (optical sensor, DE 101 01 576 ).

Somit sind zwei Hauptvarianten bei biologischen Screeningsystemen entwickelt worden. Die eine Variante ist die durch Robotertechnik hochgerüstete meist auf Mikrotiterplattenbasis basierende Screeningtechnik, die von der Versuchszusammenstellung bis zur Probenahme und Aufarbeitung komplett über Robotersysteme geführt wird. Diese meist sehr kostenaufwändigen Systeme erreichen durch den hohen Grad der Automatisierung und den Ersatz der menschlichen Arbeitskraft hohe Durchsätze, die jedoch nur für Großforschungseinrichtungen und Großbetriebe finanzierbar sind. Die zweite Variante ist der miniaturisierte Fermenter. Bei diesen Systemen wird versucht einen Fermenter oder Schüttelkolben mit seiner Instrumentalisierung auf ein Miniaturmaß zu bringen, um eine möglichst große Anzahl gleichzeitig zu nutzen. Die hier erhaltenen Daten dienen der Fermentationsentwicklung und -optimierung. Eine direkte Kopplung eines Screeningsystems mit einem Analysensystem und damit eine direkte Analytik im Reaktionsansatz und -verlauf ist mit den bisherigen Screeningsystemen nicht möglich.Consequently Two major variants have been developed in biological screening systems Service. One variant is the robotically upgraded one Most based on microtiter plate based screening technique, the from the experimental set-up to sampling and processing completely guided by robot systems. These usually very expensive systems reach through the high degree of automation and the replacement of human labor high throughput, but only for large scale research facilities and large farms are financeable. The second variant is the miniaturized fermenter. An attempt is made in these systems a fermenter or shake flask with its instrumentalization to bring a miniature to one as possible large number to use at the same time. The ones preserved here Data are used for fermentation development and optimization. A direct coupling of a screening system with an analysis system and thus a direct analysis in the reaction approach and course is not possible with the previous screening systems.

Die Aufgabe der Erfindung ist es demnach, ein miniaturisiertes Sreeningsystem für aerobe und anaerobe biologische und chemische Reaktionen, mit direkt für die Analytik geeigneten sterilisierbaren Probegefäßen und einer Temperierung für die Reaktionsansätze, dass für die direkte Analytik aus der Gas- oder Flüssigphase der Reaktionsansätze genutzt werden kann und an eine computergesteuerte Messwerterfassung angeschlossen ist, anzubieten.The The object of the invention is therefore a miniaturized screening system for aerobic and anaerobic biological and chemical reactions, with directly sterilizable sample containers suitable for analysis and a temperature for the reaction mixtures, that for direct analysis from the gas or liquid phase the reaction approaches can be used and to a computer-controlled data acquisition is connected to offer.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt mit den Merkmalen des Anspruches 1.The Solution of the problem is achieved with the features of the claim 1.

Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angegeben.advantageous Further developments are specified in the subclaims.

So umfasst das erfindungsgemäße Screeningsystem einen Autosampler eines Analysengerätes mit computergestützter Auswertung und eine an die Größe des Funktionsbereiches des Autosamplers angepasste und innerhalb des Funktionsbereiches angeordnete Reaktionsgefäßanordnung.Thus, the inventive scree comprises ningsystem an autosampler of an analyzer with computer-assisted evaluation and adapted to the size of the functional area of the autosampler and arranged within the functional area reaction vessel arrangement.

Eine vorteilhafte Weiterbildung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsgefäßanordnung einen Reaktionsgefäßträger mit Reaktionsgefäßstellplätzen und auf diesen gehalterte Reaktionsgefäße aufweist.A advantageous development is characterized in that the Reaction vessel assembly a reaction vessel carrier with reaction vessels and on having these supported reaction vessels.

In einer weiteren Ausgestaltung ist unterhalb des Reaktionsgefäßträgers ein als Mehrfachrührsystem ausgebildeter Magnetrührer angeordnet, der für jeden Reaktionsgefäßstellplatz einen Magnetrührantrieb aufweist.In a further embodiment is below the reaction vessel carrier a magnetic stirrer designed as a multiple stirring system arranged for each reaction vessel has a magnetic stirrer.

In einer vorteilhaften Weiterbildung weisen die Reaktionsgefäße einen Verschluss auf.In an advantageous development, the reaction vessels a closure on.

Eine weitere Ausgestaltung ist dadurch gekennzeichnet, dass der Verschluss der Reaktionsgefäße gasdurchlässige oder gasundurchlässige Abdeckungen aufweist.A Another embodiment is characterized in that the closure the reaction vessels gas permeable or having gas impermeable covers.

Eine vorteilhafte Weiterbildung ist dadurch gekennzeichnet, dass für aerobe Versuche eine passive Belüftung durch eine gasdurchlässige Abdeckung aus sterilisierbaren Materialien wie porösem Silikon und für anaerobe Versuche die gasundurchlässige Abdeckung aus sterilisierbaren Materialien wie nichtporösem Silikon, Teflon oder Kautschuk bestehen.A advantageous development is characterized in that for aerobic experiments passive ventilation through a gas-permeable Cover made of sterilizable materials such as porous silicone and for anaerobic experiments the gas impermeable Cover made of sterilizable materials such as nonporous Silicone, Teflon or rubber exist.

In einer weiteren Ausgestaltung ist in der gasdichten Abdeckung eine Überdruckkapillare, die mit der Umgebung und dem Reaktionsraum in Verbindung steht, angeordnet.In a further embodiment is in the gas-tight cover overpressure capillary, which is in communication with the environment and the reaction space, arranged.

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung ist dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsgefäßträger als temperierbarer Block oder als Wasserbad ausgebildet ist.A Another advantageous embodiment is characterized in that the reaction vessel carrier as temperable Block or formed as a water bath.

Basis des Screeningsystems sind Reaktionsgefäße, die einzeln in dem System verwendung finden und sterilisiert sowie mit Medien, Edukten, Mikroorganismen und Enzymen bestückt werden können. Diese Gefäße verfügen typischerweise über einen Grundkörper aus Glas, einen Deckel und einem Einsatz im Deckel zum Verschluss des Gefäßes. Erfindungsgemäß werden im Deckel besondere für den Reaktionsablauf geeignete Materialien eingesetzt. Das sind je nach Prozessablauf:Base of the screening system are reaction vessels, the individually in the system find use and sterilized and with Media, educts, microorganisms and enzymes are equipped can. These vessels have typically over a base of glass, a lid and an insert in the lid to the closure of the vessel. According to the lid special for the reaction sequence suitable materials used. That's ever after process flow:

1. Aerobe Reaktionen1. Aerobic reactions

Um die Reaktionsröhrchen für die Analytik verwenden zu können muss typischerweise eine Einlage im Deckel sein, mit dem sich die Gefäße luftdicht verschließen lassen. Für aerobe Prozesse ist jedoch ein Gasaustausch notwendig. Um eine Kontamination bei biologischen Prozessen und eine übermäßige Verdunstung der Reaktionsflüssigkeit zu vermeiden, ist eine Abschirmung der Gefäße notwendig. Der typischerweise in der Mikrobiologie verwendeter Kolbenverschluss mit Wattestopfen war für dieses System ungeeignet, da eine Probenahme mittels Probenahmespritze durch den Wattestopfen wegen des hohen Widerstandes nicht möglich ist. Überraschenderweise erwies sich auf die Deckelgröße zugeschnittener poröser sterilisierbarer Silikon als geeignetes Verschlussmittel, das sowohl einen ausreichenden Gasaustausch ermöglicht als auch gut von Nadel der Probenahmespritzen durchstechbar ist. Dieser Verschluss garantiert trotz des Gasaustauschs ein stabiles Gasphasengleichgewicht, wodurch reproduzierbare Messungen in der Gas- und Flüssigphase der Röhrchen durchgeführt werden können.Around use the reaction tubes for the analysis to be able to typically have to be an insert in the lid, with which the vessels close airtight to let. For aerobic processes, however, is a gas exchange necessary. To prevent contamination in biological processes and excessive evaporation of the reaction liquid To avoid is a shielding of the vessels necessary. The piston seal typically used in microbiology with cotton plug was unsuitable for this system, as a Sampling by sampling syringe through the cotton plug due high resistance is not possible. Surprisingly proved tailored to the lid size porous sterilizable silicone as a suitable closure agent, which allows both a sufficient gas exchange as well as being pierceable well by needle of the sampling syringes. This Closure guarantees a stable gas phase equilibrium despite the gas exchange, resulting in reproducible measurements in the gas and liquid phases the tube can be performed.

2. Anaerobe Reaktionen2. Anaerobic reactions

Für die Nutzung des Screeningsystems für anaerobe Prozesse musste eine dichter Verschluss und ein Vermeiden von Überdruck durch Gasbildung bei Prozessen wie CO2-Bildung bei der biologischen Gärung gewährleistet werden. Ein dichter Verschluss, der auch gut mit den Nadeln der Probenahmespritzen zu durchstechen ist, kann durch ein Verschluss mit Silikon gewährleistet werden. Ein Entweichen von Überdruck bei Gasbildung ist jedoch nicht möglich. Durch den Einbau einer kurzen Überdruckkapillare am Rand des Septums konnte ein Druckausgleich geschaffen werden, der ein Entstehen von höheren Drücken im Reaktionsgefäß vermeidet aber durch die Kapillare nur einen vernachlässigbaren Eintrag von Luft ermöglicht. Da es bei anaeroben biologischen Systemen meist zur Gasbildung kommt, wird die Überdruckkapillare hauptsächlich für einen Druckausgleich von innen nach außen beansprucht.For the use of the screening system for anaerobic processes, a tight closure and avoidance of overpressure by gas formation in processes such as CO 2 formation in the biological fermentation had to be ensured. A tight seal, which is also easy to pierce with the needles of the sampling syringes, can be ensured by a closure with silicone. However, escape of overpressure during gas formation is not possible. By installing a short Überdruckkapillare at the edge of the septum, a pressure equalization could be created, which avoids the emergence of higher pressures in the reaction vessel but allows only a negligible entry of air through the capillary. Since gas formation usually occurs in anaerobic biological systems, the overpressure capillary is mainly used for pressure equalization from the inside to the outside.

Diese Reaktionsgefäße werden mit Mehrfachrührsystemen verbunden, die eine gleichmäßige Durchmischung einer hohen Probenanzahl in dichter Anordnung ermöglichen und bei aeroben Prozessen eine Belüftung über die Oberfläche gewährleisten.These Reaction vessels are equipped with multiple stirring systems connected, which is a uniform mixing allow a high number of samples in a tight arrangement and ventilation in aerobic processes ensure the surface.

Dieses Rührsystem wird mit einer angepassten Temperiereinheit versehen, der an den Rührstellen Bohrungen für die Reaktionsgefäße enthält und mittels Umlaufthermostat oder Peltiertemperierung in einem Temperaturbereich von 0–100°C temperiert werden ienn. Das Temperiereinheit ist durch eine Isolierschicht vom Rührer getrennt. Die beschriebenen Komponenten wurden zu einem kompakten Screeningsystem zusammengefügt.This Stirring system comes with a customized temperature control unit provided at the stirring holes for contains the reaction vessels and means Circulation thermostat or Peltier temperature control in a temperature range be tempered from 0-100 ° C ienn. The temperature control unit is separated from the stirrer by an insulating layer. The described components have become a compact screening system together.

Dieses Screeningsystem kann durch seine kompakte Bauweise direkt unter Autosampler für die Chromatographie montiert werden und somit für eine direkte Messung in den Reaktionsansätzen verwendet werden. Durch die hohe Flexibilität moderner Autosampler besteht die Option der automatischen Softwaregesteuerten Zudosierung von Flüssigkeiten durch den Autosampler in die einzelnen Versuchsansätze während des Versuchsverlaufs. Dadurch ist ein Substrat- oder Co-substratfeeding möglich. Für eine noch stärkere Integration des Screeningsystems an den Autosampler ist auch die Nutzung eines magnetgerührten temperierten Trays, das direkt an den Sampler montiert wird möglich. Durch die Einbindung des Screeningsystems über eine Software wird die Steuerung des Screeningsystems und Auswertung der Ergebnisse direkt über einen Computer durchgeführt.This screening system can by his Compact design can be mounted directly under autosampler for chromatography and thus be used for a direct measurement in the reaction mixtures. Due to the high flexibility of modern autosamplers, the option of automatic software-controlled metering of fluids through the autosampler into the individual experimental approaches during the course of the experiment. As a result, substrate or co-substrate feeding is possible. For even greater integration of the screening system with the autosampler, it is also possible to use a magnetically tempered tray mounted directly on the sampler. By integrating the screening system via software, the control of the screening system and evaluation of the results is carried out directly via a computer.

Das Chromatographiesystem (z. B. ein Gaschromatograph), ist mit einem Autosampler verbunden. Der Probenehmer des Autosampler ist in drei Richtungen bewegbar und in seiner Bewegung frei programmierbar. Unterhalb des Autosamplers wird statt der sonst vorgesehenen Probenlager das Screeningsystem installiert. Das erfindungsgemäße Screeningsystem kann sowohl mit handelsüblichen Mehrfachrührsystemen als auch mit modifizierte Spezialsystemen ausgestattet sein. Mit dem Probennehmer und der Injektionsnadel des Autosamplers können in programmierbaren Zeitintervallen Proben aus den Reaktionsgefäßen gezogen werden und in das Injekti onsventil des Gaschromatographen aufgegeben und analysiert werden.The Chromatography system (eg, a gas chromatograph) is with a Connected autosampler. The sampler of the autosampler is in three directions movable and freely programmable in its movement. Below the Autosamplers becomes the screening system instead of the usual sample storage Installed. The screening system according to the invention can be used with commercially available multiple stirring systems as well as being equipped with modified special systems. With the sampler and the hypodermic needle of the autosampler at programmable time intervals samples from the reaction vessels and into the injection valve of the gas chromatograph abandoned and analyzed.

Innovativ an diesem System ist die Nutzbarkeit für aerobe und anaerobe Reaktionsansätze, die Entwicklung eines temperierbaren Reaktionssystems für Temperaturbereiche von 0–100°C mit direkt für die Analytik in der Gaschromatographie nutzbaren Reaktionsgefäßen (Probenmengen 1–20 ml). Die Reaktionsgefäße sind sterilisierbar und deshalb für die Kultivierung von Mikroorgansimen und Zellkulturen verwendbar. Ebenso wichtig ist die Entwicklung einer speziellen Analytik, die die direkte Probennahme im laufenden Prozess aus den Reaktionsansätzen ermöglicht. So kann in einem miniaturisierten Reaktionsansatz eine komplette Reaktionskinetik aufgenommen werden. Durch die kontinuierliche Analytik der Produktumsetzung können mit diesem System schneller Prozesse entwickelt werden. Anwendbar ist dieses System in den Bereichen der Entwicklung von Biokatalysen, in der Untersuchung von Stoffwechselvorgängen (Metabolomics), beim Nachweis von biologischen Abbauvorgängen, in der Verfolgung chemischer Reaktionen und in der biochemischen Diagnostik.Innovative in this system, the usability is for aerobic and anaerobic Reaction approaches, the development of a temperature-controlled Reaction system for temperature ranges from 0-100 ° C with directly usable for the analysis in the gas chromatography Reaction vessels (sample quantities 1-20 ml). The reaction vessels are sterilizable and therefore for the cultivation of microorganisms and cell cultures usable. Equally important is the development of a special one Analytics, the direct sampling in the current process from the Reaction approaches allows. So can in one miniaturized reaction mixture a complete reaction kinetics be recorded. Through the continuous analysis of product implementation can develop processes faster with this system become. This system is applicable in the areas of development of biocatalysis, in the study of metabolic processes (Metabolomics), in the detection of biodegradation processes, in the pursuit of chemical reactions and in the biochemical Diagnostics.

Die Erfindung wird anhand von Ausführungsbeispielen und Zeichnungen näher erläutert.The Invention is based on embodiments and drawings explained in more detail.

Es zeigenIt demonstrate

1 eine schematische Darstellung des Screeningsystems mit einem GC-Autosampler, 1 a schematic representation of the screening system with a GC autosampler,

2a in perspektivischer schematischer Darstellung eine Reaktionsgefäßanordnung, 2a in a perspective schematic representation of a reaction vessel arrangement,

2b einen schematischen Querschnitt der Reaktionsgefäßanordnung mit Thermoblock, 2 B a schematic cross section of the reaction vessel arrangement with thermoblock,

2c einen schematischen Querschnitt der Reaktionsgefäßanordnung mit Wasserbad, 2c a schematic cross section of the reaction vessel arrangement with water bath,

2d eine schematische Draufsicht der Reaktionsgefäßanordnung, 2d a schematic plan view of the reaction vessel arrangement,

3a ein Reaktionsgefäß für aerobe Reaktion, 3a a reaction vessel for aerobic reaction,

3b ein Reaktionsgefäß für anaerobe Reaktion, 3b a reaction vessel for anaerobic reaction,

4 eine Darstellung einer SPME und Headspace-Messung mit Acetophenon (AP) und Phenylethanol (PE), 4 a representation of an SPME and headspace measurement with acetophenone (AP) and phenylethanol (PE),

5 eine Darstellung des Wachstums von E. coli in HS-Vergleich Silikon- und Wattestopfen, 5 a representation of the growth of E. coli in HS comparison silicone and cotton plugs,

6 eine Darstellung des B. subtilis Wachstums in GC-HS Röhrchen in Abhängigkeit von der Rührfrequenz, 6 a representation of the B. subtilis growth in GC-HS tubes as a function of the stirring frequency,

7 eine Darstellung der Reduktion eines Ketons (5fach-Ansatz in 20 ml Röhrchen), 7 a representation of the reduction of a ketone (5-fold in 20 ml tubes),

8 Screening verschiedener Hefen auf Reduktion eines Ketons
und 8th Screening of various yeasts for reduction of a ketone
and

9 eine Darstellung der Optimierung der Reduktion eines Ketons mit Hefe. 9 a representation of the optimization of the reduction of a ketone with yeast.

In 1 ist in schematischer Schnittdarstellung ein erfindungsgemäßes Screeningsystem in Kombination mit einem Autosampler 2 eines Gaschromatographen 1 dargestellt. Unterhalb einer Führung 22 des Autosamplers 2 ist eine Reaktionsgefäßanordnung 3 angebracht. In der Reaktionsgefäßanordnung 3 befindet sich eine Vielzahl von Reaktionsgefäßen 4. Eine auf der Führung 22 bewegbare Injektionsnadel 21 kann nun softwaregesteuert in die Reaktionsgefäße 4 eingeführt werden. Eine von der Injektionsnadel 21 aufgenommene Probe wird dann über ein Injektionsventil 11 des Gaschromatographen 1 der Analyse zugeführt. Die Auswertung der Analysenergebnisse erfolgt über einen hier nicht gesondert dargestellten Computer.In 1 is a schematic sectional view of an inventive screening system in combination with an autosampler 2 a gas chromatograph 1 shown. Below a guide 22 the autosampler 2 is a reaction vessel arrangement 3 appropriate. In the reaction vessel arrangement 3 There is a large number of reaction vessels 4 , One on the lead 22 movable injection needle 21 can now be software-controlled in the reaction vessels 4 be introduced. One from the injection needle 21 recorded sample is then via an injection valve 11 of the gas chromatograph 1 fed to the analysis. The analysis of the analysis results is done via a computer not shown here.

In 2a ist die Reaktionsgefäßanordnung 3 schematisch perspektivisch dargestellt. In einen Reaktionsgefäßträger 31 der Reaktionsgefäßanordnung 3 sind eine Vielzahl von Reaktionsgefäßstellplätze 33 eingearbeitet. Ein darunter angeordneter Magnetrührer 32 ist so ausgeführt, dass er jedes einzelne Reaktionsgefäß 4 zu rühren in der Lage ist.In 2a is the reaction vessel arrangement 3 shown schematically in perspective. In a reaction vessel carrier 31 the reaction vessel arrangement 3 are a variety of reaction vessel sites 33 incorporated. An underlying magnetic stirrer 32 is designed so that every single reaction vessel 4 to stir is able.

2b zeigt einen Querschnitt durch die Reaktionsgefäßanordnung 3 mit dem Magnetrührer 32 und dem als Thermoblock nutzbaren Reaktionsgefäßträger 31. In den im Reaktionsgefäßträger 31 eingearbeiteten Reaktionsgefäßstellplätzen 33 befinden sich die Reaktionsgefäße 4. Direkt unterhalb der Reaktionsgefäße 4, integriert im Magnetrührer 32, sind Magnetrührantriebe 34 angeordnet, die in Funktion Magnetrührstäbe 35 in den Reaktionsgefäßen 4 bewegen. 2 B shows a cross section through the reaction vessel assembly 3 with the magnetic stirrer 32 and the usable as a thermoblock reaction vessel carrier 31 , In the reaction vessel carrier 31 incorporated reaction vessel parking spaces 33 are the reaction vessels 4 , Directly below the reaction vessels 4 , integrated in the magnetic stirrer 32 , are magnetic stirrer drives 34 arranged, which in function magnetic stirring bars 35 in the reaction vessels 4 move.

2c zeigt einen Querschnitt durch die Reaktionsgefäßanordnung 3 mit dem Magnetrührer 32 und dem in einem Wasserbad 36 temperierbaren Reaktionsgefäßträger 31. 2c shows a cross section through the reaction vessel assembly 3 with the magnetic stirrer 32 and in a water bath 36 temperature-adjustable reaction vessel carrier 31 ,

2d zeigt die Draufsicht auf eine Reaktionsgefäßanordnung 3. Im Reaktionsgefäßträger 31 sind 60 Reaktionsgefäße 4 in regelmäßigen Abständen angeordnet, so dass ein Autosampler 2 eines Analysengerätes 1 vollautomatisch eine Beprobung zu jedem Zeitpunkt eines Reaktionsablaufes vornehmen kann. Ein Stromanschluss 37 sorgt für die erforderliche Energiezuführung. 2d shows the top view of a reaction vessel assembly 3 , In the reaction vessel carrier 31 are 60 reaction vessels 4 arranged at regular intervals, making an autosampler 2 an analyzer 1 fully automatic sampling at any time of a reaction process can make. A power connection 37 provides the required energy supply.

3a zeigt im schematische Schnitt ein Reaktionsgefäß 4 für die Durchführung einer aeroben Reaktion. Das Reaktionsgefäß 4 weist einen Verschluss 41 auf. Der Verschluss 41 besitzt eine poröse Abdeckung 42. Dadurch ist für aerobe Reaktionssysteme ein Gasaustausch mit der Umgebung möglich. Die Reaktionsgefäße haben typischerweise einen Durchmesser von 10 bis 30 mm und eine Höhe von 20 bis 100 mm. 3a shows in schematic section a reaction vessel 4 for carrying out an aerobic reaction. The reaction vessel 4 has a closure 41 on. The closure 41 has a porous cover 42 , As a result, gas exchange with the environment is possible for aerobic reaction systems. The reaction vessels typically have a diameter of 10 to 30 mm and a height of 20 to 100 mm.

Das Reaktionsgefäß 4 in der 3b eignet sich insbesondere für anaerobe Reaktionsabläufe. Der Verschluss 41 besitzt eine gasdichte Abdeckung 43. Eine in der gasdichten Abdeckung 43 angeordnete Überdruckkapillare 44 sorgt dafür, dass die Druckverhältnisse im Reaktionsgefäß 4 dem Normaldruck entspricht.The reaction vessel 4 in the 3b is particularly suitable for anaerobic reaction processes. The closure 41 has a gas-tight cover 43 , One in the gas-tight cover 43 arranged overpressure capillary 44 ensures that the pressure conditions in the reaction vessel 4 corresponds to the normal pressure.

Als poröse Abdeckung 42 wird zweckmäßigerweise poröses Silikon eingesetzt. Als gasdichte Abdeckung 43 wird durchstechbares Material aus Silikon, Kautschuck oder Teflon eingesetzt.As a porous cover 42 Expediently, porous silicone is used. As a gas-tight cover 43 is used pierceable material made of silicone, rubber or Teflon.

BeispieleExamples

Beispiel 1example 1

Headspace- und SPME-Analytik im ScreeningsystemHeadspace and SPME analytics in the screening system

Grundlage für das Screeningsystem ist die Anwendung moderner Analytik wie der SPME-Technik, die eine Messung auch geringer Probenkonzentrationen aus der Gasphase oder dem flüssigen Ansatz ermöglicht.basis for the screening system is the application of modern analytics like the SPME technique, which allows a measurement even of low sample concentrations from the gas phase or the liquid approach.

Mit dem Headspace und dem SPME-System wurden Messungen zur Analysierbarkeit von Substanzen und zur Umsetzung in Biotransformationssystemen durchgeführt. Sie zeigten eine gute Reproduzierbarkeit und ermöglichten eine quantitative Auswertung der Umsetzung. Es zeigte sich auch die deutlich höhere Empfindlichkeit des SPME-Systems.With The headspace and the SPME system were measured for analysis of substances and implemented in biotransformation systems. They showed good reproducibility and made possible a quantitative evaluation of the implementation. It turned out too the significantly higher sensitivity of the SPME system.

4 zeigt die deutlich höhere Empfindlichkeit der SPME-Analytik gegenüber der normalen Headspace-Analytik. Es ergab sich bei Acetophenon ein 85-fach stärkeres Signal und bei Phenyethanol ein 480-fach stärkeres Signal. Bei Phenylethanol konnte diese hohe Verstärkung durch ein für Alkohole selektives SPME-Material erreicht werden. Daran zeigt sich die Wichtigkeit der Anpassung des SPME-Messsystem an die Analyten. 4 shows the much higher sensitivity of the SPME analysis compared to the normal headspace analysis. Acetophenone gave an 85-fold stronger signal and phenyethanol a 480-fold stronger signal. In the case of phenylethanol, this high amplification could be achieved by an alcohol-selective SPME material. This shows the importance of adapting the SPME measuring system to the analytes.

Beispiel 2Example 2

Wachstum von Mikroorganismen im entwickelten ScreeningsystemGrowth of microorganisms in the developed screening system

Zur Bewertung der Einsetzbarkeit der Reaktionsröhrchen wurden verschiedene Grundparameter für die Biotransformation untersucht. Dabei wurden für verschiedene Anwendungsfälle Lösungen entwickelt, die einen stabilen Einsatz des Systems ermöglichen.to Evaluation of the applicability of the reaction tubes were investigated various basic parameters for biotransformation. There were solutions for various applications designed to enable a stable use of the system.

In den Reaktionsröhrchen wurden verschiedene gasdurchlässige Stopfen eingesetzt und deren Nutzbarkeit durch Wachstumsversuche mit Mikroorganismen getestet. Weiterhin wurden verschiedene Magnetrührstäbe gestestet und durch vergleichende Versuche mit verschiedenen Füllständen die optimale Füllhöhe in aeroben Versuchen ermittelt (5). Durch Versuche mit verschiedenen Rührgeschwindigkeiten konnte die optimale Rührfrequenz für aerobe Versuche ermittelt werden (6).In the reaction tube various gas-permeable plug were used and their usability tested by growth experiments with microorganisms. Furthermore, various magnetic stirrers were tested and determined by comparative experiments with different levels, the optimum filling level in aerobic experiments ( 5 ). By experiments with different stirring speeds, the optimal stirring frequency for aerobic experiments could be determined ( 6 ).

Die in 5 dargestellte Versuchsreihe mit Bemessung des Mikroorganismenwachstums von E. coli in Ansätzen mit 5, 10 und 15 ml Befüllung der 20 ml Reaktionsröhrchen wurde mit zwei verschiedenen gasdurchlässigen Stopfen durchgeführt (Wattestopfen, Stopfen aus porösem Silikon). Es zeigte sich, dass die beste Sauerstoffversorgung bei einem Füllstand von 5 ml gegeben ist. Die gasdurchlässigen Stopfen aus Watte und aus porösem Silikon waren beide gleichwertig einsetzbar.In the 5 shown test series with assessment of the microorganism growth of E. coli in batches with 5, 10 and 15 ml filling the 20 ml reaction tubes was performed with two different gas-permeable plug (cotton plug, porous silicone plug). It was found, that the best oxygen supply is given at a level of 5 ml. The gas-permeable cotton and porous silicone stoppers were both equally usable.

Beispiel 3Example 3

Biotransformationen im entwickelten ScreeningsystemBiotransformations in the developed screening system

Bei der Biotransformation werden durch chemische Synthesen hergestellte Ausgangsstoffe mittels biochemischer Umsetzungen mit Biokatalysatoren (Enzyme, Mikroorganismen, pflanzliche und tierische Zellen) in eine Zielsubstanz umgewandelt. Bei der Auswertung dieser Biotransformationen ist eine spezifische Analytik für die Detektion der Umsetzung wichtig. Das Screening von Stoffumwandlungen mit einer schnellen Ergebnisdetektion ist bisher immer ein Engpass in der Entwicklung von Biotransformationen.at The biotransformation are produced by chemical syntheses Starting materials by means of biochemical reactions with biocatalysts (Enzymes, microorganisms, plant and animal cells) in one Target substance converted. In the evaluation of these biotransformations a specific analysis is important for the detection of the reaction. The screening of metabolic transformations with a fast result detection has always been a bottleneck in the development of biotransformations.

Ein Beispiel für die Biotransformation ist die Reduktion von prochiralen Ketoverbindungen zu chiralen Alkoholen (siehe 7).An example of biotransformation is the reduction of prochiral keto compounds to chiral alcohols (see 7 ).

Im Rahmen der bisherigen Arbeiten wurde ein applikationsspezifisches Screeningsystem entwickelt, das es ermöglicht in kleinen Testansätzen eine große Anzahl verschiedener Reaktionen zu untersuchen und schnell Ergebnisse über die Reaktionsverläufe zu liefern. Die Reaktionsgefäße sind sterilisierbar und somit auch für biologische Prozesse nutzbar.in the The scope of work to date has become an application-specific one Developed screening system that allows in small Test approaches a large number of different reactions to investigate and quickly find out about the reaction patterns to deliver. The reaction vessels are sterilizable and therefore also usable for biological processes.

Beispiel 4Example 4

Durchführung von Screeningreihen zur BiotransformationCarrying out screening series for biotransformation

In dem entwickelten und aufgebauten Screeningsystem können Reihen von Biotransformationen durchgeführt, analysiert und ausgewertet werden. Dabei können sowohl Screeninguntersuchungen für die Umsetzung bestimmter Substanzen mit verschiedenen Biokatalysatoren (8), als auch Optimierungsreihen für bestimmte Biokatalysatoren mit bestimmten Substanzen (9) durchgeführt werden. Durch die Verwendung des miniaturisierten Systems konnten aus einer geringen Mikroorganismenmenge und geringen Mengen an Testsubstanzen eine Vielzahl von Ansätzen hergestellt und untersucht werden.In the developed and constructed screening system, series of biotransformations can be performed, analyzed and evaluated. Both screening tests for the reaction of certain substances with different biocatalysts ( 8th ), as well as optimization series for certain biocatalysts with certain substances ( 9 ) be performed. By using the miniaturized system, a large number of approaches could be prepared and investigated from a small amount of microorganisms and small amounts of test substances.

Mittels Gaschromatographie mit chiraler Trennsäule können die Versuche direkt bemessen und ausgewertet werden. Somit ist eine schnelle Auswertung der Versuche möglich.through Gas chromatography with chiral separation column can The tests are directly measured and evaluated. Thus, one is fast evaluation of the experiments possible.

Die 8 und 9 zeigen typische Screening- und Optimierungsreihen. In 8 ist der Vergleich von 11 Hefen zur Reduktion eines Ketons dargestellt. In 9 sind die Ergebnisse der Variation von Parametern (Hefekonzentration und -feeding) zur Reduktion eines Ketons mit Hefe 1 dargestellt.The 8th and 9 show typical screening and optimization series. In 8th the comparison of 11 yeasts for the reduction of a ketone is shown. In 9 are the results of the variation of parameters (yeast concentration and feeding) for the reduction of a ketone with yeast 1 shown.

11
Analysengerätanalyzer
1111
Injektionsventilinjection valve
22
Autosamplerautosampler
2121
Injektionsnadelinjection needle
2222
Führungguide
33
ReaktionsgefäßanordnungReaction vessel arrangement
3131
ReaktionsgefäßträgerReaction vessel carrier
3232
Magnetrührermagnetic
3333
ReaktionsgefäßstellplatzReaction vessel Pitch
3434
MagnetrührantriebMagnetic drive
3535
Magnetrührstabmagnetic
3636
Wasserbadwater bath
3737
Stromanschlusspower connection
44
Reaktionsgefäßreaction vessel
4141
Verschlussshutter
4242
poröse Abdeckungporous cover
4343
dichte Abdeckungdensity cover
4444
ÜberdruckkapillareÜberdruckkapillare

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  • - DE 10101576 [0005] - DE 10101576 [0005]

Claims (8)

Screeningsystem umfassend einen Autosampler (2) eines Analysengerätes (1) mit computergestützter Auswertung und eine an die Größe des Funktionsbereiches des Autosamplers (2) angepasste und innerhalb des Funktionsbereiches angeordnete Reaktionsgefäßanordnung (3).Screening system comprising an autosampler ( 2 ) of an analyzer ( 1 ) with computer-aided evaluation and a size of the functional area of the autosampler ( 2 ) and arranged within the functional range reaction vessel arrangement ( 3 ). Screeningsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsgefäßanordnung (3) einen Reaktionsgefäßträger (31) mit Reaktionsgefäßstellplätzen (33) und auf diesen gehalterte Reaktionsgefäße (4) aufweist.Screening system according to claim 1, characterized in that the reaction vessel arrangement ( 3 ) a reaction vessel carrier ( 31 ) with reaction vessel locations ( 33 ) and on these supported reaction vessels ( 4 ) having. Screeningsystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass unterhalb des Reaktionsgefäßträgers (31) ein als Mehrfachrührsystem ausgebildeter Magnetrührer (32) angeordnet ist, der für jeden Reaktionsgefäßstellplatz (33) einen Magnetrührantrieb (34) aufweist.Screening system according to claim 1 or 2, characterized in that below the reaction vessel carrier ( 31 ) a magnetic stirring device designed as a multiple stirring system ( 32 ) arranged for each reaction vessel ( 33 ) a magnetic stirrer drive ( 34 ) having. Screeningsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsgefäße (4) einen Verschluss (41) aufweisen.Screening system according to one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction vessels ( 4 ) a closure ( 41 ) exhibit. Screeningsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Verschluss (41) der Reaktionsgefäße (4) gasdurchlässige oder gasundurchlässige Abdeckungen (42, 43) aufweist.Screening system according to one of claims 1 to 4, characterized in that the closure ( 41 ) of the reaction vessels ( 4 ) Gas-permeable or gas-impermeable covers ( 42 . 43 ) having. Screeningsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass für aerobe Versuche eine passive Belüftung durch eine gasdurchlässige Abdeckung (42) aus sterilisierbaren Materialien wie porösem Silikon und für anaerobe Versuche die gasundurchlässige Abdeckung (43) aus sterilisierbaren Materialien wie nichtporösem Silikon, Teflon oder Kautschuk bestehen.Screening system according to one of claims 1 to 5, characterized in that for aerobic experiments passive ventilation through a gas-permeable cover ( 42 ) made of sterilizable materials such as porous silicone and for anaerobic experiments the gas-impermeable cover ( 43 ) made of sterilizable materials such as nonporous silicone, Teflon or rubber. Screeningsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der gasdichten Abdeckung (43) eine Überdruckkapillare (44), die mit der Umgebung und dem Reaktionsraum in Verbindung steht, angeordnet ist.Screening system according to one of claims 1 to 6, characterized in that in the gas-tight cover ( 43 ) an overpressure capillary ( 44 ), which communicates with the environment and the reaction space, is arranged. Screeningsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsgefäßträger (31) als temperierbarer Block oder als Wasserbad (36) ausgebildet ist.Screening system according to one of claims 1 to 7, characterized in that the reaction vessel carrier ( 31 ) as a temperable block or as a water bath ( 36 ) is trained.
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