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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Massenspektrometriesysteme
und -verfahren und insbesondere auf Systeme und Verfahren, die ein
Einführen
von zwei oder mehr Ionenströmen in
einen Massenspektrometerkanal in einer verschachtelten Weise oder
einer Zeitmultiplexweise ermöglichen.
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Ein
Kombinieren von Flüssigchromatographie
(LC; LC = liquid chromatography) oder Gaschromatographie (GC) mit
Massenspektrometrie (MS) ist ein leistungsstarker Ansatz, um die
Konzentration von Zielverbindungen in komplexen Probematrizen zu
bestimmen. Proben könnten
unter anderem biologische Fluide oder Umweltproben umfassen.
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Bei
der Anwendung von Flüssig-
oder Gaschromatographie auf eine Mischung von Verbindungen in einer
probehaltigen Matrix werden die Verbindungen getrennt und eluieren
nacheinander in entweder einem flüssigen oder einem Gasstrom
aus dem Chromatographiesystem. Der flüssige oder der Gasstrom wird
dann zur Massenspektrometrieanalyse in ein Massenspektrometer eingeführt. In
dem Massenspektrometer werden Verbindungen mit Verfahren, die in
der Technik bekannt sind, wie z. B. Atmosphärendruckionisation (API; API
= atmospheric pressure ionization), die typisch für LC/MS-Systeme ist,
und Elektronenstoßionisation
(EII; EII = electron impact ionization), die typisch für GC/MS-Systeme ist,
ionisiert.
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Eine
Massenspektrometeranalyse kann durch eine Durchführung von zwei oder mehr Stufen einer
Massenanalyse hintereinander bzw. im Tandem (MS/MS) wesentlich verbessert
werden. Bei dem am häufigsten
verwendeten MS/MS-Modus werden Ionen der Zielverbindung mit einem
bestimmten Masse-Ladung-Verhältnis (m/z)
durch einen ersten Massenanalysator in einer ersten Stufe einer
Massenanalyse unter allen Ionen verschiedener m/z-Werte, die in
der Ionenquelle gebildet sind, ausgewählt. Die ausgewählten Ionen
werden auch als Vorläuferinnen bezeichnet
und die resultierende Ionenverteilung wird Vorläufermassenspektrum genannt,
das das gleiche Spektrum ist, das auch in Nicht-Tandem-Instrumenten
erzeugt wird.
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Zwischen
den beiden Analysestufen werden die Ionen typischerweise einer bestimmten
Masseveränderungsreaktion,
wie z. B. einer stoßinduzierten
Dissoziation (CID; CID = collision-induced dissociation) oder stoßmäßig aktivierten
Dissoziation (CAD; CAD = collisionally activated dissociation),
unterzogen, so dass der nachfolgende Massenanalysator eine unterschiedliche
Verteilung von m/z-Werten zur Analyse hat. Zu diesem Zweck werden
die Vorläuferinnen
in eine Stoßzelle
gerichtet, in der dieselben mit Energie versorgt werden, typischerweise durch
einen Stoß mit
einem neutralen Gasmolekül, um
eine Ionendissoziation und einen Übergang in Fragmentionen zu
induzieren.
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In
der zweiten Stufe einer Massenanalyse laufen die Fragmentionen und
etwaige nicht dissoziierte Vorläuferinnen
in einen zweiten Massenanalysator, wie z. B. einen Vierpolanalysator,
einen Ionenfallenanalysator, einen Flugzeitanalysator oder einen anderen
Analysator, der elektromagnetische Felder und Ionenoptik verwendet.
Für jede
der Vorläuferioneneinheiten
gibt es eine entsprechende Verteilung von Reaktionsproduktionen,
die Produktionenspektrum genannt wird. Die Ionen stehen schließlich mit
einem Detektorsystem in Wechselwirkung, das Signalverarbeitungselektronik
umfasst, die ein Ionenmassenspektrum in regelmäßigen Zeitintervallen während der
gesamten chromatographischen Trennung aufzeichnet. Wenn die Ionenintensität für alle Kombinationen
der Vorläufer-
und Produkt-m/z-Werte gemessen ist, wird ein dreidimensionales Array
von Daten (Vorläufer-m/z
gegenüber
Produkt-m/z gegenüber
Intensität),
das üblicherweise
als GC/MS/MS- oder LC/MS/MS-Datensatz bezeichnet wird, erzeugt. Aus
jedem Datensatz können
Mischungen von Ionen ohne vorherige Trennung ihrer Moleküle herausgelöst werden
und viele strukturelle Informationen über einzelne Verbindungen können erhalten
werden. Tandem-MS/MS-Instrumente verbessern eine Erfassungsspezifität gegenüber Einzelstufen-Massenspektrometern
stark, da Ionen, die in einer Kombination aus Vorläufer-m/z-
und Produkt-m/z-Werten auftreten, spezifischer für ein bestimmtes Analyt sind
als nur der Vorläufer-m/z-Wert,
wie er in Nicht-Tandem-Instrumenten gegeben ist.
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Obwohl
die obigen Entwicklungen in der Massenspektrometrie bedeutende Fortschritte
geschaffen haben, sind weitere Verbesserungen wünschenswert. Herkömmliche
MS/MS-Instrumente können
z. B. typischerweise keine Informationen über Vorläufer-m/z behalten, nachdem
das Ion fragmentiert wurde. So dürfen
zu einer Zeit Ionen mit nur einem m/z-Wert fragmentiert werden,
wobei die Fragmente der Ionen mit ausgewähltem m/z-Wert weiter zu der
zweiten Stufe einer Massenanalyse geleitet werden. Unabhängig von
dem Typ von Massenanalysator, der für die erste Stufe einer MS
bei einem MS/MS-Experiment verwendet wird, wird die erste Stufe
dahin gehend als ein Masse-„Filter” verwendet, dass
nur Ionen eines schmalen Bereichs von m/z-Werten aus der ersten
Stufe zu einer Zeit angenommen werden. Um das Produktspektrum von
Ionen zu erhalten, die andere m/z-Werten aufweisen, muss das Experiment
wiederholt werden, um Ionen aus jedem unterschiedlichen Vorläufer-m/z-Wert
zu erzeugen. Um einen hohen Durchsatz zu erzielen, ist es üblich, dass
viele unterschiedliche MS/MS-Instrumente in einem Labor vorhanden
sind, um es zu ermöglichen,
dass Experimente an Proben für
mehrere unterschiedliche Ziel-Vorläufer-m/z-Werte auf einmal laufen,
oder noch üblicher,
um es zu ermöglichen, dass
mehrere Proben gleichzeitig laufen können.
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Ein
Erwerben mehrerer unterschiedlicher MS/MS-Systeme für ein Labor
jedoch kann sehr kostspielig sein. Der TOF-Analysator z. B. ist ein komplexes Instrument
mit vielen teuren Komponenten, wie z. B. Maschinenbasisplatten,
Elektronik, Vakuumverteilern, Vakuumpumpen, Durchleitvorrichtungen,
Ionentransportmehrpolen und Pulsierern und Spiegeloptik. Außerdem kann
es verschwenderisch sein, unterschiedliche Proben gleichzeitig auf
unterschiedlichen Maschinen laufen zu lassen, wenn ein Teil der Ionenoptikkomponenten
an den unterschiedlichen Maschinen identische Funktionen liefert
und wenn die Betriebslebensdauern relativ lang sind. So wäre es wünschenswert,
die Kosten zu reduzieren und/oder den Durchsatz mehrerer MS/MS-Systeme zu
erhöhen.
Insbesondere wäre
es wünschenswert, die
analytische Kapazität
von zwei oder mehr MS/MS-Systemen für weniger als die Kosten von zwei
oder mehr MS/MS-Systemen bereitzustellen.
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Massenspektrometersystem
oder ein Massenspektrometer mit verbesserten Charakteristika zu
schaffen.
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Diese
Aufgabe wird durch ein Massenspektrometersystem gemäß Anspruch
1 oder 21 oder ein Massenspektrometer gemäß Anspruch 16 gelöst.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Massenspektrometersysteme
und insbesondere auf Systeme, die die analytischen Fähigkeiten
von zwei oder mehr Massenspektrometersystemen in einem einzelnen
Instrument bereitstellen. Bei bestimmten Aspekten werden Systeme
und Verfahren bereitgestellt, die ein Einführen von zwei oder mehr Ionenströmen in einen
Massenspektrometerkanal in einer verschachtelten Weise oder einer
Zeitmultiplexweise ermöglichen.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der Erfindung umfasst ein Massenspektrometersystem eine erste Ionenquelle,
die Ionen in einem ersten Ionenstrom erzeugt. Das Massenspektrometersystem umfasst
eine zweite Ionenquelle, die Ionen in einem zweiten Ionenstrom erzeugt.
Eine Ioneneinlassvorrichtung mit einer Kapillare oder einem Rohr
oder einer Öffnung nimmt
den ersten und den zweiten Ionenstrom auf und führt separat Ionen in dem ersten und
dem zweiten Ionenstrom in einen Massenspektrometerkanal ein. Ein
Massenanalysator ist konfiguriert, um Ionen aus dem Kanal aufzunehmen
und zu analysieren. Bei einem Aspekt führt die Ioneneinlassvorrichtung,
z. B. Kapillare oder Rohr, Ionen in dem ersten und dem zweiten Ionenstrom
in abwechselnder Sequenz in den Massenspektrometerkanal ein.
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Gemäß einem
weiteren Ausführungsbeispiel der
Erfindung umfasst ein Massenspektrometersystem eine erste Ionenquelle,
die Ionen in einem ersten Ionenstrom erzeugt. Das Massenspektrometersystem
umfasst eine zweite Ionenquelle, die Ionen in einem zweiten Ionenstrom
erzeugt. Eine Ioneneinlassvorrichtung, die eine Kapillare oder ein
Rohr oder eine Öffnung
umfasst, führt
Ionen in dem ersten und dem zweiten Ionenstrom in einer verschachtelten Weise
in einen einzelnen Flugweg zusammen bzw. lässt diese konvergieren. Eine
erste Ionenführung nimmt
Ionen in dem Flugweg von der Ioneneinlassvorrichtung, z. B. der
Kapillare, auf und führt
dieselben. Eine Stoßzelle
empfängt
und dissoziiert Ionen in dem Flugweg von der ersten Ionenführung. Ein
Massenanalysator empfängt
und analysiert die dissoziierten und nicht dissoziierten Ionen in
dem Flugweg von der Stoßzelle.
Bei einem Aspekt ist ein Signalprozessor konfiguriert, um Daten
für den
ersten und den zweiten Ionenstrom in einer einzelnen Datendatei
zu erzeugen. Bei einem weiteren Aspekt ist der Massenanalysator
mit einem Demultiplexer gekoppelt, der konfiguriert ist, um die
einzelne Datendatei in separate Datendateien zu konvertieren, die
dem ersten und dem zweiten Ionenstrom entsprechen.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt ist ein Massenspektrometersystem vorgesehen, das
einen Massenanalysator und zwei oder mehr Ionenquellen umfasst.
Ionenströme,
die durch die zwei oder mehr Quellen erzeugt werden, werden physisch
kombiniert, jedoch elektrisch gepulst, so dass das Massenspektrum
der zwei oder mehr Ionenströme
unabhängig
mit dem Massenanalysator analysiert wird. Bei bestimmten Aspekten
umfasst das System ein Austrittsrohr, das mit mehreren Eintrittsrohren
gekoppelt ist, wobei die Ionenströme kombiniert werden, indem die
mehreren Eintrittsrohre in das einzelne Austrittsrohr verbunden
werden. Bei bestimmten Aspekten umfasst das System eine oder mehrere
Spannungsquellen zum Steuern der Ionenquellen, wobei eine variierende
Spannung eine Ionenerzeugung durch die zwei oder mehr Ionenquellen
und/oder eine Ionenübertragung
an- und abschaltet. Bei bestimmten Aspekten werden die Ionenströme physisch
in einer Region verbunden, die einen Druck aufweist, der kleiner
ist als der Druck einer Ionenerzeugungskammer, jedoch größer als
der Druck einer nachfolgenden Vakuumstufe.
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Eine
Bezugnahme auf die verbleibenden Abschnitte der Beschreibung, einschließlich der
Zeichnungen und Ansprüche,
lässt weitere
Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung erkennen. Weitere
Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung sowie die Struktur
und Funktionsweise verschiedener Ausführungsbeispiele der vorliegenden
Erfindung sind unten unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen
detailliert beschrieben. In den Zeichnungen zeigen gleiche Bezugszeichen
identische oder funktionsmäßig ähnliche
Elemente an.
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Bevorzugte
Ausführungsbeispiele
der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Bezug nehmend auf
die beiliegenden Zeichnungen näher
erläutert.
Es zeigen:
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1 ein
Massenspektrometersystem gemäß einem
exemplarischen Ausführungsbeispiel
der Erfindung; und
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2 ein
Massenspektrometersystem gemäß einem
weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung.
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1 zeigt
ein Massenspektrometersystem gemäß einem
Ausführungsbeispiel.
Das System 100, das gezeigt ist, umfasst eine Gehäusestruktur 1,
die zwei oder mehr Ionenerzeugungsregionen 2 und 4 entweder
beinhaltet oder verbindet. Das Gehäuse 1 definiert eine
Kammer 5, in die zwei oder mehr Ionenströme mittels
eines einzelnen Eintritts 7 eingeführt werden. Jeder Ionenstrom
wird mit einer Vorrichtung 15 in einen einzelnen Flugweg
kombiniert oder zusammengeführt.
Der einzelne Flugweg oder Ionenkanal erstreckt sich dann von der
Kammer 5 zu einem Analysatorabschnitt. Der Ionenkanal oder
Massenspektrometrie-(MS-)Kanal könnte
verschiedene Komponenten umfassen, die den Flugweg von Ionen steuern,
wie z. B. eine erste Ionenführung 30,
eine Stoßzelle 46,
eine zweite Ionenführung 38 und
einen Massenanalysator 62. Allgemein ist ein MS-Kanal durch
den Flugweg von Ionen, wie er durch die verschiedenen MS-Komponenten
gesteuert wird, definiert. Wie in 1 gezeigt
ist, wird z. B. ein erster Ionenstrom durch eine Ioneneinlassvorrichtung,
die eine Strahlkonvergenzkapillare 15 (oder ein Rohr oder
eine Öffnung)
umfasst, in den Kanal aus einer ersten Ionenquelle 9 eingeführt und
ein zweiter Ionenstrom wird durch die Strahlkonvergenzkapillare 15 in
den Kanal von einer zweiten Ionenquelle 11 eingeführt. Wie
unten detaillierter beschrieben werden wird, können zwei (z. B. erster und
zweiter Ionenstrom) oder mehr Ionenströme separat in einer Zeitmultiplexweise
in den MS-Kanal eingeführt
werden. Der Massenanalysator empfängt und erfasst die Ionen und
erzeugt eine Massespektrumdatendatei, die das kombinierte Massespektrum
(z. B. des ersten und des zweiten Ionenstroms) der Ionen in dem MS-Kanal
darstellt. Ein Demultiplexer könnte
verwendet werden, um das kombinierte Massespektrum zu verarbeiten,
um einzelne Massespektrumdateien für die einzelnen Ionenströme zu erzeugen.
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Bei
einem Ausführungsbeispiel
der Erfindung umfasst die Probequelle 10 eine Analysetrennvorrichtung 6,
die eine Flüssigkeit,
die eine interessierende Probe beinhaltet, aus einem Probezerstäuber 9 bereitstellt. Ähnlich könnte eine
Probequelle 12 eine Analysetrennvorrichtung 8 umfassen,
die eine Flüssigkeit,
die eine interessierende Probe beinhal tet, zu einem Probezerstäuber 11 liefert.
Eine Probe könnte
ein beliebiges flüssiges
Material sein, das gelöste
Feststoffe beinhaltet, oder eine Mischung aus Materialien, die in
einem Lösungsmittel
gelöst
sind. Proben beinhalten typischerweise eine oder mehrere interessierende
Komponenten und könnten
aus einer Vielzahl von Quellen hergeleitet sein, wie z. B. Lebensmitteln
oder Umweltmaterialien, wie z. B. Abwasser, Erde oder Getreide.
Proben könnten
außerdem
biologische Proben umfassen, wie z. B. Gewebe oder Fluid, das von
einem Gegenstand (z. B. einer Pflanze oder einem Tier) isoliert
wird, die ein Plasma, Serum, eine Rückenmarksflüssigkeit, Samen, Lymphflüssigkeit, äußere Abschnitte
von Haut, dem Atem-, Eingeweide- und urogenitalen Trakt, Tränen, Speichel,
Milch, Blutzellen, Tumore, Organe und auch Proben von in-vitro-Zellkulturbestandteilen
und etwaige biochemische Bruchteile derselben umfassen, jedoch nicht
darauf beschränkt
sind. Nützliche Proben
könnten
außerdem
Kalibrierungsstandards oder Referenzmassestandards beinhalten.
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Die
Analytprobe(n) könnte(n)
in einer flüssigen
oder gasförmigen
Form vorliegen, die Zerstäuber 9 und 11 könnten lediglich
Gasaustritte sein und das Ionisationsverfahren könnte variieren. Der bevorzugte
Modus einer Probeeinführung
für mittlere
und große
Moleküle
bei einer Tandem-Massenspektrometrie
jedoch ist Flüssigchromatographie (LC/MS/MS),
durch die Probebestandteile gemäß ihrer
Verweilzeit in einer Säule,
durch die dieselben laufen, sortiert werden. Die verschiedenen Verbindungen,
die Rohre 6 und 8 verlassen und in Probevorratsregionen 2 und 4 fließen, sind
für einige
zehntel Sekunden oder weniger vorhanden, was die Zeitmenge ist,
die verfügbar
ist, um alle Informationen über
eine eluierende Verbindung zu erhalten. Da sich Verbindungen in
ihrer Eluierung oft überlappen,
kann eine schnelle Spektralerzeugung, wie sie durch LC/MS/MS bereitgestellt
wird, ein schnelles Erzeugen eines Elutionsprofils jeder Verbindung
ermöglichen
und es erlau ben, dass überlappende
Verbindungen separat identifiziert werden können.
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Die
Analysetrennvorrichtungen 6 und 8 können eine
beliebige Flüssigchromatographie-(LC-)Vorrichtung
sein, die einen Hochleistungs-Flüssigchromatographen
(HPLC; HPLC = high Performance liquid chromatograph), einen Mikro- oder
Nanoflüssigchromatographen,
eine Ultra-Hochdruck-Flüssigchromatographie-(UHPLC-)Vorrichtung
(UHPLC = ultra high Pressure liquid chromatography), eine Kapillarelektrophorese-(CE-)
(CE = capillary electrophoresis) oder eine Kapillar-Elektrophorese-Chromatograph-(CEC-)Vorrichtung
(CEC = capillary electrophoresis chromatograph) umfasst, jedoch
nicht darauf beschränkt
ist. Es könnte
jedoch ein beliebiges manuelles oder automatisiertes Einspritz-
oder Abgabepumpsystem verwendet werden. Bei einigen Ausführungsbeispielen
z. B. könnte
ein Flüssigstrom
mittels einer Nano- oder
Mikropumpe bereitgestellt werden.
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Ein
kontinuierlicher Probestrom, der durch die Analysetrennvorrichtungen 6 und 8 bereitgestellt wird,
wird dann durch Vorrichtungen 9 bzw. 11 ionisiert.
Die Vorrichtungen 9 und 11 können eine beliebige Ionenquelle,
die in der Technik bekannt ist, sein, die zur Erzeugung von Ionen
aus der Analytprobe verwendet wird. Beispiele umfassen Atmosphärendruckionisations-(API-)Quellen
(API = atmospheric Pressure ionization), wie z. B. Elektrosprüh-(ESI-) (ESI
= electrospray), Atmosphärendruck-Chemie-Ionisations-(APCI-) (APCI = atmospheric
Pressure chemical ionization) und Atmosphärendruckphotoionisations-(APPI-)Quellen
(APPI = atmospheric Pressure photoionization).
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1 zeigt,
dass der Ionenstrom aus der Vorrichtung 9 separat von dem
Ionenstrom aus der Vorrichtung 11 ist, so dass die Ionen
von jeder Quelle unabhängig
erzeugt, jedoch in das gleiche Massenspektrometersystem übertragen
werden können.
Bei einem Ausführungsbeispiel
der Erfindung sind der erste Ionenstrom aus dem ersten Zerstäuber 9 und der zweite
Ionenstrom aus dem zweiten Zerstäuber 11 in
zwei Kammern 2 und 4 gehäust, wie z. B. in 1 gezeigt
ist. Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel
jedoch ist eine Unterteilungswand 13 vorgesehen, um den
ersten Ionenstrom von dem zweiten Ionenstrom zu trennen. Bei einem
weiteren Ausführungsbeispiel
wird die Trennung durch einen physischen Raum und/oder elektrische
Felder aufrechterhalten. Die Ionenströme werden dann durch eine Strahlkonvergenzkapillare 15 zusammengeführt.
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Ionen,
die die Probezerstäuber 9 und 11 verlassen,
werden zu der Strahlkonvergenzübertragungskapillare 15 geleitet,
die Ionen in Richtung eines Massenanalysators 62 überträgt und eine
Reduzierung des Gasdrucks von denjenigen der Ionisationsquellenkammern 2 und 4 erlaubt.
Der Druck kann durch eine oder mehrere Vakuumkammern reduziert werden.
Die Kapillare 15 könnte
ein Rohr, ein Durchgang oder eine beliebige andere derartige Vorrichtung
für Ionentransport
und Druckreduzierung sein. Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der Erfindung weist die Kapillare 15 einen ersten Kanal,
der einen Eintritt 14 umfasst, um den ersten Ionenstrom
von dem Zerstäuber 9 zu übertragen,
und einen zweiten Kanal auf, der einen Eintritt 16 umfasst,
um den zweiten Ionenstrom von dem Zerstäuber 11 zu übertragen.
Ionen von dem ersten und dem zweiten Ionenstrom treten von separaten
Einlässen
an einem Ende der Kapillare 15 in die jeweiligen Kanäle der Kapillare 15 ein
und verlassen an dem anderen Ende der Kapillare 15 einen
einzelnen Auslass 7, um in einen einzelnen Flugweg zusammenzuführen. Bei
einem Aspekt umfasst die Ioneneinlassvorrichtung eine Kapillare 15 (oder
ein Rohr), die Y-förmig
ist, wie gezeigt ist.
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Das
in 1 gezeigte Massenspektrometersystem umfasst ferner
Kammern 17 und 21. Die Kammern werden separat
durch Vakuumpumpen mit Ionen, die durch verschiedene Vakuumstufen
mit abnehmendem Druck transportiert werden, bis der niedrigste Druck
an einem Massenanalysator 62 (z. B. Vakuumkammer 72 in 1)
erreicht ist, gepumpt. Typischerweise wird, während die Sprühkammern 2 und 4 auf
Umgebungsdruck gehalten werden, die Vakuumkammer 13 bei
einem Druck von etwa zwei bis zweieinhalb Größenordnungen weniger als Umgebungsdruck
gehalten und der Massenanalysator 62 wird bei einem Druck
von etwa sechs oder sieben Größenordnungen
weniger als die Kammer 13 gehalten. Die Ionen werden dann
aufgrund des Druckunterschieds zwischen der Vakuumstufe 13 und
der Kammer 17 und aufgrund angelegter elektrischer Potentiale
in die Vakuumkammer 17 gefegt.
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Ionen
des ersten und des zweiten Ionenstroms werden durch die Kapillare 15 in
einer Zeitmultiplexweise in einen einzelnen Flugweg kombiniert oder
zusammengeführt,
d. h. in Schlitzen einer vorbestimmten Zeit in abwechselnder Sequenz,
wie später
weiter erläutert
werden wird. Die Ionen in dem Flugweg (die Ionen aus dem ersten
und zweiten Ionenstrom umfassen) laufen dann durch einen Skimmer 22. 1 zeigt
den Skimmer 22, der die Kammer 5 von der Kammer 17 unterteilt.
Man weiß in
der Technik, dass der Skimmer 22 Analytionen relativ zu neutralen
Molekülen,
wie z. B. einem Lösungsmittel oder
Gasen, die in den Ionenströmen
beinhaltet sind, die die Übertragungskapillare 15 verlassen,
vor deren Eintritten in die Ionenübertragungsoptik (z. B. eine
Ionenführung,
eine Ionenstrahlformgebungs- oder Fokussierungslinse oder dergleichen)
anreichern.
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Die
Ionen verlassen den Skimmer 22 und treten in eine erste
oder vorbereitende Innenführung 30 in
der Kammer 17 ein. Gemäß einem
exemplarischen Ausführungsbeispiel
der Erfindung ist die erste Ionenführung 30 eine Achtpolionenführung und
wird durch eine Leistungsquelle 34 getrieben. Die Ionenführung 30 könnte auch
eine Hochfrequenz-(HF-)Ionenführung
oder ein beliebiger anderer Typ von Ionenführung sein, wie z. B. eine
Gleichstrom-(DC-)Ionenführung,
eine Stapelringionenführung
oder ein Ionenlinsensystem. Die Ionenführung 30 könnte außerdem eine
Mehrpolstruktur umfassen, wenn die Leistungsquelle 34 eine
HF- und/oder DC-Leistungsversorgung
ist.
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Nachdem
sich Ionen entlang des vorbereitenden Ionenwegs durch die erste
Ionenführung 30 bewegt
haben, werden sie in eine zweite Ionenführung 38 in der Kammer 21 gedrückt oder
gerichtet. Wie in 1 gezeigt ist, wird die zweite
Ionenführung 38 durch
eine Leistungsquelle 42 getrieben und könnte ein beliebiger der obigen
Typen von Ionenführungen
sein. Gemäß einem
exemplarischen Ausführungsbeispiel
der Erfindung ist die zweite Ionenführung 38 ein Vierpol.
Weitere Ausführungsbeispiele der
Erfindung könnten
eine Ionenführung,
wie z. B. die erste Ionenführung 30,
beseitigen.
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1 zeigt
eine Stoßzelle 46,
die der zweiten Ionenführung 38 folgt.
Die Ionen, die die Ionenführung 38 verlassen,
sind „Vorläufer"-Ionen und die Stoßzelle 46 ermöglicht es,
dass die Vorläuferinnen vor
einem Eintritt in einen Massenanalysator Masseveränderungsreaktionen
unterzogen werden (z. B. Fragmentierung, Ladungsabzug, EDT, m/z-Veränderungsstöße usw.).
Die Vorläuferinnen
werden in der Stoßzelle 46 mit
Energie versorgt, üblicherweise durch
Stöße mit einem
neutralen Gasmolekül,
wie z. B. Stickstoff, Helium, Xenon oder Argon. Die Vorläuferinnen
werden folglich in Fragmentionen dissoziiert, die eine unterschiedliche
Verteilung von m/z-Werten aufweisen und die der Massenanalysator analysiert.
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1 zeigt
weitere Strahloptik 54, die ebenso beinhaltet sein kann,
um die Ionenstrahlen zu refokussieren, bevor diese in einen Massenanalysator eintreten.
Weitere Strahloptik könnte
z. B. auch eine elektrische Linse mit einer Apertur oder ein Mehrkomponentenstrahloptiksystem
umfassen. Die Strahloptik könnte
außerdem
eine Ionenlinse umfassen, die als ein Refokussierungselement dient,
um den Ionenstrahl in einen Massenanalysator zu leiten. Ein Refokussieren
kann durch eine beliebige Anzahl von Ionenlinsen, die in der Technik
bekannt sind, erzielt werden. Es könnte z. B. durch eine Aperturlinse, ein
System von Aperturlinsen, eine oder mehrere Einzellinsen, ein DC-Vierpol-Linsensystem,
eine Mehrpollinse, eine Zylinderlinse oder ein System derselben
oder eine beliebige Kombination der obigen Linsen erzielt werden.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
wird der Massenanalysator 62 zum Analysieren von Ionen aus
sowohl dem ersten als auch dem zweiten Ionenstrom des Massenspektrometersystems
verwendet, wie diese in einen einzelnen Flugweg von Ionen von Ionenquellen 2 und 4 kombiniert
werden. Die Fragmentionen und etwaige nicht dissoziierte Vorläuferinnen
von entweder dem ersten Ionenstrom aus der Ionenquelle 2 oder
dem zweiten Ionenstrom aus der Ionenquelle 4 laufen durch
einen Strahlschneider 58 in den Massenanalysator 62,
der das m/z-Verhältnis der
Ionen bestimmt, um Molekulargewichte von Analyten in den Proben
zu bestimmen.
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Tandem-Massenspektrometer
könnten
mehrere Massenanalysatoren umfassen, die räumlich nacheinander arbeiten,
oder einen einzelnen Massenanalysator, der zeitlich nacheinander
arbeitet. Massenspektrometer, die mit einem Gas- oder Flüssigchromatographen
gekoppelt sein können,
umfassen das Dreifach-Vierpol-Massenspektrometer, das häufig für eine Tandem-Massenspektrometrie
verwendet wird. Eine Beschränkung
bei dem Dreifach-Vierpol-System jedoch besteht darin, dass ein Aufzeichnen
eines Fragmentmassenspektrums zeitaufwendig sein kann, da der zweite
Massenanalysator viele Massen durchschreiten muss, um ein vollständiges Spektrum
aufzuzeichnen. Um diese Einschränkung
zu überwinden,
könnte
der zweite Massenanalysator durch einen Flugzeit-Analysator (TOF-Analysator;
TOF = time-of-flight) ersetzt werden. Ein Vorteil des TOF-Analysators
besteht darin, dass er bis zu 104 oder mehr
vollständige
Massenspektren pro Sekunde aufzeichnen kann. So wird für Anwendungen,
bei denen ein vollständiges
Massespektrum von Fragmentionen erwünscht wird, das Tastverhältnis mit
einem TOF-Massenanalysator stark verbessert und Spektren können schneller
erfasst werden. Dies bedeutet, dass der TOF-Analysator Produkt spektren
mit einer derartig hohen Rate erzeugen kann, dass das volle MS/MS-Spektrum
bei einem langsamen Überstreichen
des Vierpol-Masseanalysators erhalten werden kann. Alternativ können für eine gegebene
Messzeit Spektren an einer kleineren Probemenge erfasst werden.
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Gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der Erfindung umfasst der Massenanalysator 62 einen TOF-Analysator.
Wie in 1 gezeigt ist, umfasst der TOF-Analysator 62 einen
Pulsator 64 und einen Detektor 66. Fokussierte
Ionen gelangen in den Pulsator 64, der die Ionen mit einer
Spannung pulst und die Ionen in ein Flugrohr 70 in dem
TOF-Analysator 62 sendet, bis diese auf den Detektor 66 auftreffen. Bei
bestimmten Aspekten könnte
ein TOF mit einem Ionenspiegel verwendet werden, wobei in diesem Fall
die gepulsten Ionen in einen Ionenspiegel (nicht gezeigt) eintreten
und an dem Ende des Flugrohrs 70 auf den Detektor 66 reflektiert
werden. Da alle gepulsten Ionen im Wesentlichen die gleiche Energie aufweisen,
hängt die
Flugzeit von Ionen nur von ihrem m/z ab.
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Ionen
weisen aufgrund unterschiedlicher Masse-Ladung-Verhältnisse
(m/z) bei Beschleunigung in einem Vakuum durch ein elektrisches
Feld unterschiedliche Geschwindigkeiten auf. Der Detektor 66 misst
die Zeit, die erforderlich ist, bis das Ion den Detektor erreicht,
nachdem eine Beschleunigung beginnt, um diese Geschwindigkeit an
dem Ende des Flugwegs in dem Flugrohr 70 zu bestimmen.
Für eine bekannte
Entfernung d zwischen der Beschleunigungsregion und dem Detektor
und eine Flugzeit t zwischen der Zeit der Beschleunigung und der
Zeit der Erfassung ist die Geschwindigkeit v gleich v = d/t (es
wird angemerkt, dass, wenn ein TOF ein Spiegelelement umfasst, die
Gleichung sich unterscheidet, wie einem Fachmann bekannt ist) (es
wird außerdem angemerkt,
dass, da der Pulsator kein unendliches Gefälle erzeugt, eine endliche
Zeit mit der Beschleunigung verbracht wird und dies ebenso die Gleichung modifizieren
muss). Da die Entfernung in etwa für alle Ionen gleich ist, unterscheiden
sich ihre Ankunftszeiten, wobei Ionen mit kleinerem m/z den Detektor
zuerst erreichen und Ionen mit größerem m/z später. Signalverarbeitungselektronik
zeichnet dann ein Ionenmassenspektrum in Zeitintervallen in dreidimensionalen
LC/MS/MS- oder GC/MS/MS-Datensätzen
auf.
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Gemäß Ausführungsbeispielen
der Erfindung werden gleichzeitige Analysen von Ionen aus zwei oder
mehr Ionenströmen
durch ein Zeitmultiplexen ermöglicht.
Dies bedeutet, dass Signale von zwei oder mehr Quellen gleichzeitig über einen Übertragungsweg
gesendet werden, indem Pulse von Ionen von beiden Quellen verschachtelt
werden. Wie oben angemerkt wurde, werden Ionen in den Ionenströmen, die
Ionenquellen 2 und 4 entsprechen, in Schlitzen
einer vorbestimmten Zeit in einer abwechselnden Sequenz in einen
einzelnen Flugweg übertragen.
Die Ionenquellen 9 und 11 könnten Vernebler sein, die mit
separaten Verneblerspannungen verbunden sind, die abwechselnde Ionenströme in kurzen
schnellen Pulsen erzeugen, indem Verneblerspannungen umgeschaltet
werden. Alternativ könnten
die Vernebler auf einer konstanten Spannung, wie z. B. Masse, gehalten
werden, die Spannung, die an die beiden Eintritte 14 und 16 der
Kapillare 15 angelegt wird, könnte variiert werden, um Ionen
von den beiden Quellen anzunehmen und zurückzuweisen. Zeitlich geplante
Räume könnten ebenso
vorgesehen sein, indem neutrale Moleküle (z. B. reines Lösungsmittel
anstelle von Analyt und Lösungsmittellösung) in
die Flüssigkeitsströme eingeschaltet
werden, dies wird jedoch nicht bevorzugt, da es inhärent langsam
und unterbrechend ist. Eine elektrische Einrichtung zum entweder
Verhindern der Ionenbildung oder des Ionentransports vor einem Kombinieren
der Ströme
wird bevorzugt. Eine Wechselwirkung zwischen Ionen aus den Zerstäubern 9 und 11 kann
so aufgrund der zeitlich geplanten Beabstandung von Pulsen der Ionenströme vermieden
werden. Bei einem Aspekt nimmt die Länge jedes Pulses den gesamten
Ionenweg von der Quelle zu dem Analysator ein. Der Rest der Ionenoptik
in dem Spektrometer 100 arbeitet allgemein als Komponenten
eines Einzelkanal-MS-Systems, mit der Ausnahme, dass deren Betriebsbedingungen,
wie z. B. Massebereich oder Filterung, zusätzlich eingestellt werden können, um
die Anforderungen jedes Ionenstroms unabhängig anzugehen.
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Das
Massenspektrum wird dann durch ein Signalverarbeitungssystem (nicht
gezeigt) bestimmt. Bei einem Aspekt beschleunigt der Pulsator 64 jeden Ionenstrom
unabhängig
und der Detektor 66 erfasst jedes Ionensignal separat,
so dass sofort zwei separate Datendateien erzeugt werden. Bei einem
anderen Aspekt zeichnet das Signalverarbeitungssystem eine einzelne
Ausgangsdatendatei für
die kombinierten Eingaben des ersten Ionenstroms, der der Ionenquelle 2 entspricht,
und des zweiten Ionenstroms, der der Ionenquelle 4 entspricht,
auf. Das Signalverarbeitungssystem, das mit dem Analysator 62 gekoppelt ist,
umfasst einen Demultiplexer, der nachfolgend die einzelne Ausgangsdatendatei
gemäß ihrer Übertragungsreihenfolge
wieder zusammensetzt, um zwei oder mehr Datendateien bereitzustellen,
die jedem Ionenstrom entsprechen.
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Bei
weiteren Ausführungsbeispielen
der Erfindung können
drei oder vier unterschiedliche Ionenströme aus drei oder vier unterschiedlichen
Ionenquellen in dem gleichen MS- oder
MS/MS-Instrument vorgesehen sein und den gleichen TOF-Analysator teilen. 2 zeigt
eine vereinfachte Schematik eines Massenspektrometers 200 gemäß einem
Ausführungsbeispiel
der Erfindung mit mehreren Eingangsionenströmen. Ionenströme von Ionenquellen 202, 204, 206 und 208 treten
in eine Strahlkonvergenzübertragungskapillare 210 ein.
Ionen von den Ionenquellen 202, 204, 206 und 208 verlassen
die Kapillare 210 auf einen einzelnen Flugweg 212 zusammengeführt, der
verschiedene Ionenführungen
und Zellen umfasst, wie oben in Bezug auf 1 beschrieben wurde.
Die Ionen gelangen dann in einen Massenanalysator 214,
der einen Pulsator 216 und einen Detektor 218 umfasst.
Die Ausgangsdaten 220 sind aus den kombinierten Eingaben
von 202, 204, 206 und 208, wie
gezeigt ist, in eine einzelne Datendatei verschachtelt und werden
nachfolgend durch einen Demultiplexer wieder in separate Datendateien
zusammengesetzt, die jeder Ionenquelle entsprechen.
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Eine
Vielzahl unterschiedlicher Massenanalysatoren unter Verwendung elektromagnetischer Felder
und Ionenoptik könnte
bei anderen Ausführungsbeispielen
der Erfindung Teil des Massenspektrometersystems sein, wie z. B.
ein Vierpolanalysator, ein Reflektron-Flugzeitanalysator, ein Ionenfallenanalysator,
ein Ionenzyklotron-Massenspektrometer, eine Fourier-Transformation-Ionenzyklotron-Resonanz
(FTICR; FTICR = Fourier transform ion cyclotron resonance), ein
Einzelmagnetsektoranalysator und ein Doppel-Fokussierungs-Zweisektor-Massenanalysator
mit einem elektrischen Sektor und einem magnetischen Sektor. Andere
Spektrometriesysteme und Variationen, wie sie in der Technik bekannt
sind, könnten
verwendet werden, wie z. B. ein Koppeln von Elektrosprühionisation
(ESI) mit TOF-Massenspektrometrie (TOFMS). Weitere Variationen an
der TOFMS umfassen ein Aussetzen aller Vorläuferinnen gegenüber dem
Fragmentierungsmechanismus ohne Vorauswahl und ein Bestimmen der
Produktmasse mit nachfolgender Beschleunigung. Jüngste Vorschläge umfassen
außerdem
eine Resonanzanregung in Nur-HF-Vierpolen für CID mit Fragmentmasseanalyse
durch TOFMS.
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Ausführungsbeispiele
der Erfindung, die oben beschrieben wurden, sorgen für die Analyse von
zwei oder mehr Ionenströmen
aus zwei oder mehr Ionenquellen unter Verwendung eines einzelnen
Instruments. Die unterschiedlichen Ionenquellen könnten unterschiedliche
Typen von Quellen sein. So stellen Ausführungsbeispiele der Erfindung
Vorteile von zwei oder mehr Massenspektrometriesystemen in einem
einzelnen Gerüst
unter Verwendung eines einzelnen Massenanalysators bereit. Ein Bereitstellen
von zwei oder mehr MS/MS-Systemen,
die unterschiedlichen Ionenströmen
oder Ionenkanälen
zugeordnet sind, in einem Instrument spart Kosten dadurch, dass
nur ein einzelner Satz von Vakuumpumpen, Ionenoptik, Datenerfassungselektronik,
anderer Hardware und Industrieentwurf erforderlich ist. Zwei oder
mehr MS/MS-Systeme
könnten
zu reduzierten Kosten erhalten werden, z. B. in Annäherung an
die Kosten von nur einem System, oder drei oder vier MS/MS-Systeme
für die
Kosten von zwei. Zusätzlich spart
die Bereitstellung von zwei oder mehr MS/MS-Kanälen in einem Instrument die
Zeit eines Laufenlassens von zwei (oder mehr) unterschiedlichen
Analysen zu unterschiedlichen Zeiten, da das einzelne Instrument
für separate
Funktionen sorgt, während
ein Großteil
der Elektronik und Hardware geteilt wird.
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Während die
vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf die offenbarten spezifischen
Ausführungsbeispiele
beschrieben wurde, soll die Erfindung auf keine hierin offenbarte
bestimmte Implementierung eingeschränkt sein. Eine Hochfrequenz-Ionenführung z.
B. könnte
ein Vierpol, ein Sechspol oder eine andere Mehrpolvorrichtung sein, sowie
eine Struktur von Ringen oder ein Mehrpol, der in mehrere Segmente
geschnitten ist, wie in der Technik bekannt ist. Es sollte für Fachleute
zu erkennen sein, dass verschiedene Veränderungen durchgeführt und Äquivalente
stattdessen eingesetzt werden können,
ohne von der Wesensart und dem Schutzbereich der Erfindung abzuweichen.
Zusätzlich
könnten
viele Modifizierungen durchgeführt
werden, um eine bestimmte Situation, ein bestimmtes Material, eine
bestimmte Materiezusammensetzung, einen bestimmten Prozess, bestimmte
Prozessschritte an das Ziel, die Wesensart und den Schutzbereich
der vorliegenden Erfindung anzupassen. Alle derartigen Modifizierungen
sollen innerhalb des Schutzbereichs der Ansprüche sein, die hieran angefügt sind.