DE102007008843A1 - Process for the preparation of 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-ones - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2aryl-2H-pyridazin-3-onen durch Umsetzung von Arylhydrazin-Hydrohalogeniden mit Mucohalogensäuren in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Alkohol.The present invention relates to a process for the preparation of 4,5-dihalo-2aryl-2H-pyridazin-3-ones by reacting arylhydrazine hydrohalides with mucohalogenic acids in a solvent mixture of water and an alcohol.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-onen durch Umsetzung von Arylhydrazin Hydrohalogeniden mit Mucohalogensäuren in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Alkohol.The The present invention relates to a process for the preparation of 4,5-Dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-one by reaction of arylhydrazine hydrohalides with mucohalogenic acids in a solvent mixture from water and an alcohol.

4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-one sind wertvolle Zwischenprodukte, die zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen dienen (siehe z. B. WO 99/10331 oder WO 2000/24719 ).4,5-Dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-ones are valuable intermediates which are used for the preparation of pharmaceutical active substances (see, for example, US Pat. WO 99/10331 or WO 2000/24719 ).

Die Herstellung von 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-onen ist aus einer großen Zahl von Veröffentlichungen bekannt. Beispielweise beschreibt DE-A 1 086 238 ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2H-pyridazin-3-onen aus Mucohalogensäuren und Hydrazinen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Wasser aus der Reaktionsmischung fortlaufend entfernt.The preparation of 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-oneene is known from a large number of publications. Example describes DE-A 1 086 238 a process for the preparation of 4,5-dihalo-2H-pyridazin-3-ones from mucohalogenic acids and hydrazines, characterized in that water is continuously removed from the reaction mixture.

In DE-A 1420 011 (bzw. GB 881616 ) wird ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2H-pyridazin-3-onen aus Mucohalogensäuren und Hydrazinen beschrieben, indem man Mucohalogensäuren mit Hydrazinen in Wasser als Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses an starker Mineralsäure erhitzt.In DE-A 1420 011 (respectively. GB 881616 ) describes a process for the preparation of 4,5-dihalo-2H-pyridazin-3-ones from mucohalogenic acids and hydrazines by heating mucohalogenic acids with hydrazines in water as solvent in the presence of an excess of strong mineral acid.

Eine ähnliche Verfahrensweise ist aus K. H. Pilgram, G. E. Pollard, J. Heterocycl. Chem., 14, 1039 (1977) bekannt. Hier wird die Mucohalogensäure mit Hydrazinen in verdünnter wäßriger Salzsäure zu 4,5-Dihalo-2H-pyridazin-3-onen umgesetzt.A similar procedure is off KH Pilgram, GE Pollard, J. Heterocycl. Chem., 14, 1039 (1977) known. Here, the Mucohalogensäure is reacted with hydrazines in dilute aqueous hydrochloric acid to 4,5-dihalo-2H-pyridazin-3-ones.

Eine weitere Synthesemethode ist aus F. Kuhelj et. al., Croat. Chem. Acta, 38(1966), 299 bekannt. Darin wird beschrieben, dass 4,5-Dibrom-2-aryl-2H-pyridazin-3-one durch Erhitzen von Mucobromsäure und Arylhydrazin-Hydrochloriden in einer Mischung aus Wasser und Eisessig hergestellt werden. In der gleichen Veröffentlichung wird beschrieben, dass die Verwendung von Alkohol als Lösungsmittel zu geringer Ausbeute und einem Nebenprodukt – dem nicht cyclisierten Zwischenprodukt – führt (siehe dazu auch A. Bistrzycki, H. Simonis, Chem. Ber., 32 (1899), 534).Another synthesis method is out F. Kuhelj et. al., Croat. Chem. Acta, 38 (1966), 299 known. It discloses that 4,5-dibromo-2-aryl-2H-pyridazin-3-ones are prepared by heating mucobromic acid and arylhydrazine hydrochlorides in a mixture of water and glacial acetic acid. In the same publication it is described that the use of alcohol as solvent leads to low yield and a by-product - the non-cyclized intermediate (see also A. Bistrzycki, H. Simonis, Chem. Ber., 32 (1899), 534 ).

Ein weitere Synthesemethode ist beispielsweise aus DE-A 25 26 643 oder F.A.J. Kerdesky et. al., Org. Proc. Res. Develop., 10, 512 (2006) bekannt, indem man ein Anilin in wäßriger Mineralsäure diazotiert, das resultierende Diazoniumsalz mit einem Reduktionsmittel wie Natriumsulfit oder Zinn(II)chlorid reduziert und das entstehende Hydrazin ohne Zwischenisolierung durch Zugabe von Mucohalogensäure zum 4,5-Dihalogen-2H-pyridzain-3-on umsetzt. Nachteilig an diesen Verfahren ist, dass man in sehr stark sauren Lösungen arbeitet, in denen die Reaktionskomponenten nur sehr schwer löslich sind. Um bei technischen Ansätzen die Rührbarkeit der Ansätze zu gewährleisten, muss in hoher Verdünnung gearbeitet werden, wodurch eine geringe und ineffiziente Raumausbeute erhalten wird. Weiterhin ist nachteilig, dass die Produkte bei den bekannten Verfahren aus saurer Lösung durch Filtration isoliert werden. Für diesen Vorgang wird ein säurefestes Filteraggregat benötigt.Another synthesis method is for example DE-A 25 26 643 or FAJ Kerdesky et. al., Org. Proc. Res. Develop., 10, 512 (2006) is known by diazotizing an aniline in aqueous mineral acid, the resulting diazonium salt is reduced with a reducing agent such as sodium sulfite or stannous chloride and the resulting hydrazine without intermediate isolation by addition of Mucohalogensäure to 4,5-dihalo-2H-pyridzain-3-one implements. A disadvantage of this process is that it works in very strongly acidic solutions in which the reaction components are very difficult to dissolve. In order to ensure the stirrability of the approaches in technical approaches, it is necessary to work in high dilution, which results in a low and inefficient volume yield. A further disadvantage is that the products are isolated from the acidic solution by filtration in the known methods. For this process an acid-proof filter aggregate is needed.

Ein weiteres bekanntes Verfahren wird in CH 482 684 beschrieben. Hier wird ein 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-on hergestellt, indem man Mucohalogensäure mit einem Arylhydrazin in Alkohol zum Hydrazon umsetzt, das Hydrazon gegebenenfalls als Rohprodukt zwischenisoliert und anschließend mit Acetanhydrid unter Wasserabspaltung cyclisiert. Dieses Verfahren beinhaltet erhebliche Nachteile durch die zusätzliche Zwischenisolierung einer Zwischenstufe.Another known method is in CH 482 684 described. Here, a 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-one is prepared by reacting Mucohalogensäure with an aryl hydrazine in alcohol to hydrazone, the hydrazone optionally isolated as crude product and then cyclized with acetic anhydride with elimination of water. This method involves significant disadvantages due to the additional intermediate isolation of an intermediate stage.

Ein weiteres Verfahren zu Herstellung von 4,5-Dibrom-2-aryl-2H-pyridazin-3-onen ist in WO 2000/24719 beschrieben. Dabei setzt man Mucobromsäure mit einem Arylhydrazin-Hydrochlorid in Essigsäure als Lösungsmittel unter Rückfluss um. Nachteil dieser Methode ist, dass man zur Isolierung des Produktes sehr stark mit Wasser verdünnen muss und man somit eine nur sehr geringe Raumausbeute erhält.Another method for producing 4,5-dibromo-2-aryl-2H-pyridazin-3-one is in WO 2000/24719 described. In this case, mucobromic acid is reacted with an arylhydrazine hydrochloride in acetic acid as the solvent under reflux. Disadvantage of this method is that one must dilute very strongly with water for the isolation of the product and one receives thus only a very small space yield.

Es wurde nun ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-onen gefunden. Die Erfindung betrifft:
Ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-onen, bei dem man eine Mucohalogensäure mit einem Arylhydrazin-Mineralsäuresalz in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Alkohol umsetzt.An advantageous process for the preparation of 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-ones has now been found. The invention relates to:
A process for producing 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-one by reacting a mucohalic acid with an arylhydrazine-mineral acid salt in a mixed solvent of water and alcohol.

Vor der Isolierung des 4,5-Dibrom-2-aryl-2H-pyrdazin-3-ones, z. B. durch Filtration, kann die Reaktionsmischung mit einer Base neutralisiert werden.In front the isolation of the 4,5-dibromo-2-aryl-2H-pyrdazin-3-ones, e.g. B. by Filtration, the reaction mixture can be neutralized with a base become.

Bevorzugt hergestellt werden 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-one der Formel I

Figure 00020001
worin
X1 und X2 unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten und
Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Acetyloxy, Halogen, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio und/oder Phenyl.Preference is given to 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-ones of the formula I.
Figure 00020001
wherein
X 1 and X 2 independently of one another denote chlorine or bromine and
Ar is phenyl, which may optionally be mono- or polysubstituted by straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy, acetyloxy, halogen, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, C 1 -C 4 -alkylthio and / or phenyl.

Als Mucohalogensäuren werden bevorzugt solche der Formel II oder III verwendet

Figure 00030001
worin X1 und X2 die oben bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben.As mucohalogenic acids, preference is given to using those of the formula II or III
Figure 00030001
wherein X 1 and X 2 have the meanings given above for formula I.

Als Arylhydrazin-Mineralsäuresalz werden bevorzugt solche der Formel IV verwendet

Figure 00030002
worin Ar die oben bei Formel I angegebene Bedeutung hat und H-Y für eine Mineralsäure steht.As the arylhydrazine mineral acid salt, those of the formula IV are preferably used
Figure 00030002
wherein Ar has the meaning given above for formula I and HY stands for a mineral acid.

Die Erfindung betrifft daher insbesondere:
Ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-onen der Formel I

Figure 00030003
worin
X1 und X2 unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten und
Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Acetyloxy, Halogen, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio und/oder Phenyl,
bei dem man Mucohalogensäuren der Formel II oder III
Figure 00040001
worin X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Arylhydrazin-Mineralsäuresalz der Formel IV
Figure 00040002
worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat und H-Y für eine Mineralsäure steht,
in einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol umsetzt.The invention therefore particularly relates to:
A process for the preparation of 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-ones of the formula I
Figure 00030003
wherein
X 1 and X 2 independently of one another denote chlorine or bromine and
Ar is phenyl, which may optionally be mono- or polysubstituted by straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxyl, acetyloxy, halogen, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, C 1 C 4 alkylthio and / or phenyl,
in which Mucohalogensäuren the formula II or III
Figure 00040001
wherein X 1 and X 2 have the meanings given above,
with an arylhydrazine-mineral acid salt of formula IV
Figure 00040002
in which Ar has the abovementioned meaning and HY stands for a mineral acid,
in a mixture of water and an alcohol.

C1-C4-Alkyl steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert-Butyl.C 1 -C 4 -alkyl is straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl.

C1-C4-Alkoxy steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy. Halogen bedeutet üblicherweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod und steht in der Definition von Ar bevorzugt für Fluor, Chlor und Brom.C 1 -C 4 -alkoxy represents straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, in particular methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Halogen is usually fluorine, chlorine, bromine or iodine and, in the definition of Ar, is preferably fluorine, chlorine and bromine.

C1-C4-Alkylsulfonyl steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, sek.-Butylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl.C 1 -C 4 -alkylsulfonyl represents straight-chain or branched alkylsulfonyl having up to 4 carbon atoms, in particular methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl.

C1-C4-Alkylthio steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, sek.-Butylthio, tert.-Butylthio.C 1 -C 4 -alkylthio represents straight-chain or branched alkylthio having up to 4 carbon atoms, in particular methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio.

X1 und X2 in Formel I, II und III sind bevorzugt gleich und bedeuten Chlor oder Brom, besonders bevorzugt bedeuten X1 und X2 Brom.X 1 and X 2 in formula I, II and III are preferably identical and are chlorine or bromine, more preferably X 1 and X 2 are bromine.

In der Definition von „Ar" in den Formeln I und IV bedeutet ein- oder mehrfach substituiert vorzugsweise ein- bis fünffach substituiert, besonders bevorzugt ein- bis dreifach substituiert, insbesondere einfach substituiert. Bei Mehrfachsubstitution können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Bevorzugte Substituenten des Phenylrestes sind: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, und C1-C4-Alkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, und Halogen, insbesondere Fluor. Besonders bevorzugte Beispiele für den Rest Ar sind: Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl und 3,4-Difluorphenyl.In the definition of "Ar" in the formulas I and IV, monosubstituted or polysubstituted means preferably monosubstituted to trisubstituted, more preferably monosubstituted to trisubstituted, in particular monosubstituted, monosubstituted substituents may be the same or different Preferred substituents of the phenyl radical are: C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, and C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, in particular methylsulfonyl, and halogen, in particular fluorine, particularly preferred examples of the radical Ar are: phenyl, 2 Fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl and 3,4-difluorophenyl.

H-Y steht allgemein für eine Mineralsäure, wobei es sich auch um eine mehrbasige Mineralsäure handeln kann. Bevorzugte Beispiele sind Salzsäure (HCl), Bromwasserstoffsäure (HBr) und Schwefelsäure (H2SO4).HY is generally a mineral acid, which may also be a polybasic mineral acid. Preferred examples are hydrochloric acid (HCl), hydrobromic acid (HBr) and sulfuric acid (H 2 SO 4 ).

Der erfindungsgemäss zusammen mit Wasser verwendete Alkohol sollte ein zumindest teilweise mit Wasser mischbarer Alkohol sein. Bevorzugt sind aliphatische oder alicyclische Alkohole, insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Alkylrest kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Als bevorzugte Beispiele für solche Alkohole seien genannt: Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Isopropanol, 2-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol usw.; besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol. Es ist erfindungsgemäß möglich auch Gemische der oben genannten Alkohole einzusetzen.Of the Alcohol used according to the invention together with water should be an alcohol which is at least partially water-miscible. Preference is given to aliphatic or alicyclic alcohols, in particular those having 1 to 6 carbon atoms, preferably having 1 to 4 carbon atoms. The alkyl radical may be straight-chain, branched or cyclic. When preferred examples of such alcohols are: Methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, isopropanol, 2-butanol, isobutanol, tert-butanol, cyclopentanol, cyclohexanol etc.; particularly preferred are methanol, ethanol, propanol and isopropanol. It is possible according to the invention also mixtures of use the above alcohols.

Das Mischungsverhältnis zwischen Alkohol und Wasser kann erfindungsgemäß in weiten Grenzen variiert werden. Das Gewichtsverhältnis Wasser: Alkohol liegt üblicherweise in einem Bereich von 5:95 bis 95:5, bevorzugt von 15:85 bis 85:15, besonders bevorzugt von 25:75 bis 75:25.The Mixing ratio between alcohol and water according to the invention in wide limits are varied. The weight ratio Water: Alcohol is usually in the range of 5:95 to 95: 5, preferably from 15:85 to 85:15, more preferably from 25:75 to 75:25.

Die Reaktionstemperatur des erfindungsgemäßen Verfahrens kann von Raumtemperatur bis über den Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches hinaus betragen. Bevorzugt arbeitet man jedoch in einem Temperaturbereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittelgemisches. Besonders bevorzugt arbeitet man am Rückfluss des Lösungsmittelgemisches.The Reaction temperature of the method according to the invention may range from room temperature to above the boiling point of the solvent mixture be. Preferably, however, one works in a temperature range from 50 ° C to the reflux temperature of the solvent mixture. It is particularly preferred to work on the reflux of the solvent mixture.

Für den Fall, dass man über die Rückflusstemperatur des Lösungsmittelgemisches hinausgeht kann die Reaktion unter Überdruck, bevorzugt bis 3 bar durchgeführt werden. Besonders bevorzugt ist jedoch eine Durchführung bei Normaldruck.For the case of being above the reflux temperature the solvent mixture can go beyond the reaction under pressure, preferably carried out to 3 bar become. However, an implementation is particularly preferred at normal pressure.

Die Molverhältnisse von Mucohalogensäure zu Arylhydrazin-Mineralsäuresalz können erfindungsgemäß in einem Bereich von 2 zu 1 bis 1 zu 2, bevorzugt in einem Bereich von 1,5 zu 1 bis 1 zu 1,5, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1,2 zu 1 bis 1 zu 1,2 variiert werden.The Mole ratios of mucohalic acid to arylhydrazine mineral acid salt can according to the invention in one area from 2 to 1 to 1 to 2, preferably in a range of 1.5 to 1 to 1 to 1.5, more preferably in a range of 1.2 to 1 to 1 to 1.2 are varied.

Das erfindungsgemäß hergestellte Reaktionsprodukt der Formel I liegt im Allgemeinen nach der Reaktion als Feststoff im Reaktionsgemisch vor. Das Produkt kann mit üblichen Methoden, z. B. durch Filtration, isoliert werden. Die Filtration kann gegebenenfalls über eine Nutsche oder eine Schleuder erfolgen. Vorzugsweise wird das Produkt aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch isoliert. Erfindungsgemäß kann man die Produktisolierung in einem bevorzugten Temperaturbereich von 0–40°C durchführen, besonders bevorzugt ist 10–30°C.The Reaction product prepared according to the invention of the formula I is generally after the reaction as a solid in the reaction mixture. The product can with usual Methods, eg. B. by filtration, isolated. The filtration optionally via a suction filter or a spinner respectively. Preferably, the product is cooled from the Isolated reaction mixture. According to the invention the product isolation in a preferred temperature range from 0-40 ° C, particularly preferred is 10-30 ° C.

Der pH-Wert der Reaktionssuspension ist durch die Verwendung des Arylhydrazin-Mineralsäuresalzes der Formel IV sauer. Die Produktisolierung kann durch Filtration der sauren Suspension erfolgen. Das Produkt wird dann durch Wäschen mit z. B. Wasser von Säureresten befreit. Gegebenenfalls kann man die Entfernung von Säureresten auch durch Wäschen mit wässrigen Lösungen von Basen wie z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat unterstützen.Of the pH of the reaction suspension is through the use of the aryl hydrazine mineral acid salt the formula IV sour. Product isolation can be achieved by filtration the acidic suspension. The product is then washed through with z. B. freed of acid residues. If necessary, can the removal of acid residues also by washes with aqueous solutions of bases such. For example, sodium carbonate, Support sodium bicarbonate or potassium carbonate.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es jedoch, die Reaktionssuspension nach dem Abkühlen durch Eindosieren von Base zu neutralisieren und dann aus der neutralen oder nahezu neutralen Lösung das Produkt zu entfernen, z. B. durch Filtration. Als Base für diese Neutralisation kommen anorganische Basen in Frage, z. B. Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. s. w.. Man kann diese Basen als wässrige Lösungen einsetzen. Bevorzugt ist konzentrierte Natronlauge oder konzentrierte Kalilauge. Erfindungsgemäß ist es auch möglich Gemische an Basen einzusetzen. In dem Fall der Neutralisation mit Basen wird das Produkt bei der Filtration durch weitere Wäschen z. B. mit Wasser von den enthaltenen Salzresten befreit.According to the invention preferred it is, however, the reaction suspension after cooling neutralize by dosing in base and then neutral or almost neutral solution to remove the product z. B. by filtration. As a base for this neutralization come inorganic bases in question, z. B. hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate and the like. s. .. man can use these bases as aqueous solutions. Preference is given to concentrated sodium hydroxide solution or concentrated potassium hydroxide solution. According to the invention it is also possible to use mixtures of bases. In that case Neutralization with bases becomes the product in filtration by further washes z. B. with water from the salt residues contained freed.

Die Menge an Base zur Neutralisation des erfindungsgemäßen Reaktionsgemisches wird so gewählt, dass man nach der Neutralisation in einem pH-Bereich von pH = 4–8, bevorzugt pH = 4–7, besonders bevorzugt pH = 5–7 liegt.The Amount of base for neutralization of the invention Reaction mixture is chosen so that after neutralization in a pH range of pH = 4-8, preferably pH = 4-7, more preferably pH = 5-7.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in verschiedenen Ausführungsformen durchgeführt werden. Eine beispielhafte Ausführungsform ist z. B. die folgende:
In einem Reaktor wird Mucohalogensäure, Wasser, Alkohol und Arylhydrazin-Mineralsäuresalz vorgelegt und auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Ende der Umsetzung wird abgekühlt, das Produkt durch Filtration isoliert und mit Wasser neutral gewaschen.The method according to the invention can be carried out in various embodiments. An exemplary embodiment is z. For example, the following:
Mucohalic acid, water, alcohol and arylhydrazine mineral acid salt are placed in a reactor and heated to reflux. After the reaction is cooled, the product is isolated by filtration and washed neutral with water.

Eine weitere beispielhafte Ausführungsform ist z. B. die folgende: In einem Reaktor wird Mucohalogensäure, Wasser, Alkohol und Arylhydrazin-Mineralsäuresalz vorgelegt und auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Ende der Umsetzung wird abgekühlt, durch Zudosieren von Base auf pH = 5–7 neutralisiert, das Produkt durch Filtration isoliert und mit Wasser salzfrei gewaschen.A Another exemplary embodiment is z. For example, the following: In a reactor is Mucohalogensäure, water, alcohol and arylhydrazine mineral acid salt and at reflux heated. After the end of the reaction is cooled by Addition of base to pH = 5-7 neutralizes the product isolated by filtration and washed free of salt with water.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie einzuschränken.The The following examples are intended to illustrate the invention without to restrict them.

BeispieleExamples

Beispiel 1example 1

In einem Rührgefäß werden 100 Gew.-Teile Mucochlorsäure, 700 Gew.-Teile Wasser, 550 Gew.-Teile Ethanol und 100 Gew.-Teile 4-Fluorphenylhydrazin-Hydrochlorid auf Rückfluss erhitzt und dort 3 Stunden gerührt. Man kühlt auf 5°C ab, filtriert das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit Wasser bis der Ablauf neutral abläuft. Nach dem Trocknen bei 50°C im Vakuum erhält man 149,6 Gew.-Teile 4,5-Dichlor-2-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on. Dies entspricht einer Ausbeute von 97,6% d. Th.In a stirred vessel, 100 parts by weight of mucochloric acid, 700 parts by weight of water, 550 parts by weight of ethanol and 100 parts by weight of 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride are heated to reflux and stirred there for 3 hours. It is cooled to 5 ° C, filtered from the precipitated product and washed with water until the process is neutral. After drying at 50 ° C. in vacuo, 149.6 parts by weight of 4,5-dichloro-2- (4-fluorophenyl) -2H-pyridazin-3-one are obtained. This corresponds to a yield of 97.6% d. Th.

Beispiel 2Example 2

In einem Rührgefäß werden 100 Gew.-Teile Mucobromsäure, 460 Gew.-Teile Wasser, 365 Gew.-Teile Ethanol und 59 Gew.-Teile Phenylhydrazin-Hydrochlorid auf Rückfluss erhitzt und dort 2 Stunden gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) ab, dosiert 36 Gew.-Teile 45%ige Natronlauge ein, rührt 1 Stunden bei Raumtemperatur nach, filtriert aus der neutralisierten Suspension das ausgefallene Produkt ab und wascht mit Wasser nach. Nach dem Trocknen bei 50°C im Vakuum erhält man 122,5 Gew.-Teile 4,5-Dibrom-2-phenyl-2H-pyridazin-3-on. Dies entspricht einer Ausbeute von 95,7% d. Th.In A stirred vessel is replaced by 100 parts by weight of mucobromic acid, 460 parts by weight of water, 365 parts by weight of ethanol and 59 parts by weight Phenylhydrazine hydrochloride heated to reflux and there Stirred for 2 hours. It is cooled to room temperature (about 25 ° C) from, metered 36 parts by weight of 45% sodium hydroxide solution, stirred for 1 hour at room temperature, filtered off the neutralized suspension from the failed product and wash with water after. After drying at 50 ° C in vacuo 122.5 parts by weight of 4,5-dibromo-2-phenyl-2H-pyridazin-3-one. This corresponds to a yield of 95.7% d. Th.

Beispiel 3Example 3

In einem Rührgefäß werden 100 Gew.-Teile Mucobromsäure, 476 Gew.-Teile Wasser, 375 Gew.-Teile Ethanol und 66 Gew.-Teile 4-Fluorphenylhydrazin-Hydrochlorid auf Rückfluss erhitzt und dort 3 Stunden gerührt. Man kühlt auf 20°C ab, dosiert 36 Gew.-Teile 45%ige Natronlauge ein, rührt 1,2 Stunden bei 20°C nach, filtriert aus der neutralisierten Suspension das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit Wasser nach. Nach dem Trocknen bei 50°C im Vakuum erhält man 130,0 Gew.-Teile 4,5-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on. Dies entspricht einer Ausbeute von 96,2% d. Th.In A stirred vessel is replaced by 100 parts by weight of mucobromic acid, 476 parts by weight of water, 375 parts by weight of ethanol and 66 parts by weight 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride heated to reflux and stirred there for 3 hours. It is cooled to 20 ° C from, metered 36 parts by weight of 45% sodium hydroxide solution, stirred After 1.2 hours at 20 ° C, filtered from the neutralized suspension the precipitated product and washed with water. After drying at 50 ° C in vacuo to obtain 130.0 parts by weight of 4,5-dibromo-2- (4-fluorophenyl) -2H-pyridazin-3-one. This corresponds to a yield of 96.2% d. Th.

Beispiel 4Example 4

In einem Rührgefäß werden 100 Gew.-Teile Mucobromsäure, 476 Gew.-Teile Wasser, 375 Gew.-Teile Ethanol und 66 Gew.-Teile 2-Fluorphenylhydrazin-Hydrochlorid auf Rückfluss erhitzt und dort 3,5 Stunden gerührt. Man kühlt auf 20°C ab, dosiert 36 Gew.-Teile 45%ige Natronlauge ein, rührt 1 Stunden bei 20°C nach, filtriert aus der neutralisierten Suspension das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit Wasser nach. Nach dem Trocknen bei 50°C im Vakuum erhält man 122,9 Gew.-Teile 4,5-Dibrom-2-(2-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on. Dies entspricht einer Ausbeute von 91,0% d. Th.In A stirred vessel is replaced by 100 parts by weight of mucobromic acid, 476 parts by weight of water, 375 parts by weight of ethanol and 66 parts by weight 2-fluorophenylhydrazine hydrochloride heated to reflux and stirred there for 3.5 hours. It is cooled to 20 ° C from, metered 36 parts by weight of 45% sodium hydroxide solution, stirred After 1 hour at 20 ° C, filtered from the neutralized suspension the precipitated product and washed with water. After drying at 50 ° C in vacuo to obtain 122.9 parts by weight of 4,5-dibromo-2- (2-fluorophenyl) -2H-pyridazin-3-one. This corresponds to a yield of 91.0% d. Th.

Beispiel 5Example 5

In einem Rührgefäß werden 100 Gew.-Teile Mucobromsäure, 465 Gew.-Teile Wasser, 365 Gew.-Teile Ethanol und 66 Gew.-Teile 3-Fluorphenylhydrazin-Hydrochlorid auf Rückfluss erhitzt und dort 5 Stunden gerührt. Man kühlt auf 20°C ab, dosiert 36 Gew.-Teile 45%ige Natronlauge ein, rührt 16 Stunden bei 20°C nach, filtriert aus der neutralisierten Suspension das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit Wasser nach. Nach dem Trocknen bei 50°C im Vakuum erhält man 129,4 Gew.-Teile 4,5-Dibrom-2-(3-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on. Dies entspricht einer Ausbeute von 95,8% d. Th.In A stirred vessel is replaced by 100 parts by weight of mucobromic acid, 465 parts by weight of water, 365 parts by weight of ethanol and 66 parts by weight 3-fluorophenylhydrazine hydrochloride heated to reflux and stirred there for 5 hours. It is cooled to 20 ° C from, metered 36 parts by weight of 45% sodium hydroxide solution, stirred After 16 hours at 20 ° C, filtered from the neutralized Suspension the precipitated product and wash with water to. After drying at 50 ° C in vacuo 129.4 parts by weight of 4,5-dibromo-2- (3-fluorophenyl) -2H-pyridazin-3-one. This corresponds to a yield of 95.8% d. Th.

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Claims (11)

Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-onen, bei dem man eine Mucohalogensäure mit einem Arylhydrazin-Mineralsäuresalz in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Alkohol umsetzt.Process for the preparation of 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-oneene, in which a mucohalic acid with an arylhydrazine-mineral acid salt reacted in a solvent mixture of water and alcohol. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-onen der Formel I
Figure 00090001
worin X1 und X2 unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten und Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit geradkettigem oder verzweigtem C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Acetyloxy, Halogen, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio, Phenyl.Process according to claim 1 for the preparation of 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyridazin-3-ones of the formula I
Figure 00090001
wherein X 1 and X 2 are independently chlorine or bromine and Ar is phenyl, which may be optionally mono- or polysubstituted by straight-chain or branched C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, acetyloxy , Halogen, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, C 1 -C 4 -alkylthio, phenyl. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem man Mucohalogensäuren der Formel II oder III
Figure 00090002
worin X1 und X2 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, mit einem Arylhydrazin-Mineralsäuresalz der Formel IV
Figure 00090003
worin Ar die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und H-Y für eine Mineralsäure steht, in einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol umsetzt.Process according to Claim 2, in which mucohalogenic acids of the formula II or III
Figure 00090002
wherein X 1 and X 2 have the meaning given in claim 2, with an arylhydrazine-mineral acid salt of formula IV
Figure 00090003
wherein Ar has the meaning given in claim 2 and HY stands for a mineral acid, in a mixture of water and an alcohol. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem man die Reaktionsmischung mit Base neutralisiert und dann das 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyrdazin-3-on isoliert.Method according to one of the preceding Claims in which the reaction mixture is neutralized with base and then isolating the 4,5-dihalo-2-aryl-2H-pyrdazin-3-one. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Gewichtsverhältnis Wasser:Alkohol in einem Bereich von 5:95 bis 95:5 liegt.Method according to one of the preceding Claims in which the weight ratio is water: alcohol in the range of 5:95 to 95: 5. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem man als Mucohalogensäure Mucochlorsäure oder Mucobromsäure einsetztMethod according to one of the preceding Claims in which as mucohalic acid Mucochloric acid or mucobromic acid Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem man als Arylhydrazin-Mineralsäuresalz ein Mineralsäuresalz von Phenylhydrazin, 2-Fluorphenylhydrazin, 3-Fluorphenylhydrazin, 4-Fluorphenylhydrazin oder 3,4-Difluorphenylhydrazin einsetzt.Method according to one of the preceding Claims in which the arylhydrazine-mineral acid salt a mineral acid salt of phenylhydrazine, 2-fluorophenylhydrazine, 3-fluorophenylhydrazine, 4-fluorophenylhydrazine or 3,4-difluorophenylhydrazine starts. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem man als Arylhydrazin-Mineralsäuresalz ein Arylhydrazin Hydrochlorid, ein Arylhydrazin Hydrobromid oder ein Arylhydrazin Hydrogensulfat einsetzt.Method according to one of the preceding Claims in which the arylhydrazine-mineral acid salt an arylhydrazine hydrochloride, an arylhydrazine hydrobromide or an aryl hydrazine uses hydrogen sulfate. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem man als Alkohol Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol einsetzt.Method according to one of the preceding Claims in which, as alcohol, methanol, ethanol, propanol or isopropanol. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem man Mucobromsäure mit 4-Flurophenylhydrazin Hydrochlorid umsetzt.Method according to one of the preceding claims, in which mucobromic acid with 4-Flurophenylhydrazin hydrochloride implements. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem man Mucobromsäure mit 3,4-Diflurophenylhydrazin Hydrochlorid umsetztMethod according to one of the preceding claims, in which mucobromic acid with 3,4-diflurophenylhydrazine Reacting hydrochloride
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