DE102007001521A1 - Use of Cohn-Oncley fractions II and II / III for the treatment of systemic lupus erythematosus - Google Patents
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Abstract
Es wird eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung und Vorbeugung von Organmanifestationen bei Autoimmunerkrankungen beschrieben, die durch Verwendung von Fraktion II/III und/oder III einer Cohn Oncley-Fraktionierung aus Humanspenderseren hergestellt werden kann. Eine solche Zubereitung ist auch als Kombination mit mindestens einem anti-inflammatorischen Mittel, mindestens einem immun-supressiven Mittel und/oder mindestens einem Zytostatikum zur gleichzeitigen und/oder zeitlich versetzten Applikation verwendbar.A pharmaceutical preparation is described for the treatment and prevention of organ manifestations in autoimmune diseases, which can be prepared by using fraction II / III and / or III of Cohn Oncley fractionation from human donor sera. Such a preparation can also be used as a combination with at least one anti-inflammatory agent, at least one immunosuppressant agent and / or at least one cytostatic agent for simultaneous and / or time-delayed administration.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cohn-Oncley-Fraktionen II/III sowie III zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Organmanifestationen bei Autoimmunerkrankungen, insbesonders der Glomerulonephritis und/oder der Wegenerschen Granulomatose.The This invention relates to the use of Cohn-Oncley fractions II / III and III for the preparation of a pharmaceutical preparation for Treatment of organ manifestations in autoimmune diseases, in particular glomerulonephritis and / or Wegener's granulomatosis.
Bei einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen entwickeln sich als Folge der überschießenden Produktion von Antikörpern Schäden in verschiedenen Organen, wie z. B. der Niere.at a variety of autoimmune diseases develop as a result the excess production of antibodies Damage in various organs, such. B. the kidney.
So ist z. B. der Lupus erythematodes (SLE) eine äußerst schwerwiegende, ernst zu nehmende Autoimmunerkrankung, die in vielen Fällen zum Tode führt. Dabei werden Antikörper gegen körpereigene Bestandteile des Zellinneren gebildet, die z. B. bei Gewebeläsionen aus der geschlossenen Zelle austreten, dabei vom Immunsystem als körperfremd angesehen und bekämpft werden. Auf diese Weise entsteht ein fataler Reaktionszyklus. SLE tritt vorwiegend erstmals bei jungen Frauen auf. Das Auftreten in der Gesamtbevölkerung beträgt ca. 1:2000, bei Frauen zwischen 20 und 30 Jahren ca. 1:700. Dabei entwickelt sich bei etwa der Hälfte der Patienten im Verlauf der chronischen Erkrankung eine Glomerulonephritis, die früher die häufigste Todesursache des SLE war.So is z. As the lupus erythematosus (SLE) an extremely serious, serious autoimmune disease, which in many Cases leads to death. This will be antibodies formed against the body's own components of the cell interior, the z. B. in tissue lesions from the closed cell Escape, considered by the immune system as foreign and be fought. This creates a fatal one Reaction cycle. SLE predominantly occurs for the first time in young women on. The occurrence in the total population is about 1: 2000, for women between 20 and 30 years about 1: 700. It develops in about half of the patients in the course of chronic Illness a glomerulonephritis, which used to be the most common Cause of death of the SLE was.
Neben dem charakteristischen sogenannten "Schmetterlings"-Erythem, treten bei lang andauerndem Krankheitsverlauf häufig schwere Gelenkentzündungen auf. Auch rekurierende Pleuritiden mit oder ohne Ergüsse sind häufig. Schwere SLE-Er krankungen werden üblicherweise mit einer sofortigen Kortikosteroid Therapie behandelt um Folgeschäden, wie eine hämolytische Anämie, Nierenschäden, Vaskulitis sowie akute ZNS-Beteiligungen abzuschwächen. Diese Therapien führen jedoch bei der Schwere dieser lebensbedrohlichen Erkrankung häufig nicht zu befriedigenden Ergebnissen.Next the characteristic so-called "butterfly" erythema with long-lasting illness often severe joint inflammations on. Also recurrent pleuritides with or without effusions are common. Severe SLE illnesses are common treated with immediate corticosteroid therapy for consequential damages, like hemolytic anemia, kidney damage, To attenuate vasculitis and acute CNS involvement. However, these therapies result in the severity of these life-threatening ones Disease often unsatisfactory results.
Diese generalisierte Autoimmunerkrankung ungeklärter Ätiologie geht üblicherweise mit Bildung zahlreicher Autoantikörper, Immunkomplexen und Veränderungen im Komplementsystem einher. Übliche klinische Beschwerden sind Arthritiden, Hautentzündungen wie Erytheme, Blutbildveränderungen, Nephritiden, Pleuritiden, Perikarditiden und Endokarditiden, wie dem Libmann-Sachs-Syndrom, sowie neurologische und psychische Störungen. Der Krankheitsverlauf ist variabel und endet nach Jahrzehnte langem chronischem Verlauf oft tödlich. In einer besonders schweren Verlaufsform entwickelt sich in der Spätphase eine Glomerulonephritis. Sie ist eine der schwerwiegendsten Organkomplikationen bei SLE, welche meist die Hauptursache eines dialysepflichtigen, chronischen Nierenversagens darstellt. Eine besondere Unterform dieser Erkrankung ist die sog. steroidresistente Glomerulonephritis, welche auch mit hohen Cortison Dosen nicht mehr behandelbar ist.These generalized autoimmune disease of unexplained etiology usually involves the formation of numerous autoantibodies, Immune complexes and changes in the complement system. usual Clinical complaints are arthritis, skin inflammation such as erythema, blood cell changes, nephritides, pleuritides, Pericarditis and endocarditis, such as the Libmann-Sachs syndrome, as well as neurological and mental disorders. The course of the disease is variable and ends after decades of chronic history often deadly. Developed in a particularly heavy form in the late phase a glomerulonephritis. she is a the most serious organ complications in SLE, which are mostly the main cause of dialysis-related, chronic kidney failure represents. A special subform of this disease is the so-called. steroid-resistant glomerulonephritis, which is also associated with high cortisone Canned is no longer treatable.
Es
ist auch bereits versucht worden diese Erkrankung mit nicht steroidalen
Antiphlogistika und Immunsuppressiva sowie mit starken Zytostatika
zu behandeln. So beschreiben beispielsweise
Um
eine möglichst genaue Diagnose des systemischen Lupus erythematodes
zu ermöglichen, wurde versucht, eine Korrelation von gängigen
Laborparametern und klinischer Manifestation der Erkrankung aufzufinden.
So beschreiben
Es
ist auch bereits versucht worden, IgM zur Behandlung des Lupus erythematodes
intraperitoneal zu applizieren. Auch diese Verabreichung hat keinerlei
Wirkung gezeigt (
In
einer grundlegenden Arbeit beschreibt
In
Die
In
der
Die Erfindung hat daher zum Ziel, ein einfach zu gewinnendes und leicht verfügbares Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Organmanifestationen bei Autoimmunerkrankungen bereitzustellen.The Invention has therefore the goal of an easy to win and easy available agent for the treatment and prevention of organ manifestations in autoimmune diseases.
Die Erfindung hat des weiteren zum Ziel, ein solches Mittel zur Behandlung und Vorbeugung der Glomerulonephritis, insbesonders der primären Glomerulonephritis und/oder der Wegnerischen Granulomatose bereitzustellen. Schließlich hat die Erfindung insbesonders auch zum Ziel, ein Mittel bereitzustellen, mit dem Folgeschäden des Lupus erythematodes, insbesonders der Entwicklung Glomerulo bzw. Lupus nephritis, vorgebeugt werden kann bzw. bereits aufgetretene Symptome gelindert oder ganz beseitigt werden können.The Another object of the invention is to provide such a treatment agent and prevention of glomerulonephritis, especially primary Glomerulonephritis and / or Wegner's granulomatosis. Finally, the invention has in particular the goal, to provide a means with the consequential damages of the lupus Erythematosus, in particular the development Glomerulo or Lupus nephritis, can be prevented or already occurred symptoms be alleviated or completely eliminated.
Dieses Ziel wird nun mit den in den Ansprüchen definierten Merkmalen erreicht. Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass in der sog. Cohn-Oncley-Fraktion II/III bzw. III Substanzen enthalten sind, welche die organzerstörenden Antikörper von Autoimmunerkrankungen, insbesonders der Glomerulonephritis sowie der Wegenerschen Granulomatose neutralisieren. Dabei wurde auch gefunden, dass in diesen Fraktionen IgM Antikörper vorliegen, mit denen Organschäden bzw. Organmanifestationen, insbesonders in den Glomeruli der Niere, behandelt werden können. Eine solche Fraktion enthält unter anderen Bestandteilen auch anti-ds-DNS-Antikörper.This The aim now is with the features defined in the claims reached. It was surprisingly found that in the so-called Cohn-Oncley Group II / III or III Substances are included, which are the organzerstörenden Antibodies of autoimmune diseases, especially glomerulonephritis and neutralize Wegener's granulomatosis. It was also found that IgM antibodies in these fractions with which organ damage or organ manifestations, especially in the glomeruli of the kidney, can be treated. Such a fraction contains among other ingredients also anti ds DNA antibodies.
Derartige Cohn-Oncley-Fraktionen werden üblicherweise durch Poolen von Spenderseren erhalten, wobei meist 3.000 bis 10.000 und manchmal sogar bis 100.000 Seren von gesunden Spendern verwendet werden. Derartige gepoolte Seren enthalten eine Unzahl unterschiedlicher Substanzen, und zwar insbesonders Proteine und Lipoproteine. Sie enthalten auch sog. "natürliche" Antikörper, welche ohne Immunisierung auch bei Abwesenheit eines immunisierenden Antigens vom Körper gebildet werden. Der größte Teil derartiger Antikörper sind IgG, welche in einer Vielzahl von auch intravenös applizierbaren Präparaten von verschiedenen Firmen vertrieben werden. "Natürliche" Antikörper sind polyreaktiv und binden mit einer Vielzahl unterschiedlicher Antigene. Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise gefunden, dass in solchen Seren auch eine größere Menge von anti-ds-DNS-Antikörper bzw. Immunmodulatoren vorhanden sind, die in der Cohn-Oncley-Fraktion II bzw. II/III angereichert werden.such Cohn-Oncley fractions are usually pooled from donor serums, with mostly 3,000 to 10,000 and sometimes even up to 100,000 serums are used by healthy donors. Such pooled serums contain a myriad of different ones Substances, especially proteins and lipoproteins. she also contain so-called "natural" antibodies, which without immunization even in the absence of an immunizing antigen be formed by the body. The biggest Part of such antibodies are IgG, which in a variety of also intravenously administered preparations be distributed by different companies. "Natural" Antibodies are polyreactive and bind with a variety different antigens. According to the invention was Now surprisingly found that in such sera also a larger amount of anti-ds DNA antibodies or immunomodulators present in the Cohn-Oncley fraction Be enriched II or II / III.
Die Cohn-Oncley-Fraktionierung selbst wird typischerweise durch Erhöhung des Anteils eines organischen Lösungsmit tels, üblicherweise Ethanol, bei geringer Ionenstärke und bei kühlen Temperaturen, üblicherweise unter 0°C, durchgeführt. Dabei wird die fraktierte Fällung dadurch erreicht, dass das Fällungsmittel in steigenden Konzentrationen zugesetzt wird bzw. die Temperatur erniedrigt wird.The Cohn-Oncley fractionation itself is typically increased by increasing the proportion of an organic solvent, usually Ethanol, at low ionic strength and when cool Temperatures, usually below 0 ° C, carried out. In this case, the fractured precipitation is achieved in that the precipitant added in increasing concentrations is or the temperature is lowered.
Übliche Fällungsmittel sind Alkohole und Polyalkohole, wie Ethanol, Propanol und Isopropanol sowie Polyole, wie beispielsweise Ethylenglykol oder Propandiol. Auch die Verwendung von Ketonen, wie beispielsweise Aceton, ist möglich. Weitere Fällungsmittel sind Carbonsäuren, insbesonders C5- bis C12-Carbonsäuren, wobei C7 bis C9, insbesonders die Oktansäure oder auch Caprylsäure besonders bevorzugt werden.Typical precipitants are alcohols and polyalcohols, such as ethanol, propanol and isopropanol, and also polyols, such as, for example, ethylene glycol or propanediol. The use of ketones, such as acetone, is possible. Further precipitation are carboxylic acids, in particular C 5 - to C 12 carboxylic acids, with C 7 to C 9 , in particular the octanoic acid or caprylic acid are particularly preferred.
Derartige Fällungslösungen sind üblicherweise gepuffert. Typische Puffer sind dem Fachmann bekannt, wobei Phosphat-gepufferte Lösung bzw. Puffer, welche Phosphate, insbesonders Alkali- und Erdalkaliphosphate, wie beispielsweise Di- und Tricalciumphosphat, enthalten, besonders bevorzugt sind. Vorzugsweise wird die Fällung in einem säuerlichen Milieu durchgeführt, d. h. bei einem pH < 7,2, wobei pHs < 6, insbesonders < 5,5 bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Fällungen bei einem pH-Wert unter 5, insbesonders unter 4,5, d. h. bei Werten von ungefähr 4 oder auch noch darunter.such Precipitation solutions are usually buffered. Typical buffers are known in the art, with phosphate-buffered ones Solution or buffer containing phosphates, in particular alkali metal and alkaline earth phosphates, such as di- and tricalcium phosphate, contain, are particularly preferred. Preferably, the precipitate carried out in a sour environment, d. H. at a pH <7.2, wherein pHs <6, especially <5.5 are preferred. Especially preferred are precipitates at a pH below 5, in particular below 4.5, d. H. at values of about 4 or even underneath.
Die jeweils zu verwendende Molfraktion des organischen Fällungsmittels ist vom Fachmann leicht zu ermitteln und liegt beispielsweise für das Ethanol zwischen 18 und 40 Vol.-% entsprechend einer Molfraktion von 0,0624 bis 0,163, wobei eine Molfraktion von 0,0907 +/– 0,015 besonders bevorzugt ist. Ganz besonders bevorzugt ist es, die Fällung gemäß der üblichen Beschreibung von Cohn und Oncley bei einer Molfraktion von 0,091 Ethanol in Gegenwart von Calciumtriphosphat durchzuführen. Eine weitere bevorzugte Methode ist die Fällung in Gegenwart von Nukleotidphosphat, insbesonders von Polynukleotidphosphaten.The each to be used Molfraktion of the organic precipitant is easily determined by the expert and is for example for the ethanol between 18 and 40 vol .-% corresponding to a mole fraction from 0.0624 to 0.163, with a mole fraction of 0.0907 +/- 0.015 is particularly preferred. It is very particularly preferred, the precipitation according to the usual description of Cohn and Oncley at a mole fraction of 0.091 ethanol in the presence of Calcium triphosphate perform. Another preferred Method is the precipitation in the presence of nucleotide phosphate, in particular of polynucleotide phosphates.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Serum und die Fällung in Gegenwart eines Inaktivierungsmittels für Mikroorganismen, pathogene Keime und andere krankmachende Erreger durchgeführt. Ein derartig typisches Inaktivierungsmittel ist beispielsweise β-Propiolakton, welches auch zur Erhöhung der iV. Verträglichkeit eingesetzt wird. Selbstverständlich kann diese Verträglichkeit auch mit beliebig anderen hierfür geeigneten pharmazeutischen verträglichen Mitteln durchgeführt werden.In Another preferred embodiment is the serum and the precipitation in the presence of an inactivating agent for microorganisms, pathogenic germs and other disease-causing Pathogens performed. Such a typical inactivating agent For example, β-propiolactone, which is also used to increase the iV. Compatibility is used. Of course This compatibility can also be with any other for this suitable pharmaceutical acceptable agents become.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäß verwendeten Cohn-Oncley-Fraktionen mittels chromatographischen Methoden, wie z. B. Anionenaustauscher, mit Protein A und/oder Protein G immobilisierten Absorptionsmitteln aufgereinigt bzw. seine Konzentration an den verbleibenden Bestandteilen, wie anti-ds-DNS IgM erhöht.In In a particularly preferred embodiment, the Cohn-Oncley fractions used in the invention by means of chromatographic methods, such as. B. anion exchangers, Absorbents immobilized with protein A and / or protein G purified or its concentration of the remaining components, how anti-ds-DNS IgM increases.
Das erfindungsgemäß hergestellte Mittel ist vorzugsweise wenigstens teilweise von mit ausgefällten IgA sowie IgG Antikörpern befreit bzw. deren Konzentration abgereichert. Dies kann z. B. mittels den zuvor genannten erwähnten chromatographischen Methoden als auch durch Chromatographie gemäß der Molekülgröße erfolgen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird daher das erfindungsgemäß hergestellte Mittel von Proteinanteilen mit einem Molekulargewicht < 180 kDa, vorzugsweise < 200 kDa, insbesonders < 300 kDa, befreit.The Agent prepared according to the invention is preferably at least partially of IgA precipitated as well as IgG Antibodies released or their concentration depleted. This can be z. Example by means of the aforementioned mentioned chromatographic Methods as well as by chromatography according to the Molecule size done. In a further preferred Embodiment is therefore the inventively produced Agent of protein moieties having a molecular weight <180 kDa, preferably <200 kDa, especially <300 kDa, freed.
Das erfindungsgemäß erhaltene Mittel ist sowohl intravenös als auch subkutan, intramuskulär, intrapleural bzw. intraperitoneal applizierbar. Es hat sich gezeigt, dass mittels geeigneter Verabreichungsmethoden und Galenischer Verarbeitung das erfindungsgemäße Mittel auch oral applizierbar ist. Dabei wird es vorzugsweise derart verarbeitet, dass mittels, dem Fachmann bekannten Verfahren, eine Verdauung bzw. ein Abbau mittels Proteasen oder anderen Denaturierungen im oberen Intestinalbereich, insbesonders im Magen und im Pankreas, vermieden wird. Obwohl es sich gezeigt hat, dass bei einer subkutanen bzw. intramuskulären oder intraperitonealen Verabreichung das erfindungsgemäß hergestellte Mittel besonders gut wirkt, ist es auch ohne weiteres intravenös applizierbar, wodurch es bei Bedarf sowohl rasch als auch in größeren Dosen verabreicht werden kann, wie sie bei der intramuskulären bzw. subkutanen Verabreichung nicht möglich sind.The Agent obtained according to the invention is both intravenous as well as subcutaneously, intramuscularly, intrapleurally and intraperitoneally to apply. It has been shown that by means of suitable administration methods and Galenic processing the inventive Agent can also be administered orally. It is preferably this way processed, that by means of methods known in the art, a digestion or degradation by proteases or other denaturations in the upper intestinal area, especially in the stomach and pancreas, is avoided. Although it has been shown that in a subcutaneous or intramuscular or intraperitoneal administration the agent according to the invention especially works well, it is also readily administered intravenously, making it quick as well as larger if needed Doses can be administered, as in the intramuscular or subcutaneous administration are not possible.
Das erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Mittel eignet sich insbesondere auch zur Komplementärtherapie zusammen mit anderen bekannten Mitteln zur Behandlung des SLE, und zwar insbesondere antiinflammatorische Mittel wie Aspirin und/oder Kortikosteroiden sowie mit Zytostatika, insbesondere Cyclophosphamid, Azathioprin oder Mycophenolat Mofetil.The Pharmaceutical compositions prepared according to the invention is particularly suitable for complementary therapy together with other known agents for the treatment of SLE, and Although in particular anti-inflammatory agents such as aspirin and / or Corticosteroids and cytotoxic drugs, in particular cyclophosphamide, Azathioprine or mycophenolate mofetil.
Die Erfindung betrifft somit auch eine pharmazeutische Kombinationspackung zur gleichzeitigen oder zeitlich versetzten Verabreichung eines erfindungsgemäß hergestellten IgM-enthaltenden Mittels zusammen mit einem weiteren antiinflammatorischen Wirkstoff, einem immunsuppressiven Wirkstoff und/oder einem Zytostatikum. Mit dem erfindungsgemäß hergestellten therapeutischen Mittel ist es mög lich, eine Vielzahl von klinischen Krankheitsbildern des Lupus erythematodes zu behandeln, wie beispielsweise der Nephritis, insbesondere Glomerulonephritis, inklusive einer persistierenden Proteinurie sowie dem akuten und chronischen Nierenversagen sowie anderer Organmanifestationen, wie Schmetterlings-Erythem, Schleimhautulcera, Polyarthritis, insbesondere nicht deformierende Polyarthritis, Arthralgien, Gelenkergüsse, Serositiden, wie Pleuritis und Perikarditis.The The invention thus also relates to a pharmaceutical combination pack for the simultaneous or staggered administration of a IgM-containing prepared according to the invention Agent together with another anti-inflammatory agent, an immunosuppressive agent and / or a cytostatic. With the therapeutic produced according to the invention Means it is possible, a variety of clinical pictures of the Treat lupus erythematosus, such as nephritis, especially glomerulonephritis, including a persistent one Proteinuria as well as acute and chronic kidney failure as well other organ manifestations, such as butterfly erythema, mucous ulcer, Polyarthritis, especially non-deforming polyarthritis, arthralgia, Articular effusions, serositids, such as pleurisy and pericarditis.
Auch die Behandlung mittels Plasmapherese, d. h. ein Plasmaaustausch mittels apparativer Entfernung von Autoantikörpern (Immunapherese), kann mit der Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Mittels kombiniert werden, bzw. mittels den erfindungsgemäß verwendeten Fraktionen können entsprechende Apheresevorrichtungen hergestellt werden.Also, the treatment by means of plasmapheresis, ie a plasma exchange by means of apparative removal of autoantibodies (immunoapheresis), can be combined with the administration of the agent prepared according to the invention, or by means of the fractions used according to the invention can produce appropriate Apheresevorrichtungen be presented.
Die Erfindung soll an dem folgenden Beispiel näher erläutert werden.The Invention will be explained in more detail by the following example become.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäß erhältlichen Mittels wurde an einem Maussystem (NZB × NZW (B/W)-Mäuse) getestet. Diese Mäuse stellen ein Standardtiermodell dar, welches typische Autoantikörper bildet wobei sich nach 6 bis 8 Monaten spontan eine Glomerulonephritis entwickelt. Aus solchen Mäusen wurden drei Behandlungsgruppen mit jeweils 10 Mäusen gebildet. Dabei waren jeweils
- A: eine Kontrollgruppe, die keine Therapie erhielt.
- B: eine Gruppe, die ab einem Alter von 4 Monaten in wöchentlichen Abständen 300 μg (bezogen auf den Proteingehalt) des erfindungsgemäß erhaltenen Mittels intravenös verabreicht erhielt.
- C: eine Gruppe, die eine subkutane Injektion von jeweils 300 μg des erfindungsgemäßen Mittels ab einem Alter von 4 Monaten in wöchentlichen Abständen erhielt.
- A: a control group that received no therapy.
- B: a group receiving intravenously administered 300 μg (in terms of protein content) of the agent obtained according to the invention at weekly intervals from 4 months of age.
- C: a group receiving a subcutaneous injection of 300 μg each of the agent of the invention from 4 months of age at weekly intervals.
Dabei zeigte sich, dass in der Kontrollgruppe A nach durchschnittlich 32 +/– 2 Wochen sämtliche Versuchstiere verstorben waren. Sowohl bei den erfindungsgemäß, mittels einer intravenösen Verabreichung (Gruppe B) behandelten Tieren als auch bei den mittels einer subkutanen Verabreichung behandelten Tieren (Gruppe C) wurde eine durchschnittliche Überlebensdauer von 37,5 +/– 3 Wochen erreicht. Diese Wirkung ist um so überraschender, da die Mäuse gegen die verabreichten Humanproteine eine allergische Reaktion entwickelten. Trotz dieser induzierten Allergie zeigte sich eine deutliche Überlebensrate bei den erfindungsgemäß behandelten Mäusen.there showed that in the control group A after average 32 +/- 2 weeks all animals died were. Both in the invention, means treated intravenously (group B) Animals as well as those treated by subcutaneous administration Animals (group C) had an average survival time reached from 37.5 +/- 3 weeks. This effect is all the more surprising since the mice against the administered human proteins one developed allergic reaction. Despite this induced allergy showed a significant survival in the invention treated mice.
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