DE102006047040B3 - Sterile vial package tightness determining apparatus, has spacer provided with different characteristics, thickness and diameter for introducing distance between stopper positions so that leakage is generated to guide test gas to tester - Google Patents

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DE102006047040B3 DE200610047040 DE102006047040A DE102006047040B3 DE 102006047040 B3 DE102006047040 B3 DE 102006047040B3 DE 200610047040 DE200610047040 DE 200610047040 DE 102006047040 A DE102006047040 A DE 102006047040A DE 102006047040 B3 DE102006047040 B3 DE 102006047040B3
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Jens Dr. Scheibner
Markus Hemminger
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    • G01M3/226—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by detecting the presence of fluid at the leakage point using special tracer materials, e.g. dye, fluorescent material, radioactive material for pipes, cables or tubes; for pipe joints or seals; for valves; for welds; for containers, e.g. radiators for containers, e.g. radiators
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Abstract

The apparatus has a mechanical retainer for fixing a test vial, and a container for restricting a test area from environment and atmosphere. The test vial is arranged within the container, where a test gas e.g. helium, flows through the container. A spacer is provided with different characteristics, thickness and diameters for introducing a distance between a definite stopper position and a variable stopper position so that a leakage is generated for guiding the test gas from an inner area of the vial to a leakage tester. Independent claims are also included for the following: (1) a method for selective optimization of production of package components for an application in primary package (2) a method for determining package tightness depending on stopper seat height.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

TECHNISCHES GEBIETTECHNICAL AREA

Die Erfindung betrifft eine Apparatur zur Ermittlung der Packmitteldichtheit von Vials in Abhängigkeit von der Stopfensitzhöhe sowie den Einsatz der Stopfensitzhöhenmessung bei der pharmazeutischen Verpackung. Die erfindungsgemäße Apparatur erlaubt es, Gummistopfen in definierten Abständen aus der korrekten Sitzposition in Vials herauszuziehen und über die Messung einer Leckrate mittels eines Lecktesters eine Aussage über die Packmitteldichtheit zu treffen.The The invention relates to an apparatus for determining the packing density of vials in dependence from the plug seat height and the use of Stopfensitzhöhenmessung in the pharmaceutical Packaging. The apparatus of the invention allows rubber stoppers at defined distances from the correct sitting position to pull out in vials and over the measurement of a leak rate by means of a leak tester a statement about the Packmittichtichtheit to meet.

HINTERGRUNDBACKGROUND

Bei der aseptischen Herstellung werden in der Regel flüssige Produkte in so genannte Primärpackmittelsysteme abgefüllt. Diese Primärpackmittel-Systeme bestehen im Regelfall aus einer Kombination von Vial, Stopfen und Bördelkappe. Die aseptische Herstellung wird durch den Bördelvorgang abgeschlossen, bei dem eine nachhaltige Fixierung des Stopfens im Vial durch die Bördelkappe erfolgt. Bis zu diesem endgültigen Verschluss des Primärpackmittelsystems ist ein sicherer und reproduzierbarer Stopfensitz essentiell für die aseptische Integrität des Produktes.at The aseptic preparation are usually liquid products in so-called primary packaging systems bottled. These primary packaging systems usually consist of a combination of vials, plugs and Off cap. The aseptic preparation is completed by the crimping process, in which a lasting fixation of the plug in the vial by the flanged he follows. Until this final Closure of the primary packaging system is a safe and reproducible stuffer seat essential for the aseptic integrity of the product.

Durch eine Veränderung der Stopfensitzposition vor Bördelung kann in einem „worst case" Szenario die aseptische Integrität gebrochen werden. Ursachen hierfür können z.B. dimensionale Schwankungen der Primarpackmittelkomponenten oder aber Einflüsse bei der Prozessierung der Packmittel selbst sein. Mögliche Folgen daraus wären z.B. eine Rückwanderung des Stopfens aus dem Vial bis zum möglichen Bruch der aseptischen Integrität des Produktes.By a change the plug seating position before flanging can be in a "worst case "scenario the aseptic integrity to get broken. Causes for this can e.g. dimensional variations of the primary packaging components or but influences be in the processing of the packaging itself. Possible consequences that would be e.g. a return migration the stuffing from the vial to the possible rupture of the aseptic integrity of the product.

Dies kann insbesondere bei der Abfüllung und Verpackung steriler pharmazeutischer Produkte wie Actilyse® oder Metalyse® in einem „worst case" Szenario ein Problem darstellen. Als Folge von solchen Szenarien wäre eine Verwendung des Produktes nicht mehr möglich.This can be a problem in the bottling and packaging of sterile pharmaceutical products such as Actilyse ® or Metalyse ® in a "worst case" scenario, in particular. As a result of such scenarios, use of the product would no longer be possible.

Bei der herkömmlichen Abfüllung wird die Sterilität des Produktes nur stichprobenartig untersucht.at the conventional one filling will the sterility of the product only randomly examined.

Es bestand somit die Aufgabe der Bereitstellung eines Verfahrens, das eine systematische, reproduzierbare Datenerhebung zur Korrelation zwischen Stopfensitz und Packmitteldichtheit von Primärpackmittelsystemen erlaubt.It Thus, the task was to provide a method that a systematic, reproducible data collection for correlation between plug fit and packing tightness of primary packaging systems allowed.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine wissenschaftlich basierte, reproduzierbare Datenerhebung und damit eine zielgerichtetere Auswahl von Packmittelkomponenten für die Verwendung in Primärpackmittelsystemen bei der Entwicklung und/oder Etablierung neuer Produkte.The present invention enables a scientifically based, reproducible data collection and thus a more targeted selection of packaging components for use in primary packaging systems in the development and / or establishment of new products.

Durch die wissenschaftlich basierte Analyse des Einflusses von Packmittelkomponenten – Schwankungen im Rahmen der Routinefertigung können gezielte Verbesserungsvorgaben für Packmittelhersteller abgeleitet werden, um Qualitätseinflüsse auf die Produktion nachhaltig zu reduzieren.By the scientifically based analysis of the influence of packaging components - fluctuations in the context of routine production can targeted improvement guidelines for Packaging manufacturers are derived to quality influences on to reduce production sustainably.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine gezielte Optimierung der Entwicklung und Herstellung von Packmittelkomponenten für die Verwendung in Primärpackmittelsystemen.The present invention enables a targeted optimization of the development and production of packaging components for the Use in primary packaging systems.

Die beschriebene Apparatur stellt das technische Mittel zur Lösung des technischen Problems dar.The described apparatus provides the technical means for solving the technical problem dar.

Die erfindungsgemäße Messvorrichtung erlaubt erstmals eine exakte Korrelation zwischen Stopfensitz und Dichtheit eines Vials. Somit kann erstmals bestimmt werden, inwieweit ein variierender Stopfensitz Einfluss auf die Integrität eines Primärpackmittelsystems ausübt.The Measuring device according to the invention allows for the first time an exact correlation between plug seat and Tightness of a vial. Thus, for the first time can be determined to what extent a varying plug fit affects the integrity of a Primary packaging system exercises.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Apparatur zur Bestimmung der Stopfensitzhöhe bestehend aus mindestens folgenden Teilen:

  • a) Mechanische Aufnahme zur Fixierung von Prüfvials (z.B. Stativ),
  • b) Behälter (Glocke) zur Abgrenzung des Prüfraumes von Umwelt und Atmosphäre,
  • c) Prüfvial mindestens bestehend aus Vial und Stopfen, wobei sich das Prüfvial innerhalb des mit Prüfgas flutbaren Behälters befindet,
  • d) Distanzhalter in verschiedenen Ausprägungen, Dicken und Durchmessern zum definierten und genauen Einbringen einer Distanz zwischen konkreter Stopfenposition und veränderter Stopfenposition, die zwischen Prüfvial und Stopfen aufgelegt werden, so dass die Möglichkeit gegeben ist, eine Leckage zu generieren,
  • e) Vorrichtung für den Anschluss eines Lecktesters, die im Falle einer Leckage das Abführen von Prüfgas aus dem Inneren des Prüfvials zum Lecktester ermöglicht,
  • f) Lecktester (z.B. Heliumlecktester Leybold UL200 dry).
The present invention relates to an apparatus for determining the Stopfensitzhöhe consisting of at least the following parts:
  • a) Mechanical fixture for fixing test vials (eg tripod),
  • b) container (bell) for the demarcation of the test environment and atmosphere,
  • c) test vial at least consisting of vial and plug, wherein the Prüfvial is located within the container flooded with test gas,
  • d) spacers in various shapes, thicknesses and diameters for the defined and accurate introduction of a distance between the concrete stopper position and modified stopper position, which are placed between the test vial and stopper so that the possibility exists of generating a leakage,
  • e) device for the connection of a leak tester which, in the event of a leak, enables the discharge of test gas from the interior of the test vial to the leak tester,
  • f) leak tester (eg helium leak tester Leybold UL200 dry).

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Bestimmung der Packmitteldichtheit in Abhängigkeit von der Stopfensitzhöhe und Verwendungen der erfindungsgemäßen Apparatur.The The present invention further relates to methods for determination the packing density in dependence from the plug seat height and uses of the apparatus of the invention.

Die Messvorrichtung erlaubt vorteilhafterweise erstmals eine exakte Korrelation zwischen Stopfensitz und Dichtheit eines Vials. Die beschriebenen Verfahren sind zum einen um ein vielfaches sensitiver als herkömmliche Methoden. Die beschriebenen Verfahren liefern zum anderen signifikant robustere Messdaten als herkömmliche Methoden.The Measuring device advantageously allows for the first time an exact Correlation between plug fit and tightness of a vial. The On the one hand, the methods described are many times more sensitive as conventional Methods. The described methods, on the other hand, provide significant significance more robust measurement data than conventional ones Methods.

Die besonderen Vorteile liegen zudem in der absoluten Variabilität des Messsystems. Mit entsprechenden Adaptoren ist theoretisch jede Vial-Stopfenkombination bzw. jeder Behälterverschluss (z.B. Duranglasflasche) auf Dichtheit prüfbar. Zudem sind durch verschieden starke Distanzscheiben variable Stopfenpositionen möglich. Die Handhabung der Apparatur bzw. Methode ist deutlich einfacher als herkömmliche Verfahren, wobei erstmals eine zeitnahe und gleichzeitig genaue Messwertermittlung möglich ist.The particular advantages are also in the absolute variability of the measuring system. With appropriate adapters is theoretically any vial plug combination or each container closure (e.g., Duran glass bottle) for leak tightness. They are also different strong spacers variable plug positions possible. The Handling the apparatus or method is much easier than conventional Method, where for the first time a timely and at the same time accurate Measured value determination is possible.

Anwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung ergeben sich insbesondere bei der gezielten Qualitätsverbesserung und Prozessstabilisierung in der pharmazeutischen Produktion, in der Entwicklung von Packmittelkomponenten, zur gezielten Qualitätsverbesserung und Prozessstabilisierung in der Packmittelproduktion, in der Lebensmittelindustrie sowie bei der Abfüllung von Sterilprodukten wie Medien, Blut, Serum etc.applications The present invention is particularly apparent in the targeted quality improvement and process stabilization in pharmaceutical production, in the development of packaging components, for targeted quality improvement and process stabilization in packaging production, in the food industry as well at the bottling of sterile products like media, blood, serum etc.

Die Erfindung ergibt sich nicht aus dem Stand der Technik. Folgende herkömmliche Verfahren bzw. Apparaturen sind bekannt:
Die Firma Nycomed beschreibt ein neuartiges Regalsystem, welches Glasvials und deren Verschlüsse testet und womit ein schnelles Testen ermöglicht wird (Bartlett, 2001, Manufacturing Chemist, Vol 72, Seiten 39–40). Die Publikation beschreibt ein Gerät zur Überprüfung der Durchstosskräfte an Gummistopfen und nicht zur Überprüfung der Packmittteldichtheit.The invention does not result from the prior art. The following conventional methods or apparatuses are known:
Nycomed describes a novel shelving system that tests glass vials and their closures, enabling fast testing (Bartlett, 2001, Manufacturing Chemist, Vol. 72, pages 39-40). The publication describes a device for checking the penetration forces on rubber stoppers and not for checking the packing medium tightness.

Die Veröffentlichungen von Kirsch et al., 1997, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol. 51, No.5, pp. 187–194, 195–202 sowie Seite 203–207 beschreiben einen sogenannten „microbiologic challenge test" in welchem kleine Glasröhrchen in Glasvials eingeschmolzen werden. Die Versuchsanordnung wird anschließend einer verkeimten Umgebung ausgesetzt und danach wird die Leckrate (Heliumleckrate) bestimmt. Eine Bestimmung der Packmitteldichtheit in Abhängigkeit von der Stopfensitzhöhe wird in Kirsch et al. jedoch nicht offenbart.The Publications by Kirsch et al., 1997, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol. 51, No.5, pp. 187-194, 195-202 as well as page 203-207 describe a so-called "microbiologic challenge test "in which little glass tube to be melted in glass vials. The experimental design is then a exposed to contaminated environment and then the leak rate (helium leak rate) certainly. A determination of the packing density in dependence from the plug seat height is described in Kirsch et al. but not revealed.

Das Patent US 3,805,593 (Sandoz et al, Owens-Illinois Inc.) beschreibt eine Methode zur Dichtheitsprüfung von Kunststoffflaschen. In der Methode wird ein Luftausstrom aus der Flasche gemessen und nicht die Stopfensitzhöhe.The patent US 3,805,593 (Sandoz et al., Owens-Illinois Inc.) describes a method of leak testing plastic bottles. The method measures air leakage from the bottle, not the plug seat height.

Auch US 3,683,677 (Harris et al.) führt die Dichtheitsmessung anhand eines Differenzdruckes durch und nicht anhand einer Stopfensitzhöhenmessung.Also US 3,683,677 (Harris et al.) Conducts the leak test using a differential pressure and not a plug seat height measurement.

Die französische Patentanmeldung FR 649824 A1 beschreibt die Messung von Leckageraten des Gefäßdeckels beim Transport von radioaktiven Substanzen. Auch hier wird mit Druckdifferenzen gearbeitet. Die Stopfensitzhöhe wird nicht bestimmt. Die Packmitteldichtheit im Sinne von mikrobiologischer Sterilität wird hier nicht gemessen.The French patent application FR 649824 A1 describes the measurement of leakage rates of the vessel lid during the transport of radioactive substances. Again, working with pressure differences. The plug seat height is not determined. The packing density in the sense of microbiological sterility is not measured here.

US 2005056612 A1 und US 2004031770 A1 beschreiben ein Gerät zum Öffnen bzw. Entkorken von Gefäßen und nicht zur Bestimmung der Packmitteldichtheit in Abhängigkeit von der Stopfensitzhöhe. Die Verwendung ist eine völlig andere. US 2005056612 A1 and US 2004031770 A1 describe a device for opening or uncorking of vessels and not for determining the packing density in dependence on the Stopfensitzhöhe. The use is completely different.

DE 1423920A13 A1 (Zodrow) beschreibt eine Anlage zur visuellen Überprüfung des Stopfensitzes. Hierbei werden Fehler im Stopfen wie Risse und Materialverlust durch Bestimmung der lateralen Position der Stopfen bestimmt. Die Stopfensitzhöhe (vertikal) wird nicht bestimmt. Eine Korrelation zwischen Stopfensitzhöhe und steriler Verpackung/Abfüllung wird nicht beschrieben. DE 1423920A13 A1 (Zodrow) describes a system for the visual inspection of the plug seat. In this case, defects in the plug, such as cracks and material loss, are determined by determining the lateral position of the plugs. The plug seat height (vertical) is not determined. A correlation between plug seat height and sterile packaging / filling is not described.

DE 102004028876 A1 beschreibt eine Dichteinrichtung für eine Verbindung zweier Räume. Hierbei wird jedoch nicht die Dichtheit eines in einem dieser Räume befindlichen Prüfvials bestimmt. Eine Messapparatur und Messmethode zur Bestimmung der Packmitteldichtheit in Abhängigkeit von der Stopfensitzhöhe im Prüfvial wird ebenfalls nicht beschrieben. DE 102004028876 A1 describes a sealing device for a connection of two rooms. However, this does not determine the tightness of a test vial located in one of these rooms. A measuring apparatus and measuring method for determining the packing density in dependence on the Stopfensitzhöhe in Prüfvial is also not described.

WO 2004/034 009 A1 beschreibt ein Verfahren zum Messen der Dichtigkeit von Folienbehältnissen. Hierbei werden zwei verschiedene Gase eingesetzt, um im Falle einer Leckage die Mengenzunahme eines dieser Gase im Inneren eines Behälters zu messen. WO 2004/034 009 A1 describes a method for measuring the tightness of film containers. In this case, two different gases are used to measure in the event of leakage, the increase in quantity of one of these gases inside a container.

DE 196 1475 A1 beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Prüfen der Dichtheit des Verschlusses von Kleinbehältern, wobei ohne den Einsatz von Prüfgas oder mehreren verschiedenen Distanzhaltern die Dichtheit eines Verschlusses über Kompression bestimmt wird. Der Kraftverlauf kann mit Hilfe eines Kraftsensors gemessen werden, nicht über einen Lecktester. DE 196 1475 A1 describes a method and a device for checking the tightness of the closure of small containers, wherein the tightness of a closure is determined by compression without the use of test gas or several different spacers. The force curve can be measured with the aid of a force sensor, not via a leak tester.

JP 03143446 A beschreibt einen Gummistopfen für einen Behälter mit einer medizinischen Substanz. JP 03143446 A describes a rubber stopper for a container with a medicinal substance.

BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGENDESCRIPTION OF THE FIGURES

1: SCHEMATISCHE DARSTELLUNG APPARATUR 1 : SCHEMATIC PRESENTATION APPARATUS

Die Abbildung gibt schematisch einen möglichen Messplatzaufbau wieder. Ein Prüfvial wird dicht in ein Stativ eingespannt. Eine Glocke schließt den inneren Prüfraum hermetisch von der Außenwelt ab. Der Prüfraum wird mit einem Prüfgas z.B. Helium geflutet. Über den/die Abtandshalter wird der Stopfen aus seinem korrekten Sitz gehoben, so dass eine Leckage entstehen kann. Das ins Vialsinnere eindringen Prüfgas wird zu einem Lecktester z.B. Heliumlecktester abgeführt und analysiert.The Figure shows schematically a possible measuring station structure again. A testvial is tightly clamped in a tripod. A bell closes the inner one testing room hermetic from the outside world from. The test room is using a test gas e.g. Helium flooded. about the steward becomes the plug from its correct seat lifted so that leakage can occur. The inside of the vial penetrate test gas is added to a leak tester e.g. Helium leachate removed and analyzed.

2: MESSKURVENBEISPIEL A. 2 : MEASURING CURVE EXAMPLE A.

2 stellt den Messwertverlauf des Stopfens „A" dar. 2 represents the measured value course of the plug "A".

Dabei wird die Leckrate [Ordinate] über den veränderten Stopfensitz [Abszisse] aufgetragen.there the leak rate becomes [ordinate] the changed one Plunger seat [abscissa] applied.

Die Messkurve zeigt, dass die Leckrate trotz sehr starke Veränderung der Stopfensitzhöhe nur sehr leicht ansteigt. Erst kurz vor dem vollständigen Entfernen des Stopfens aus dem Vialshals ist ein starker Anstieg der Leckrate zu sehen.The Trace shows that the leak rate despite very strong change the plug seat height only rises very slightly. Only shortly before complete removal Stuffing from the vials neck is a large increase in the leak rate to see.

3: MESSKURVENBEISPIEL B 3 : MEASURING CURVE EXAMPLE B

3 zeigt den Messkurvenverlauf des Stopfens „B". 3 shows the trace of the plug "B".

Dabei wird die Leckrate [Ordinate] über den veränderten Stopfensitz [Abszisse] aufgetragen.there the leak rate becomes [ordinate] the changed one Plunger seat [abscissa] applied.

Es ist zu erkennen, dass nur zu Beginn der Veränderung der Stopfensetzhöhe die Leckrate nahezu unverändert bleibt. Danach folgt ein stetiger Anstieg der Leckrate durch die Erhöhung der Stopfenposition.It It can be seen that only at the beginning of the change in the plug height, the leak rate almost unchanged remains. This is followed by a steady increase in the leakage rate through the increase the stopper position.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Im Rahmen dieser Erfindungsbeschreibung verwendete Begriffe und Bezeichnungen haben folgende im Anschluss definierte Bedeutungen. Die allgemeinen Ausführungsformen „enthaltend" oder „enthält" schließen die speziellere Ausführungsformen „bestehend aus" mit ein. Ferner werden „Einzahl" und „Mehrzahl" nicht begrenzend verwendet.in the Terms and terms used in this description of the invention have the following defined meanings. The general Embodiments "containing" or "containing" include more specific embodiments " from " "singular" and "plural" are not limiting used.

„Packmitteldichtheit" meint die Integrität des Packmittels so dass weder Stoffe noch Medien aus dem verschlossenen Packmittel heraus bzw. in das verschlossene Packmittel hineingelangen können, durch die das Produkt verändert oder beschädigt werden könnte."Packaging tightness" means the integrity of the packaging so that neither substances nor media from the sealed packaging out or in the sealed packaging can get in by which changes the product or damaged could.

„Vial" meint Injektionsflasche bzw. Durchstichsflasche."Vial" means injection bottle or vial.

„Prüfvial” meint ein Vial, welches sich in der erfindungsgemäßen Apparatur befindet und zur Datenerhebung verwendet wird. Das Prüfvial ist entweder ein durchschnittliches fehlerfreies Vial oder ein fehlerhaftes Vial (beabsichtig oder unbeabsichtigt fehlerhaft) bei welchem ein oder mehrere Parameter außerhalb des Toleranzbereiches der Spezifikation einer entsprechenden Anwendung liegen."Prüfvial" means a vial, which is located in the apparatus according to the invention and used for data collection. The test vial is either an average defect-free vial or defective vial (intentionally or unintentionally defective) in which one or more parameters outside the tolerance range the specification of a corresponding application.

„Prüfraum" meint den Raum innerhalb der Glocke, welcher mit Prüfgas geflutet ist."Test room" means the space inside the bell, which with test gas flooded.

Distanzhalter meint eine Vorrichtung (z.B. 7/8 Ringe) zum definierten und genauen Einbringen einer Distanz zwischen korrekter Stopfenposition und veränderter Stopfenposition.spacer means a device (e.g., 7/8 rings) for defined and accurate Inserting a distance between correct plug position and modified Stopper position.

„Stopfen" meint ein Verschlusselement für Flaschen oder Behälter, welches aus elastischen Gummimaterialen o.ä. gefertigt ist."Plug" means a closure element for bottles or container, which is made of elastic rubber materials or similar is made.

„Stopfensitzhöhe" meint die korrekte oder nicht korrekte Position des Stopfens in Relation zur Vialmündung (die obere Begrenzung eines aufrecht stehenden Vials)."Stopfensitzhöhe" means the correct or improper position of the plug in relation to the vial orifice (the upper limit of an upright vial).

„Lecktester" meint eine Apparatur zur Detektion von Leckagen."Lecktester" means an apparatus for the detection of leaks.

„Leckrate" meint hier das Meßergebnis bzw. den Meßwert des Lecktesters üblicherweise Volumenstrom pro Zeiteinheit, z.B. ausgedrückt in mbar × L/sec."Leak rate" here means the measurement result or the measured value of the leak tester usually Volume flow per unit time, e.g. expressed in mbar × L / sec.

Die Begriffe „Adaptoren" bzw. „Adapter" meinen Anpassungselement, Vorrichtung zur Verbindung von Geräten. Mit Adapter wird allgemein ein Gerät bezeichnet, das der Verbindung verschiedener Geräte dient, deren Anschlüsse wegen unterschiedlicher Formate oder Normen nicht zueinander passen. Der Adapter ermöglicht die Anpassung und damit den Austausch von Daten, Energie, Medien usw..The Terms "adapters" or "adapter" mean adaption element, Device for connecting devices. With adapter becomes common a machine referred to, which serves the connection of various devices whose connections because different formats or standards do not match. Of the Adapter allows the adaptation and thus the exchange of data, energy, media etc..

Unter „Prüfgas" wird ein Gas oder eine Gasmischung mit einer definierten Zusammensetzung verstanden, das oder die mit einer geeigneten Apparatur detektiert werden kann, z.B. Helium, Wasserstoff, Formiergas (Gasmischung aus Wasserstoff und Stickstoff).Under "test gas" is a gas or a gas mixture with a defined composition understood which can be detected with a suitable apparatus, e.g. Helium, hydrogen, forming gas (gas mixture of hydrogen and nitrogen).

Ein am Boden angebohrtes Prüfvial wird in ein spezielles Stativ positioniert. Das Prüfvial wird durch eine Dichtung z.B. ein eingefrästen O-Ring im Stativ fixiert Der Prüfraum wird durch eine Glocke hermetisch von der Umgebung getrennt, um das Auftreten von Fehlleckagen zu unterbinden. Das Stativ wird mit einem Lecktestgerät (z.B. Heliumlecktester Leybold UL200 dry) verbunden.A test vial tamped to the ground is placed in a special tripod. The Prüfvial is fixed by a seal such as a milled O-ring in the tripod The test chamber is hermetically separated by a bell from the environment to the Auf Occur from misleading to prevent. The tripod is connected to a leak tester (eg Leybold UL200 dry helium leak tester).

Über einen Anschluss wird Prüfgas, z.B. Helium, ins Innere der Glocke (Prüfraum) geleitet. Durch das Auflegen von Distanzstücken zwischen Vial und Stopfen wird der Stopfensitz verändert, so dass die Möglichkeit gegeben ist, eine Leckage zu generieren. Durch diese Leckage strömt Prüfgas, z.B. Helium, ins Innere des Vials, von wo aus es zum Heliumlecktester abgeführt wird. Die Leckage wird üblicherweise in [mbar × L × s–1] gemessen.Test gas, eg helium, is fed into the bell (test room) via a connection. By placing spacers between the vial and stopper the plug seat is changed, so that there is the possibility to generate a leak. Due to this leakage, test gas, eg helium, flows into the interior of the vial, from where it is discharged to the helium leak tester. The leakage is usually measured in [mbar × L × s -1 ].

Durch das Unterlegen von Distanzstücken unterschiedlicher Ausprägungen ist es möglich, den Verlauf von Leckagen bei verschiedenen Stopfenpositionen aufzunehmen und zu bewerten.By the underlaying of spacers of different manifestations Is it possible, to record the course of leaks at different plug positions and to evaluate.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Apparatur bestehend aus mindestens folgenden Teilen:

  • a) Mechanische Aufnahme zur Fixierung von Prüfvials,
  • b) Behälter (Glocke) zur Abgrenzung des Prüfraumes von Umwelt und Atmosphäre,
  • c) Prüfvial mindestens bestehend aus Vial und Stopfen, wobei sich das Prüfvial innerhalb des mit Prüfgas flutbaren Behälters befindet,
  • d) Distanzhalter in verschiedenen Ausprägungen, Dicken und Durchmessern zum definierten und genauen Einbringen einer Distanz zwischen konkreter Stopfenposition und veränderter Stopfenposition, die zwischen Prüfvial und Stopfen aufgelegt werden, so dass die Möglichkeit gegeben ist, eine Leckage zu generieren,
  • e) Vorrichtung für den Anschluss eines Lecktesters, die im Falle einer Leckage das Abführen von Prüfgas aus dem Inneren des Prüfvials zum Lecktester ermöglicht,
  • f) Lecktester.
The present invention relates to an apparatus consisting of at least the following parts:
  • a) mechanical fixture for fixing test vials,
  • b) container (bell) for the demarcation of the test environment and atmosphere,
  • c) test vial at least consisting of vial and plug, wherein the Prüfvial is located within the container flooded with test gas,
  • d) spacers in various shapes, thicknesses and diameters for the defined and accurate introduction of a distance between the concrete stopper position and modified stopper position, which are placed between the test vial and stopper so that the possibility exists of generating a leakage,
  • e) device for the connection of a leak tester which, in the event of a leak, enables the discharge of test gas from the interior of the test vial to the leak tester,
  • f) leak tester.

Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt eine erfindungsgemäße Apparatur, wobei die mechanische Aufnahme ein Stativ ist.The The present invention preferably relates to an apparatus according to the invention, where the mechanical recording is a tripod.

Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt eine erfindungsgemäße Apparatur, wobei sich die Vorrichtung für den Anschluss eines Lecktesters am Stativ befindet. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt eine erfindungsgemäße Apparatur, wobei Distanzhalter in verschiedenen Ausprägungen, Dicken und Durchmessern vorliegen z.B. in Form von C-Ringen.The The present invention preferably relates to an apparatus according to the invention, wherein the device for The connection of a leak tester is located on the tripod. The present The invention preferably relates to an apparatus according to the invention, wherein spacers in different forms, Thicknesses and diameters are e.g. in the form of C-rings.

Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt eine erfindungsgemäße Apparatur, wobei das Prüfvial ein 2R oder 20R Vial ist mit Bohrung im Boden. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt eine erfindungsgemäße Apparatur, wobei der Lecktester ein Heliumlecktester ist.The The present invention preferably relates to an apparatus according to the invention, where the test vial A 2R or 20R Vial is with hole in the bottom. The present invention preferably relates to an apparatus according to the invention, wherein the leak tester is a helium leak tester.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur zielgerichteteren Auswahl von Packmittelkomponenten für die Verwendung von Primärpackmittelsystemen bei der Entwicklung und/oder Etablierung neuer Produkte, wobei eine erfindungsgemäße Apparatur verwendet wird.The The invention further relates to a method for more targeted Selection of packaging components for the use of primary packaging systems in the development and / or establishment of new products, where one inventive apparatus is used.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur gezielten Optimierung der Herstellung von Packmittelkomponenten für die Verwendung in Primärpackmitteln, wobei eine erfindungsgemäße Apparatur verwendet wird. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die aseptische Herstellung, insbesondere die pharmazeutische Herstellung.The Invention also relates a method for targeted optimization of the production of packaging components for the Use in primary packaging, wherein an apparatus according to the invention is used. A preferred embodiment of the method according to the invention relates to the aseptic preparation, in particular the pharmaceutical Production.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die nicht-aseptische Herstellung, insbesondere die Herstellung in der Lebensmittelindustrie. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Milchindustrie/Milchverpackung/Milchabpackung.A Another preferred embodiment of the inventive method relates to non-aseptic preparation, in particular the production in the food industry. In a preferred embodiment relates to the method according to the invention the dairy industry / milk packaging / milk packaging.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur gezielten Optimierung der Entwicklung und Herstellung von Packmittelkomponenten für die Verwendung in Primärpackmittelsystemen, wobei eine erfindungsgemäße Apparatur verwendet wird.The The invention further relates to a method for targeted optimization the development and manufacture of packaging components for use in primary packaging systems, wherein an apparatus according to the invention is used.

Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung einer erfindungsgemäßen Apparatur zur Bestimmung der Packmitteldichtheit eines Vials in Abhängigkeit von der Stopfensitzhöhe.The Invention also relates the use of an apparatus according to the invention for the determination the packing tightness of a vial depending on the plug seat height.

Die Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform die erfindungsgemäße Verwendung, wobei es sich bei dem Vial um eine Verpackung einer pharmazeutischen Zusammensetzung handelt, insbesondere eine sterilen Verpackung. In einer bevorzugten Verwendung ist die pharmazeutische Zusammensetzung flüssig oder fest, z.B. lyophilisiert.The Invention relates in a preferred embodiment to the use according to the invention, wherein the vial is a packaging of a pharmaceutical Composition is, in particular a sterile packaging. In a preferred use, the pharmaceutical composition is liquid or solid, e.g. lyophilized.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Bestimmung der Packmitteldichtheit in Abhängigkeit von der Stopfensitzhöhe gekennzeichnet durch folgende Schritte:

  • (a) Positionierung bzw. Fixierung eines am Boden angebohrten Vials in einer erfindungsgemäßen Apparatur z.B. durch einen in einem Stativ eingefrästen O-Ring,
  • (b) Auflegen von Distanzstücken zwischen Vial und Stopfen zur Veränderung der Stopfensitzhöhe
  • (c) Verbindung der mechanischen Aufnahme (beispielsweise des Stativs) mit einem Lecktestgerät,
  • (d) luftdichte Abschliessung der mechanischen Aufnahme (beispielsweise des Stativs) mittels einer Glocke,
  • (e) Einleitung eines Prüfgases in den entstandenen Prüfraum, und
  • (f) Messung und Bewertung der Leckage mit einem Lecktester, wobei die zeitliche Abfolge der Verfahrensschritte a) bis c) beliebig ist.
The invention further relates to a method for determining the packing density in dependence on the plug seat height characterized by the following steps:
  • (a) positioning or fixing a bottom-drilled vial in an apparatus according to the invention, for example by an O-ring milled into a stand,
  • (b) placing spacers between the vial and plug to change the plug seat height
  • (c) connection of the mechanical receptacle (for example of the stand) with a leak test device,
  • (d) airtight closure of the mechanical receptacle (for example the tripod) by means of a bell,
  • (e) introducing a test gas into the resulting test room, and
  • (f) measuring and evaluating the leakage with a leak tester, wherein the time sequence of the method steps a) to c) is arbitrary.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass das Prüfgas in Schritt (d) ein Gas oder eine Gasmischung mit einer definierten Zusammensetzung ist wie Helium, Wasserstoff oder Formiergas.In a preferred embodiment is the inventive method characterized in that the test gas in step (d) is a gas or a gas mixture having a defined composition such as helium, hydrogen or forming gas.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass das Prüfgas in Schritt (d) Helium ist und der Lecktester in Schritt (f) ein Heliumlecktester.In a preferred embodiment is the inventive method characterized in that the test gas in step (d) helium and the leak tester in step (f) is a helium leak tester.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass durch das Auflegen unterschiedlicher Distanzstücke, der Verlauf von Leckagen bei bestimmten Stopfensitzhöhen bzw. bestimmten Stopfenpositionen aufgenommen wird und bewertet wird.In a preferred embodiment is the inventive method characterized in that by placing different spacers, the Course of leaks at certain Stopfensitzhöhen or certain stopper positions is recorded and evaluated.

BEISPIELEEXAMPLES

BEISPIEL 1: STOPFEN „A"EXAMPLE 1: STOP "A"

Die Apparatur bestehend aus Stativ und Glocke wurde mit einem Heliumtester (Leybold UL 200 dry) verbunden. Ein 2R Glasvial wurde in das Stativ eingesetzt. Die Glocke wurde mit Helium als Prüfgas geflutet. Der Stopfen wurde durch Distanzhalter unterschiedlicher Prägung und Anzahl aus der korrekten Sitzposition gehoben.The Apparatus consisting of tripod and bell was equipped with a helium tester (Leybold UL 200 dry). A 2R glass vial was inserted into the tripod. The bell was flooded with helium as a test gas. The stopper was made by spacers of different imprint and number from the correct one Sitting position lifted.

Aus 2 ist zu erkennen, dass nur zu Beginn der Veränderung der Stopfensetzhöhe die Leckrate nahezu unverändert bleibt. Danach folgt ein stetiger Anstieg der Leckrate durch die Erhöhung der Stopfenposition.Out 2 It can be seen that only at the beginning of the change of the plug height, the leak rate remains almost unchanged. This is followed by a steady increase in the leak rate by increasing the stopper position.

Aus 2 erkennt man zudem, dass Stopfen „A" sehr starkes Dichtungsvermögen aufweist. Er kann eine stark veränderte Sitzposition im Vial ausgleichen, so dass die aseptische Integrität nicht gebrochen wird. Erst wenn der Stopfen nahezu vollständig aus dem Vial gezogen wird, ist die Primärpackmittelkombination undicht.Out 2 It can also be seen that plug "A" has very strong sealing ability, it can compensate for a sharply changed seating position in the vial, so that the aseptic integrity is not broken, and only when the plug is almost completely pulled out of the vial does the primary packaging combination become leaky.

BEISPIEL 2: STOPFEN „B"EXAMPLE 2: STOP "B"

Die Apparatur bestehend aus Stativ und Glocke wurde mit einem Heliumtester (Leybold UL 200 dry) verbunden. Ein 2R Glasvial wurde in das Stativ eingesetzt. Die Glocke wurde mit Helium als Prüfgas geflutet. Der Stopfen wurde durch Distanzhalter unterschiedlicher Prägung und Anzahl aus der korrekten Sitzposition gehoben.The Apparatus consisting of tripod and bell was equipped with a helium tester (Leybold UL 200 dry). A 2R glass vial was inserted into the tripod. The bell was flooded with helium as a test gas. The stopper was made by spacers of different imprint and number from the correct one Sitting position lifted.

Stopfen „B" hat ein weniger ausgeprägtes Dichtungsvermögen als Stopfen „A". In 3 ist zu erkennen, dass nur zu Beginn der Veränderung der Stopfensetzhöhe die Leckrate nahezu unverändert bleibt. Stopfen „B" kann nur eine geringe Änderung des Stopfensitzes ausgleichen, danach steigt mit erhöhtem Fehlsitzes die Leckrate stetig an und die aseptische Integrität wird gebrochen.Plug "B" has a less pronounced sealing capability than plug "A". In 3 It can be seen that only at the beginning of the change of the plug height, the leak rate remains almost unchanged. Plug "B" can only compensate for a small change in the plug seat, then, with increased misfeed, the leak rate steadily increases and the aseptic integrity is broken.

Die beiden Stopfen „A" und „B" unterscheiden sich wesentlich voneinander. Sie haben ein verschiedenes Design und unterschiedliche Beschichtungen der äußeren Oberfläche, wodurch sich die verschiedenartigen Messkurvencharakeristika ergeben.The both plugs "A" and "B" differ essentially different from each other. They have a different design and different Coatings of the outer surface, causing the various characteristics of the trace result.

Claims (17)

Apparatur bestehend aus mindestens folgenden Teilen: a) Mechanische Aufnahme zur Fixierung von Prüfvials, b) Behälter (Glocke) zur Abgrenzung des Prüfraumes von Umwelt und Atmosphäre, c) Prüfvial mindestens bestehend aus Vial und Stopfen, wobei sich das Prüfvial innerhalb des mit Prüfgas flutbaren Behälters befindet, d) Distanzhalter in verschiedenen Ausprägungen, Dicken und Durchmessern zum definierten und genauen Einbringen einer Distanz zwischen konkreter Stopfenposition und veränderter Stopfenposition, die zwischen Prüfvial und Stopfen aufgelegt werden, so dass die Möglichkeit gegeben ist, eine Leckage zu generieren, e) Vorrichtung für den Anschluss eines Lecktesters, die im Falle einer Leckage das Abführen von Prüfgas aus dem Inneren des Prüfvials zum Lecktester ermöglicht, f) Lecktester.Apparatus consisting of at least the following Share: a) mechanical fixture for fixing test vials, b) container (Bell) to delimit the test room from Environment and atmosphere, c) Prüfvial at least consisting of vial and plug, wherein the Prüfvial within flooded with test gas container is, d) spacers in various forms, Thicknesses and diameters for the defined and accurate insertion of a Distance between concrete plug position and modified Stopper position between test vial and plugs are put on, so that the possibility exists, one To generate leakage e) Device for connecting a leak tester, the in case of leakage, the removal from test gas the interior of the test vial allows for leak test, f) Leak tester. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei die mechanische Aufnahme ein Stativ ist.Apparatus according to claim 1, wherein the mechanical recording is a tripod. Apparatur gemäß Anspruch 2, wobei sich die Vorrichtung für den Anschluss eines Lecktesters am Stativ befindet.Apparatus according to claim 2, wherein the device for The connection of a leak tester is located on the tripod. Apparatur gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Distanzhalter in Form von C-Ringen oder 7/8 Ringen vorliegen.Apparatus according to one the claims 1 to 3, wherein the spacers in the form of C-rings or 7/8 rings available. Apparatur gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Prüfvial ein 2R oder 20R Vial ist mit Bohrung im Boden.Apparatus according to one the claims 1 to 4, wherein the Prüfvial A 2R or 20R Vial is with hole in the bottom. Apparatur gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Lecktester ein Heliumlecktester ist.Apparatus according to one the claims 1 to 5, wherein the leak tester is a helium leak tester. Verfahren zur zielgerichteteren Auswahl von Packmittelkomponenten für die Verwendung von Primärpackmittelsystemen bei der Entwicklung und/oder Etablierung neuer Produkte, wobei eine Apparatur gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 verwendet wird.Method of more targeted selection of packaging components for the use of Pri Packaging systems in the development and / or establishment of new products, wherein an apparatus according to any one of claims 1 to 6 is used. Verfahren zur gezielten Optimierung der Herstellung von Packmittelkomponenten für die Verwendung in Primärpackmitteln, wobei eine Apparatur gemäß der Ansprüche 1 bis 6 verwendet wird.Method for targeted optimization of production of packaging components for the use in primary packaging, wherein an apparatus according to claims 1 to 6 is used. Verfahren zur gezielten Optimierung der Entwicklung von Packmittelkomponenten für die Verwendung in Primärpackmittelsystemen, wobei eine Apparatur gemäß der Ansprüche 1 bis 6 verwendet wird.Process for the targeted optimization of development of packaging components for the use in primary packaging systems, wherein an apparatus according to claims 1 to 6 is used. Verwendung einer Apparatur gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bestimmung der Packmitteldichtheit eines Vials in Abhängigkeit von der Stopfensitzhöhe.Use of an apparatus according to one of claims 1 to 6 for determining the packing density of a vial in dependence from the plug seat height. Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei dem Vial um eine Verpackung einer pharmazeutischen Zusammensetzung handelt.Use according to claim 10, wherein the Vial is a packaging of a pharmaceutical composition. Verwendung nach Anspruch 11, wobei es sich um eine sterile Verpackung handelt.Use according to claim 11, which is a sterile packaging. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung flüssig oder fest ist, z.B. lyophilisiert.Use according to claim 11, wherein the pharmaceutical Composition liquid or is solid, e.g. lyophilized. Verfahren zur Bestimmung der Packmitteldichtheit in Abhängigkeit von der Stopfensitzhöhe gekennzeichnet durch folgende Schritte: (a) Positionierung bzw. Fixierung eines am Boden angebohrten Vials in einer Apparatur gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 z.B. durch einen in einem Stativ eingefrästen O-Ring, (b) Auflegen von Distanzstücken zwischen Vial und Stopfen zur Veränderung der Stopfensitzhöhe (c) Verbindung der mechanischen Aufnahme (beispielsweise des Stativs) mit einem Lecktestgerät, (d) luftdichte Abschliessung der mechanischen Aufnahme (beispielsweise des Stativs) mittels einer Glocke, (e) Einleitung eines Prüfgases in den entstandenen Prüfraum und (f) Messung und Bewertung der Leckage mit einem Lecktester, wobei die zeitliche Abfolge der Verfahrensschritte a) bis c) beliebig ist.Method for determining the packing density dependent on from the plug seat height characterized by the following steps: (a) Positioning or fixation of a bottom-drilled vial in an apparatus according to one the claims 1 to 6 e.g. through a milled O-ring in a tripod, (b) Hang up of spacers between vial and plug to change the plug seat height (C) Connection of the mechanical recording (for example of the tripod) with a leak tester, (D) airtight closure of the mechanical recording (for example of the tripod) by means of a bell, (e) introducing a test gas into the resulting test room and (f) measuring and evaluating the leakage with a leak tester, wherein the time sequence of the method steps a) to c) arbitrary is. Verfahren gemäß Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass das Prüfgas in Schritt (d) ein Gas oder eine Gasmischung mit einer definierten Zusammensetzung ist wie Helium, Wasserstoff oder Formiergas.Method according to claim 14, characterized in that the test gas in step (d) a gas or a gas mixture with a defined composition is like helium, Hydrogen or forming gas. Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15 dadurch gekennzeichnet, dass das Prüfgas in Schritt (d) Helium ist und der Lecktester in Schritt (f) ein Heliumlecktester.Method according to claim 14 or 15, characterized in that the test gas in step (d) helium and the leak tester in step (f) is a helium leak tester. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 dadurch gekennzeichnet, dass durch das Auflegen unterschiedlicher Distanzstücke, der Verlauf von Leckagen bei bestimmten Stopfensitzhöhen bzw. bestimmten Stopfenpositionen aufgenommen und bewertet wird.Method according to one the claims 14 to 16, characterized in that by placing different Spacers, the course of leaks at certain Stopfensitzhöhen or certain Plug positions are recorded and evaluated.
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