Der
Erfindung lag nunmehr die Aufgabe zugrunde, weitere Diazepinone
mit vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften aufzufinden, die
zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Beschreibung
der Erfindung
Es
wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre Salze
bei guter Verträglichkeit
sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere
wurde gefunden, dass die erfindungsgegenständlichen Verbindungen der Formel
I überraschenderweise
wirksame Kinase-Inhibitoren
darstellen, wobei sie insbesondere eine Serin/Threonin-Kinase inhibierende
Wirkung, und in besonderem Maße
eine PDK1 inhibierende Wirkung zeigen.
Generell
gilt, dass sämtliche
Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander
sind. Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter die für die Formel
I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben
ist.
Dementsprechend
sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen
der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine
der nachstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Hal
bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
A
bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch,
und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atome.
So
bedeutet A beispielsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl,
1-, 2- oder 3-Methylbutyl,
1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-,
3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl,
1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl,
1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder
1,2,2-Trimethylpropyl, lineares oder verzweigtes Heptyl, Octyl,
Nonyl oder Decyl.
A
bedeutet bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin
eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder
S-Atome und/oder durch NH, NA, CONH, NHCO oder -CH=CH-Gruppen und/oder
auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, wie
z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1,1-Difluormethyl,
1,1,1-Trifluorethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy, und worin eine oder zwei CH3-Gruppen durch NH2,
NAH, NA2 oder CN ersetzt sein können, wie
bspw. N,N'-Dimethylaminoalkyl
oder Cyanoalkyl.
Cycloalkyl
bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl
oder Cycloheptyl.
Ar
bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin
vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl,
Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino,
Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido,
Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido,
Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di-
oder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar
bedeutet weiterhin Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl,
o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl,
o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder
p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder
p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl,
o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl,
o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl,
o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-Fluorphenyl,
o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl,
o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder
2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl,
3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl,
2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl,
2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl,
2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl,
3,6-Dichlor-4-aminophenyl,
4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl,
3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl,
3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl
oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar
bedeutet weiterhin unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach
z.B. durch Carbonylsauerstoff, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl,
Phenyl, Benzyl, -CH2-Cyclohexyl, Hydroxy,
Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Nitro, Cyan,
Carboxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methyla minocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl,
Acetamino, Ureido, Methylsulfonylamino, Formyl, Acetyl, Aminosulfonyl
und/oder Methylsulfonyl substituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder
3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl,
1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder
5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-,
3- oder 4-Pyridyl,
2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 2-, 3-, 5-, oder 6-Pyrazin-1- oder
4-yl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-,
-3- oder 5-yl, 1-
oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-
oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-
oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl,
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 2-, 3-, 4- oder 5-Isoindolyl,
2-, 6-, oder 8-Purinyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-,
5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-
oder 8-Chinolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder
6-Chinoxalinyl,
4-, 5-, oder 6-Phthalazinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl,
weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-
oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die
heterocyclischen Reste können
auch teilweise oder vollständig
hydriert sein und bedeuten z.B. auch 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder
-5-furyl, 2,5-Dihydro-2-,
-3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2-
oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-,
-3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-,
-2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl,
Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,
-2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Piperidin-1
oder 4-yl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl,
1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl,
Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,
-4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder
8-3,4-Dihydro-2N-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl,
3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)-phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-
oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2N-1,5-benzodioxepin-6- oder
-7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Die
Bezeichnung „substituiert" bezieht sich vorzugsweise
auf die Substitution mit den obengenannten Substituenten, wobei
mehrere unterschiedliche Substitutionsgrade möglich sind, falls nicht anders
angegeben.
Erfindungsgemäß sind auch
alle physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere
dieser Verbindungen, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die
Verbindungen der Formel I können
ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen. Sie können dementsprechend
in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten und in racemischer
oder in optisch aktiver Form vorliegen. Gegenstand der Erfindung
sind deshalb auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die
Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie Hydrate und
Solvate dieser Verbindungen.
Da
sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren
der erfindungsgemäßen Verbindungen
unterscheiden kann, kann es wünschenswert
sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder
aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch
dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen,
aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt
werden.
Im
Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit
einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel
eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen
von Weinsäure,
Diacetylweinsäure,
Dibenzoylweinsäure,
Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet
N-geschützte
Aminosäuren
(z.B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch
aktiven Camphersulfonsäuren.
Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit
Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin,
Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder
auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere).
Als Laufmittel eignen sich hierfür
wässrige
oder alkoholische Lösungsmittelgemische
wie z.B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Eine
elegante Methode zur Spaltung von Racematen mit Estergruppen (z.B.
Acetylester) stellt die Verwendung von Enzymen, insbesondere Esterasen,
dar.
Eine
bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I entspricht der Formel
AII
worin
R
1',
R
1'', R
1''', R
1'''', R
2',
R
2'', R
3, R
4, R
5', R
5'', R
5''', R
6,
Q, X, Y und Z die für
die Formel I angegebene Bedeutung haben sowie ihre pharmazeutisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I entspricht
der Formel AIII
worin
R
1',
R
1'', R
1''', R
1'''', R
2',
R
2'', R
3, R
4, R
5', R
5'', R
5''', R
6,
X, Y und Z die für
die Formel I angegebene Bedeutung haben sowie ihre pharmazeutisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I entspricht
der Formel AIV
worin R
1', R
1'', R
1''', R
1'''', R
2',
R
2'', R
3, R
4, R
5', R
5'', R
5''', R
6,
X, Y und Z die für
die Formel I angegebene Bedeutung haben sowie ihre pharmazeutisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I entspricht
der Formel AV
worin R
1', R
1'', R
1''', R
1'''', R
2',
R
2'', R
3, R
4, R
5', R
5'', R
5''', R
6,
X, Y und Z die für
die Formel I angegebene Bedeutung haben sowie ihre pharmazeutisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen.
Nachstehend
wird die Bezeichnung R1 stellvertretend
für einen
der Reste R1',
R1'', R1''' oder R1'''' und die Bezeichnung
R2 stellvertretend für einen der Reste R2' oder
R2'' verwendet.
Weiter
bevorzugte Untergruppen von Verbindungen der Formel I, AII und AIII,
AIV und AV können durch
die folgenden Teilformeln Aa bis Ah ausgedrückt werden, die den Formeln
I, AII, AIII, AIV bzw. AV entsprechen, worin jedoch
bei der
Teilformel Aa
X CR1 oder CHR1 bedeutet
und alle übrigen Reste die für die Formel
I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel Ab
einer
der Reste X N oder NR1,
die anderen
drei Reste X CR1 oder CHR1 bedeuten
und
alle übrigen
Reste die für
die Formel I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel
Ac
R5' Methyl
bedeutet
und alle übrigen
Reste die für
die Formel I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel
Ad
R3 H bedeutet
und alle übrigen Reste
die für
die Formel I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel
Ae
R2',
R2'' H bedeuten
und
alle übrigen
Reste die für
die Formel I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel
Af
Y NR4,
R4 H
oder Methyl bedeutet
und alle übrigen Reste die für die Formel
I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel Ag
R1',
R1'' H,
R1''' H, Hal oder Methyl,
R1'''' H,
Hal, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl tert.-Butyl,
Methoxy, CHal3, CF3,
OH, OCH2CH2OH, SCH2CH3, NHCH3, N(CH3)2, CN, COOH, COOCH3,
SO2OH, OCHal3, OCF3
und alle übrigen Reste die für die Formel
I angegebene Bedeutung haben,
bei der Teilformel Ah
einer
der Reste X N oder NR1,
die anderen
drei Reste X CR1 oder CHR1,
Y
NR4,
R4 H oder
Methyl,
R5' Methyl,
R2', R2'', R3 H,
R1', R1'' H,
R1''' H, Hal oder Methyl,
R1'''' H,
Hal, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl tert.-Butyl,
Methoxy, CHal3, CF3,
OH, OCH2CH2OH, SCH2CH3, NHCH3, N(CH3)2, CN, COOH, COOCH3,
SO2OH, OCHal3, OCF3
und alle übrigen Reste die für die Formel
I angegebene Bedeutung haben
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen
Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen
in allen Verhältnissen.
Besonders
bevorzugt sind Verbindungen, ausgewählt aus den in der Tabelle
1 aufgeführten
Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. Tabelle
1
Unter
pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklichen Derivaten versteht
man z.B. Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen,
als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Solche Derivate sind in
dem Fachmann bekannt. Eine Übersicht
zu physiologisch verträglichen
Derivaten liefert Burger's
Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles
and Practice. Unter Prodrug-Verbindungen versteht man mit z.B. Alkyl-
oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen
der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen
gespalten oder freigesetzt werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate
der erfindungsgemäßen Verbindungen,
wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115:61-67 (1995) beschrieben ist.
Als
Säureadditionssalze
kommen anorganische oder organische Salze aller physiologisch oder
pharmakologisch unbedenklichen Säuren
in Frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride
oder Hydrobromide, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Maleate,
Fumarate, Oxalate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate oder p-Toluolsulfonate.
Unter
Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten
Lösungsmittelmolekülen an die
Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind beispielsweise Hydrate,
wie Monohydrate oder Dihydrate oder Alkoholate, d.h. Additionsverbindungen
mit Alkoholen wie beispielsweise mit Methanol oder Ethanol.
Der
Ausdruck "wirksame
Menge" bedeutet
die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes,
die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe,
System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher
oder Mediziner gesucht oder angestrebt wird.
Darüber hinaus
bedeutet der Ausdruck "therapeutisch
wirksame Menge" eine
Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung,
Heilung, Prävention
oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines
Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder Verhinderung von
Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer
Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame
Menge" umfasst auch
die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion
zu erhöhen.
Gegenstand
der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomere z.B. im Verhältnis 1:1,
1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
Besonders
bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Weiterhin
betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet,
dass man in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel VIII
worin sämtliche Reste die zuvor angegebene
Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel VII
worin sämtliche Reste die zuvor angegebene
Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt
die zu einer Verbindung der
Formel V
reduziert wird, welche dann
im nächsten
Schritt zu einer Verbindung der Formel IV
verseift wird, die weiter
zu einem Diazepinon der Formel III
cyclisiert wird, das nach
Erhöhung
der Reaktivität
des Thioethers, z.B. durch Oxidation zu einem Sulfon, mit einer
Verbindung der Formel II
substituiert wird, wobei
eine Verbindung der Formel Ib
erhalten wird, die schließlich, falls
die Reste R
2',
R
2'' eine andere
Bedeutung als H haben, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt
wird
Die
Verbindungen der Formel VIII, VII und II sind in der Regel bekannt.
Sind sie neu, so können
sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie
in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic
Reactions, John Wiley & Sons,
Inc., New York) beschrieben sind.
Die
Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung
werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der
Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions,
John Wiley & Sons,
Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen,
wie sie für
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann
man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die
Diazepinone der Formel I können
vorzugsweise erhalten werden, indem man wie folgt vorgeht:
- a) Eine Verbindung der Formel VIII wird mit
einer Verbindung der Formel VIII versetzt, wobei wahlweise ohne
Lösungsmittel
oder in einem inerten Lösungsmittel
gearbeitet wird, und das Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur
gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Verbindung der Formel VI aus
dem Reaktionsgemisch chromatographisch oder nach Fällen als
Feststoff, vorzugsweise kristallin, isoliert.
- b) Das Produkt aus (a) wird mittels eines geeigneten Katalysators
bei Raumtemperatur und Normaldruck zu einer Verbindung der Formel
V hydriert.
- c) Das Reaktionsprodukt aus Schritt (b) wird bei erhöhter Temperatur
verseift und die dabei erhaltene Verbindung der Formel IV aufgereinigt
und aus dem Reaktionsgemsich abgetrennt.
- d) Das Produkt aus (c) wird nun unter Zuhilfenahme geeigneter
Kupplungsreagenzien zu einer Verbindung der Formel III cyclisiert
und gereinigt.
- e) Anschließend
wird der im Schritt (d) erhaltene Thioether zur Erhöhung der
Reaktivität
mit einem Agens wie meta-Chlorperbenzoesäure in THF, Dichlormethan,
Methyljodid in Acetonitril oder Chlor in THF behandelt.
- f) Zum Schluß wird
die so vorbehandelte Verbindung der Formel III mit einer Verbindung
der Formel II nukleophil substituiert und dabei eine Verbindung
der Formel I erhalten, die – bspw.
chromatographisch – aufgereinigt
wird.
Die
zuvor beschriebenen Umsetzungen erfolgen in der Regel in einem inerten
Lösungsmittel.
Als inerte Lösungsmittel
für die
zuvor beschriebenen Umsetzungen eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe
wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform
oder Dichlormethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF)
oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether
(Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme);
Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methylpyrrolidon
(NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie
Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;
Carbonsäuren
wie Ameisensäure
oder Essigsäure;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat
oder Gemi sche der genannten Lösungsmittel. Bevorzugt
sind Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO).
Die
Menge des Lösungsmittels
ist nicht kritisch, vorzugsweise können 5 g bis 500 g Lösungsmittel
je g des zu bildenden Produkts zugesetzt werden.
In
der Regel wird bei einem Druck von 1 bis 200 bar gearbeitet, bevorzugt
jedoch bei Normaldruck.
Die
Reaktionstemperatur für
die zuvor beschriebenen Umsetzungen liegt je nach den angewendeten Bedingungen
zwischen etwa -10 und 200 °C,
normalerweise zwischen -5 und 100 °C, bevorzugt zwischen 0 und
80 °C.
Die
Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und mehreren Tagen, vorzugsweise im Bereich von
mehreren Stunden.
Die
Reaktion kann auch in heterogener Phase ausgeführt werden, wobei vorzugsweise
eine wässrige Phase
und eine Benzol- oder Toluol-Phase, eine feste und eine Dichlormethan-
oder Chloroform-Phase und eine THF-Phase verwendet werden. Hier kommt ein
Phasentransfer-Katalysator zum Einsatz, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumiodid
und gegebenenfalls ein Acylierungskatalysator, wie beispielsweise
Dimethylaminopyridin.
Eine
erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden.
Für diese
Umsetzung eignen sich Säuren,
die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische
Säuren
verwendet werden, z.B. Schwefelsäure,
Halogenwasserstoffsäuren
wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäuren
wie Orthophosphorsäure,
Salpetersäure,
Sulfaminsäure,
ferner organische Säuren,
im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische
oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Car bon-, Sulfon- oder
Schwefelsäuren,
wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-
oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure,
2-Hydroxyethansulfonsäure;
Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren,
Laurylschwefelsäure.
Die
freien Basen der Formel I können,
falls gewünscht,
aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium-
oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt
werden, sofern keine weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen.
Verbindungen
der Formel I können
ferner erhalten werden, indem man sie aus einem ihrer funktionellen
Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte
Ausgangsstoffe für
die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel
I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder
Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen
enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit
einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere
solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe
bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe
eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen,
jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR'' tragen, worin R'' eine
Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte
Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden
Amidinoverbindungen überführt werden
können.
Es
können
auch mehrere – gleiche
oder verschiedene – geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im
Molekül
des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen
voneinander verschieden sind, können
sie in vielen Fällen
selektiv abgespalten werden.
Der
Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt
und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe
vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber
leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an
anderen Stellen des Moleküls
durchgeführt
worden ist. Typisch für
solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte
Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder
Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten
Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und
Größe im übrigen nicht
kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere
1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang
mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er
umschließt
von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren
abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-
und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige
Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl
wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl
wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,
BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl
wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,
FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC
und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Ferner
kann man freie Aminogruppen in üblicher
Weise mit einem Säurechlorid
oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten
Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem
inerten Lösungsmittel
wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie
Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30 °C.
Der
Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein
bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe
vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind,
nachdem die gewünschte
chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche
Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten
Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkyl- oder Silylgruppen.
Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen
ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion
oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen
mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen
sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl,
tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt
sind.
Das
In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen
Derivaten gelingt – je nach
der benutzten Schutzgruppe – z.
B. mit starken Säuren,
zweckmäßig mit
TFA oder Perchlorsäure,
aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder
Schwefelsäure,
starken organischen Carbonsäuren
wie Trichloressigsäure
oder Sulfonsäuren
wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Anwesenheit eines zusätzlichen
inerten Lösungsmittels
ist möglich,
aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise
organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder
Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten
Lösungsmittel
in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren
Lösungsmittels
verwendet, Perchlorsäure
in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1.
Die Reaktions temperaturen für
die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen
etwa 0 und etwa 50 °C,
vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30 °C (Raumtemperatur, RT).
Die
Gruppen BOC, OBut und Mtr können
z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n
HCl in Dioxan bei 15-30 °C
abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen
Lösung von
Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30 °C.
Hydrogenolytisch
entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung
der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators
wie Palladium, zweckmäßig auf
einem Träger
wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei
die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder
Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel
bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100 °C und Drucken zwischen etwa
1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30 °C und 1-10 bar durchgeführt. Eine
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z.B. gut an 5 bis 10 %igem
Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff)
an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30 °C.
Ester
können
z.B. mit Essigsäure
oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan
bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C verseift werden.
Weitere
Methoden zur Entfernung von Schutzgruppen ist beispielsweise in
Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic
Synthesis, 3rd Edition John Wiley & Sons (1999) beschrieben.
Erfindungsgemäße Verbindungen
der Formel I können
aufgrund ihrer Molekülstruktur
chiral sein und dementsprechend in verschiedenen enan tiomeren Formen
auftreten. Sie können
daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da
sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren
der erfindungsgemäßen Verbindungen
unterscheiden kann, kann es wünschenswert
sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder
aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch
dem Fachmann bekannte chemische, biochemische oder physikalische
Maßnahmen,
aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt
werden.
Durch übliche Aufarbeitungsschritte
wie z.B. Wasserzugabe zum Reaktionsgemisch und Extraktion können die
Verbindungen der Formel I nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden.
Es kann vorteilhaft sein, zur weiteren Reinigung des Produktes eine
Destillation oder Kristallisation anzuschließen.
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend
wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate
und Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Weiterhin
kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereitung, weitere Träger-
und/oder Hilfsstoffe sowie gegebenenfalls einen oder mehrere weitere
Arzneimittelwirkstoffe enthalten.
Gegenstand
der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine erfindungsgemäße Verbindung
und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen
zusammen mit einem festen, flüssigen
oder halbflüssigen
Träger-
oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Gegenstand
der Erfindung ist auch ein Set (Kit) bestehend aus getrennten Packungen
von
- a) einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate
und Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen und
- b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das
Set enthält
geeignete Behälter,
wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen.
Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils
eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer
pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere,
einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs
gelöst
oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Arzneimittel
können
in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff
pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit
kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg,
besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung
enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg
und dem Alter, Geschlecht, Gewicht und Zustand des Patienten. Bevorzugte
Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis
oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil
davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche Arzneimitel
mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten
Verfahren herstellen.
Arzneimittel
lassen sich zur Verabreichung über
einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem
bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem
oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem,
intramuskulärem,
intravenösem
oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Arzneimittel können mit
allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt
werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoffen)
oder Hilfsstoffen) zusammengebracht wird.
An
die orale Verabreichung angepasste Arzneimittel können als
separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder
Granulate; Lösungen
oder Suspensionen in wässrigen
oder nichtwässrigen
Flüssigkeiten;
essbare Schäume
oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen
oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen
dargereicht werden.
So
lässt sich
beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette
oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen
und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol,
Glyzerin, Wasser u.ä.
kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf
eine geeignete feine Größe zerkleinert
und mit einem in ähnlicher
Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem essbaren
Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird.
Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und
Farbstoff können
ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln
werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben
hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel
wie z.B. hochdisperse Kieselsäure,
Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol
in Festform können
dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang
zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar,
Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden,
um die Verfügbarkeit
des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls
gewünscht
oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie
Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den
geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine,
natürliche
Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische
Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose,
Polyethylenglykol, Wachse, u.ä.
Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat,
Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat,
Natriumchlorid u.ä.
Zu den Sprengmitteln gehören,
ohne darauf beschränkt
zu sein, Stärke,
Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert,
indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder
trockenverpresst wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben
werden und das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch
wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung
mit einem Verdünnungsmittel
oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem
Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine
oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B.
Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz
und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder
Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich
granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste,
Acadia-Schleim oder
Lösungen
aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb
gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch
durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte
Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate
können
mittels Zugabe von Stearinsäure,
einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben
an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch
wird dann zu Tabletten veppresst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch mit einem freifließenden
inerten Trägerstoff
kombiniert und dann ohne Durchführung
der Granulierungs- oder Trockenver pressungsschritte direkt zu Tabletten
verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht,
bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus
Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann
vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden,
um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden
zu können.
Orale
Flüssigkeiten,
wie z.B. Lösung,
Sirupe und Elixiere, können
in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine
gegebene Quantität
eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen,
indem die Verbindung in einer wässrigen
Lösung
mit geeignetem Geschmack gelöst wird,
während
Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels
hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung
in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler
und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und
Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie
z.B. Pfefferminzöl
oder natürliche
Süßstoffe
oder Saccharin oder andere künstliche
Süßstoffe,
u.ä. können ebenfalls
zugegeben werden.
Die
Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls
in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich
auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird,
wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material
in Polymere, Wachs u.ä.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon
lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen
unilamellaren Vesikeln, großen
unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können
aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin
oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate
davon können
auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an
die die Verbindungsmoleküle
gekoppelt werden, zugeführt
werden. Die Verbindungen können
auch mit löslichen
Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche
Polymere können
Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin,
substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren,
die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs
geeignet sind, z.B. Polymilchsäure,
Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane,
Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere
von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An
die transdermale Verabreichung angepasste Arzneimittel können als
eigenständige
Pflaster für
längeren,
engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So
kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese
zugeführt
werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986) allgemein
beschrieben.
An
die topische Verabreichung angepasste Arzneimittel können als
Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen
des Auges oder anderer äußerer Gewebe,
z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische
Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann
der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser
mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff
zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis
oder einer Wasser-in-Öl-Basis
formuliert werden.
Zu
den an die topische Applikation am Auge angepassten Arzneimittel
gehören
Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere
einem wässrigen
Lösungsmittel,
gelöst
oder suspendiert ist.
An
die topische Applikation im Mund angepasste Arzneimittel umfassen
Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An
die rektale Verabreichung angepasste Arzneimittel können in
Form von Zäpfchen
oder Einläufen dargereicht
werden.
An
die nasale Verabreichung angepasste Arzneimittel in denen die Trägersubstanz
ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise
im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie
Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die
Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit
dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray
oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit
als Trägersubstanz
umfassen Wirkstofflösungen
in Wasser oder Öl.
An
die Verabreichung durch Inhalation angepasste Arzneimittel umfassen
feinpartikuläre
Stäube
oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden
Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt
werden können.
An
die vaginale Verabreichung angepasste Arzneimittel können als
Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen
dargereicht werden.
Zu
den an die parenterale Verabreichung angepassten Arzneimittel gehören wässrige und
nichtwässrige
sterile Injektionslösungen,
die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die
die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht
wird, enthalten; sowie wässrige
und nichtwässrige
sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten
können.
Die Formulierungen können
in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen
und Fläschchen,
dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand
gelagert werden, so dass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit,
z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte
Injektionslösungen
und Suspensionen können
aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es
versteht sich, dass die erfindungsgemäßen Arzneimittel neben den
obigen besonders erwähnten Bestandteilen
andere im Fachgebiet übliche
Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der pharmazeutischen Formulierung
enthalten können;
so können
beispielsweise für
die orale Verabreichung geeignete Arzneimittel Geschmacksstoffe
enthalten.
Eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung
hängt von
einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht
des Empfängers,
dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie
seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem
Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt
bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer
Verbindung der Formel I für
die Behandlung der erfindungsgemäßen Erkrankungen
im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht
des Empfängers
(Säugers)
pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag. Somit läge
für einen
70 kg schweren erwachsenen Säuger
die tatsächliche
Menge pro Tag für
gewöhnlich
zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag
oder üblicher
in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder
sechs) pro Tag gegeben werden kann, so dass die Gesamttagesdosis
die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder
eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil
der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt
werden.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigen eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in Enzym-Assays leicht
nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen
und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen
bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC50-Werte
in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und
bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Effektoren,
bevorzugt als Inhibitoren der hier beschriebenen Signalwege. Besonders
bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen
als Aktivatoren und Inhibitoren von Proteinkinasen, bevorzugt als
Inhibitoren von Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Phosphoinositid-abhängigen Kinase
(PDK). Hierbei zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine besondere
Wirkung bei der Inhibierung der Serin/Threonin-Kinase PDK1.
Wie
vorstehend besprochen, sind die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
beeinflussten Signalwege für
verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
nützlich
bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die von
den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren
der genannten Signalwege abhängig
sind.
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Verwendung
von erfindungsgemäßen Verbindungen
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate
und Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe
von Krankheiten, insbesondere solcher Krankheiten, die durch Proteinkinasen
und/oder durch kinase-vermittelte Signaltransduktion verursacht,
vermittelt und/oder propagiert werden. Bevorzugt sind hierbei Serin/Threonin-Kinasen,
besonders bevorzugt ist PDK1.
Außerdem eignen
sich die vorliegenden Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
für Säugetiere, insbesondere
für den
Menschen, bei der Behandlung von kinasebedingten Krankheiten. Der
Ausdruck „kinasebedingte
Krankheiten" bezieht
sich auf pathologische Zustände,
die von der Aktivität
einer oder mehrerer Proteinkinasen abhängig sind. Die Proteinkinasen
sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen
verschiedener Zellaktivitäten,
darunter Proliferation, Adhäsion
und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten,
die mit Proteinkinaseaktivität
assoziiert sind, zählen
Krebs, Tumorwachstum, Arteriosklerose, diabetischer Retinopathie
und Entzündungserkrankungen.
Gewöhnlich werden
die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in
hyperproliferative und nicht-hyperproliferative Erkrankungen. In
diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzündungen,
Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische
Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten als nicht-krebsartige
Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzündung, immunologische Krankheiten,
Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten gewöhnlich als
nicht-hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden.
In
diesem Zusammenhang sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs,
Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs,
Darmkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer
Krebs, Schilddrüsenkrebs,
Lymphome, chronische Leukämie
und akute Leukämie
als krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewöhnlich zur
Gruppe der hyperproliferative Erkrankungen gezählt werden. Insbesondere krebsartiges
Zellwachstum und insbesondere durch PDK1 direkt oder indirekt vermitteltes
krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der
vorliegenden Erfindung darstellt.
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prophylaxe
der genannten Erkrankungen sowie auch ein Verfahren zur Behandlung
der genannten Erkrankungen, umfassend die Verabreichung eines oder
mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen
an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der
Empfänger
oder Patient kann jeglicher Säugerspezies
angehören,
z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten
und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle
sind für
experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell
zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die
Empfänglichkeit
einer bestimmten Zelle gegenüber
der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch
in vitro-Tests bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur
der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen
Konzentrationen für
eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den Wirkstoffen zu ermöglichen,
Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer
Stunde und einer Woche. Zu in vitro-Tests können kultivier te Zellen aus
einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden
lebensfähigen
Zellen werden dann gezählt.
Die
Dosis variiert abhängig
von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung,
dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische
Dosis ausreichend, um die unerwünschte
Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die
Lebensfähigkeit
des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen
fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens
ca. 50 % Verminderung der spezifischen Zellzahl und kann fortgesetzt
werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen
werden.
Zur
Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay
(Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening:7, 11-19, 2002) und
dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines
Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen
einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes
radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved
Fluorescence Resonance Energy Transfer-(HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations-(FP-)
Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of
Biomolecular Screening, 191-214, 2002).
Andere
nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK).
Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung
ist mit einem zweiten Peroxidasekonjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch
Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., Biochem. J. 366:977-981,
2002).
Es
gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des
Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen und Krankheitszustände. Die Erkrankungen
und Krankheitszustände
die durch erfindungsgemäße Verbindungen
behandelt, verhindert oder gelindert werden können umfassen die nachfolgend
aufgeführten
Erkrankungen und Krankheitszustände,
sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind nützlich
bei der Behandlung und/oder Prophylaxe einer Reihe verschiedener
Erkrankungen und Krankheitszustände,
bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen
und/oder Entzündungszellen
in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt,
resultierend in eingeschränkter
Durchblutung dieses Gefäßes, z.
B. bei neointimalen okklusiven Läsionen.
Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen
von Interesse zählen
Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung
nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische
Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung
und dergleichen.
Die
vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Gegenstand der Erfindung
ist insbesondere die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate
und Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe
von festen Tumoren, wobei der feste Tumor besonders bevorzugt aus
der Gruppe bestehend aus Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts,
Tumor des lymphatischen Systems, Magentumor, Kehlkopftumor, Lungentumor
ausgewählt
ist. Bevorzugt können
auch feste Tumore ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige
und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome, Nierenzellkarzinom, Endometriumkarzinom,
multiples Myelom, Prostatakrebs, Kolorektalkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs,
Glioblastome und Brustkarzinom mit Medikamenten enthaltend erfindungsgemäße Verbindungen
behandelt werden.
Die
vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten
Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die
folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren,
Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, zytotoxische
Stoffe, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferaseinhibitoren,
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren,
HIV-Protease-Inhibitoren, Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Wachstumsfaktor-Inhibitoren
sowie Angiogeneseinhibitoren. Die vorliegenden Verbindungen eignen
sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie.
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf
Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder
diese hemmen, und zwar unabhängig
davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren
zählen
zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY 117081,
Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat,
4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon
und SH646, wobei diese Aufzählung
keine Einschränkung
darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf
Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder
diese hemmen, und zwar unabhängig
davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum
Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Inhibitoren, Nilutamid,
Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateronacetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf
Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder
diese hemmen, und zwar unabhängig
davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren
zählen
zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin,
ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid
und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„zytotoxische
Stoffe" bezieht
sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung
auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmitose
hemmen oder diese stören,
darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde
Mittel, Mikrotubulin-Inhibitoren und Topoisomerase-Inhibitoren.
Zu
den zytotoxischen Stoffen zählen
zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin,
Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit,
Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin,
Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid,
Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven,
Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin,
Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diaminplatin(II)]bis[diamin(chlor)platin(II)]-tetrachlorid,
Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin,
Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin,
Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin,
Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin
(siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu
den Mikrotubulin-Inhibitoren zählen
zum Beispiel Paclitaxel, Vindesinsulfat, 3',4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin,
Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin,
Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid,
Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid,
TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Inhibitoren
sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan,
6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzylidenchartreusin,
9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)- dion, Lurtotecan,
7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid,
GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on,
2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium,
6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid,
N-(2-(Dimethylamino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und
Dimesna.
Zu
den „antiproliferativen
Mitteln" zählen Antisense-RNA-
und -DNA-Oligonucleotide
wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001, sowie Antimetaboliten
wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat,
Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat,
Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed,
Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin,
2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff,
N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-mannoheptopyranosyl]adenin,
Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin,
5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester,
Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-Arabinofuranosylcytosin
und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehydthiosemicarbazon. Die „antiproliferativen
Mittel" beinhalten
auch monoklo nale Antikörper
gegen Wachstumsfaktoren wie Erbitux, Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene,
wie p53, die über
rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe
z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
worin sämtliche Reste die zuvor angegebene Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt
die zu einer Verbindung der Formel V
reduziert wird, welche dann im nächsten Schritt zu einer Verbindung der Formel IV
verseift wird, die weiter zu einem Diazepinon der Formel III
cyclisiert wird, das nach Erhöhung der Reaktivität des Thioethers, z.B. durch Oxidation zu einem Sulfon, mit einer Verbindung der Formel II
substituiert wird, wobei eine Verbindung der Formel Ib
erhalten wird, die schließlich, falls die Reste R2', R2'' eine andere Bedeutung als H haben, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird
worin sämtliche Reste die zuvor angegebene Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt
die zu einer Verbindung der Formel V
reduziert wird, welche dann im nächsten Schritt zu einer Verbindung der Formel IV
verseift wird, die weiter zu einem Diazepinon der Formel III
cyclisiert wird, das nach Erhöhung der Reaktivität des Thioethers, z.B. durch Oxidation zu einem Sulfon, mit einer Verbindung der Formel II
substituiert wird, wobei eine Verbindung der Formel Ib
erhalten wird, die schließlich, falls die Reste R2', R2'' eine andere Bedeutung als H haben, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt und ggf. eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umgewandelt wird.