DE102005057681A1 - Preparation of fluorinated m-nitro-benzoic acid chloride compound, useful to prepare sulfonamide compound, comprises reacting a fluorinated m-nitro-benzoic acid compound with a chlorinating agent in the presence of a phosphine derivative - Google Patents
Preparation of fluorinated m-nitro-benzoic acid chloride compound, useful to prepare sulfonamide compound, comprises reacting a fluorinated m-nitro-benzoic acid compound with a chlorinating agent in the presence of a phosphine derivative Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloriden
I wobei die Variablen die folgenden
Bedeutungen haben:
R1, R2,
R3 und R4 Wasserstoff,
Halogen, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Halogenalkoxy;
wobei
mindestens einer der Reste R1 bis R4 Fluor bedeutet.The present invention relates to a process for the preparation of fluorinated m-nitro-benzoic acid chlorides I. where the variables have the following meanings:
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 -haloalkoxy ;
where at least one of the radicals R 1 to R 4 is fluorine.
Im
Stand der Technik (z.B. WO 89/02891, WO 04/106324, WO 04/035545
und
Das freigesetzte Fluorid wiederum hat eine schädigende Wirkung auf die Apparatetechnik („Fluoridkorrosion") bzw. erfordert daher entsprechend aufwändigere Apparate aus höherwertigen Werkstoffen. Außerdem führt die Abspaltung des Fluorids zu Verunreinigungen bzw. Nebenkomponenten im Wertprodukt.The liberated fluoride in turn has a damaging effect on the apparatus technology ("Fluoride corrosion") or requires therefore more elaborate Apparatus of higher quality Materials. Furthermore leads the Cleavage of the fluoride to impurities or secondary components in value product.
Wird das Verfahren jedoch ohne Katalysator durchgeführt, so sind die Ausbeuten deutlich niedriger bzw. höhere Reaktionstemperaturen erforderlich.Becomes however, if the process is carried out without a catalyst, the yields are significantly lower or higher Reaction temperatures required.
Der vorliegenden Erfindung liegt damit die Aufgabe zugrunde, ein einfaches, wirtschaftliches und prozeßfähiges Verfahren zur Herstellung von fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloriden bereitzustellen, durch das einerseits die Fluoridabspaltung deutlich verringert wird, und gleichzeitig hohe Ausbeuten und hohe Reinheit an Wertprodukt erzielt werden können.Of the The present invention is therefore based on the object of providing a simple, economical and processable process to provide for the preparation of fluorinated m-nitro-benzoic acid chlorides, by the one hand, the fluoride cleavage is significantly reduced, and at the same time high yields and high purity of desired product can be achieved.
Es wurde überraschender Weise gefunden, dass diese Aufgabe durch ein Verfahren, bei dem fluorierte m-Nitro-Benzoesäuren II mit Chlorierungsmitteln umgesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart katalytischer Mengen eines Phosphinderivats III sowie gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure erfolgt, gelöst wird.It became more surprising Way found that this task by a method in which fluorinated m-nitrobenzoic acids II are reacted with chlorinating agents, characterized that the reaction in the presence of catalytic amounts of a phosphine derivative III and optionally in the presence of a Lewis acid, solved becomes.
Demgemäß betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von fluorierten
m-Nitro-Benzoesäurechloriden
I wobei die Variablen die folgenden
Bedeutungen haben:
R1, R2,
R3 und R4 Wasserstoff,
Halogen, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Halogenalkoxy;
wobei
mindestens einer der Reste R1 bis R4 Fluor bedeutet,
durch Umsetzung fluorierter
m-Nitro-Benzoesäuren
II wobei die Variablen die folgenden
Bedeutungen haben:
R1, R2,
R3, R4 Wasserstoff,
Halogen, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Halogenalkyl,
C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Halogenalkoxy;
wobei
mindestens einer der Reste R1 bis R4 Fluor bedeutet;
mit Chlorierungsmitteln,
dadurch
gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart katalytischer Mengen
eines Phosphinderivats III wobei die Variablen die folgenden
Bedeutungen haben:
Ra, Rb,
Rc C1-C6-Alkyl
oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
X Sauerstoff
oder zwei einfach gebundene Chloratome;
n 0 oder 1
erfolgt.Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of fluorinated m-nitrobenzoyl chlorides I where the variables have the following meanings:
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 -haloalkoxy ;
where at least one of the radicals R 1 to R 4 is fluorine,
by reaction of fluorinated m-nitrobenzoic acids II where the variables have the following meanings:
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are hydrogen, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 -haloalkoxy ;
wherein at least one of R 1 to R 4 is fluorine;
with chlorinating agents,
characterized in that the reaction in the presence of catalytic amounts of a phosphine derivative III where the variables have the following meanings:
R a , R b , R c is C 1 -C 6 -alkyl or phenyl which may optionally be substituted by C 1 -C 4 -alkyl;
X oxygen or two singly bound chlorine atoms;
n 0 or 1
he follows.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride I können als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Sulfonamiden V verwendet werden, welche ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese pharmakologisch aktiver Verbindungen oder Pflanzenschutzmittel sind. Daher ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Sulfonamiden V ausgehend von fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloriden I.The according to the inventive method available fluorinated m-nitro-benzoic acid chlorides I can as starting materials for the preparation of sulfonamides V are used, which in turn valuable Intermediates for the synthesis of pharmacologically active compounds or pesticides are. Therefore, another object of the present invention the provision of a process for the preparation of sulfonamides V starting from fluorinated m-nitrobenzoic acid chlorides I.
Die fluorierten m-Nitro-Benzoesäuren I können je nach Substitutionsmuster ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und liegen dann als Enantiomeren- oder Diastereomerengemische vor. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung sowohl der reinen Enantiomere oder Diastereomere als auch deren Gemische.The fluorinated m-nitrobenzoic acids I can depending on the substitution pattern, one or more chiral centers contain and are then as Enantiomeren- or Diastereomerengemische in front. The invention thus relates to a process for the preparation both the pure enantiomers or diastereomers and their Mixtures.
Die für den Substituenten R1 bis R6 sowie Ra, Rb und Rc genannten organischen Molekülteile stellen Sammelbegriffe für individuelle Aufzählungen der einzelnen Gruppenmitglieder dar. Sämtliche Kohlenwasserstoffketten, also alle Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy- und Halogenalkoxy-Teile können geradkettig oder verzweigt sein.The organic moieties mentioned for the substituents R 1 to R 6 and R a , R b and R c are collective terms for individual listings of the individual group members. All hydrocarbon chains, ie all alkyl, haloalkyl, alkoxy and haloalkoxy moieties can be straight-chain or be branched.
Sofern nicht anders angegeben tragen halogenierte Substituenten vorzugsweise ein bis fünf gleiche oder verschiedene Halogenatome. Die Bedeutung Halogen steht jeweils für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.Provided unless otherwise stated, halogenated substituents preferably bear one to five identical or different halogen atoms. The meaning halogen stands each for Fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Ferner bedeuten beispielsweise:
- – C1-C4-Alkyl: z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl;
- – C1-C6-Alkyl: C1-C4-Alkyl, wie voranstehend genannt, sowie z.B. n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl und 1-Ethyl-3-methylpropyl;
- – C1-C4-Halogenalkyl: einen C1-C4-Alkylrest wie vorstehend genannt, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiert ist, also z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Iodethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2,2-Difluorpropyl, 2,3-Difluorpropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 3,3,3-Trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 1-(Fluormethyl)-2-fluorethyl, 1-(Chlormethyl)-2-chlorethyl, 1-(Brommethyl)-2-bromethyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl und Nonafluorbutyl;
- – C1-C6-Halogenalkyl: C1-C4-Halogenalkyl wie voranstehend genannt, sowie z.B. 5-Fluorpentyl, 5-Chlorpentyl, 5-Brompentyl, 5-Iodpentyl, Undecafluorpentyl, 6-Fluorhexyl, 6-Chlorhexyl, 6-Bromhexyl, 6-Iodhexyl und Tridecafluorhexyl;
- – C2-C6-Alkenyl: z.B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylethenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-1-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl;
- – C2-C6-Alkinyl: z.B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 3-Methyl-1-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-1-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 3,3-Dimethyl-1-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl;
- – C3-C8-Cycloalkyl: z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl;
- – C1-C4-Alkoxy: sowie die Alkoxyteile von Di-(C1-C4-alkoxy)-C1-C4-alkyl und Hydroxy-C1-C4-akoxy-C1-C4-alkyl, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy und 1,1-Dimethylethoxy;
- – C1-C6-Alkoxy: C1-C4-Alkoxy wie voranstehend genannt, sowie z.B. Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methoxylbutoxy, 1,1-Dimethyl-propoxy, 1,2-Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy, Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1,1-Di-methylbutoxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1,1,2-Tri-methylpropoxy, 1,2,2-Tri-methylpropoxy, 1-Ethyl-1-methylpropoxy und 1-Ethyl-2-methylpropoxy;
- – C1-C4-Halogenalkoxy: einen C1-C4-Alkoxyrest wie voranstehend genannt, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiert ist, also z.B. Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, Bromdifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Brommethoxy, 2-Iodethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2-fluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, 2,2-Dichlor-2-fluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, Pentafluorethoxy, 2-Fluorpropoxy, 3-Fluorpropoxy, 2-Chlorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Brompropoxy, 3-Brompropoxy, 2,2-Difluorpropoxy, 2,3-Difluorpropoxy, 2,3-Dichlorpropoxy, 3,3,3-Trifluorpropoxy, 3,3,3-Trichlorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Heptafluorpropoxy, 1-(Fluormethyl)-2-fluorethoxy, 1-(Chlormethyl)-2-choorethoxy, 1-(Brommethyl)-2-bromethoxy, 4-Fluorbutoxy, 4-Chlorbutoxy, 4-Brombutoxy und Nonafluorbutoxy;
- – C1-C6-Halogenalkoxy: C1-C4-Halogenalkoxy wie voranstehend genannt, sowie z.B. 5-Fluorpentoxy, 5-Chlorpentoxy, 5-Brompentoxy, 5-Iodpentoxy, Undecafluorpentoxy, 6-Fluorhexoxy, 6-Chlorhexoxy, 6-Bromhexoxy, 6-Iodhexoxy und Tridecafluorhexoxy;
- C 1 -C 4 -alkyl: for example methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and 1,1-dimethylethyl;
- - C 1 -C 6 -alkyl: C 1 -C 4 -alkyl as mentioned above, and also, for example, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n -Hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2 , 2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl and 1-ethyl-3-methylpropyl;
- C 1 -C 4 -haloalkyl: a C 1 -C 4 -alkyl radical as mentioned above which is partially or completely substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, eg chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, Trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-iodoethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro 2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, pentafluoroethyl, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl, 2,2-difluoropropyl, 2,3-difluoropropyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, 2,3-dichloropropyl, 2-bromopropyl, 3-bromopropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 3,3,3-trichloropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, heptafluoropropyl, 1- (fluoromethyl) -2-fluoroethyl, 1- (chloromethyl) -2-chloroethyl, 1- (bromomethyl) -2-bromoethyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 4-bromobutyl and nonafluorobutyl;
- C 1 -C 6 -haloalkyl: C 1 -C 4 -haloalkyl as mentioned above, and also, for example, 5-fluoropentyl, 5-chloropentyl, 5-bromopentyl, 5-iodopentyl, undecafluoropentyl, 6-fluorohexyl, 6-chlorohexyl, 6- Bromohexyl, 6-iodohexyl and tridecafluorohexyl;
- C 2 -C 6 alkenyl: eg ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methylethenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1 propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3 Methyl 3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2- propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl 1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1, 1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1, 2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-1-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2, 2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-1-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3, 3-dimethyl-2-butenyl, 1-ethyl-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2- Ethyl 3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl and 1-ethyl-2-methyl 2-propenyl;
- C 2 -C 6 alkynyl: eg ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3 Pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 3-methyl-1-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1 Ethyl 2-propynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-1-pentynyl, 3-methyl-4-pentynyl, 4-methyl-1-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1, 1-Dimethyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-3-butynyl, 1,2-dimethyl-3-butynyl, 2,2-dimethyl-3-butynyl, 3,3-dimethyl-1-butynyl, 1- Ethyl 2-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and 1-ethyl-1-methyl-2-propynyl;
- C 3 -C 8 -cycloalkyl: for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl;
- - C 1 -C 4 -alkoxy: and the alkoxy moieties of di- (C 1 -C 4 -alkoxy) C 1 -C 4 -alkyl and hydroxy-C 1 -C 4 -acoxy-C 1 -C 4 -alkyl for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy and 1,1-dimethylethoxy;
- C 1 -C 6 -alkoxy: C 1 -C 4 -alkoxy as mentioned above, and also, for example, pentoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methoxylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexoxy, 1-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 4-methylpentoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2, 2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy, 1,2,2-trimethylpropoxy, 1-ethyl-1 methylpropoxy and 1-ethyl-2-methylpropoxy;
- C 1 -C 4 -haloalkoxy: a C 1 -C 4 -alkoxy radical as mentioned above which is partially or completely substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, eg fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, bromodifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromomethoxy, 2-iodoethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2-fluoroethoxy, 2-chloro-2,2-difluoroethoxy, 2, 2-dichloro-2-fluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, pentafluoroethoxy, 2-fluoropropoxy, 3-fluoropropoxy, 2-chloropropoxy, 3-chloropropoxy, 2-bromopropoxy, 3-bromopropoxy, 2,2-difluoropropoxy, 2, 3-difluoropropoxy, 2,3-dichloropropoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 3,3,3-trichloropropoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, heptafluoropropoxy, 1- (fluoromethyl) -2-fluoroethoxy, 1- (chloromethyl) -2-chloroethoxy, 1- (bromomethyl) -2-bromoethoxy, 4-fluorobutoxy, 4-chlorobutoxy, 4-bromobutoxy and nonafluorobutoxy;
- C 1 -C 6 -haloalkoxy: C 1 -C 4 -haloalkoxy as mentioned above, and also, for example, 5-fluoropentoxy, 5-chloropentoxy, 5-bromopentoxy, 5-iodopentoxy, undecafluoropentoxy, 6-fluorohexoxy, 6-chloro-hexoxy, 6- Bromohexoxy, 6-iodohexoxy and tridecafluorohexoxy;
In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens
haben die Variablen R1, R2,
R3 und R4 folgende
Bedeutungen, wobei diese für
sich allein betrachtet als auch in Kombination miteinander besondere
Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellen,
und
wobei in der Kombination aller vier Reste R1 bis
R4 mindestens einer der Reste R1 bis
R4 Fluor bedeutet:
Bevorzugt ist die
Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens,
in der
R1 Wasserstoff, Halogen oder
C1-C6-Alkyl;
bevorzugt
Wasserstoff oder Halogen;
sehr bevorzugt Wasserstoff, Fluor
oder Chlor;
besonders bevorzugt Wasserstoff;
bedeutet.In particularly preferred embodiments of the method according to the invention, the variables R 1, R 2, R 3 and R 4 have the following meanings, which considered alone or in combination with each other represent particular embodiments of the method according to the invention, and
where in the combination of all four radicals R 1 to R 4 at least one of the radicals R 1 to R 4 is fluorine:
Preferred is the embodiment of the method according to the invention, in which
R 1 is hydrogen, halogen or C 1 -C 6 -alkyl;
preferably hydrogen or halogen;
very preferably hydrogen, fluorine or chlorine;
particularly preferably hydrogen;
means.
Ebenso
bevorzugt ist die Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens,
in der
R2 Wasserstoff, Halogen, Cyano,
C1-C6-Alkyl oder
C1-C6-Halogenalkyl;
bevorzugt
Wasserstoff oder Halogen;
sehr bevorzugt Wasserstoff, Fluor
oder Chlor;
besonders bevorzugt Wasserstoff oder Fluor,
außerordentlich
bevorzugt Wasserstoff;
ebenso außerordentlich bevorzugt Fluor,
bedeutet.Likewise preferred is the embodiment of the method according to the invention, in which
R 2 is hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -haloalkyl;
preferably hydrogen or halogen;
very preferably hydrogen, fluorine or chlorine;
particularly preferably hydrogen or fluorine,
most preferably hydrogen;
also exceptionally preferably fluorine,
means.
Außerdem ist
die Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
bevorzugt, in der
R2 Wasserstoff oder
Halogen;
bevorzugt Halogen;
sehr bevorzugt Fluor oder
Chlor;
besonders bevorzugt Fluor,
bedeutet.In addition, the embodiment of the inventive method is preferred in the
R 2 is hydrogen or halogen;
preferably halogen;
very preferably fluorine or chlorine;
particularly preferably fluorine,
means.
Ebenso
bevorzugt ist die Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens,
in der
R3 Wasserstoff, Halogen oder
C1-C6-Alkyl;
bevorzugt
Wasserstoff oder Halogen;
sehr bevorzugt Wasserstoff, Fluor
oder Chlor;
besonders bevorzugt Wasserstoff.
bedeutet.Likewise preferred is the embodiment of the method according to the invention, in which
R 3 is hydrogen, halogen or C 1 -C 6 -alkyl;
preferably hydrogen or halogen;
very preferably hydrogen, fluorine or chlorine;
particularly preferably hydrogen.
means.
Ebenso
bevorzugt ist die Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens,
in der
R4 Wasserstoff, Halogen, Cyano,
C1-C6-Alkyl oder
C1-C6-Halogenalkyl;
bevorzugt
Wasserstoff, Halogen oder Cyano;
sehr bevorzugt Wasserstoff,
Fluor, Chlor oder Cyano;
besonders bevorzugt Wasserstoff, Chlor
oder Cyano,
außerordentlich
bevorzugt Wasserstoff;
ebenso außerordentlich bevorzugt Chlor
oder Cyano;
sehr außerordentlich
bevorzugt Chlor;
bedeutet.Likewise preferred is the embodiment of the method according to the invention, in which
R 4 is hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -haloalkyl;
preferably hydrogen, halogen or cyano;
very preferably hydrogen, fluorine, chlorine or cyano;
particularly preferably hydrogen, chlorine or cyano,
most preferably hydrogen;
also most preferably chlorine or cyano;
very preferably chlorine;
means.
Außerdem ist
die Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
bevorzugt, in der
R4 Halogen oder Cyano;
bevorzugt
Halogen;
sehr bevorzugt Fluor oder Chlor;
besonders bevorzugt
Chlor;
bedeutet.In addition, the embodiment of the inventive method is preferred in the
R 4 is halogen or cyano;
preferably halogen;
very preferably fluorine or chlorine;
most preferably chlorine;
means.
Außerdem ist
die Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
bevorzugt, in der
R4 Wasserstoff, Halogen
oder Cyano;
bevorzugt Wasserstoff oder Halogen;
sehr bevorzugt
Wasserstoff, Fluor oder Chlor;
besonders bevorzugt Wasserstoff
oder Chlor;
bedeutet.In addition, the embodiment of the inventive method is preferred in the
R 4 is hydrogen, halogen or cyano;
preferably hydrogen or halogen;
very preferably hydrogen, fluorine or chlorine;
particularly preferably hydrogen or chlorine;
means.
In
einer sehr bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
haben die Variablen R1, R2,
R3 und R4 folgende
Bedeutungen:
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder Halogen;
bevorzugt
Halogen;
sehr bevorzugt Fluor;
R3 Wasserstoff;
und
R4 Wasserstoff, Chlor oder Cyano,
bevorzugt
Chlor oder Cyano;
sehr bevorzugt Chlor.In a very preferred embodiment of the process according to the invention, the variables R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meanings:
R 1 is hydrogen;
R 2 is hydrogen or halogen;
preferably halogen;
very preferably fluorine;
R 3 is hydrogen; and
R 4 is hydrogen, chlorine or cyano,
preferably chlorine or cyano;
very preferably chlorine.
In
einer weiteren sehr bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
haben die Variablen R1, R2,
R3 und R4 folgende
Bedeutungen:
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder Halogen;
bevorzugt
Halogen;
sehr bevorzugt Fluor;
R3 Wasserstoff;
und
R4 Wasserstoff oder Halogen,
bevorzugt
Wasserstoff oder Chlor;
sehr bevorzugt Chlor,
ebenso sehr
bevorzugt Wasserstoff.In a further very preferred embodiment of the process according to the invention, the variables R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meanings:
R 1 is hydrogen;
R 2 is hydrogen or halogen;
preferably halogen;
very preferably fluorine;
R 3 is hydrogen; and
R 4 is hydrogen or halogen,
preferably hydrogen or chlorine;
very preferably chlorine,
also very preferably hydrogen.
In
einer weiteren sehr bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
haben die Variablen R1, R2,
R3 und R4 folgende
Bedeutungen:
R1 Wasserstoff;
R2 Fluor;
R3 Wasserstoff;
und
R4 Halogen,
bevorzugt Chlor.In a further very preferred embodiment of the process according to the invention, the variables R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the following meanings:
R 1 is hydrogen;
R 2 is fluorine;
R 3 is hydrogen; and
R 4 is halogen,
preferably chlorine.
In einer außerordentlich bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich fluorierte m-Nitro-Benzoesäurechloride I.a (entspricht Formel I mit R1 = Fluor) herstellen, wobei R2, R3 und R4 die oben genannten, insbesondere die oben genannten bevorzugten Definitionen haben.In an extremely preferred embodiment of the process according to the invention, fluorinated m-nitrobenzoyl chlorides Ia (corresponds to formula I where R 1 = fluorine) wherein R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned, in particular the abovementioned preferred definitions.
In einer weiteren außerordentlich bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich fluorierte m-Nitro-Benzoesäurechloride I.b (entspricht Formel I mit R2 = Fluor) herstellen, wobei R1, R3 und R4 die oben genannten, insbesondere die oben genannten bevorzugten Definitionen haben.In a further extraordinarily preferred embodiment of the process according to the invention, it is possible to use fluorinated m-nitrobenzoyl chlorides Ib (corresponding to formula I where R 2 = fluorine) wherein R 1 , R 3 and R 4 have the abovementioned, in particular the abovementioned preferred definitions.
In einer weiteren außerordentlich bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich fluorierte m-Nitro-Benzoesäurechloride I.c (entspricht Formel I mit R3 = Fluor) herstellen, wobei R1, R2 und R4 die oben genannten, insbesondere die oben genannten bevorzugten Definitionen haben.In a further extraordinarily preferred embodiment of the process according to the invention, it is possible to use fluorinated m-nitrobenzoic acid chlorides Ic (corresponding to formula I where R 3 = fluorine) wherein R 1 , R 2 and R 4 have the abovementioned, in particular the abovementioned preferred definitions.
In einer weiteren außerordentlich bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich fluorierte m-Nitro-Benzoesäurechloride I.d (entspricht Formel I mit R4 = Fluor) herstellen, wobei R1, R2 und R3 die oben genannten, insbesondere die oben genannten bevorzugten Definitionen haben.In a further extremely preferred embodiment of the process according to the invention, it is possible to use fluorinated m-nitro-benzoic acid chlorides Id (corresponding to formula I where R 4 = fluorine) wherein R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned, in particular the abovementioned preferred definitions.
In einer weiteren außerordentlich bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich fluorierte m-Nitro-Benzoesäurechloride I.e (entspricht Formel I mit R1 und R3 = H) herstellen, wobei die Variablen R2 und R4 die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere die zuvor als bevorzugt genannten Bedeutungen haben, und wobei mindestens einer der Reste R2 und R4 Fluor bedeutet.In a further extremely preferred embodiment of the process according to the invention, it is possible to use fluorinated m-nitrobenzoyl chlorides Ie (corresponding to formula I where R 1 and R 3 = H) where the variables R 2 and R 4 have the abovementioned meanings, in particular the meanings mentioned above as preferred, and wherein at least one of the radicals R 2 and R 4 is fluorine.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die Umsetzung von fluorierten m-Nitro-Benzoesäuren II mit Chlorierungsmitteln in Gegenwart katalytischer Mengen eines Phosphinderivats III: The process according to the invention comprises the reaction of fluorinated m-nitrobenzoic acids II with chlorinating agents in the presence of catalytic amounts of a phosphine derivative III:
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von 20°C bis 160°C, bevorzugt 20°C bis 120°C, insbesondere bevorzugt 70°C bis 120°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel.These Implementation usually takes place at temperatures of 20 ° C up to 160 ° C, preferably 20 ° C up to 120 ° C, especially preferably 70 ° C up to 120 ° C, in an inert organic solvent.
Der Reaktionsdruck während des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise im Bereich von 500 mbar bis 10 bar liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks, d.h., im Bereich von 0,9 bis 1,2 bar durchgeführt.Of the Reaction pressure during the method according to the invention may for example be in the range of 500 mbar to 10 bar. Preferably For example, the reaction is in the range of atmospheric pressure, that is, in the range of 0.9 to 1.2 bar.
Die für die Umsetzung erforderliche Reaktionszeit liegt in der Regel im Bereich von 1 h bis 24 h, insbesondere im Bereich von 2 h bis 8 h.The for the Implementation required reaction time is usually in the range from 1 h to 24 h, in particular in the range of 2 h to 8 h.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich in Substanz durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man das erfindungsgemäße Verfahren jedoch in einem inerten organischen Lösungsmittel durch.The inventive method can basically carried out in substance become. Preferably leads the process according to the invention however, in an inert organic solvent.
Grundsätzlich sind alle Lösungsmittel, welche die fluorierten m-Nitro-Benzoesäuren II, das Chlorierungsmittel und das Phosphinderivat III zumindest teilweise und vorzugsweise vollständig unter den Reaktionsbedingungen zu lösen vermögen, geeignet.Basically all solvents, which are the fluorinated m-nitrobenzoic acids II, the chlorinating agent and the phosphine derivative III at least partially and preferably Completely able to dissolve under the reaction conditions, suitable.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Gemische von C5-C8-Alkanen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, besonders bevorzugt aromatische Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Kohlenwasserstoffe.Suitable solvents include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and mixtures of C 5 -C 8 alkanes, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether , Diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, particularly preferably aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons.
Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.It can also mixtures of the solvents mentioned be used.
Als Chlorierungsmittel finden übliche Chlorierungsmittel wie Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphorylchlorid (POCl3) Verwendung. Weiterhin kann auch gasförmiges oder flüssiges Phosgen, entsprechende Dimere (Chlorameisensäuretrichlormethylester, „Diphosgen") oder entsprechende Trimere (Kohlensäurebis(trichlormethylester), „Triphosgen") verwendet werden (vgl. R. Beckert et al., Organikum, 22. Auflage 2004, S. 496–499).The chlorinating agents used are customary chlorinating agents, such as oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, phosphoryl chloride (POCl 3 ). Furthermore, gaseous or liquid phosgene, corresponding dimers (trichloromethyl chloroformate, "diphosgene") or corresponding trimers (carbonic acid bis (trichloromethyl ester), "triphosgene") can also be used (see R. Beckert et al., Organikum, 22nd Edition 2004, p 496-499).
Bevorzugte Chorierungsmittel sind Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und Phosphorylchlorid (POCl3); sehr bevorzugt ist Thionylchlorid.Preferred Chorierungsmittel are oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride and phosphoryl chloride (POCl 3); very preferred is thionyl chloride.
Die fluorierten m-Nitro-Benzoesäuren II und das Chlorierungsmittel werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann vorteilhaft sein, das Chlorierungsmittel in einem Überschuß bezogen auf die m-Nitro-Benzoesäuren II einzusetzen. Bevorzugt verwendet man das Chlorierungsmittel und die fluorierten m-Nitro-Benzoesäuren II in einem Verhältnis von 2 : 1, besonders bevorzugt 1,5 : 1.The fluorinated m-nitrobenzoic acids II and the chlorinating agent are generally in equimolar Quantities reacted together. It may be advantageous to use the chlorinating agent in an excess on the m-nitrobenzoic acids II use. Preference is given to using the chlorinating agent and the fluorinated m-nitrobenzoic acids II in a relationship of 2: 1, more preferably 1.5: 1.
Als
Katalyatoren werden Phosphinderivate III wobei die Variablen die
folgenden Bedeutungen haben:
Ra, Rb, Rc C1-C6-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls
durch C1-C4-Alkyl
substituiert sein kann;
X Sauerstoff oder zwei einfach gebundene
Chloratome;
n 0 oder 1
eingesetzt.As catalysts, phosphine derivatives III where the variables have the following meanings:
R a , R b , R c is C 1 -C 6 -alkyl or phenyl which may optionally be substituted by C 1 -C 4 -alkyl;
X oxygen or two singly bound chlorine atoms;
n 0 or 1
used.
Bevorzugt
finden Triphenylphosphin, Triphenylphosphinoxid (TPPO), Triphenyldichlorphosphan, Tri-(C1-C6-Alkyl)phosphin,
Tri-(C1-C6-Alkyl)phosphinoxid
sowie Tri-(C1-C6-Alkyl)dichlorphosphan;
besonders
bevorzugt Triphenylphosphin, Triphenylphosphinoxid und Tri-(C1-C6-Alkyl)phosphinoxid;
außerordentlich
bevorzugt Triphenylphosphinoxid;
Verwendung.Preferred are triphenylphosphine, triphenylphosphine oxide (TPPO), triphenyldichlorophosphane, tri (C 1 -C 6 -alkyl) phosphine, tri (C 1 -C 6 -alkyl) phosphine oxide and tri (C 1 -C 6 -alkyl) dichlorophosphine;
particularly preferably triphenylphosphine, triphenylphosphine oxide and tri (C 1 -C 6 -alkyl) phosphine oxide;
most preferably triphenylphosphine oxide;
Use.
Das Phopsphinderivat II wird in der Regel in Mengen von 0,01 bis 5 mol%, bevorzugt 0,1 bis 1 mol%, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,5 mol% bezogen auf die eingesetzte Menge an m-Nitro-Benzoesäure II eingesetzt.The Phopsphine derivative II is usually added in amounts of from 0.01 to 5 mol%, preferably 0.1 to 1 mol%, particularly preferably 0.1 to 0.5 mol% used on the amount of m-nitro-benzoic acid II used.
Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Verfahren zusätzlich in Gegenwart von Lewis-Säuren durchgeführt werden. Als Lewis-Säuren finden übliche Lewis-Säuren Verwendung (vgl. z.B. Lewis Acids in Organic Synthesis, ed. H. Yamamoto, Vol. 1 und 2, Weinheim 2000).Furthermore can the inventive method additionally be carried out in the presence of Lewis acids. As Lewis acids find usual Lewis acids Use (see, e.g., Lewis Acids in Organic Synthesis, ed. Vol. 1 and 2, Weinheim 2000).
Als Lewis-Säuren eignen sich insbesondere Borverbindungen wie Borhalogenide (z.B. BF3, BCl3, BF3-etherat), Borsäure (H3BO3), Borsäureanhydrid, Borsäureester (z.B. Borsäuretri-C1-C4-alkylester), Borat (z.B. Natriumborat/Borax), Boronsäuren (z.B. C1-C6-Alkylboronsäuren, Arylboronsäuren, insbesondere Phenylboronsäure), Boronsäure-C1-C4-alkylester (z.B. C1-C6-Alkylboronsäure-C1-C4-alkylester, Arylboronsäure-C1-C4-alkylester), cyclische Borsäureester (z.B. Tris(C1-C4-Alkoxy)boroxin, insbesondere Trimethoxyboroxin, und Triethanolaminborat).As the Lewis acids, in particular boron compounds such as boron halides are suitable (for example, BF 3, BCl 3, BF 3 etherate), boric acid (H 3 BO 3), boric anhydride, boric acid esters (eg Borsäuretri-C 1 -C 4 -alkyl), borate ( eg sodium borate / borax), boronic acids (eg C 1 -C 6 -alkylboronic acids, arylboronic acids, in particular phenylboronic acid), boronic acid C 1 -C 4 -alkyl esters (for example C 1 -C 6 -alkylboronic acid-C 1 -C 4 -alkyl esters, Arylboronic acid C 1 -C 4 alkyl esters), cyclic boric acid esters (eg tris (C 1 -C 4 alkoxy) boroxine, in particular trimethoxyboroxine, and triethanolamine borate).
Besonders bevorzugt werden Borsäure, Borsäuretri-C1-C4-alkylester oder cyclische Borsäureester.Boric acid, tri-C 1 -C 4 alkyl esters or cyclic boric acid esters are particularly preferred.
Die Lewis-Säure wird in der Regel in Mengen von 0,01 bis 5 mol%, bevorzugt 0,1 bis 1 mol%, bezogen auf die eingesetzte Menge an m-Nitro-Benzoesäure II eingesetzt.The Lewis acid is usually in amounts of 0.01 to 5 mol%, preferably 0.1 to 1 mol%, based on the amount of m-nitro-benzoic acid II used.
Das Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich (batch oder semibatch) durchgeführt werden.The Process can be both continuous and discontinuous (batch or semibatch) become.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Edukte und Reagenzien grundsätzlich in beliebiger Reihenfolge zusammengegeben werden, d.h., die Reaktanden und das Phosphinderivat III sowie gegebenenfalls die Lewis-Säure können getrennt, gleichzeitig oder nacheinander in das Reaktionsgefäß eingebracht und zur Reaktion geführt werden.In the process according to the invention, the reactants and reagents can in principle be combined in any order, ie, the reactants and the phosphine derivative III and optionally the Lewis acid can be introduced separately, simultaneously or successively into the reaction vessel and be led to the reaction.
Vorteilhaft legt man die fluorierte m-Nitro-Benzoesäure II und das Phosphinderivat III sowie gegebenenfalls die Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel vor, und gibt unter Durchmischen, z.B. Rühren, das Chlorierungsmittel zu.Advantageous one sets the fluorinated m-nitro-benzoic acid II and the phosphine derivative III and optionally the Lewis acid in an inert solvent before, and with mixing, e.g. Stir, the chlorinating agent to.
Man kann aber auch das Chlorierungsmittel zusammen mit das Phosphinderivat III sowie gegebenenfalls der Lewis-Säurevorlegen und dann die fluorierte m-Nitro-Benzoesäure II, bevorzugt gelöst in einem inerten Lösungsmittel, zugeben.you but also the chlorinating agent together with the phosphine derivative III and optionally the Lewis acid and then the fluorinated m-nitrobenzoic acid II, preferably solved in an inert solvent, to admit.
Die Reaktionsgemische können in üblicher Weise aufgearbeitet werden, z.B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels und Entfernen des überschüssigen Chlorierungsreagenz.The Reaction mixtures can in usual Be worked up, e.g. by distilling off the solvent and removing the excess chlorinating reagent.
Die Endprodukte fallen z.T. in Form zäher Öle an, die unter vermindertem Druck und bei mäßig erhöhter Temperatur von flüchtigen Anteilen befreit oder gereinigt werden. Sofern die Zwischen- und Endprodukte als Feststoffe erhalten werden, kann die Reinigung auch durch Umkristallisieren oder Digerieren erfolgen.The End products fall z.T. in the form of viscous oils, which under diminished Pressure and moderately elevated temperature of fleeting Shares are freed or cleaned. Unless the intermediate and Final products can be obtained as solids, cleaning can also by recrystallization or digestion.
Bevorzugt erfolgt nach beendeter Reaktion keine weitere Aufreinigung.Prefers no further purification takes place after the reaction has ended.
Die für die Herstellung der fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride I benötigten fluorierten m-Nitro-Benzoesäuren II sind in der Literatur bekannt oder können durch Nitrie rung der entsprechenden Benzoesäuren oder durch Nitrierung der entsprechenden Benzoesäuremethylester und anschließender Verseifung hergestellt werden (z.B. vgl. R. Beckert et al., Organikum, 22. Auflage 2004, S. 358–361).The for the Preparation of the fluorinated m-nitro-Benzoesäurechloride I required fluorinated m-nitro-benzoic acids II are known in the literature or can by nitration tion of the corresponding benzoic acids or by nitration of the corresponding methyl benzoate and subsequent saponification See, for example, R. Beckert et al., Organikum, 22nd ed., 2004, Pp. 358-361).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride I können als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Sulfonamiden V verwendet werden, welche ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese pharmakologisch aktiver Verbindungen oder Pflanzenschutzmittel sind.The according to the inventive method available fluorinated m-nitro-benzoic acid chlorides I can as starting materials for the preparation of sulfonamides V are used, which in turn valuable Intermediates for the synthesis of pharmacologically active compounds or pesticides are.
Beispielsweise
können
die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride I mit Aminosulfonen
IV
bedeuten;
zu Sulfonamiden V wobei die Variablen R5 und R6 unabhängig voneinander
die obenen genannten Bedeutungen haben,
umgesetzt werden.For example, the obtained according to the inventive fluorinated m-nitro-Benzoesäurechloride I with aminosulfones IV
mean;
to sulfonamides V where the variables R 5 and R 6 independently of one another have the meanings given above,
be implemented.
Die Variablen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 haben die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere die zuvor als bevorzugt genannten Bedeutungen.The variables R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the abovementioned meanings, in particular the meanings mentioned above as preferred.
In
besonders bevorzugten Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens
haben die Variablen R5 und R6 folgende
Bedeutungen, wobei diese für
sich allein betrachtet als auch in Kombination miteinander, als
auch in Kombination mit den zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere
mit den zuvor als bevorzugt genannten Bedeutungen der Reste R1, R2, R3 und
R4 besondere Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens
darstellen:
Bevorzugt ist die Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens,
in der
R5 und R6 Wasserstoff,
C1-C6-Alkyl oder
C2-C6-Alkenyl;
bevorzugt
Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
sehr
bevorzugt C1-C6-Alkyl;
besonders
bevorzugt C1-C4-Alkyl;
bedeutet.In particularly preferred embodiments of the method according to the invention, the variables R 5 and R 6 as defined below, which if taken alone by themselves and in combination, and in combination with the previously mentioned meanings, in particular with the above the meanings mentioned as preferred of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent particular embodiments of the method according to the invention:
Preferred is the embodiment of the method according to the invention, in which
R 5 and R 6 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl;
preferably hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl;
very preferably C 1 -C 6 -alkyl;
particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl;
means.
Ebenso
bevorzugt ist die Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens,
in der
R5 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
bevorzugt
Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl;
sehr
bevorzugt C1-C4-Alkyl;
besonders
bevorzugt Methyl;
bedeutet.Likewise preferred is the embodiment of the method according to the invention, in which
R 5 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl;
preferably hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl;
very preferably C 1 -C 4 -alkyl;
particularly preferably methyl;
means.
Ebenso
bevorzugt ist die Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens,
in der
R6 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl;
bevorzugt
Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl;
sehr
bevorzugt C1-C4-Alkyl;
bedeutet.Likewise preferred is the embodiment of the method according to the invention, in which
R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl;
preferably hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl;
very preferably C 1 -C 4 -alkyl;
means.
In
einer weiteren sehr bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
haben die Variablen R1, R2,
R3, R4 und R5 folgende Bedeutungen:
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder Halogen;
bevorzugt
Halogen;
sehr bevorzugt Fluor;
R3 Wasserstoff;
und
R4 Wasserstoff oder Halogen,
bevorzugt
Wasserstoff oder Chlor;
sehr bevorzugt Chlor,
ebenso sehr
bevorzugt Wasserstoff;
R5 und R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl;
bevorzugt Wasserstoff oder
C1-C6-Alkyl;
sehr
bevorzugt C1-C6-Alkyl;
besonders
bevorzugt C1-C4-Alkyl.In a further very preferred embodiment of the process according to the invention, the variables R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the following meanings:
R 1 is hydrogen;
R 2 is hydrogen or halogen;
preferably halogen;
very preferably fluorine;
R 3 is hydrogen; and
R 4 is hydrogen or halogen,
preferably hydrogen or chlorine;
very preferably chlorine,
also very preferably hydrogen;
R 5 and R 6 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl;
preferably hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl;
very preferably C 1 -C 6 -alkyl;
particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können auf diesem Weg Sulfonamide V.a hergestellt werden, wobei die Variablen R2, R3, R4, R5 und R6 die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere die zuvor als bevorzugt genannten Bedeutungen haben.In a preferred embodiment of the process according to the invention, sulfonamides Va are prepared, wherein the variables R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings mentioned above, in particular those previously mentioned as preferred meanings.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können auf diesem Weg Sulfonamide V.b hergestellt werden, wobei die Variablen R1, R3, R4, R5 und R6 die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere die zuvor als bevorzugt genannten Bedeutungen haben.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, sulfonamides Vb be prepared, wherein the variables R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above, in particular have the meanings mentioned above as preferred.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können auf diesem Weg Sulfonamide V.c hergestellt werden, wobei die Variablen R1, R2, R4, R5 und R6 die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere die zuvor als bevorzugt genannten Bedeutungen haben.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, sulfonamides Vc are prepared, wherein the variables R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given above, in particular those previously mentioned as preferred meanings.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können auf diesem Weg Sulfonamide V.d hergestellt werden, wobei die Variablen R1, R2, R3, R5 und R6 die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere die zuvor als bevorzugt genannten Bedeutungen haben.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, sulfonamides Vd are prepared, wherein the variables R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 have the meanings given above, in particular the meanings mentioned above as preferred.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können auf diesem Weg Sulfonamide V.e hergestellt werden, wobei die Variablen R2, R4 R5 und R6 die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere die zuvor als bevorzugt genannten Bedeutungen haben, und wobei mindestens einer der Reste R2 und R4 Fluor bedeutet.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, sulfonamides Ve wherein the variables R 2 , R 4 R 5 and R 6 have the abovementioned meanings, in particular the meanings mentioned above as preferred, and wherein at least one of the radicals R 2 and R 4 is fluorine.
Die Umsetzung der fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride I mit Aminosulfonen IV zu Sulfonamiden V erfolgt erfolgt in Anlehnung an bekannte Verfahren (vgl. WO 01/83459 und WO 04/039768) üblicherweise bei Temperaturen von –30°C bis 120°C, bevorzugt –10°C bis 100°C, insbesondere bevorzugt 0°C bis 80°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und ggf. eines Katalysators: Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan und Gemische von C5-C8-Alkanen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran, Ester wie Ethylacetat, Propylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutyrat, Isobutylacetat; sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid; besonders bevorzugt aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe.The reaction of the fluorinated m-nitro-benzoic acid chlorides I with aminosulfones IV to give sulfonamides V takes place on the basis of known processes (cf., WO 01/83459 and WO 04/039768), usually at temperatures from -30 ° C. to 120 ° C., preferably -10 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to 80 ° C, in an inert organic solvent in the presence of a base and optionally a catalyst: Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane and Mixtures of C 5 -C 8 -alkanes, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, anisole and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, propyl acetate, n-butyl acetate, methyl isobutyrate, isobutyl acetate; and dimethylsulfoxide, dimethylformamide and dimethylacetamide; particularly preferably aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons.
Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel, oder Gemische der genannten Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.It can also mixtures of said solvents, or mixtures of the solvents mentioned be used with water.
Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calciumoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calciumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithiumamid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium-tert.-Butanolat, Kalium-tert.-Pentanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische Amine wie z.B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) in Betracht.When Bases are generally inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, Potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, Potassium carbonate and calcium carbonate and alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, alkali metal and alkaline earth metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, Potassium tert-pentoxide and dimethoxy magnesium, also organic Bases, e.g. tertiary Amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines, such as collidine, Lutidine and 4-dimethylaminopyridine as well as bicyclic amines such as e.g. 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) into consideration.
Besonders bevorzugt werden Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide und tertiäre Amine.Especially Preference is given to alkali metal and alkaline earth metal hydroxides and tertiary Amines.
Die Basen werden im allgemeinen äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.The Bases are generally equimolar, in excess or optionally used as solvent become.
Bevorzugt werden die Basen im Überschuß, besonders bevorzugt 3-1,5 Äquivalente, sehr bevorzugt 2,5-1,8 Äquivalente bezogen auf die fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride I, eingesetzt.Prefers the bases will be in excess, especially preferably 3-1.5 equivalents, most preferably 2.5-1.8 equivalents based on the fluorinated m-nitro-Benzoesäurechloride I used.
In der Regel wird das fluorierte m-Nitro-Benzoesäurechlorid I, vorzugsweise verdünnt in einem inerten Lösungsmittel, zu dem Aminosulfon IV, vorzugsweise ebenfalls verdünnt in einem inerten Lösungsmittel, gegeben. Man kann aber auch das fluorierte m-Nitro-Benzoesäurechlorid I vorlegen und das Aminosulfon IV zugeben.In usually, the fluorinated m-nitro-benzoic acid chloride I, preferably dilute in an inert solvent, to the aminosulfone IV, preferably also diluted in one inert solvents, given. But you can also submit the fluorinated m-nitro-benzoic acid chloride I and the Add aminosulfone IV.
Weiterhin kann das fluorierte m-Nitro-Benzoesäurechlorid I auch in Substanz, d.h., z.B. in Form seiner Schmelze, mit dem Aminosulfon IV, wobei IV vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel gelöst wird, umgesetzt werden.Farther the fluorinated m-nitro-benzoic acid chloride I can also be in substance, i.e., e.g. in the form of its melt, with the aminosulfone IV, where IV is preferably dissolved in an inert solvent, be implemented.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Bevorzugt betragen die molaren Mengen, in denen I und IV miteinander umgesetzt werden 0,9 bis 1,2, vorzugsweise 0,95 bis 1,1 für das Verhältnis von I zu IV.The Educts are generally in equimolar Quantities reacted together. Preferably, the molar amounts, in which I and IV are reacted together 0.9 to 1.2, preferably 0.95 to 1.1 for The relationship from I to IV.
In einer anderen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Umsetzung auch in einem wässrigen Mehrphasensystem mit und ohne Phasentransferkatalysator durchführen.In another variant of the method according to the invention can be the Implementation also in an aqueous Perform multiphase system with and without phase transfer catalyst.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem wässrigen Mehrphasensystem in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren wie quartären Ammoniumsalzen, Phosphoniumsalzen, Polyglycolen und Kronenethern.Preferably the reaction takes place in an aqueous Multiphase system in the presence of phase transfer catalysts such as quaternary Ammonium salts, phosphonium salts, polyglycols and crown ethers.
Geeignete
quartäre
Ammoniumsalze umfassen Tetraalkyl-(C1-C18)-ammonium-Fluoride, -Chloride, -Bromide,
-Iodide, -Hydrogensulfate, -Hydroxide, -Perchlorate, Borate, -Diborate
oder Tetrafluoroborate wie Tetramethylammonium-Fluorid-Tetrahydrat,
Tetramethylammonium-Chlorid, Tetramethylammonium-Bromid, Tetramethylammonium-Iodid,
Tetramethylammonium-Hydroxid,
Methyltributylammonium Chlorid (z.B. ALIQUAT®175),
Methyltrioctylammonium-Chlorid, Methyltricaprylylammonium-Chlorid
(z.B. ALIQUAT® 336,
ALIQUAT® HTA1),
Tetraethylammonium-Chlorid, Tetraethylammonium-Chlorid-Hydrat, Tetraethylammonium-Bromid,
Tetraethylammonium-Hydroxid, Tetrabutylammonium-Fluorid, Tetrabutylammonium-Fluorid-Trihydrat,
Tetrabutylammonium-Chlorid, Tetrabutylammonium-Bromid, Tetrabutylammonium-Iodid,
Tetrabutylammonium-Hydrogensulfat, Tetrabutylammonium-Hydroxid,
Tetrabutylammonium-Perchlorat, Tetrabutylammonium-Tetrafluoroborat,
Tetrapropylammonium Chlorid, Tetrapropylammonium-Bromid, Tetrapropylammonium-Hydroxid,
Tetrahexylammonium-Bromid, Tetrahexylammonium-Iodid, Tetraoctylammonium-Bromid,
Cetyltrimethylammonium-Bromid, Dodecyltrimethylammonium-Bromid,
Dodecyltrimethylammonium-Chlorid, C12-C14-Alkyltrimethylammonium-Borat,
C12-C14-Alkyltrimethylammonium-Diborat;
N-Phenyltrialkyl-(C1-C18)-ammonium-Fluoride,
-Chloride oder -Bromide wie Phenyltrimethylammonium-Chlorid;
N-Benzyltrialkyl-(C1-C18)-ammonium-Fluoride,
-Chloride oder -Bromide wie Benzyltrimethylammonium-Chlorid, Benzyltriethylammonium-Chlorid,
Benzyltriethylammonium-Bromid,
Benzyltributylammonium-Bromid;
Pyridinium-Fluoride, -Chloride
oder -Bromide wie 1-Cetyl-Pyridinium-Chlorid-Monohydrat, Cetyl-Pyridinium-Bromid;Suitable quaternary ammonium salts include tetraalkyl (C 1 -C 18 ) ammonium fluorides, chlorides, bromides, iodides, hydrogen sulfates, hydroxides, perchlorates, borates, diborates or tetrafluoroborates such as tetramethylammonium fluoride tetrahydrate, tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetramethylammonium hydroxide, methyltributylammonium chloride (eg ALIQUAT ® 175), methyltrioctylammonium chloride, Methyltricaprylylammonium chloride (eg ALIQUAT ® 336, ALIQUAT ® HTA1), tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride Hydrate, tetraethylammonium bromide, tetraethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium fluoride trihydrate, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium hydrogensulfate, tetrabutylammonium hydroxide, tetrabutylammonium perchlorate, tetrabutylammonium tetrafluoroborate, tetrapropylammonium chloride , Tetrapropylammonium bromide, tetrapropylammonium hydroxide, Tetrahexylammonium bromide, tetrahexylammonium iodide, tetraoctylammonium bromide, cetyl trimethyl ammonium bromide, dodecyl trimethyl ammonium bromide, dodecyl trimethyl ammonium chloride, C 12 -C 14 alkyl trimethyl ammonium borate, C 12 -C 14 alkyl trimethyl ammonium diborate;
N-phenyltrialkyl (C 1 -C 18 ) -ammonium fluorides, chlorides or bromides such as phenyltrimethylammonium chloride;
N-benzyltrialkyl (C 1 -C 18 ) -ammonium fluorides, chlorides or bromides such as benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, benzyltributylammonium bromide;
Pyridinium fluorides, chlorides or bromides such as 1-cetyl pyridinium chloride monohydrate, cetyl pyridinium bromide;
Geeignete
Phosphoniumsalze sind beispielsweise Tetraphenylphosphoniumchlorid
oder -bromid, Benzyltriphenylphosphonium-Chlorid, Benzyltriphenylphosphonium-Bromid;
Alkyl-Phenyl-phosphonium-Chloride,
-Bromide, -Iodide, -Acetate, wie Methyltriphenylphosphonium-Bromid, Ethyltriphenylphosphonium-Bromid,
Ethyltriphenylphosphonium-Iodid, Ethyltriphenylphosphonium-Acetat,
Butyltriphenyl phosphonium-Chlorid, Butyltriphenylphosphonium-Bromid;
Tetraalkyl-(C1-C18)-phosphoniumchlorid
oder -bromid wie Tetrabutylphosphoniumbromid.Suitable phosphonium salts are, for example, tetraphenylphosphonium chloride or bromide, benzyltriphenylphosphonium chloride, benzyltriphenylphosphonium bromide;
Alkyl-phenyl-phosphonium chlorides, bromides, iodides, acetates such as methyltriphenylphosphonium bromide, ethyltriphenylphosphonium bromide, ethyltriphenylphosphonium iodide, ethyltriphenylphosphonium acetate, butyltriphenyl phosphonium chloride, butyltriphenylphosphonium bromide;
Tetraalkyl (C 1 -C 18 ) phosphonium chloride or bromide such as tetrabutylphosphonium bromide.
Geeignete Polyglycole und Kronenether sind z.B. Diethylene Glycol Dibutyl Ether ("Butyl Diglyme"), 18-Krone-6 und Dibenzo-18-Krone-6.suitable Polyglycols and crown ethers are e.g. Diethylene Glycol Dibutyl Ethers ("butyl diglyme"), 18-crown-6 and Dibenzo-18-crown-6.
Bevorzugt werden Tetrabutylammoniumfluorid, Tetrabutylammonium-Hydrogensulfat, Methyltributylammonium Chlorid, Tetrapropylammonium Chlorid, Tetrapropylammonium-Bromid, Benzyltriphenylphosphonium-Chlorid, Benzyltriphenylphosphonium-Bromid oder Dibenzo-18-Krone-6 verwendet.Prefers are tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium hydrogensulfate, methyltributylammonium Chloride, tetrapropylammonium chloride, tetrapropylammonium bromide, Benzyltriphenylphosphonium chloride, benzyltriphenylphosphonium bromide or dibenzo-18-crown-6.
In der Regel setzt man den Phasentransferkatalysator in einer Menge von bis zu 20 mol-%, vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 mol-% und insbesondere zwischen 0,3 und 2 mol.-%, bezogen auf die fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride I ein.In usually one sets the phase transfer catalyst in an amount of up to 20 mol%, preferably between 0.5 and 5 mol% and in particular between 0.3 and 2 mol .-%, based on the fluorinated m-nitro-Benzoesäurechloride I am one.
Das Mehrphasensystem umfasst eine wässrige Phase und wenigstens eine organische flüssige Phase. Daneben können im Verlauf der Umsetzung auch feste Phasen auftreten.The Multiphase system includes an aqueous Phase and at least one organic liquid phase. In addition, in the Course of implementation, even solid phases occur.
Die wässrige Phase ist vorzugsweise eine Lösung von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden oder -carbonaten in Wasser. Bezüglich geeigneter Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate wird auf das zuvor Gesagte verwiesen. Besonders bevorzugt verwendet man Alkali- oder Erdalkalihydroxide, speziell Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.The aqueous Phase is preferably a solution of alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates in water. In terms of suitable alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates referred to the above. Particularly preferably used Alkali or alkaline earth hydroxides, especially sodium hydroxide or potassium hydroxide.
Vorzugsweise kommen für die organische Phase aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, cyclische oder offenkettige Ether oder Gemische davon in Betracht, wobei bezüglich der aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe, cyclischen oder offenkettigen Ether auf das zuvor Gesagte Bezug genommen wird.Preferably come for the organic phase aliphatic, cycloaliphatic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, cyclic or open-chain Ethers or mixtures thereof, wherein with respect to the aliphatic, cycloaliphatic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, cyclic or open-chain ethers to the aforementioned is taken.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht das Mehrphasensystem aus wässriger Natrium- oder Kaliumhydroxid-Lösung als wässrige Phase und aus Toluol, Chlorbenzol, Dioxan, Dichlorethan, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Methyltetrahydrofuran bzw. aus Gemischen dieser organischen Lösungsmittel als organische Phase.In a preferred embodiment the method according to the invention the multiphase system consists of aqueous sodium or potassium hydroxide solution as aqueous Phase and from toluene, chlorobenzene, dioxane, dichloroethane, dichloromethane, Tetrahydrofuran or methyltetrahydrofuran or from mixtures of these organic solvent as an organic phase.
Bei Verwendung eines Mehrphasensystems kann man beispielsweise das fluorierte m-Nitro-Benzoesäurechlorid I und den Phasentransferkatalysator ohne zusätzliches Lösungsmittel oder in einem der vorgenannten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische vorlegen. Danach gibt man die wässrige Lösung der Base und das Aminosulfon IV entweder nacheinander oder gleichzeitig unter Durchmischen zu und bringt dann im genannten Temperaturbereich die Umsetzung zu Ende.at Using a multiphase system one can, for example, the fluorinated m-nitro-benzoic acid I and the phase transfer catalyst without additional solvent or in one of aforementioned organic solvents or solvent mixtures submit. Then you give the watery solution the base and aminosulfone IV either sequentially or simultaneously while mixing and then brings in the specified temperature range the implementation comes to an end.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, vermindertem Druck oder unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls unter Inertgas kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.The Reaction may be at atmospheric pressure, reduced pressure or under elevated pressure, optionally under inert gas, continuously or discontinuously carried out become.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann nach den hierfür üblichen Methoden erfolgen. In der Regel wird man das verwendete Lösungsmittel nach üblichen Verfah ren, beispielsweise destillativ, entfernen. Man kann dann das Rohprodukt in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel aufnehmen, extrahiert etwaige Verunreinigungen mit gegebenenfalls angesäuertem Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Zur weiteren Reinigung kann man die üblichen Verfahren wie Kristallisation, Fällung (z.B. durch Zugabe eines unpolaren Lösungsmittels wie Pentan, Cyclohexan, Heptan oder Toluol, oder Gemische der genannten Lösungsmittel) oder Chromatographie anwenden.The work-up of the reaction mixture can be carried out by customary methods. In general, the solvent used by conventional procedural ren, for example by distillation, remove. It is then possible to take up the crude product in a water-immiscible organic solvent, extract any impurities with optionally acidified water, dry and remove the solvent under reduced pressure. For further purification, the usual methods such as crystallization, precipitation (eg by adding a nonpolar solvent such as pentane, cyclohexane, heptane or To luol, or mixtures of said solvents) or chromatography.
Bei Verwendung eines Zweiphasensystems wird man in der Regel extraktiv aufarbeiten.at Using a two-phase system one is usually extractive worked up.
Man kann das Endprodukt auch durch Fällung (z.B. durch Zugabe eines unpolaren Lösungsmittels wie Pentan, Cyclohexan, Heptan oder Toluol, oder Gemische der genannten Lösungsmittel) gewinnen.you The final product can also be precipitated (e.g., by adding a non-polar solvent such as pentane, cyclohexane, Heptane or toluene, or mixtures of said solvents) win.
Die für die Herstellung der Sulfonamide V benötigten Aminosulfone IV sind in der Literatur bekannt (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Vol. E11, 1985, S. 1019; Hamprecht et al., Angew. Chem. 93, 151, 1981) oder können gemäß der zitierten Literatur hergestellt werden.The for the Preparation of sulfonamides V required Aminosulfone IV are known in the literature (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry Vol. E11, 1985, p. 1019; Hamprecht et al., Angew. Chem. 93, 151, 1981) or can according to the cited Literature be made.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:The The following examples serve to further explain the invention:
1. Herstellung der fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride I1. Preparation of the fluorinated m- nitrobenzoic acid chlorides I
Die Ausbeuten an fluoriertem m-Nitro-Benzoesäurechlorid I wurden, falls nicht anders beschrieben, mittels quantitativer HPLC bestimmt:The yields of fluorinated m-nitro-benzoic acid I were, unless otherwise described, by means of quantitative HPLC determines:
Probenvorbereitung:Sample preparation:
Zunächst überführte man die als Produkt entstandenen fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride in die entsprechenden Methylester. Dazu wurden die zu bestimmenden Proben der fluorierten m-Nitro-Benzoesäurechloride in einen 100 ml Messkolben eingewogen und dieser mit Methanol auf 100 ml aufgefüllt. Man ließ 10 min bei Raumtemperatur nachrühren.At first you convicted the fluorinated m-nitro-Benzoesäurechloride formed as a product in the corresponding Methylester. For this purpose, the samples to be determined of the fluorinated m-nitro-benzoic acid chlorides Weighed into a 100 ml volumetric flask and this with methanol 100 ml filled up. It was left for 10 min stir at room temperature.
Chromatographische Bedingungen:Chromatographic conditions:
- Säule: Symmetry C18 5 μm 250 × 4,6 mm von Waters® Column: Symmetry C18 5 μm 250 × 4.6 mm from Waters®
- Wellenlänge: 222 nmWavelength: 222 nm
- Laufmittel: Gradient aus A (0,1 Vol-% H3PO4 in H2O) und B (0,1 Vol-% H3PO4 in CH3CN); 10 min 70% B, dann B in 15 min von 70% auf 100% ansteigend, dann in 2 min zurück auf 35%, dann 7 min 35% B.Mobile phase: gradient of A (0.1% by volume H 3 PO 4 in H 2 O) and B (0.1% by volume H 3 PO 4 in CH 3 CN); 10 min 70% B, then B in 15 min from 70% to 100% increasing, then in 2 min back to 35%, then 7 min 35% B.
- Fluß: 1 ml/minRiver: 1 ml / min
- Druck: ca. 150 barPressure: approx. 150 bar
Kalibrierung:Calibration:
Die Kalibrierung erfolgte mit externem Standard (= entsprechender Nitrobenzoesäuremethylester). Zur Erstellung des Standards wurden insgesamt 5 Proben der Reinsubstanzen in folgenden Konzentrationen eingewogen (Genauigkeit +/– 0,1 mg): ca. 0,1 g/l, ca. 0,2 g/l, ca. 0,3 g/l, ca. 0,4 g/l, ca. 0,5 g/l.The Calibration was carried out with an external standard (= corresponding nitrobenzoic acid methyl ester). to Creation of the standard were a total of 5 samples of pure substances weighed in the following concentrations (accuracy +/- 0.1 mg): about 0.1 g / l, about 0.2 g / l, about 0.3 g / l, about 0.4 g / l, about 0.5 g / l.
Mit Hilfe eines geeigneten PC-Programms wurde eine Kalibriergrade erstellt. Für die oben aufgeführen Substanzen war dies eine lineare Funktion. Standardabweichung, Korrelationskoeffizient und Geradengleichung wurden errechnet.With Using a suitable PC program, a calibration grade was created. For the listed above substances this was a linear function. Standard deviation, correlation coefficient and straight line equation were calculated.
Für jede der Komponenten kann so ihre Konzentration bezogen auf den jeweiligen externen Standard ermittelt werden.For each of the Components can thus their concentration relative to the respective external standard can be determined.
Die Fluorid-Werte wurden mittels folgender Meßmethode bestimmt:The fluoride values were by the following measuring method certainly:
1–2 ml der Probe wurden mit 50 ml VE-Wasser (VE = vollentsaltzt) extrahiert. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wurde in Abhängigkeit von der erwarteten Konzentration ein aliquoter Teil derselben zur Messung eingesetzt.1-2 ml of Sample was extracted with 50 ml deionized water (VE = fully deionized). After separating the aqueous Phase became dependent of the expected concentration an aliquot part of the same Measurement used.
Die Messung erfolgte in einer Pufferlösung (TISAB) bei pH 5,26 mittels ionenselektiver Elektrode (Messkonzentration > 1 mg/l Fluorid; Nachweisgrenze < 25mg/l Fluorid).The Measurement was carried out in a buffer solution (TISAB) at pH 5.26 by means of ion-selective electrode (measurement concentration> 1 mg / l fluoride, detection limit <25 mg / l fluoride).
Die Fehlergrenze beträgt +/– 0,002 g/l.The Error limit is +/- 0.002 g / l.
Folgende
Geräte
wurden eingesetzt:
Beispiel 1.1: 4-Fluor-5-nitro-benzoesäurechlorid (mit TPPO) Example 1.1: 4-Fluoro-5-nitro-benzoic acid chloride (with TPPO)
18,5 g (0,1 mol) 4-Fluor-5-nitro-benzoesäure und 0,1 g (0,00036 mol) Triphenylphosphinoxid (TPPO) wurden in Chlorbenzol vorgelegt und die Suspension unter Rühren auf 95°C erwärmt. Anschließend gab man innerhalb von 10 min 16,8 g (0,14 mol) Thionylchlorid zu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 105–110°C nachgerührt.18.5 g (0.1 mol) of 4-fluoro-5-nitrobenzoic acid and 0.1 g (0.00036 mol) Triphenylphosphine oxide (TPPO) were initially charged in chlorobenzene and the suspension with stirring to 95 ° C heated. Subsequently 16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride were added within 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 2 h at 105-110 ° C.
Anschließend ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und bestimmte den Fluorid-Gehalt der Lösung, der 0,01 g/l betrug.Then they left the Cool the reaction mixture to room temperature and determine the fluoride content the solution, which was 0.01 g / l.
Anschließend entfernte man das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid destillativ.Then removed the solvent as well as excess thionyl chloride by distillation.
Nach Zugabe von Chlorbenzol erhielt man 40,8 g (98 %der Theorie; bestimmt über 19F-NMR mit internem Standard) des Titelprodukts als Lösung in Chlorbenzol.After addition of chlorobenzene, 40.8 g (98% of theory, determined via 19 F-NMR with internal standard) of the title product as a solution in chlorobenzene.
Analog
zu Beispiel 1.1 wurden die folgenden Beispiele 1.2 bis 1.9 durchgeführt: Beispiel
1.2: 2-Chlor-4-fluor-5-nitro-benzoesäurechlorid (mit TPPO) 22,3 g (0,1 mol) 2-Chlor-4-fluor-5-nitro-benzoesäure
16,8
g (0,14 mol) Thionylchlorid
0,1 g (0,00036 mol) Triphenylphosphinoxid
Ausbeute*:
46,5 g (>99% der Theorie)
der Titelverbindung als Lösung
in Chlorbenzol
Fluorid-Wert: 0,01 g/lThe following Examples 1.2 to 1.9 were carried out analogously to Example 1.1: Example 1.2: 2-Chloro-4-fluoro-5-nitrobenzoic acid chloride (with TPPO) 22.3 g (0.1 mol) of 2-chloro-4-fluoro-5-nitro-benzoic acid
16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride
0.1 g (0.00036 mol) of triphenylphosphine oxide
Yield *: 46.5 g (> 99% of theory) of the title compound as a solution in chlorobenzene
Fluoride value: 0.01 g / l
Beispiel 1.3: 4-Fluor-5-nitro-benzoesäurechlorid (ohne Katalysator)Example 1.3: 4-fluoro-5-nitrobenzoic acid chloride (without catalyst)
- 18,5 g (0,1 mol) 4-Fluor-5-nitro-benzoesäure18.5 g (0.1 mol) of 4-fluoro-5-nitro-benzoic acid
- 16,8 g (0,14 mol) Thionylchlorid16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride
- Ausbeute*: 47,3 g (86% der Theorie) der Titelverbindung als Lösung in ChlorbenzolYield *: 47.3 g (86% of theory) of the title compound as solution in chlorobenzene
- Fluorid-Wert: 0,26 g/lFluoride value: 0.26 g / l
Beispiel 1.4: 2-Chlor-4-fluor-5-nitro-benzoesäurechlorid (ohne Katalysator)Example 1.4: 2-Chloro-4-fluoro-5-nitro-benzoic acid chloride (without catalyst)
- 22,3 g (0,1 mol) 2-Chlor-4-fluor-5-nitro-benzoesäure22.3 g (0.1 mol) of 2-chloro-4-fluoro-5-nitro-benzoic acid
- 16,8 g (0,14 mol) Thionylchlorid16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride
- Ausbeute: 47,0 g (95% der Theorie) der Titelverbindung als Lösung in ChlorbenzolYield: 47.0 g (95% of theory) of the title compound as a solution in chlorobenzene
- Fluorid-Wert: 0,02 g/lFluoride value: 0.02 g / l
Beispiel 1.5: 4-Fluor-5-nitro-benzoesäurechlorid (mit DMAP)Example 1.5: 4-Fluoro-5-nitro-benzoic acid chloride (with DMAP)
- 18,5 g (0,1 mol) 4-Fluor-5-nitro-benzoesäure18.5 g (0.1 mol) of 4-fluoro-5-nitro-benzoic acid
- 16,8 g (0,14 mol) Thionylchlorid16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride
- 0,1 g ( 0,0008 mol) 4-Dimethylaminopyridin0.1 g (0.0008 mol) of 4-dimethylaminopyridine
- Ausbeute*: 40,8 g (96% der Theorie) der Titelverbindung als Lösung in ChlorbenzolYield *: 40.8 g (96% of theory) of the title compound as solution in chlorobenzene
- Fluorid-Wert: 0,03 g/lFluoride value: 0.03 g / l
Beispiel 1.6: 2-Chlor-4-fluor-5-nitro-benzoesäurechlorid (mit DMAP)Example 1.6: 2-Chloro-4-fluoro-5-nitro-benzoic acid chloride (with DMAP)
- 22,3 g (0,1 mol) 2-Chlor-4-fluor-5-nitro-benzoesäure22.3 g (0.1 mol) of 2-chloro-4-fluoro-5-nitro-benzoic acid
- 16,8 g (0,14 mol) Thionylchlorid16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride
- 0,1 g (0,0008 mol) 4-Dimethylaminoppyridin0.1 g (0.0008 mol) of 4-dimethylaminopyridine
- Ausbeute: 46,8 g (97% der Theorie) der Titelverbindung als Lösung in ChlorbenzolYield: 46.8 g (97% of theory) of the title compound as a solution in chlorobenzene
- Fluorid-Wert: 0,05 g/lFluoride value: 0.05 g / l
Beispiel 1.7: 4-Fluor-5-nitro-benzoesäurechlorid (mit DMF)Example 1.7: 4-Fluoro-5-nitro-benzoic acid chloride (with DMF)
- 18,5 g (0,1 mol) 4-Fluor-5-nitro-benzoesäure18.5 g (0.1 mol) of 4-fluoro-5-nitro-benzoic acid
- 16,8 g (0,14 mol) Thionylchlorid16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride
- 0,1 g (0,0014 mol) Dimethylformamid0.1 g (0.0014 mol) of dimethylformamide
- Ausbeute*: 40,8 g (98 % der Theorie) der Titelverbindung als Lösung in ChlorbenzolYield *: 40.8 g (98% of theory) of the title compound as solution in chlorobenzene
- Fluorid-Wert: 0,02 g/lFluoride value: 0.02 g / l
Beispiel 1.8: 4-Fluor-5-nitro-benzoesäurechlorid (mit Pyridin)Example 1.8: 4-Fluoro-5-nitro-benzoic acid chloride (with pyridine)
- 18,5 g (0,1 mol) 4-Fluor-5-nitro-benzoesäure18.5 g (0.1 mol) of 4-fluoro-5-nitro-benzoic acid
- 16,8 g (0,14 mol) Thionylchlorid16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride
- 0,1 g ( 0,0013 mol) Pyridin0.1 g (0.0013 mol) of pyridine
- Ausbeute*: 40,8 g (96% der Theorie) der Titelverbindung als Lösung in ChlorbenzolYield *: 40.8 g (96% of theory) of the title compound as solution in chlorobenzene
- Fluorid-Wert: 0,03 g/lFluoride value: 0.03 g / l
Beispiel 1.9: 2-Chlor-4-fluor-5-nitro-benzoesäurechlorid (mit Pyridin)Example 1.9: 2-Chloro-4-fluoro-5-nitro-benzoic acid chloride (with pyridine)
- 22,3 g (0,1 mol) 2-Chlor-4-fluor-5-nitro-benzoesäure22.3 g (0.1 mol) of 2-chloro-4-fluoro-5-nitro-benzoic acid
- 16,8 g (0,14 mol) Thionylchlorid16.8 g (0.14 mol) of thionyl chloride
- 0,1 g (0,0013 mol) Pyridin0.1 g (0.0013 mol) of pyridine
- Ausbeute: 46,8 g (98% der Titelverbindung als Lösung in ChlorbenzolYield: 46.8 g (98% of the title compound as a solution in chlorobenzene
- Fluorid-Wert: 0,13 g/lFluoride value: 0.13 g / l
- * Bei diesen Beispielen wurde die Ausbeute über 19F-NMR mit internem Standard bestimmt. * In these examples, the yield was determined by 19 F NMR with internal standard.
Diese
Versuche zeigen, dass durch das erfindungsgemäße Verfahren die Fluoridabspaltung
deutlich verringert wird:
Wird das Verfahren gemäß bekannter
Reaktionsbedingungen ohne Katalysator oder mit Katalysatoren wie DMAP,
DMF oder Pyridin durchgeführt,
so kommt es zu einer Fluoridabspaltung, welche zu einer Fluoridkonzentration
von 0,02 bis 0,26 g/l führt,
wohingegen die Fluoridkonzentration, wenn die Reaktionsführung unter den
erfindungsgemäßen Bedingungen
stattfindet, nur 0,01 g/l beträgt.These experiments show that the fluoride elimination is significantly reduced by the process according to the invention:
If the process according to known reaction conditions without catalyst or with catalysts such as DMAP, DMF or pyridine carried out, there is a fluoride elimination, which leads to a fluoride concentration of 0.02 to 0.26 g / l, whereas the fluoride concentration, if the reaction takes place under the conditions according to the invention, is only 0.01 g / l.
2. Herstellung der Sulfonamide V2. Production the sulfonamides V
Beispiel 2.1: N-(2-Chloro-4-fluoro-3-nitro-benzoyl)-N',N'-diethylsulfonamidExample 2.1: N- (2-chloro-4-fluoro-3-nitro-benzoyl) -N ', N'-diethylsulfonamide
Eine Mischung aus 8.22 g (27.0 mmol) N,N-Diethyl-sulfamoyl-amid, 5.40 g (53.0 mmol) Triethylamin und 170°mg Lutidin wurde in 40 g Chlorbenzol bei 70°C mit 12.4 g (25.0 mol) 2-Chlor-4-fluor-3-nitrobenzoesäurechlorid in 12 g Chlorbenzol in versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei 70°C 2 h gerührt. Die Mischung wurde mittels Zugabe von konz. Salzsäure angesäuert, abgekühlt auf 0°C und 1 h gerührt.A Mixture of 8.22 g (27.0 mmol) of N, N-diethyl-sulfamoyl-amide, 5.40 g (53.0 mmol) triethylamine and 170 ° mg lutidine was dissolved in 40 g chlorobenzene at 70 ° C with 12.4 g (25.0 mol) of 2-chloro-4-fluoro-3-nitrobenzoic acid chloride in 12 g of chlorobenzene added. The reaction mixture was then added 70 ° C 2 h touched. The Mixture was added by adding conc. Hydrochloric acid acidified, cooled to 0 ° C and stirred for 1 h.
Der
Feststoff wurde abfiltriert und einmal mit HCl-Lösung gewaschen. Man erhielt
6.7 g (73% der Theorie) der Titelverbindung.
1H-NMR
(500 MHz, CDCl3) δ = 9.30 ppm (br. s., NH), 8.45
(d, Ar-H), 7.45 (d, Ar-H), 3.5 [q, CH2CH3], 1.30 (t, CH2CH3).The solid was filtered off and washed once with HCl solution. This gave 6.7 g (73% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3) δ = 9.30 ppm (br. S., NH) 8.45 (Ar-H d,), 7:45 (d, Ar-H), 3.5 [q, CH 2 CH 3 ], 1.30 (t, CH 2 CH 3 ).
Beispiel 2.2: N-(4-Fluor-3-nitro-benzoyl)-N'-i-propyl-N'-methylsulfonamidExample 2.2: N- (4-Fluoro-3-nitro-benzoyl) -N'-i-propyl-N'-methylsulfonamide
8.22
g (54.0 mol) N-Methyl-N-(1-methylethyl)-sulfamoylamid, 36.0 mg (0.30
mmol) Dimethylaminopyridin (DMAP), 11.0 g (0.107 mmol) Triethylamin
wurden in 30 mL Toluol bei 70°C
mit 10.2 g (49.1 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurechlorid in 30 mL Toluol
versetzt. Die Suspension wurde anschließend bei RT 2 h gerührt. Die
Mischung wurde mittels Zugabe von konz. Salzsäure angesäuert und 1 h gerührt. Der
Feststoff wurde abfiltriert, einmal mit 1N HCl-Lösung gewaschen und aus Chlorbenzol
umkristallisiert. Eine abschließende
Filtration und Trocknung im Vakuum ergab 14.3 g (87% der Theorie)
der Titelverbindung als gelbliche Kristalle mit einem Schmp. von
164–165°C.
1H-NMR (500 MHz, d-DMSO) δ = 12.3 ppm (br. s., NH), 8.85
(d, Ar-H), 8.40-8.45 (m, Ar-H), 7.75 (t, Ar-H), 4.25 [sept., CH(CH3)2], 2.95 (s, CH3), 1.15 ppm [d, CH(CH3)2].8.22 g (54.0 mol) of N-methyl-N- (1-methylethyl) -sulfamoylamide, 36.0 mg (0.30 mmol) of dimethylaminopyridine (DMAP), 11.0 g (0.107 mmol) of triethylamine were dissolved in 30 ml of toluene at 70 ° C. with 10.2 g (49.1 mmol) of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid chloride in 30 ml of toluene. The suspension was then stirred at RT for 2 h. The mixture was mixed by adding conc. Hydrochloric acid and stirred for 1 h. The solid was removed filtered, washed once with 1N HCl solution and recrystallized from chlorobenzene. A final filtration and drying in vacuo gave 14.3 g (87% of theory) of the title compound as yellowish crystals of mp 164-165 ° C.
1 H-NMR (500 MHz, d-DMSO) δ = 12.3 ppm (b.s., NH), 8.85 (d, Ar-H), 8.40-8.45 (m, Ar-H), 7.75 (t, Ar -H), 4.25 [sept., CH (CH 3 ) 2 ], 2.95 (s, CH 3 ), 1.15 ppm [d, CH (CH 3 ) 2 ].
Beispiel 2.3: N-(4-Fluor-3-nitro-benzoyl)-N'-i-propyl-N'-methylsulfonamidExample 2.3: N- (4-Fluoro-3-nitro-benzoyl) -N'-i-propyl-N'-methylsulfonamide
Eine Lösung aus 4.10 g (27.0 mmol) N-Methyl-N-(1-methylethyl)-sulfamoylamid in 50 g Dioxan wurden bei 25°C mit 4.30 g (50%ig in Wasser) NaOH versetzt. Während dieser Zugabe wurde eine Lösung aus 5.32 g (25.0 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurechlorid und 20 g Dioxan dazugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei 25°C 12 h gerührt. Die Mischung wurde mittels Zugabe von konz. Salzsäure angesäuert, abgekühlt auf 0°C und 1 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und einmal mit HCl-Lösung gewaschen. Man erhielt 7.6 g (86% der Theorie) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 164–165°C.A solution from 4.10 g (27.0 mmol) of N-methyl-N- (1-methylethyl) -sulfamoylamide in 50 g of dioxane were at 25 ° C with 4.30 g (50% in water) of NaOH. During this addition, a solution from 5.32 g (25.0 mmol) of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid chloride and 20 g of dioxane dropped thereto. The reaction mixture was then added 25 ° C 12 h stirred. The mixture was mixed by adding conc. Hydrochloric acid acidified, cooled on 0 ° C and Stirred for 1 h. The solid was filtered off and washed once with HCl solution. One received 7.6 g (86% of theory) of the title compound with a mp of 164-165 ° C.
Beispiel 2.4: N-(2-Chlor-4-fluor-3-vitro-benzoyl)-N'-i-propyl-N'-methylsulfonamidExample 2.4: N- (2-Chloro-4-fluoro-3-vitro-benzoyl) -N'-i-propyl-N'-methylsulfonamide
Eine
Lösung
aus 41.1 g (0.27 mol) N-Methyl-N-(1-methylethyl)-sulfamoylamid und
2.41 g (3.00 mmol) Tetrabutylammoniumchlorid in 500 g Tetrahydrofuran
wurde bei 25°C
mit 41.0 g (50%ig in Wasser) NaOH versetzt. Während dieser Zugabe wurde eine
Lösung
aus 59.7 g (0.25 mol) 2-Chlor-4-fluor-3-nitrobenzoesäurechlorid
und 65 g Tetrahydrofuran dazugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde
anschließend
bei 25°C
2 h gerührt
und mittels Zugabe von konz. Salzsäure angesäuert. Es folgte eine Extraktion
mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Man erhielt 67 g (76% der Theorie) des Titelprodukts
mit einem Schmp. von 125–127°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.1 ppm
(s, NH), 8.4 (d, Ar-H), 7.45 (d, Ar-H), 4.25 (sept., /Pr-H), 2.95
(s, Me), 1.25 (d, /Pr-H).A solution of 41.1 g (0.27 mol) of N-methyl-N- (1-methylethyl) -sulfamoylamide and 2.41 g (3.00 mmol) of tetrabutylammonium chloride in 500 g of tetrahydrofuran was NaOH at 25 ° C with 41.0 g (50% in water) added. During this addition, a solution of 59.7 g (0.25 mol) of 2-chloro-4-fluoro-3-nitrobenzoic acid chloride and 65 g of tetrahydrofuran was added dropwise thereto. The reaction mixture was then stirred at 25 ° C for 2 h and by adding conc. Hydrochloric acid acidified. This was followed by extraction with dichloromethane. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo. This gave 67 g (76% of theory) of the title product with a mp of 125-127 ° C.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 9.1 ppm (s, NH), 8.4 (d, Ar-H), 7.45 (d, Ar-H), 4.25 (sept., / Pr-H), 2.95 (s, Me), 1.25 (d, / Pr-H).
Beispiel 2.5: N-(2-Chlor-4-fluor-3-nitro-benzoyl)-N'-i-propyl-N'-methylsulfonamidExample 2.5: N- (2-Chloro-4-fluoro-3-nitro-benzoyl) -N'-i-propyl-N'-methylsulfonamide
Eine
Lösung
aus 41.1 g (0.27 mol) N-Methyl-N-(1-methylethyl)-sulfamoylamid und
0.75 g (1.25 mmol) Tributylmethylammoniumchlorid in 630 g Chlorbenzol
wurde bei 20°C
mit 41.0 g (50%ig in Wasser) NaOH versetzt. Während dieser Zugabe wurde eine
Lösung
aus 59.7 g (0.25 mol) 2-Chlor-4-fluor-3-nitrobenzoesäurechlorid
und 65 g Chlorbenzol dazugetropft. Das zweiphasige Reaktionsgemisch
wurde anschließend
bei 20°C 1
h gerührt
und anschließend
mittels Zugabe von konz. Salzsäure
angesäuert.
Abschließend
wurde die Mischung auf 0°C
abgekühlt,
der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit 1N HCl Lösung gewaschen.
Man erhielt 72.5 g (82% der Thoerie) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.1 ppm
(s, NH), 8.4 (d, Ar-H), 7.45 (d, Ar-H), 4.25 (sept., /Pr-H), 2.95
(s, Me), 1.25 (d, /Pr-H).A solution of 41.1 g (0.27 mol) of N-methyl-N- (1-methylethyl) sulfamoylamide and 0.75 g (1.25 mmol) of tributylmethylammonium chloride in 630 g of chlorobenzene was acidified at 20 ° C with 41.0 g (50% in water) of NaOH added. During this addition, a solution of 59.7 g (0.25 mol) of 2-chloro-4-fluoro-3-nitrobenzoic acid chloride and 65 g of chlorobenzene was added dropwise. The biphasic reaction mixture was then stirred at 20 ° C for 1 h and then by addition of conc. Hydrochloric acid acidified. Finally, the mixture was cooled to 0 ° C, the precipitated solid was filtered off and washed with 1N HCl solution. This gave 72.5 g (82% of Thoerie) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 9.1 ppm (s, NH), 8.4 (d, Ar-H), 7.45 (d, Ar-H), 4.25 (sept., / Pr-H), 2.95 (s, Me), 1.25 (d, / Pr-H).
Claims (9)
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