DE102005018887A1

DE102005018887A1 - Topical pain therapy, useful to treat pain of calcified fascia and tendons, comprises using topical formulation containing decalcified phosphocitrate, injecting into calcium deposits and working effectively at place of application

Info

Publication number: DE102005018887A1
Application number: DE102005018887A
Authority: DE
Inventors: Rainer K Liedtke
Original assignee: LIEDTKE PHARMED GmbH
Current assignee: LIEDTKE PHARMED GmbH
Priority date: 2005-04-22
Filing date: 2005-04-22
Publication date: 2006-10-26

Abstract

Method for topical pain therapy of symptoms near joint or joint pain, by releasing calcium deposits, comprises using a topical formulation containing a therapeutically decalcified phosphocitrate or its salt, injecting into the calcium deposits and working effectively at the place of the application. ACTIVITY : Analgesic; Antiarthritic; Osteopathic; Metabolic. No biological data given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die Erfindung betrifft die Methode und Zusammensetzung einer topischen Schmerztherapie über Abbau lokaler geweblicher Calciumablagerungen mittels Injektion decalzifizierend wirkender pharmazeutischer Formulierungen, insbesondere zur Behandlung gelenksnaher oder gelenkferner SchmerzenThe The invention relates to the method and composition of a topical Pain therapy over Degradation of local tissue calcium deposits by injection decalcifying acting pharmaceutical formulations, in particular for the treatment of joint-related or joint-distant pain

Es ist bekannt, dass sogenannte Gewebsverkalkungen infolge Ablagerungen von Calcium-Kristallen für eine Anzahl klinisch schmerzhafter Syndrome verantwortlich sind. Die Schmerzauslösung erfolgt dabei über deren Induktion von Ischämien mit hypoxisch-degenerativen Prozessen und Entzündungen, beispielsweise bei einer Osteoarthritis. Zudem besitzen sie auch eine zumindest begleitende Rolle bei anderen pathologischen Konditionen wie Krebs, Diabetes, Pankreatitis und Atherosklerose (O'Shea FD, McCarthy et al. Curr Opin Rheumatol. 2004, 16(3) 273). Schmerzhafte Gewebsverkalkungen führen somit vorwiegend zu lokalen Schädigungen und Funktionsstörungen im Bewegungs- und Stützapparat und betreffen somit insbesondere Muskeln, Sehnen und Gelenke sowie die hiermit geweblich oder funktionell assoziierten Knochen- und Knorpelanteile des Skeletts.It It is known that so-called tissue calcifications due to deposits of calcium crystals for a number of clinically painful syndromes are responsible. The pain trigger takes place via their induction of ischemia with hypoxic-degenerative processes and inflammation, for example in an osteoarthritis. In addition, they also have an at least accompanying role in other pathological conditions such as cancer, diabetes, pancreatitis and atherosclerosis (O'Shea FD, McCarthy et al. Curr Opin Rheumatol. 2004, 16 (3) 273). painful Tissue calcifications lead thus mainly to local damage and malfunctions in the movement and support apparatus and thus especially affect muscles, tendons and joints as well the tissue and functionally associated bone and Cartilage parts of the skeleton.

Klinische Beobachtungen weisen darauf hin, dass Knorpeldegenerationen mit der Ablagerung von Kristallen aus Calciumphoshaten in Gelenkgeweben einhergehen (Cheung HS, Curr. Rheumatol. Rep. 2001;3(1):24). Neuere Befunde indizieren zudem, dass Kristalle von Calciumphosphat auch ein Verstärker der PGE₂ Produktion über Induktion der COX-Enzyme sind (Morgan MP, Whelan LC et.al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1642). Die durch diese Ablagerungen ausgelösten Schmerzsymptomatiken werden dabei über eine geweblich lokale Kaskade biochemischer Reaktionen hervorgerufen, die letztlich in einer Irritation peripherer sensorischer (afferenter) Nerven münden. Die Prevalenz und Inzidenz dieser teils sehr schmerzhaften Störungen ist, auch infolge einer altersabhängigen Zunahme solch degenerativer Erscheinungen, hoch.Clinical evidence suggests that cartilaginous degeneration is associated with the deposition of crystals of calcium phosphates in joint tissues (Cheung HS, Curr. Rheumatol., Rep. 2001; 3 (1): 24). Recent findings also indicate that crystals of calcium phosphate are also an enhancer of PGE ₂ production via induction of COX enzymes (Morgan MP, Whelan LC et al Arthritis Rheum., 2004; 50 (5): 1642). The pain symptoms triggered by these deposits are thereby caused by a tissue-local cascade of biochemical reactions, which ultimately lead to irritation of peripheral sensory (afferent) nerves. The prevalence and incidence of these sometimes very painful disorders is high, also as a result of an age-related increase in such degenerative phenomena.

Als Hauptprinzip zur Schmerzbehandlung werden hierbei pharmakologisch, zur Entzündungsdämpfung sowie Wiederherstellung von Bewegungsfunktionen, überwiegend Corticosteroide oder analgetisch wirkende nichtsteroidale Antiphlogistika, sogenannte NSAIDs aus der Gruppe der COX-Inihibitoren, eingesetzt. Zur NSAID Gruppe gehören u.a. Stoffe wie Acetylsalicylsäure, Diclofenac und Ibuprofen. Systemische Therapien mit Corticosteroiden wie auch NSAIDs, beispielsweise in Form von Tabletten oder intravenösen Injektionen oder Infusionen, besitzen aber eine signifikante Rate unerwünschter Wirkungen. Bei Corticosteroiden sind dies Störungen im Hormonhaushalt, inbesondere im Zuckerstoffwechsel, sowie im regenerativen Zellwachstum. Bei den NSAIDs sind es insbesondere Magen-Darmstörungen und Ulcera. Beide Stoffgruppen können infolge ihres Wirkungsmechanismus nur zeitweise die Symptome von Schmerz und Entzündung lindern, aber nicht deren auslösende Ursache, den Verkalkungsherd selbst, beeinflussen. Da Ablagerungen von Calciumphosphat auch COX-Enzyme induzieren können (Morgan MP, Whelan LC et al, Arthritis Rheum. 2004 ;50(5):1642) wird verständlich, dass die NSAIDs als COX-Hemmer hier auch eine analgetische Wirkung zeigen. Ein gute Schmerzsenkung findet sich zudem bei einer zeitweisen Ausschaltung sensorischer Nervenbahnen über Anwendung lokaler Injektionen mit Lokalanästhetika. Diese haben sich bei einigen Anwendungsgebieten in der orthopädischen Schmerztherapie als klinisch erfolgreich erwiesen. Aber auch die Lokalanästhetika können nicht die schmerzauslösende Ursache selbst, d.h. den Verkalkungsherd, beeinflussen.When The main principle for the treatment of pain is pharmacologically, for inflammation damping as well Restoration of motor functions, predominantly corticosteroids or analgesic non-steroidal anti-inflammatory drugs, so-called NSAIDs from the group of COX inhibitors used. To the NSAID Belong to group et al Substances such as acetylsalicylic acid, Diclofenac and ibuprofen. Systemic therapies with corticosteroids as well as NSAIDs, for example in the form of tablets or intravenous injections or infusions, but have a significant undesirable rate Effects. In corticosteroids, these are disorders in hormone balance, in particular in sugar metabolism, as well as in regenerative cell growth. at The NSAIDs are especially gastrointestinal disorders and ulcers. Both groups of substances can due to their mechanism of action, the symptoms of Pain and inflammation alleviate, but not their triggering Cause, the calcification hearth itself, influence. Because deposits calcium phosphate can also induce COX enzymes (Morgan MP, Whelan LC et al, Arthritis Rheum. 2004; 50 (5): 1642) becomes understandable that the NSAIDs as a COX inhibitor here also show an analgesic effect. A good pain reduction is also found in a temporary elimination sensory Nerve pathways over Use of local injections with local anesthetics. These have become in some applications in orthopedic pain therapy as clinically proven successful. But also the local anesthetics can not the pain-inducing Cause itself, i. the calcification hearth, influence.

Schmerzbeeinflussungen mit physikalisch-technischen Methoden wurden in den letzten Jahren, insbesondere im orthopädischen Bereich, über mechanische Verkleinerungen von Kallcdepositen mittels topisch gezielter extrakorporaler Stosswellen vorgenommen, z.B. bei kalzifizierenden Schultererkankungen (u.a. Daecke W, Kusnierczak D et.al Orthopade. 2002;31(7):645). Schmerzsenkung sowie Funktionsverbesserung soll dabei durch eine gesteigerte Resorption dieser mechanisch verkleinerten Ablagerungen ermöglicht werden. Diese Behandlung zeigt aber nur teilweise Erfolg, wie auch Rezidivraten (Rupp S, Seil R et al., Orthopade. 2000;29(10):85). Zudem sind die analgetischen Effekte für verschiedene Anwendungsorte unterschiedlich (Maier M, Durr HR et. al., Orthop. Ihre Grenzgeb. 2000;138 (1):34). Eine weitere topischphysikalische, aber invasive, Methode ist die Schmerzbeseitigung durch lokale Entfernung der Kalkdepots mittels sogenanntem needling. Hierbei sollen, mit einer in-situ Lavage die Kristalldeposite mechanisch gelöst und ausgewaschen werden. Auch diese Methode zeigt nur teilweise Erfolg.pain interference with physical-technical methods have been used in recent years, especially in the orthopedic Area, about mechanical reductions of Kallcdepositen by means of topically targeted extracorporeal shock waves, e.g. calcifying shoulder disorders (ia Daecke W, Kusnierczak D et.al Orthopaed., 2002; 31 (7): 645). Lowering pain and improving function should be enhanced by a Resorption of these mechanically reduced deposits are made possible. This treatment shows only partial success, as well as recurrence rates (Rupp S, Rope R et al., Orthopedics 2000; 29 (10): 85). In addition, the analgesic effects for Different application sites differ (Maier M, Durr HR et. al., Orthop. Your limits. 2000; 138 (1): 34). Another topical physical, but invasive, method is pain relief by local removal the Kalkdepots by means of so-called needling. This should, with an in-situ lavage The crystal deposits are mechanically dissolved and washed out. Also this method shows only partial success.

In diesem Zusammenhang sei hier noch der Begriff "topische Anwendung" dargestellt: Mit topischer Anwendung ist nachfolgend auch eine lokal gezielte Verabreichung von Arzneistoffen gemeint. Im Bereich einer Schmerztherapie bei verkalktem Gewebe ist dies somit die Verabreichung von Stoffen direkt an oder in die Region in der ein Verkalkungsherd vorliegt. Dies kann beispielweise mit einer lokal wirkenden Spritze der Falle sein. Der Wirkort ist daher weitgehend identisch mit dem Verabreichungsort. Dies steht im Gegensatz zur systemischen Verabreichung, beispielsweise mit einer Tablette, bei der ein Stoff nach seiner Aufnahme über Magen und Darm erst noch über die Blutbahn im gesamten Körper verteilt wird und hiernach, nur zu einem Bruchteil, auch an den zu therapierenden Ort gelangt. Demnach sind bei systemischer Anwendung Verabreichungsort und Wirkort nicht identisch. Die hier verwandten Begriffe "topische Anwendungsform" und "topische Zusammensetzung" meinen daher pharmazeutische Zubereitungen, die für den Zweck topischer Anwendung erstellt sind.In this connection, the term "topical application" should also be presented here: topical application also refers to a locally targeted administration of drugs. In the field of pain therapy for calcified tissue, this is thus the administration of substances directly to or in the region in which a calcification stove is present. This can be, for example, with a locally acting syringe of the trap. The site of action is therefore largely identical to the site of administration. This is in contrast to systemic administration, for example with a tablet in which After its absorption through the stomach and intestines, the substance is first distributed throughout the body via the bloodstream and then, only to a fraction, it also reaches the place to be treated. Thus, when used systemically administration site and site of action are not identical. The terms "topical application form" and "topical composition" as used herein therefore refer to pharmaceutical preparations prepared for the purpose of topical application.

Es ist bekannt, dass der Stoff Phosphocitrat chemisch als ein schwächerer Ca-Chelatbildner angesehen werden kann. Ebenso trifft dies auch auf Natrium-Phosphocitrat oder das Komplexsalz Calcium-Natrium-Phophocitrat zu. Es ist auch bekannt, dass diese Stoffe hemmende Einflüsse auf die Bildung von Calciumablagerungen in Biosystemen haben. Neben einigen chemisch synthetischen Polyphosphonaten wird daher auch Phosphocitrat als möglicher Calcium-Kristalllöser in US 5,674,298 , US 5,436,291 , US 5,296,583 US 4,976,733 und US 4,753, 652 erwähnt. Diese Patente haben alle zum Gegenstand, die Oberflächen technischer Implantate, beispielweise künstlicher Herzklappen, und Endoprothesen in ihrer Resistenz gegenüber den auf sie funktionsmindernd wirkenden Kalkablagerungen zu erhöhen.It is known that the substance phosphocitrate can be considered chemically as a weaker Ca chelating agent. Likewise, this also applies to sodium phosphocitrate or the complex salt calcium sodium phophocitrate. It is also known that these substances have inhibitory effects on the formation of calcium deposits in biosystems. In addition to some chemically synthesized polyphosphonates therefore phosphocitrate as a possible calcium crystal solubilizer in US 5,674,298 . US 5,436,291 . US 5,296,583 US 4,976,733 and US 4,753,652 mentioned. These patents all have the object to increase the surface of technical implants, such as artificial heart valves, and endoprostheses in their resistance to the function-reducing lime deposits.

Von Seiten seiner chemischen Grundeffekte erscheinen daher Stoffe wie Phosphocitrat, wie auch einige seiner Salze, jedoch auch für eine pharmakologisch therapeutische Anwendung gegen solche Art von Schmerzen geeignet, die über kristalline Calciumablagerungen im Gewebe ausgelöst werden. Trotz ihrer klinischen Bedeutung sind aber die biologischen Grundmechanismen von Verkalkungsvorgängen auf zellulärer und molekularer Ebene noch in wesentlichen Anteilen unbekannt.From Therefore, its chemical basic effects appear to be substances such as Phosphocitrate, as well as some of its salts, but also for a pharmacological therapeutic application suitable for such kind of pain the above crystalline calcium deposits in the tissue are triggered. Despite her clinical Significance, however, are the basic biological mechanisms of calcification processes cellular and molecular level still unknown in significant proportions.

Daher wird hier in 1 eine diesbezügliche Begründung für die zellulär interaktiven Grundgegebenheiten und klinischen Auswirkungen solch einer Therapie schematisch als vereinfachter Mechanismus vorschlagsweise dargestellt.Therefore, here in 1 a related rationale for the cellular interactive baseline conditions and clinical effects of such a therapy is schematically presented as a simplified mechanism.

Klinisch werden gewebliche Kalkablagerungen in der Regel erst nach einer längeren Phase einer lokalen Gewebsischämie auffällig. Diese kann dabei sowohl metabolisch oder traumatisch über eine zunächst nur lokal funktionelle (vegetative) Gefässstörung hervorgerufen sein. Länger anhaltende Perfusionsstörung führt dann aber zu einer Gewebshypoxie und verstärktem Auftreten von Schmerz mit degenerativen Umbauvorgängen. Dabei kommt es an den Gewebezellen des hiervon betroffenen Areals aber auch zu verminderter Aktivität der membranständigen Na/K-Ionenpumpe (Na/K-ATPase↓). Diese hält deren elektrisches Membranpotenzial aufrecht, was über einen aktiven energieverbrauchenden Prozess durch Erzeugung eines transmembranalen Konzentationsgradienten überwiegend monovalenter Ionen (Na⁺, K⁺, Cl^–, H⁺) erfolgt. Parallel, wie auch in Folge dieser Pumpstörung, kommt es zu einer Abnahme der intramitochondrialen (M) oxidativen Phosphorylierung, der sogenannten Atmungkette (oxidative Phosphorylierung↓). Dies bedeutet aber eine verringerte Biosynthese des chemischen Hauptenergielieferanten Adenosintriphosphat (ATP↓). Ebenso wird auch die sogenannte Calcium-Pumpe, eine weitere membranständige Ionenpumpe, die primär für den Erhalt niedriger intrazellulärer Calciumspiegel zuständig ist, defekt oder deaktiviert (Ca-ATPase↓). Da beide Pumpen ihre Hauptenergie aus der Hydrolyse von ATP beziehen fehlt ihnen nun zunehmend diese chemische Betriebsenergie. Durch den intramitochondrialen Defekt in der Atmungskette, wird dann auch das Cytosol der Zelle durch Zunahme saurer Substrate und H⁺-Ionen acidotisch. Es kommt infolge der ATP-Synthesestörung sowohl zu einer Konzentrationsabnahme von ATP (ATP↓) als auch einem Stau der für die Phosporylierung ungenutzen ATP-Präkursoren. Dies führt inbesondere zur Erhöhung von Phosphor (P_i↑) und Adenosindiphosphat (ADP↑). Der Pumpdefekt verursacht zudem erhebliche Verschiebungen der intrazellulären und extrazellulären Elektrolyte und im Cytosol, wie auch in den Mitochondrien, akkumulieren sich u.a vermehrt Calcium-Ionen (Ca⁺⁺↑). Diesen höheren Calcium-Ionen Konzentrationen stehen nun auch vermehrt die, infolge herabgesetzter mitochondrialer Phosphorylierung ungenutzen, Phosphorverbindungen als chemische Reaktionpartner zur Verfügung. Hieraus kann sich, entsprechend den aktuell vorliegenden chemischen Gleichgewichtsverhältnissen dann zunehmend Calciumphosphat (Ca₃(PO₄)₂) bilden. Dieses wiederum setzt sich im Überschuss kristallin ab. Eine Übersättigung wird noch dadurch begünstigt, dass es durch die Senkung der oxidativen Phosporylierung auch zu einer Abnahme von Oxidationswasser (H₂O↓) kommt.Clinically, tissue limescale is usually conspicuous only after a prolonged period of local tissue ischemia. This can be caused both metabolic or traumatic via an initially only locally functional (autonomic) vascular disorder. Prolonged perfusion disturbance leads to a tissue hypoxia and increased occurrence of pain with degenerative remodeling processes. In addition, the membrane activity of the membrane-bound Na / K ion pump (Na / K-ATPase ↓) is reduced at the tissue cells of the affected area. This maintains their electrical membrane potential, which takes place via an active energy-consuming process by generating a transmembrane concentration gradient of predominantly monovalent ions (Na ⁺ , K ⁺ , Cl ^- , H ⁺ ). In parallel, as well as in consequence of this pumping disorder, there is a decrease in intramitochondrial (M) oxidative phosphorylation, the so-called respiratory chain (oxidative phosphorylation ↓). However, this means a reduced biosynthesis of the main chemical energy supplier adenosine triphosphate (ATP ↓). Similarly, the so-called calcium pump, another membrane-based ion pump, which is primarily responsible for the maintenance of low intracellular calcium levels, defective or disabled (Ca-ATPase ↓). Since both pumps derive their main energy from the hydrolysis of ATP, they now increasingly lack this chemical operating energy. Due to the intramitochondrial defect in the respiratory chain, the cytosol of the cell becomes acidotic by the increase of acidic substrates and H ⁺ -ions. As a result of the ATP synthesis disorder, there is a decrease in the concentration of ATP (ATP ↓) as well as a congestion of the ATP precursors which are unused for phosphorylation. This leads in particular to the increase of phosphorus (P _i ↑) and adenosine diphosphate (ADP ↑). In addition, the pumping defect causes considerable shifts in the intracellular and extracellular electrolytes, and in the cytosol, as well as in the mitochondria, calcium ions accumulate (Ca ⁺⁺ ↑). These higher calcium ion concentrations are now also increasingly available, as a result of reduced mitochondrial phosphorylation unused, phosphorus compounds as a chemical reaction partner available. From this, calcium phosphate (Ca ₃ (PO ₄ ) ₂ ) can increasingly form according to the current chemical equilibrium ratios. This in turn settles in crystalline excess. A supersaturation is further promoted by the fact that the reduction of the oxidative phosphorylation also leads to a decrease of the oxidation water (H ₂ O ↓).

Dies zusammen führt zu kristallinen Depotbildungen und verstärkt aber auch, durch die Dehydierung, noch die biologische Degeneration Gewebes. Calcifizierung bei einer Akkumulation von Calcium und Phosphor erfolgt zudem auch noch in Form von Hydroxyapatit-Ablagerungen. Bezüglich der sich hierbei ergebenden lokalen Schmerzinduktion finden sich dann zwei Hauptprozesse. Durch die bestehende Acidose mit H⁺– Überschuss, werden sogenannte ASIC (acid sensing ion channels) Rezeptoren, Nociceptoren insbesondere in den freien Nervenendigungen (C-Fibern) zu Schmerzsignalen aktiviert. Ab einer bestimmten Grösse der Calciumphosphat-Ablagerungen führen diese dann aber auch zur Irritation von anderen Fasern, insbesondere Aδ Fasern, die primär auf Änderungen mechanischer Druck-Dehnung- und Zug-Bedingungen schmerzhaft reagieren. Ein Calcium-Chelator (Ca-Chelator)) wie Phosphocitrat, kann nun im Cytosol kompetitiv zu den Phosphorverbindungen überschüssige Calcium-Ionen abfangen und damit eine Bildung von Calciumphosphat hemmen (=). Dies bewirkt eine verminderte Akkumulation von Calcium-Ionen, sowohl in den Mitochondrien wie auch dem Cytosol. Desweiteren kann es, durch Verschiebung des chemischen Reaktionsgleichgewichtes, auch bereits extracellulär bestehenden kristallinen Calciumphosphat-Depots Calcium-Ionen entreissen, wie auch die Konformation dieser Kristalle stören. Mit einem Aufbrechen der dortigen kristallinen Struktur, einer Decalzifizierung, wird dann auch eine successive Resorption von Calcium aus diesen Gewebeablagerungen in das umgebende Kapillargebiet erleichtert. Hieraus ergibt sich, über eine successive Abnahme der Ischämie, die durch eine mechanische Obstruktion dieser Ablagerungen aufrechterhalten wird, auch wieder eine Verbesserung der Funktionsbedingungen für die Na-K Pumpe. Hieraus erfolgt dann eine Besserung der über diese Zellstörungen (Acidose, Entzündung, Degeneration) ausgelösten Schmerzsymptomatik. Diese Funktionsbesserungen wirken sich dann ihrerseits auch hemmend auf die Ischämie aus.This together leads to crystalline depot formations and, however, also enhances the biological degeneration of tissue through dehydration. In addition, calcification with an accumulation of calcium and phosphorus also takes place in the form of hydroxyapatite deposits. With regard to the resulting local pain induction, there are two main processes. Due to the existing acidosis with H ⁺ - excess, so-called ASIC (acid sensing ion channels) receptors, nociceptors in particular in the free nerve endings (C-fibers) to pain signals are activated. However, beyond a certain size of the calcium phosphate deposits, these then also lead to the irritation of other fibers, in particular Aδ fibers, which primarily respond painfully to changes in mechanical pressure-expansion and tension conditions. A calcium chelator (Ca-chelator)) such as phosphoci occurred, can now compete in the cytosol competitively with the phosphorus compounds excess calcium ions and thus inhibit the formation of calcium phosphate (=). This causes a decreased accumulation of calcium ions, both in the mitochondria and the cytosol. Furthermore, by shifting the chemical reaction equilibrium, even calcium ions which are already extracellular, can deprive calcium ions, as well as disturb the conformation of these crystals. With a break-up of the local crystalline structure, a decalcification, then also a successive absorption of calcium from these tissue deposits in the surrounding capillary area is facilitated. As a result of a successive decrease in ischemia, which is maintained by a mechanical obstruction of these deposits, there is also an improvement in the functional conditions for the Na-K pump. This then leads to an improvement of the pain symptoms caused by these cell disorders (acidosis, inflammation, degeneration). These functional improvements then also have an inhibitory effect on ischemia.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Symptomatik gelenknaher oder gelenkferner Schmerzen, die durch Calciumablagerungen ausgelöst sind, zu verbessern.Of the Invention is based on the object, the symptoms of joints or ulcemic pain caused by calcium deposits, to improve.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass eine topische geeignete pharmazeutische Formulierung eingesetzt wird, die eine therapeutisch decalzifizierend wirkende Dosis von Phosphocitrat oder einer anderen Salzform von oder mit Phosphocitrat enthält, gezielt an oder in die geweblichen Kalkdeposite injiziert wird, und die ihre Wirkung überwiegend an dem Ort der Applikation ausübt.These Task is solved by that a topical suitable pharmaceutical formulation is used which is a therapeutically decalcifying dose of Phosphocitrat or another salt form of or containing phosphocitrate, targeted injected into or into the fabricated lime deposit, and the their effect predominantly on the place of the application.

Um die Anwendung der Therapie weiter zu spezifizieren, ist in einer weiteren Ausbildung der Erfindung die topisch pharmazeutische Formulierung eine lokal in Gewebe injizierbare Suspension, Emulsion, Gel, oder eine Lösung, die den Wirksoff unmittelbar oder in retardierter Form freigeben können, wobei letzteres vorzugsweise eine Kristallsuspension ist.Around to further specify the application of therapy is in one further embodiment of the invention, the topically pharmaceutical formulation a locally in tissue injectable suspension, emulsion, gel, or a Solution, which release the active substance directly or in a retarded form can, being the latter is preferably a crystal suspension.

Um eine geeignete Therapie weiter zu spezifizieren sind in der topisch pharmazeutischen Formulierung als Wirkstoffe die Natriumsalze, Calciumsalze, Kaliumsalze oder Magnesiumsalze von Phosphocitrat oder gemischte Komplexsalze wie Calcium-Natrium-Phosphocitrat oder eine Kombination hieraus enthalten, wobei die Stoffe in einer w/w Konzentration von 0,5%–40% vorliegen können.Around To further specify a suitable therapy are topical pharmaceutical formulation as active ingredients the sodium salts, calcium salts, Potassium salts or magnesium salts of phosphocitrate or mixed Complex salts such as calcium-sodium-phosphocitrate or a combination from which the substances are in a w / w concentration of 0.5% -40% may be present.

Um eine geeignete Therapie weiter zu spezifizieren ist die topisch pharmazeutische Formulierung sterilisiert.Around to further specify a suitable therapy is topically sterilized pharmaceutical formulation.

Um eine geeignete Therapie zu spezifizieren enthält die topisch pharmazeutische Formulierung als weiteren Zusatz einen Lokalanästhetikum vom Amid- oder Ester Typ.Around to specify a suitable therapy contains the topically pharmaceutical Formulation as a further addition of a local anesthetic amide or ester Type.

Um die medizinische Anwendung der Therapie zu verbreitern wird die topisch pharmazeutische Formulierung eingesetzt zur Schmerzbehandlung calzifizierender Faszien und Sehnen, calzifizierender Osteoarthritis im Bereich der Finger, Hand,- Ellbogen-, Schulter, Hüft-, Knie- und Fussgelenke, bei schmerzhaften Calzifizierungen von Weichteilgeweben sowie bei myofascialen Schmerzen mit calzifizierenden Komponenten.Around the medical application of the therapy will widen the topical pharmaceutical formulation used for pain treatment calzifizierender Fascia and tendons, calcifying osteoarthritis in the area of Fingers, hand, elbow, shoulder, hip, knee and ankle joints, in painful calcification of soft tissues as well as in myofascial pain with calcifying components.

Um die medizinische Anwendung der Therapie zu verbreitern wird die topisch pharmazeutische Formulierung eingesetzt zur Behandlung von Verkalkungsherden im Bereich von Tumoren, Pankreatitiden, vasculären Verkalkungsherden sowie solchen des renalen oder harnableitenden Bereiches.Around the medical application of the therapy will widen the topically used pharmaceutical formulation for the treatment of Calcification herds in the area of tumors, pancreatitis, vascular calcification herds as well as those of the renal or urinary tract.

Um die medizinische Anwendung der Therapie zu verbreitern wird die topisch pharmazeutische Formulierung medizinisch im Humanbereich wie auch im Veterinärbereich eingesetzt Around the medical application of the therapy will widen the topically pharmaceutical formulation medically in the human area as well as in the veterinary field used

Eine direkte topische Therapie von Schmerzen die verkalkungsbedingt sind mittels pharmazeutischer Formulierungen, die einen Stoff aus der Gruppe der Phosphocitrate enthalten wurde bisher medizinisch weder beschrieben noch eingesetzt. Dies ist nicht verwunderlich, da deren chemisches Profil weit vom pharmakologischen Profil einer Schmerzbehandlung entfernt ist. Ohne synoptische Analyse der zellulären Abläufe wird deren Nutzen für eine Schmerztherapie auch nicht erkennbar oder offensichtlich. Klinisch werden damit über Reduktion der schmerzinduzierenden degenerativen und entzündlichen Gewebseffekte die Irritationen in der sensorisch neuronalen Leitung reguliert, was zur Senkung der lokalen Schmerzsymptomatik führt. Der Wirkmechanismus beinhaltet somit auch Charakteristiken einer kausal gerichteten Schmerzbeeinflussung, die zusätzlich eine Verbesserung der funktionellen Symptomatik bewirkt. Dieser Effekt ist auch nicht über eine systemische Verabreichung therapeutisch ausreichend möglich. Bei systemischer Anwendung bestünde ein Risiko unspezifischer Schäden an anderen Organen.A direct topical therapy of pain that is calcified by means of pharmaceutical formulations comprising a substance from the Group of phosphocitrates has so far not been medically described still used. This is not surprising, since their chemical profile far from the pharmacological profile of a pain treatment is removed. Without synoptic analysis of cellular processes becomes their benefits for a pain therapy also not recognizable or obvious. clinical become over it Reduction of pain-inducing degenerative and inflammatory Tissue effects the irritations in the sensory neuronal conduction regulates, which leads to a reduction of local pain symptoms. Of the Mechanism of action thus also includes characteristics of a causal directed pain relief, which additionally improves the functional symptoms. This effect is also not a systemic one Administration therapeutically possible. For systemic use would a risk of non-specific damage on other organs.

Ein sehr erheblicher Vorteil ist, dass Phosphocitrat biologisch synthetisiert wird, somit einen Naturstoff darstellt. Eine biologische Synthese aus den Präcursoren Citrat and Adenosintriphosphat wurde beschrieben (Moro L, Stagni N, et al. Biochem Biophys Res Commun. 1990;170(1):251). Es ergänzt auch die bekannte Präsenz von Phosphocitrat in Mitochondrien und dessen bisher postulierte Rolle intramitochondriale Ablagerungen von Calciumphosphat kontrollieren zu können. Die Stoffwirkung kann demnach im Sinne der eines 'Bio-Chelators' interpretiert werden. Ein pharmazeutisch-technischer Vorteil ist, dass sich auch chemisch-synthetisches Phosphocitrat wie das biologische verhält (Tew, WP, Mahle C et al., Biochemistry 1980; 19(9):1983).A very significant advantage is that phosphocitrate is biologically synthesized, thus representing a natural product. A biological synthesis from the precursors citrate and adenosine triphosphate has been described (Moro L, Stagni N, et al., Biochem Biophys Res Commun. 1990; 170 (1): 251). It complements It is also possible to control the known presence of phosphocitrate in mitochondria and its previously postulated role in intramitochondrial deposits of calcium phosphate. The substance effect can therefore be interpreted in the sense of a 'bio-chelator'. A pharmaceutical-technical advantage is that chemically-synthetic phosphocitrate behaves like the biological one (Tew, WP, Mahle C et al., Biochemistry 1980, 19 (9): 1983).

Formulierungsbeispielformulation example

Ein technisch allgemeines Beispiel der Ausgestaltung einer topischen pharmazeutischen Formulierung, ohne es jedoch hierauf eingrenzen zu wollen, ist eine dem pharmazeutischen Fachmann vertraute sterile wässrige isotone Injektions-Formulierung, bei der in 100 Gramm 2,5 Gramm Phosphocitrat enthalten ist. Von dieser Lösung können können jeweils ca. 10 ml bedarfsweise in das schmerzinduzierende kalzifizierte Gewebseareal verabreicht werden.One technically general example of the design of a topical pharmaceutical formulation, but without limitation Wanting to be a sterile one familiar to the pharmaceutical professional aqueous isotonic injection formulation containing 2.5 grams in 100 grams Phosphocitrate is included. Of this solution can each about 10 ml, if necessary into the pain-inducing calcified tissue area become.

Claims

Method and composition of a topical pain therapy of the symptoms of joint-related or joint-distant pain caused by calcium deposits, characterized in that a topically suitable pharmaceutical formulation is used which contains a therapeutically decalcifying dose of phosphocitrate or another salt form of or with phosphocitrate is injected specifically to or in the tissue Kalkdeposite, and exerts its effect mainly at the site of the application.

Method and composition according to the preceding claim, characterized in that the topically pharmaceutical formulation a locally in tissue injectable suspension, emulsion, gel or solution is that the drug either directly or in retarded Can release form, the latter being preferably a crystal suspension.

Method and composition according to the preceding claims, characterized characterized in that as active ingredients sodium salts, calcium salts, Potassium salts or magnesium salts of phosphocitrate or mixed Complex salts such as calcium-sodium-phosphocitrate or a combination thereof, the substances in a w / w concentration of 0.5% -40% can be present.

Method and composition according to the preceding claims, characterized characterized in that the topically pharmaceutical formulation is sterilized is.

Method and composition according to the preceding claims, characterized characterized the topically pharmaceutical formulation as a further additive a local anesthetic of the amide or ester type.

Method and composition according to the preceding claims, characterized characterized in that it is used for the treatment of pain calzifizierender Fascia and tendons, calcifying osteoarthritis in the area of Fingers, hand, elbow, shoulder, hip, knee and ankle joints, in painful calcification of soft tissues as well as in myofascial pain with calcifying components.

Method and composition according to the preceding claims, characterized characterized in that it is used for the treatment of calcification herds in the area of tumors, pancreatitis, vascular calcification herds as well those in the renal or urinary tract.

Method and composition according to the preceding claims, characterized that they are medical in the human and veterinary fields is used.