DE102005016229B3 - Dry atomizer, useful for atomizing a medicament preparation, comprises a housing, a gas pipeline with gas inlet, and a gas deflection with gas outlet, which acts as a filter - Google Patents

Dry atomizer, useful for atomizing a medicament preparation, comprises a housing, a gas pipeline with gas inlet, and a gas deflection with gas outlet, which acts as a filter Download PDF

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Tim Kuchenbuch
Tobias Dr. Gessler
Andreas Dr. Günther
Thomas Dr. Schmehl
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Abstract

A dry atomizer (1) comprising a housing (2) with a range (11) for the admission of atomizable material, a gas pipeline (3), whose end is brought into the housing and which exhibits a gas inlet (4) for introducing carrier gas and a gas deflection (5) with a gas outlet (6) to deflect the carrier gas with atomized material contained in it, where the gas outlet is formed as filter, is new. A dry atomizer (1) comprising: (a) a housing (2) with a range (11) for the admission of atomizable material; (b) a gas inlet (3), connected with the housing, whose end is brought into the housing and which exhibits a gas inlet opening (4) for introducing carrier gas into or through the atomizable material; and (c) a gas deflection (5) connected with the housing, with a gas outlet (6) to deflect the carrier gas with atomized material contained in it, where the gas discharge opening is formed as filter. An independent claim is also included for a respirator with an incorporated dry atomizer.

Description

Gebiet der ErfindungTerritory of invention

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Trockenvernebler gemäß US 5,186,166 . Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Trockenvernebler zur Verneblung von Arzneimittelzubereitungen, wie Lungensurfactants, die für den kontinuierlichen Einsatz geeignet sind, sowie Respiratoren, in welche solche Trockenvernebler eingebaut sind.The present invention relates to a dry nebulizer according to US 5,186,166 , In particular, the present invention relates to dry nebulizers for nebulizing drug formulations such as lung surfactants suitable for continuous use, and respirators incorporating such dry nebulizers.

Hintergrund der Erfindungbackground the invention

Schwerkranke Patienten, die mechanisch beatmet werden müssen, leiden oft an Lungeninfektionen und -krankheiten, die medikamentös behandelt werden müssen. Idealerweise erfolgt die Behandlung durch direkte Verabreichung des Medikaments in die Lunge.seriously ill Patients who need mechanical ventilation often suffer from lung infections and diseases that are medicinal must be treated. Ideally, treatment is by direct administration of the drug in the lungs.

Dies erfordert die Erzeugung kleiner lungen- und alveolengängiger Partikel. Dies erreicht man mit Verneblern. Es gibt zwei Grundtypen von Verneblern, nämlich Flüssig- und Trockenvernebler.This requires the production of small lung and respirable particles. This can be achieved with nebulizers. There are two basic types of nebulizers, namely liquid and liquid Trockenvernebler.

Bei Flüssigverneblern wird das Arzneimittel in flüssiger Form in feine Aerosoltröpfchen vernebelt, die bis in die Lunge und Alveolen gelangen können. Systeme zur kontinuierlichen Verneblung von Flüssigkeiten sind beispielsweise in der WO 94/03225, WO 98/51361 und WO 94/27664 beschrieben. Es handelt sich um Systeme, die in Respiratoren eingebaut werden können.at Flüssigverneblern the drug becomes more fluid Form into fine aerosol droplets nebulized, which can reach into the lungs and alveoli. systems For example, for continuous nebulization of liquids in WO 94/03225, WO 98/51361 and WO 94/27664. It deals These are systems that can be installed in respirators.

Trockenvernebler, die zum Vernebeln von festen, üblicherweise pulverförmigen Arzneimitteln verwendbar sind, sind meistens nicht im kontinuierlichen Betrieb, d.h. in Respiratoren, verwendbar. Beispiele von Trockenverneblern für den diskontinuierlichen Betrieb sind in WO 01/62323, DE-A-42 11 475 und DE-A-36 12 473 beschrieben. Im Stand der Technik wurden bisher nur wenige, für den kontinuierlichen Betrieb verwendbare Trockenvernebler beschrieben. Solche Trockenvernebler sind beispielsweise in US 1,599,959 , US 2,693,805 und US 5,186,166 offenbart. Generell ist es ein Problem von Trockenverneblern, dass sie nicht partikelgrößenselektiv sind. Große Partikel gelangen jedoch nicht in die Lunge, sondern werden bereits vorher abgeschieden. Konkret erfolgt also eine Deposition großer Partikel im Tubus, wenn Trockenvernebler im kontinuierlichen Betrieb im Respirator eingesetzt werden. Sind die großen Partikel einmal im Tubus abgeschieden, können sie nicht ohne weiteres wieder in den luftgetragenen Zustand übergehen. Folglich ist die Dosis, die tatsächlich bis in die Lunge als Wirkort gelangt, relativ gering. Das beschriebene Problem mit den großen Partikeln, da bisherige Trockenvernebler nicht partikelgrößenselektiv sind, tritt auch beim Einsatz von Trockenverneblern bei spontan atmenden Patienten auf. Dort werden große Partikel bereits im Mund- und Rachenraum abgeschieden und können daher nicht die Lunge erreichen.Dry nebulizers, which are useful for nebulising solid, usually powdered medicines, are mostly not usable in continuous operation, ie in respirators. Examples of dry nebulizers for discontinuous operation are described in WO 01/62323, DE-A-42 11 475 and DE-A-36 12 473. The prior art has so far described only a few dry nebulizers which can be used for continuous operation. Such dry nebulizers are for example in US 1,599,959 . US 2,693,805 and US 5,186,166 disclosed. Generally, a problem of dry nebulizers is that they are not particle size selective. However, large particles do not enter the lungs, but are already deposited. Specifically, therefore, there is a deposition of large particles in the tube when dry nebulizers are used in continuous operation in the respirator. Once the large particles are deposited in the tube, they can not readily return to the airborne state. Consequently, the dose that actually reaches the lungs as the site of action is relatively low. The described problem with the large particles, since previous dry nebulizers are not particle size selective, also occurs when using dry nebulizers in spontaneously breathing patients. There large particles are already deposited in the mouth and throat and therefore can not reach the lungs.

In der US 1,599,959 wird versucht, das Problem der großen Partikel in den Griff zu bekommen, indem man eine Kammer zur Abscheidung von Grobpartikeln in der Gasableitung vorsieht. Dort abgeschiedene Pulverpartikel stehen jedoch für die weitere Verneblung nicht zur Verfügung. Dies ist insbesondere bei teuren pulverförmigen Arzneimittelzubereitungen ein gravierender Nachteil. Im übrigen bedeutet das Vorsehen einer Kammer zusätzlich zu dem Behälter des Verneblers einen nicht unerheblichen Bedien- und Wartungsaufwand.In the US 1,599,959 An attempt is made to tackle the problem of large particles by providing a chamber for the separation of coarse particles in the gas discharge. There deposited powder particles are not available for further nebulization. This is a serious disadvantage, especially with expensive powdered pharmaceutical preparations. Moreover, the provision of a chamber in addition to the container of the nebulizer means a significant operating and maintenance costs.

In den Trockenverneblern der US 2,693,805 dient eine Prallplatte dazu, Grobpartikel zurückzuhalten. Dies gelingt allerdings nur bei extrem großen Teilchen, die in der US 2,693,805 als "Klumpen" bezeichnet werden. Die Selektivität des Systems der US 2,693,805 hängt von vielen Faktoren ab, im wesentlichen dem aerodynamischen Durchmesser und der Form der Partikel, dem Gasfluss und der Prallplattengeometrie, insbesondere der Weite des Zwischenraums zwischen der kreisförmigen Prallplatte und der Innenwand des Trockenverneblerbehälters.In the dry nebulizers the US 2,693,805 a baffle plate serves to retain coarse particles. However, this only succeeds in the case of extremely large particles that are in the US 2,693,805 be referred to as "lumps". The selectivity of the system of US 2,693,805 depends on many factors, essentially the aerodynamic diameter and the shape of the particles, the gas flow and the impact plate geometry, in particular the width of the gap between the circular baffle plate and the inner wall of the Trockenverneblerbehälters.

Die US 5,186,166 beschreibt Trockenvernebler, bei denen der eintretende Gasstrom durch Düsen beschleunigt wird und im kegel- oder trichterförmigen Behälter eine Verwirbelung erzeugt, durch welche das mit Partikeln beladene Gas ausgetragen wird. Nach den Angaben des Patents können zwar recht hohe Dosierungen erhalten werden. Nach wie vor besteht jedoch das Problem großer Partikel, die sich abscheiden, bevor sie in die Lunge als Wirkort gelangen können. Folglich ist die prognostizierbare Dosis der tatsächlich in die Lunge gelangenden Menge Arzneimittelzubereitung noch nicht zufriedenstellend, und zwar sowohl bei der Anwendung bei beatmeten als auch bei spontan atmenden Patienten.The US 5,186,166 describes dry nebulizers in which the incoming gas stream is accelerated through nozzles and generates a vortex in the conical or funnel-shaped container, through which the particle-laden gas is discharged. According to the patent, quite high dosages can be obtained. However, there is still the problem of large particles, which are deposited before they can reach the lungs as the site of action. Consequently, the predictable dose of the actual drug delivery amount that is actually entering the lung is still unsatisfactory both for ventilated and spontaneously ventilated patients.

Vor dem Hintergrund des diskutierten Standes der Technik haben sich die Erfinder die Aufgabe gestellt, einen Trockenvernebler zu entwickeln, bei dem ein größerer Anteil des eingesetzten Arzneimittels den Wirkort in den Lungenalveolen erreicht und mit dem sich folglich höhere Dosen des eingesetzten Arzneimittels applizieren lassen.In front Background of the discussed prior art have become the inventors set the task of developing a dry nebulizer, with a larger share of the drug used the site of action in the lung alveoli achieved and consequently with higher doses of the drug used can be applied.

Zusammenfassung der ErfindungSummary the invention

Die zuvor formulierte Aufgabe wird gelöst durch einen Trockenvernebler, welcher ein Gehäuse mit einem Bereich für die Aufnahme von vernebelbarem Material umfasst. Mit diesem Gehäuse verbunden ist eine Gaszuleitung, deren eines Ende in das Gehäuse hineinreicht und die eine Gaseinlassöffnung aufweist. Die Gaszuleitung mit der Gaseinlassöffnung dient zum Einleiten von Trägergas in oder durch das vernebelbare Material. Ferner ist mit dem Gehäuse des erfindungsgemäßen Trockenverneblers eine Gasableitung mit einem Gasauslass verbunden, welcher zum Ableiten des Trägergases mit darin enthaltenem vernebeltem Material dient. Der erfindungsgemäße Trockenvernebler ist dadurch gekennzeichnet, dass der Gasauslass als Filter ausgebildet ist.The previously formulated object is achieved by a dry nebulizer, which comprises a housing with a region for receiving nebulizable material. Connected to this housing is a gas supply line, one end of which extends into the housing and the one Gaseinlassöff tion has. The gas supply line with the gas inlet opening serves to introduce carrier gas into or through the nebulizable material. Further, with the housing of the dry nebulizer according to the invention, a gas discharge connected to a gas outlet, which serves for the discharge of the carrier gas with nebulized material contained therein. The dry nebuliser according to the invention is characterized in that the gas outlet is designed as a filter.

Bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Trockenverneblers sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.preferred Embodiments of the dry nebulizer according to the invention are Subject of the dependent Claims.

Der erfindungsgemäße Trockenvernebler kann vorteilhaft eingesetzt werden zur Vernebelung einer Arzneimittelzubereitung, insbesondere eines Lungensurfactants. Er kann für den kontinuierlichen Betrieb an einen Respirator angeschlossen werden. Alternativ kann er bei spontan atmenden Patienten zum Einsatz kommen.Of the Dry nebulizer according to the invention can be used advantageously for nebulization of a pharmaceutical preparation, in particular a pulmonary surfactant. He can for continuous operation connected to a respirator. Alternatively, he can at spontaneously breathing patients are used.

Der erfindungsgemäße Trockenvernebler ist zur Applikation geeigneter Arzneimittelzubereitungen zur Behandlung verschiedenster Lungenkrankheiten, insbesondere des ARDS (adult respiratory distress syndrome, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen) geeignet.Of the Dry nebuliser according to the invention is for application of suitable pharmaceutical preparations for treatment various lung diseases, in particular of ARDS (adult respiratory distress syndrome, respiratory distress syndrome in adults).

Beschreibung der Zeichnungendescription the drawings

1 zeigt eine schematische Seitenansicht einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Trockenverneblers; 1 shows a schematic side view of a preferred embodiment of the dry nebulizer according to the invention;

2a zeigt eine schematische Seitenansicht des unteren Teils des in 1 dargestellten Trockenverneblers; 2a shows a schematic side view of the lower part of in 1 shown dry nebulizer;

2b zeigt eine schematische Seitenansicht des oberen Teils des in 1 dargestellten Trockenverneblers; 2 B shows a schematic side view of the upper part of in 1 shown dry nebulizer;

3 zeigt eine schematische Seitenansicht des unteren Teils des in 1 dargestellten Trockenverneblers, der von einer Vorrichtung zum Rütteln umschlossen ist und mit vernebelbarem Material gefüllt ist; 3 shows a schematic side view of the lower part of in 1 shown dry nebulizer, which is enclosed by a device for shaking and filled with nebulizable material;

4a zeigt eine schematische Seitenansicht des Endes der Gaszuleitung mit Gaseinlassöffnung des in 1 dargestellten Trockenverneblers; 4a shows a schematic side view of the end of the gas inlet with gas inlet opening of in 1 shown dry nebulizer;

4b ist eine schematische Ansicht der Unterseite des Endes der Gaszuleitung mit Gaseinlassöffnung des Trockenverneblers gemäß 1; 4b is a schematic view of the underside of the end of the gas inlet with gas inlet opening of the dry nebulizer according to 1 ;

5 ist eine schematische Seitenansicht des Endes des Gasauslasses mit Eingangsöffnungen des Trockenverneblers gemäß 1; 5 is a schematic side view of the end of the gas outlet with inlet openings of the dry nebulizer according to 1 ;

6a und 6b stellen die Resultate im Lungenspülungsmodell von ARDS dar, wenn rSP-C Surfactant mit dem erfindungsgemäßen Trockenvernebler appliziert wurde; und 6a and 6b represent the results in the lung flushing model of ARDS when rSP-C surfactant was applied with the dry nebulizer according to the invention; and

7a und 7b stellen die Resultate im Bleomycin-induzierten ARDS-Modell dar, wenn rSP-C Surfactant mit dem erfindungsgemäßen Trockenvernebler appliziert wurde. 7a and 7b represent the results in the bleomycin-induced ARDS model when rSP-C surfactant was applied with the dry nebulizer according to the invention.

Ausführliche Beschreibung der ErfindungFull Description of the invention

Für den Zweck der vorliegenden Beschreibung wird unter Vernebelung von vernebelbarem Material die Dispersion, Verwirbelung und/oder De-Agglomerierung zumindest von Teilen des vernebelbaren Materials und dessen Überführung in einen trägergasgetragenen Zustand verstanden.For the purpose The present description is nebulised by nebulizable Material dispersion, turbulence and / or de-agglomeration at least parts of the nebulizable material and its transfer into a carrier gas carried State understood.

Über die Gaszuleitung des Trockenverneblers, die mit dem Gehäuse verbunden ist, kann durch die Gaseinlassöffnung ein Trägergas in oder durch das vernebelbare Material eingeleitet werden, das sich in einem Bereich des Gehäuses für dessen Aufnahme befindet.About the Gas supply line of the dry nebulizer, which is connected to the housing is, can through the gas inlet a carrier gas be introduced into or through the nebulizable material that is in an area of the housing for its Recording is located.

Hierdurch kann das vernebelbare Material vernebelt, d.h. zumindest teilweise in einen trägergasgetragenen Zustand überführt werden. Das Trägergas mit dem darin enthaltenen vernebeltem Material gelangt dann zum Gasauslass, der als Filter ausgebildet ist. Durch diesen Filter wird erreicht, dass überwiegend, vorzugsweise ausschließlich Partikel des vernebelbaren Materials mit einem medianen aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD, mass median aerodynamic diameter), der in einem bestimmten gewünschten Bereich liegt, zusammen mit dem Trägergas in die Gasableitung gelangen. Der Bereich des MMAD ist dabei vorzugsweise so, dass die Partikel lungengängig sind, d.h. den Wirkort in den Alveolen der Lunge erreichen können. Der MMAD lungengängiger Partikel liegt im Bereich von 1 bis 5 μm. Der erfindungsgemäß gewünschte MMAD-Bereich ist folglich 1 bis 5 μm, vorzugsweise 1 bis 3 μm.hereby For example, the nebulizable material may be nebulised, i. at least partially in a carrier gas carried Condition are transferred. The carrier gas with the atomized material contained therein then passes to Gas outlet, which is designed as a filter. Through this filter is achieved that predominantly, preferably exclusively Particles of nebulizable material with a median aerodynamic Mass median aerodynamic diameter (MMAD), the in a particular desired Area lies, together with the carrier gas in the gas discharge reach. The area of the MMAD is preferably such that the Particles respirable are, i. reach the site of action in the alveoli of the lungs. The MMAD respirable Particle is in the range of 1 to 5 microns. The inventively desired MMAD range is therefore 1 to 5 μm, preferably 1 to 3 microns.

Als Filter wird dabei im erfindungsgemäßen Sinne jedes Mittel verstanden, das in der Lage ist, zumindest einen Teil des vernebelten Materials aus dem Trägergas abzusondern, insbesondere den Teil des vernebelten Materials, der einen Partikeldurchmesser außerhalb des gewünschten Bereichs besitzt. Derartige Mittel können beispielsweise Öffnungen, handelsübliche Filter, Netze, Membrane oder auch Gitter sowie geeignete Kombinationen dieser Mittel umfassen.When Filter is understood in the sense of the invention to mean any means that is capable of at least part of the atomized material from the carrier gas to separate, in particular the part of the atomised material, the a particle diameter outside of the desired Owns area. Such means may include, for example, openings, commercial Filters, nets, membranes or grids and suitable combinations this means include.

Die Gaseinlassöffnung sollte ausreichend groß sein, um bei dem gewählten Eingangsdruck des Trägergases, das durch die Gaszuleitung zugeführt wird, den Gasfluss zum Gasauslass und der Gasableitung aufrecht zu erhalten. Somit sollte der durch die Größe der Öffnung ermöglichte Gasfluss ausreichen, um zumindest Teile des vernebelbaren Materials zum Gasauslass und durch die Gasableitung hindurch zu transportieren. Um dies zu erreichen, ist im Falle einer kreisförmigen Gaseinlassöffnung ein Durchmesser von beispielsweise 0,1 bis 2 mm geeignet. Vorzugsweise ist der Durchmesser 0,3 bis 0,7 mm und ganz besonders 0,5 mm. Eine kreisförmige Gaseinlassöffnung ist selbstverständlich nur eine Möglichkeit. Andere Formen der Gaseinlassöffnung sind ebenso in den Bereich der Erfindung eingeschlossen, beispielsweise runde und schlitzförmige Ausgestaltungen. In diesem Fall hat die Gaseinlassöffnung vorzugsweise einen Querschnitt, der dem Querschnitt eines Kreises mit den zuvor genannten Durchmessern entspricht. Die Gaszuleitung kann auch mehrere Gaseinlassöffnungen aufweisen, wobei deren Form und Größe unabhängig voneinander variiert werden kann. Die Variation der Zahl und Geometrie der Gaseinlassöffnung(en) erlaubt eine Anpassung des Trockenverneblers an verschiedene Druckquellen.The gas inlet opening should be sufficient be large in order to maintain at the selected inlet pressure of the carrier gas, which is supplied through the gas supply line, the gas flow to the gas outlet and the gas discharge. Thus, the gas flow allowed by the size of the opening should be sufficient to carry at least parts of the nebulizable material to the gas outlet and through the gas discharge. In order to achieve this, in the case of a circular gas inlet opening, a diameter of, for example, 0.1 to 2 mm is suitable. Preferably, the diameter is 0.3 to 0.7 mm and most preferably 0.5 mm. A circular gas inlet opening is of course only one option. Other forms of gas inlet opening are also included within the scope of the invention, for example, round and slot-shaped configurations. In this case, the gas inlet opening preferably has a cross section which corresponds to the cross section of a circle having the aforementioned diameters. The gas supply line can also have a plurality of gas inlet openings, wherein their shape and size can be varied independently of each other. The variation of the number and geometry of the gas inlet opening (s) allows the dry nebulizer to be adapted to different pressure sources.

Der Gasauslass dient zum Ableiten des Trägergases mit darin enthaltenem vernebeltem Material durch die Gasableitung. Im Hinblick auf die räumliche Anordnung des Gasauslasses relativ zur Gaseinlassöffnung gibt es keine besonderen Einschränkungen, solange durch das Trägergas ein Transport von vernebeltem Material zum Gasauslass möglich ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform befindet sich der Gasauslass jedoch oberhalb der Gaseinlassöffnung.Of the Gas outlet serves to divert the carrier gas with contained therein atomized material through the gas discharge. In terms of spatial Arrangement of the gas outlet relative to the gas inlet opening there there are no special restrictions as long as through the carrier gas a transport of atomized material to the gas outlet is possible. According to one preferred embodiment however, the gas outlet is above the gas inlet opening.

Vorzugsweise besitzt der Gasauslass einen relativ zur Gasableitung kleineren Strömungsquerschnitt. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform besitzt der Gasauslass eine oder mehrere Eingangsöffnungen. Deren Größe und Zahl ist variabel und nur durch das Erfordernis beschränkt, dass für den vorgegebenen Trägergasfluss ein ausreichender Anteil des vernebelbaren Materials in die Gasableitung gelangen kann. Dabei lässt sich eine geringere Größe der Eingangsöffnungen grundsätzlich durch eine größere Zahl solcher Öffnungen kompensieren. Typische Durchmesser der Eingangsöffnungen im Falle kreisförmiger Öffnungen sind 0,2 bis 2 mm. Bevorzugt sind 0,5 bis 1,5 mm und ganz besonders bevorzugt 1 mm. Eine kreisförmige Ausgestaltung der Öffnungen des Gasauslasses ist nur eine Möglichkeit. Ganz allgemein kommen auch runde Formen, die auch ovale Ausgestaltungen einschließen, sowie schlitzförmige oder eckige Ausgestaltungen in Frage. Die Erfindung schließt demnach auch Eingangsöffnungen mit nichtkreisförmigem Querschnitt ein. Für deren bevorzugte Größe gilt, dass der Querschnitt dem entspricht, der anhand der bevorzugten Durchmesserbereiche für kreisförmige Öffnungen zuvor definiert wurde. Im Falle mehrerer Eingangsöffnungen kann die Form und die Größe der Einzelöffnungen unabhängig voneinander variiert werden.Preferably The gas outlet has a smaller relative to the gas discharge Flow cross section. According to one particularly preferred embodiment the gas outlet has one or more inlet openings. Their size and number is variable and limited only by the requirement that for the predetermined carrier gas flow a sufficient proportion of the nebulizable material in the gas discharge can get. Leave it a smaller size of the entrance openings in principle by a larger number such openings compensate. Typical diameters of the inlet openings in the case of circular openings are 0.2 to 2 mm. Preferred are 0.5 to 1.5 mm and most especially preferably 1 mm. A circular Design of the openings the gas outlet is just one option. In general, there are also round shapes that also have oval shapes lock in, as well as slit-shaped or angular configurations in question. The invention accordingly also includes entry ports with non-circular cross-section one. For their preferred size is that the cross section corresponds to that based on the preferred diameter ranges for circular openings previously defined. In case of multiple entrance openings can change the shape and size of the single openings independently be varied from each other.

Als Bereich des Gehäuses für die Aufnahme von vernebelbarem Material wird im erfindungsgemäßen Sinne ein solcher Bereich des Gehäuses verstanden, in den Material gegeben, beispielsweise eingefüllt werden kann, oder der bereits mit Material befüllt ist. Der Bereich kann beispielsweise so ausgestaltet sein, dass das vernebelbare Material auf einem für das Trägergas durchlässigen Element liegt. Es kann sich dabei beispielsweise um eine trägergasdurchlässige Platte handeln. In diesem Fall strömt das Trägergas durch die Gaseinlassöffnung von unten durch das vernebelbare Material und vernebelt es auf diese Weise. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Bereich für die Aufnahme von vernebelbarem Material ein Boden des Gehäuses. Der Boden besitzt eine Form, die geeignet ist, das Trägergas mit darin enthaltenem vernebeltem Material zum Gasauslass zu leiten. Vorzugsweise ist der Boden des Gehäuses in Form eines konkaven Hohlkörpersegments ausbildet. Dabei schließt ein konkaves Hohlkörpersegment auch Körper mit polygonalem Querschnitt ein. Besonders bevorzugt ist der Boden in Form eines Kugelsegments ausgebildet. In Frage kommen darüber hinaus trichterförmige Bodenformen.When Area of the housing for the Inclusion of nebulizable material is in the sense of the invention such a region of the housing understood, given in the material, for example, be filled can or is already filled with material. The area can be, for example be configured so that the nebulizable material on a permeable to the carrier gas element lies. It may be, for example, a carrier gas permeable plate act. In this case, flows the carrier gas through the gas inlet opening of down through the nebulizable material and atomizes it on this Wise. According to one preferred embodiment is the area for the inclusion of nebulizable material a bottom of the housing. Of the Soil has a shape suitable for containing the carrier gas contained in the atomized material to the gas outlet. Preferably, the bottom of the housing is in the form of a concave hollow body segment formed. It concludes a concave hollow body segment also body with polygonal cross section. Particularly preferred is the soil formed in the form of a spherical segment. Beyond that funnel-shaped bottom shapes.

Der Teil des Gehäuses, welcher mit der Gasableitung verbunden ist, ist so geformt, dass er das Trägergas mit darin enthaltenem vernebeltem Material zum Gasauslass leiten kann. Auch hier kommen vorzugsweise Formen eines konkaven Hohlkörpersegments, besonders bevorzugt Kugelsegments zum Einsatz. Dann ist die Zuleitung des Trägergases mit darin enthaltenem vernebeltem Material zum Gasauslass besonders effizient.Of the Part of the housing, which is connected to the gas discharge is shaped so that he the carrier gas with atomized material contained in it to the gas outlet can. Again, preferably come forms of a concave hollow body segment, particularly preferred ball segment for use. Then the supply line of the carrier gas with specially contained atomized material for gas outlet efficient.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Form des Gehäuses so gewählt, dass sich eine zusätzliche Optimierung des Filtrationsergebnisses durch den Gasauslass dadurch ergibt, dass die größeren und damit schwereren Teilchen ungestört zum Bereich für die Aufnahme von vernebelbarem Material zurückfallen können. Dies lässt sich erreichen, indem ein Gehäuse mit einem im Wesentlichen konstanten Strömungsquerschnitt verwendet wird. Vorzugsweise besitzt das Gehäuse eine im Wesentlichen zylindrische Form. Die beschriebene zusätzliche Optimierung des Filtrationsergebnisses, lässt sich ferner dadurch steigern, dass der Gasauslass von der Wand des Gehäuses beabstandet angeordnet ist. Hierzu ist auch die weitere bevorzugte Anordnung des Gasauslasses geeignet, in der dieser von der Wand des Gehäuses beabstandet angeordnet ist. In dem Fall, dass der Gasauslass eine oder mehrere Öffnungen besitzt, sind diese besonders bevorzugt in einer Fläche parallel zur Hauptachse des Gehäuses angeordnet. Ferner verläuft die Gaszuleitung vorzugsweise im wesentlichen koaxial zur Hauptachse des Gehäuses. Selbiges trifft gemäß einer bevorzugten Ausführungsform auch auf die Gasableitung zu. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Gaszuleitung und Gasableitung beide im Wesentlichen koaxial zur Hauptachse angeordnet. Im Fall einer im Wesentlichen zylindrischen Form des Gehäuses liegen demnach die Gaszuleitung und Gasableitung vorzugsweise entlang der Zylinderachse des Gehäuses. Typische Durchmesser des Gehäuses in Zylinderform sind über 10 mm, vorzugsweise 35 mm.According to a preferred embodiment, the shape of the housing is chosen so that an additional optimization of the filtration result by the gas outlet results in that the larger and thus heavier particles can fall undisturbed to the area for receiving nebulizable material. This can be achieved by using a housing with a substantially constant flow cross-section. Preferably, the housing has a substantially cylindrical shape. The described additional optimization of the filtration result can be further enhanced by the fact that the gas outlet is arranged at a distance from the wall of the housing. For this purpose, the further preferred arrangement of the gas outlet is suitable, in which this arranged spaced from the wall of the housing is. In the event that the gas outlet has one or more openings, these are particularly preferably arranged in a surface parallel to the main axis of the housing. Furthermore, the gas supply line is preferably substantially coaxial with the main axis of the housing. The same also applies in a preferred embodiment to the gas discharge. According to a particularly preferred embodiment, the gas supply and gas discharge are both arranged substantially coaxially to the main axis. In the case of a substantially cylindrical shape of the housing, therefore, the gas supply and gas discharge are preferably along the cylinder axis of the housing. Typical diameters of the housing in cylindrical form are about 10 mm, preferably 35 mm.

Durch die räumliche Anordnung der Gaseinlassöffnung in Bezug auf das vernebelbare Material lässt sich der Energieeintrag in das vernebelbare Material und somit der Anteil des durch das Trägergas vernebelten Materials beeinflussen.By the spatial Arrangement of the gas inlet opening with respect to the nebulizable material, the energy input can be into the nebulizable material and thus the proportion of the through Carrier gas nebulized Influence materials.

Vorzugsweise ist die Gaseinlassöffnung in oder unterhalb des vernebelbaren Materials angeordnet. Auf diese Weise lässt sich besonders viel Material vernebeln. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform taucht die Gaszuleitung beim Betrieb des Trockenverneblers in das vernebelbare Material ein. Es ist ferner vorteilhaft, wenn sich die Gaseinlassöffnung am Ende der Gaszuleitung befindet und diese in das Material eintaucht, wenn der Trockenvernebler mit vernebelbarem Material befüllt ist.Preferably is the gas inlet opening arranged in or below the nebulizable material. To this Way lets to fog up a lot of material. According to a particularly preferred embodiment dives the gas supply during operation of the dry nebulizer in the nebulizable material. It is also advantageous when the gas inlet opening located at the end of the gas supply line and this dips into the material, when the dry nebulizer is filled with nebulizable material.

Der erfindungsgemäße Trockenvernebler kann einteilig oder mehrteilig ausgebildet sein. Die mehrteilige Ausführungsform schließt beispielsweise eine zweiteilige Form ein, in der das Gehäuse aus einem oberen Teil und einem unteren Teil besteht. Vorzugsweise ist dabei die Gaszuleitung mit dem unteren Gehäuseteil verbunden und die Gasableitung mit dem oberen Gehäuseteil. Zur Abdichtung der Verbindung der Gaszuleitung mit dem Gehäuse kann dabei eine Dichtung vorgesehen sein.Of the Dry nebulizer according to the invention can be formed in one piece or multiple parts. The multi-part embodiment includes For example, a two-part form, in which the housing an upper part and a lower part. Preferably while the gas supply line connected to the lower housing part and the gas discharge with the upper housing part. To seal the connection of the gas supply line with the housing can while a seal may be provided.

Die Vernebelung des vernebelbaren Materials und somit dessen Überführung in den trägergasgetragenen Zustand lässt sich weiter steigern durch eine Vorrichtung zum Rütteln des vernebelbaren Materials, welche bevorzugt den unteren Teil des Gehäuses zumindest teilweise umschließt. Alternativ kommt zu diesem Zweck eine Schüttelvorrichtung zum Einsatz. Vorzugsweise kommen mechanische Rüttelvorrichtungen zum Einsatz. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform kommt eine Ultraschall-Rüttelvorrichtung zum Einsatz. Durch die Rüttelvorrichtung wird also die Übertragung des vernebelbaren Materials in den trägergasgetragenen Zustand verbessert, indem Energie eingetragen wird. Die Vorrichtung zum Rütteln des vernebelbaren Materials erlaubt also eine weiter verbesserte Ausnutzung des vernebelbaren Materials, stellt eine kontinuierliche Vernebelungsrate sicher und minimiert die Restmenge von vernebelbarem Material im Trockenvernebler.The Nebulization of the nebulizable material and thus its transfer into the carrier gas carried State leaves further increase by a device for shaking the nebulizable material, which preferably the lower part of the housing at least partially encloses. Alternatively, a shaking device is used for this purpose. Preferably, mechanical vibrator devices are used. According to one particularly preferred embodiment comes an ultrasonic vibrator for use. By the vibrator So is the transfer the nebulizable material is improved in the carrier gas-carrying state, by enlisting energy. The device for shaking the nebulizable material thus allows a further improved utilization of nebulizable material, provides a continuous nebulization rate safe and minimizes the remaining amount of nebulizable material in the Trockenvernebler.

Die Materialien zur Herstellung des Trockenverneblers sind nicht besonders beschränkt. In Frage kommt beispielsweise Glas. Hier wird im Fall einer zweiteiligen Ausführung des Trockenverneblers vorteilhaft die vorzugsweise gasdichte Verbindung zwischen dem unteren Teil und oberen Teil des Gehäuses durch eine Schliffverbindung gebildet. Eine solche ist auch in den 2a und 2b dargestellt. Als Material kommen weiterhin handelsübliche Kunststoffe, die beispielsweise mit dem Spritzgussverfahren verarbeitet wurden, in Frage. Solche Kunststoffe kommen insbesondere bei Trockenverneblern für die Einwegverwendung zum Einsatz. Darüber hinaus sind Aluminium und rostfreie Stahllegierungen verwendbar. Eloxiertes Aluminium ist besonders vorteilhaft, wenn das vernebelbare Material ein Lungensurfactant auf Basis des kombinanten Surfactantproteins C ist (rSP-C Surfactant), weil das Pulver dieses Materials nur eine geringe Oberflächenhaftung an eloxiertes Aluminium besitzt.The materials for producing the dry nebulizer are not particularly limited. For example, glass comes into question. Here, in the case of a two-part embodiment of the dry nebulizer, the preferably gas-tight connection between the lower part and upper part of the housing is advantageously formed by a ground joint. Such is also in the 2a and 2 B shown. Commercially available plastics which have been processed for example by the injection molding process are also suitable as the material. Such plastics are used in particular for dry nebulizers for disposable use. In addition, aluminum and stainless steel alloys are usable. Anodised aluminum is particularly advantageous when the nebulizable material is a pulmonary surfactant based on the combined surfactant protein C (rSP-C surfactant) because the powder of this material has little surface adhesion to anodized aluminum.

Der erfindungsgemäße Trockenvernebler kann für die mehrmalige oder auch die Einwegverwendung geeignet sein. Im Falle der mehrmaligen Verwendung ist er vorzugsweise mehrteilig ausgebildet, so dass das Gehäuse geöffnet und gereinigt sowie mit neuem vernebelbarem Material gefüllt werden kann. Um diese Reinigung zu erleichtern, ist ein solcher Trockenvernebler vorzugsweise aus einem sterilisierbaren Material hergestellt. Die Sterilisierung kann beispielsweise durch Ethylenoxid, Strahlung, Dampf oder trockene Hitze erfolgen. Im Falle der Ausführung für die Einwegverwendung ist der Trockenvernebler vorzugsweise bereits mit vernebelbarem Material gefüllt und wird so verkauft. In diesem Fall wird er vorzugsweise als Einmalartikel nach dem Medizinproduktegesetz ausgeführt.Of the Dry nebulizer according to the invention can for the multiple or even the disposable use be suitable. In the event of the repeated use, it is preferably designed in several parts, leaving the case open and cleaned and filled with new nebulizable material can. To facilitate this cleaning is such a dry nebulizer preferably made of a sterilizable material. The Sterilization can be achieved, for example, by ethylene oxide, radiation, steam or dry heat. In the case of the execution for the one-way use is the dry nebulizer preferably already with nebulizable material filled and so sold. In this case, it is preferably disposable executed according to the Medical Devices Act.

Der erfindungsgemäße Trockenvernebler kann zur Akutbehandlung bei spontan atmenden Patienten eingesetzt werden. Hierzu kann die Gasableitung mit einer Atemmaske, einem Spacer (Inhalationsvorstück), einem Mundstück oder einem Anschlussstück für die nasale Applikation versehen werden. Die Gaseinlassöffnung wird bei der Behandlung spontan atmender Patienten vorzugsweise mit einer Trägergasquelle verbunden, die unter Druck steht.Of the Dry nebulizer according to the invention can used for acute treatment in spontaneously breathing patients. For this purpose, the gas discharge with a breathing mask, a spacer (inhalation Vorstück), a mouthpiece or a connector for the be provided nasal application. The gas inlet opening is in the treatment of spontaneously breathing patients preferably with a Carrier gas source connected, which is under pressure.

Beim Einsatz beim beatmeten Patienten ist der Trockenvernebler in den Respirator eingebaut. Dabei ist er an die Atemluftzufuhrleitung des Respirators, vorzugsweise an den Seitenport des Respirators angeschlossen. Beim Trockenvernebler reicht die Trägergasquelle des Respirators gewöhnlich aus, um das Material zu vernebeln und über die Gasableitung dem beatmeten Patienten zuzuführen. Dies ist ein weiterer Vorteil gegenüber dem System der US 5,186,166 , wo eine zusätzliche externe Druckgasquelle erforderlich ist. Beim Betrieb eines Respirators mit eingebautem erfindungsgemäßen Trockenvernebler wird der Strom des Beatmungsgases, d.h. Trägergases so eingestellt, dass der gewünschte Transport von trägergasgetragenem vernebeltem Material in die Gasableitung erzielt wird. Als Trägergase beim Einsatz des Trockenverneblers in Respiratoren kommen Beatmungsgase, wie Luft, Sauerstoff und andere handelsübliche Beatmungsgase zum Einsatz.When used with a ventilated patient, the dry nebulizer is installed in the respirator. He is connected to the respiratory air supply line of the respirator, preferably to the side port of the respirator. The dry nebuliser is enough the carrier gas source of the respirator usually to nebulize the material and fed via the gas discharge to the patient. This is another advantage over the system of US 5,186,166 where an additional external source of pressurized gas is required. When operating a respirator with built-in dry nebulizer according to the invention, the flow of the respiratory gas, ie carrier gas is adjusted so that the desired transport of carrier-carried nebulized material is achieved in the gas discharge. When using the dry nebulizer in respirators, carrier gases such as air, oxygen and other commercially available respiratory gases are used as carrier gases.

Der Trockenvernebler kann ebenso verwendet werden, um vernebelbares Material, wie beispielsweise Arzneimittelzubereitungen für die topische Applikation oder Kosmetika, auf Körper- oder Gewebeoberflächen aufzubringen. In diesem Fall ist die Gasableitung vorzugsweise mit einer Sprühpistole verbunden. In diesem Einsatzgebiet des Trockenverneblers können nicht nur Beatmungsgase, sondern auch beliebige andere Trägergase zum Einsatz kommen, solange diese nicht toxisch sind.Of the Dry nebulizer can also be used to nebulizable Material, such as pharmaceutical preparations for the topical Application or cosmetics, applied to body or tissue surfaces. In this case, the gas discharge is preferably with a spray gun connected. In this application of dry nebulizer can not only respiratory gases, but also any other carrier gases are used as long as they are not toxic.

Der Vordruck des Trägergases an der Gaszuleitung, d.h. der Überdruck gegenüber der Umgebung bzw. dem Druckniveau des Trockenverneblers liegt typischerweise zwischen 100 mbar und 5 bar, vorzugsweise zwischen 0,5 bar und 2,5 bar. Die Trägergasströme können in dem Fachmann gut bekannter Weise beispielsweise durch Ventile gesteuert und geregelt werden.Of the Form of carrier gas at the gas supply, i. the overpressure across from the environment or the pressure level of the dry nebulizer is typically between 100 mbar and 5 bar, preferably between 0.5 bar and 2.5 bar. The carrier gas streams may be in The well-known in the art, for example, controlled by valves and be regulated.

Unter dem vernebelbaren Material wird im Sinne der Anmeldung ein solches Material verstanden, das sich durch den Trägergasstrom, der durch die Gaseinlassöffnung in den Trockenvernebler eintritt, vernebeln lässt. Das vernebelbare Material muss also solche Eigenschaften haben, dass zumindest Teile davon beim Betrieb des erfindungsgemäßen Trockenverneblers in einen trägergasgetragenen Zustand übergehen.Under the nebulizable material is in the sense of the application such Material understood by the carrier gas flow passing through the Gas inlet port enters the dry nebulizer, can be fogged. The nebulizable material So must have such properties that at least parts of it during operation of the dry nebulizer according to the invention in a carrier gas carried Pass state.

Vorzugsweise ist das vernebelbare Material eine Arzneimittelzubereitung. Diese Arzneimittelzubereitung ist vorteilhaft pulverförmig, beispielsweise ein mikronisiertes Pulver. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Arzneimittelzubereitung ein Surfactant, insbesondere ein Lungensurfactant. Ein Lungensurfactant ist ein Substanzgemisch, das in der Lunge aller Wirbeltiere enthalten ist. Es zeigt oberflächenaktive Eigenschaften und setzt die Oberflächenspannung im Alveolarbereich der Lungen so weit herab, dass ein Kollaps der Lungenbläschchen bei der Ausatmung vermieden wird. Essentielle Komponenten im Lungensurfactant sind Proteine, die mit SP-A, SP-B und SP-C bezeichnet werden. Besonders vorteilhaft ist das Lungensurfactant, das in dem vernebelbaren Material enthalten ist, ein rekombinant hergestelltes Lungensurfactant, wie es in der WO 95/32992 beschrieben ist. Es handelt sich um eine Mutante des humanen SP-C (auch als rSP-C bezeichnet). Das am meisten bevorzugte Lungensurfactant ist Venticute® (INN:LUSUPULTIDE, auch als rSP-C (FF/I) bezeichnet). rSP-C (FF/I) ist in der WO 95/32992 beschrieben. Neben dem beschriebenen Surfactant auf Basis des rekombinanten Surfactantproteins C (rSP-C) kann die Arzneimittelzubereitung ein anderes Lungensurfactant auf Basis der Proteine SP-A und SP-B enthalten. Darüber hinaus können Phospholipide sowie weitere dem Fachmann geläufige Zusatzstoffe enthalten sein.Preferably, the nebulizable material is a pharmaceutical preparation. This pharmaceutical preparation is advantageously powdery, for example a micronized powder. According to a preferred embodiment, the pharmaceutical preparation comprises a surfactant, in particular a lung surfactant. A pulmonary surfactant is a substance mixture that is contained in the lungs of all vertebrates. It exhibits surface-active properties and lowers the surface tension in the alveolar region of the lungs to such an extent that collapse of the pulmonary lobes during exhalation is avoided. Essential components in lung surfactant are proteins called SP-A, SP-B and SP-C. Particularly advantageously, the lung surfactant contained in the nebulizable material is a recombinantly produced pulmonary surfactant, as described in WO 95/32992. It is a mutant human SP-C (also referred to as rSP-C). The lung is the most preferred Venticute ® (INN: LUSUPULTIDE, also referred to as rSP-C (FF / I)). rSP-C (FF / I) is described in WO 95/32992. In addition to the described surfactant based on the recombinant surfactant protein C (rSP-C), the pharmaceutical preparation may contain another lung surfactant based on the proteins SP-A and SP-B. In addition, phospholipids and other additives known to those skilled in the art may be included.

Besonders bevorzugt ist oder umfasst die Arzneimittelzubereitung eine pulverförmige Lungensurfactantzubereitung, die hergestellt wird, wie in der EP-B-877 602 beschrieben. Im Verfahren der EP-B-877 602 wird eine organische Lösung oder Suspension, die Lungensurfactant und ggf. weitere Bestandteile enthält, einer Sprühtrocknung unterzogen. Venticute® ist hierbei das am meisten bevorzugte Lungensurfactant.The pharmaceutical preparation is particularly preferably or comprises a pulverulent pulmonary surfactant preparation which is prepared as described in EP-B-877,602. In the process of EP-B-877,602 an organic solution or suspension containing pulmonary surfactant and optionally further constituents is spray-dried. Venticute ® is the most preferred pulmonary surfactant.

Entsprechend ist die Verneblung von insbesondere pulverförmigen Arzneimittelzubereitungen, welche solche Lungensurfactants, insbesondere Venticute® enthalten, eine besonders bevorzugte Verwendung des Trockenverneblers.Accordingly, the nebulization of, in particular powdery pharmaceutical preparations containing such pulmonary surfactant, in particular Venticute ®, a particularly preferred use of the Trockenverneblers.

Lungensurfactants sind zur Vorbeugung und frühen Behandlung akuter Lungenkrankheiten geeignet. Diese Anwendung wird in der WO 01/76619 beschrieben. Mit Lungensurfactant zu behandelnde Krankheiten sind beispielsweise Asthma, Lungenfibrosen, Pneumonien, Bronchitis, chronisch obstruktive pulmonare Lungenkrankheit(COPD) und verschiedene Atemnotsyndrome (RDS, respiratory distress syndrome) wie ARDS (adult respiratory distress syndrome, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen) und IRDS (infant respiratory distress syndrome, Atemnotsyndrom bei Kindern, insbesondere Frühgeborenen). Der Einsatz des Trockenverneblers zur Vernebelung von Venticute® zur Behandlung von ARDS ist ein besonders bevorzugtes Einsatzgebiet.Pulmonary surfactants are useful for the prevention and early treatment of acute lung diseases. This application is described in WO 01/76619. Diseases to be treated with lung surfactant include, for example, asthma, pulmonary fibrosis, pneumonia, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and various respiratory distress syndrome (RDS) such as adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS) syndrome, respiratory distress syndrome in children, especially premature babies). The use of Trockenverneblers for atomizing Venticute ® for the treatment of ARDS is a particularly preferred field.

Im folgenden werden die Funktionsweise und besonders bevorzugte Ausführungsformen des Trockenverneblers anhand der beiliegenden Zeichnungen beschrieben. Die Zeichnungen dienen dabei lediglich zur exemplarischen Darstellung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung und sind nicht geeignet, den allgemeinen Grundgedanken der Erfindung einzuschränken.in the The following are the operation and particularly preferred embodiments of the dry nebuliser described with reference to the accompanying drawings. The drawings serve only as an example preferred embodiments of the invention and are not suitable, the general idea to limit the invention.

In den Figuren zeigt:In the figures shows:

1 eine geschnittene Seitenansicht eines erfindungsgemäßen Trockenverneblers im zusammengesetzten Zustand; 1 a sectional side view of a dry nebulizer according to the invention in the assembled state;

2 eine geschnittene Seitenansicht eines erfindungsgemäßen Trockenverneblers im auseinander genommenen Zustand; 2 a sectional side view of a dry nebulizer according to the invention in the disassembled state;

3 eine geschnittene Teilansicht des in einer Rührvorrichtung angeordneten Trockenverneblers; 3 a sectional partial view of the arranged in a stirring device Trockenverneblers;

4a eine Seitenansicht des gehäuseseitigen Endes der Gaszuleitung; 4a a side view of the housing-side end of the gas supply line;

4b eine Ansicht von unten auf das gehäuseseitige Ende der Gaszuleitung; 4b a bottom view of the housing-side end of the gas supply line;

5 eine vergrößerte Teilansicht des Gasauslasses gemäß der Erfindung; 5 an enlarged partial view of the gas outlet according to the invention;

6a einen Graph, der die Abhängigkeit des paO2/FiO2-Quotienten von der Zeit in einem Lungenspülungsmodell des ARDS bei Kaninchen darstellt; 6a a graph showing the dependence of the paO 2 / FiO 2 ratio on time in a lung wash model of the ARDS in rabbits;

6b einen Graph, der die Abhängigkeit der Compliance von der Zeit in einem Lungenspülungsmodell wie in 6a darstellt; 6b a graph showing the dependence of compliance on time in a lung irrigation model as in 6a represents;

7a einen Graph, der die Abhängigkeit des paO2/FiO2-Quotienten von der Zeit in einem Modell des Bleomycininduzierten ARDS bei Kaninchen darstellt; und 7a a graph showing the dependence of the paO 2 / FiO 2 ratio on time in a model of bleomycin-induced ARDS in rabbits; and

7b einen Graph, der die Abhängigkeit der Compliance von der Zeit in einem Lungenspülungsmodell wie in 7a darstellt. 7b a graph showing the dependence of compliance on time in a lung irrigation model as in 7a represents.

1 zeigt einen Trockenvernebler 1, dessen Gehäuse 2 aus zwei Teilen, nämlich einem oberen Teil 2a und einem unteren Teil 2b besteht. 2a und 2b zeigen den entsprechenden Trockenvernebler im auseinander genommenen Zustand. Durch die Gaszuleitung 3 gelangt das Trägergas in Pfeilrichtung durch die Gaseinlassöffnung 4 in das Gehäuse, das in einem Bereich 11 mit vernebelbarem Material 8 befüllt werden kann und strömt nach oben in Richtung des mit der Gasableitung 5 verbundenen Gasauslasses 6. Dabei ist die Verbindung der Gaszuleitung 3 mit dem Gehäuse mittels einer Dichtung 12 abgedichtet. Das Gehäuse 2 weist eine im Wesentlichen zylinderförmige Form auf und die Gaszuleitung 3 und Gasableitung 5 haben im Wesentlichen eine gemeinsame Achse, nämlich die Hauptachse 10 des Gehäuses. Daher lässt sich mit dem in 1 dargestellten Trockenvernebler 1 ein Trägergasstrom erzielen, der zusätzlich zu der Filtrationswirkung des Filters (hier der Eingangsöffnungen 7) des Gasauslasses 6 eine weitere Optimierung des Filtrationsergebnisses dadurch erreicht, dass größere Teilchen, die nicht durch die Eingangsöffnungen 7 gelangen können, ungestört zum Boden des Gefäßes herunter fallen können. Darüber hinaus erlaubt die Gehäuseform und die Anordnung von Gaszuleitung 3, Gaseinlassöffnung 4, Gasableitung 5 und Gasauslass 6 des in 1 dargestellten Trockenverneblers eine besonders vorteilhafte Hinführung des Trägergases und des darin ggf. enthaltenen vernebelten Materials zum Gasauslass 6. 4a zeigt eine schematische Ansicht der Seite und 4b der Unterseite des gehäuseseitigen Endes der Gaszuleitung 3 des in 1 dargestellten Trockenverneblers. 5 zeigt den Gasauslass 6 mit mehreren Eingangsöffnungen 7, die im Trockenvernebler der 1 in einer Fläche parallel zur Hauptachse 10 des Gehäuses 2 angeordnet sind. 3 zeigt eine Darstellung, in der eine Vorrichtung zum Rütteln 9 des vernebelbaren Materials 8 vorgesehen ist, welches den unteren Teil 2b des Gehäuses zumindest teilweise umschließt. In dieser Ausführungsform taucht das Ende der Gaszuleitung 3 in das vernebelbare Material 8 ein. 1 shows a dry nebulizer 1 whose case 2 of two parts, namely an upper part 2a and a lower part 2 B consists. 2a and 2 B show the corresponding dry nebuliser in the disassembled state. Through the gas supply line 3 the carrier gas passes in the direction of arrow through the gas inlet opening 4 in the case that is in one area 11 with nebulizable material 8th can be filled and flows upwards in the direction of the gas discharge 5 connected gas outlet 6 , Here is the connection of the gas supply line 3 with the housing by means of a seal 12 sealed. The housing 2 has a substantially cylindrical shape and the gas supply line 3 and gas discharge 5 essentially have a common axis, namely the main axis 10 of the housing. Therefore, with the in 1 shown dry nebulizer 1 achieve a carrier gas flow, in addition to the filtration effect of the filter (here the inlet openings 7 ) of the gas outlet 6 Further optimization of the filtration result is achieved by having larger particles not passing through the inlet openings 7 can pass undisturbed to the bottom of the vessel can fall down. In addition, the housing shape and arrangement allows gas supply 3 , Gas inlet opening 4 , Gas discharge 5 and gas outlet 6 of in 1 Dry nebulizer shown a particularly advantageous introduction of the carrier gas and the optionally contained therein nebulized material to the gas outlet 6 , 4a shows a schematic view of the side and 4b the bottom of the housing-side end of the gas supply line 3 of in 1 shown dry nebulizer. 5 shows the gas outlet 6 with several entrance openings 7 in the dry nebulizer of the 1 in a plane parallel to the main axis 10 of the housing 2 are arranged. 3 shows a representation in which a device for shaking 9 of nebulizable material 8th is provided, which is the lower part 2 B of the housing at least partially encloses. In this embodiment, the end of the gas supply line emerges 3 into the nebulizable material 8th one.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben, die jedoch die vorliegende Erfindung nicht einschränken sollen.in the The following describes the invention by way of examples, however, they are not intended to limit the present invention.

BeispieleExamples

Ein wie in 1 schematisch gezeigter Trockenvernebler wurde mit 5 bis 7 g einer frischen Charge rSP-C Lungensurfactant Venticute® befüllt. Der Durchmesser des Gehäuses war 35 mm, der Durchmesser der Gaseinlassöffnung 0,5 mm und der Durchmesser der Öffnungen des Gasauslasses jeweils 1,0 mm. Ein konstanter Druck von 0,8 bar wurde an die Gaszuleitung angelegt. Dieser entspricht dem Druck, der am Seitenport des inspiratorischen Schenkels der meisten aktuellen Respiratoren angelegt wird. Eine Analyse der Partikelgrößenverteilung und der Masse des vernebelten Venticute®, das unter diesen Bedingungen erhalten und den Trockenvernebler durch die Gasableitung verließ, ergab einen MMAD von 1,40 μm (geometrische Standardabweichung 2,42), bestimmt mit dem Partikelgrößenmessgerät Sympatec HELOS. Dabei waren 90 % aller Partikel kleiner als 5,7 μm. Die durchschnittliche Masse des vernebelten Lungensurfactants betrug unter diesen Bedingungen etwa 0,4 ± 0,07 g/min. Unter Verwendung eines Drucks von 3 bar, wie er in den Seitenports einiger Respiratoren verwendet wird, ließen sich noch höhere Outputraten erzielen.A like in 1 schematically shown Trockenvernebler was 5 to 7 grams of a fresh batch of rSP-C ® lung surfactant Venticute filled. The diameter of the housing was 35 mm, the diameter of the gas inlet opening 0.5 mm and the diameter of the openings of the gas outlet in each case 1.0 mm. A constant pressure of 0.8 bar was applied to the gas supply line. This corresponds to the pressure applied to the side port of the inspiratory thigh of most current respirators. An analysis of the particle size distribution and the mass of aerosolized Venticute ®, obtained under these conditions and left the Trockenvernebler by the gas discharge, gave a MMAD of 1.40 microns (geometric standard deviation 2.42), determined using the particle size analyzer from Sympatec HELOS. 90% of all particles were smaller than 5.7 μm. The average mass of aerosolized pulmonary surfactant was about 0.4 ± 0.07 g / min under these conditions. Using a pressure of 3 bar, as used in the side ports of some respirators, gave even higher output rates.

Biochemische und Biophysikalische ("Pulsating Bubble Surfactometer") Studien zeigten, dass die Aktivität des Venticute® durch die Verneblung mit dem erfindungsgemäßen Trockenvernebler nicht beeinträchtigt wurde.Biochemical and Biophysical ( "pulsating bubble surfactometer") studies showed that the activity of the Venticute ® was not affected by the nebulization with the inventive Trockenvernebler.

Zwei Tiermodelle von ARDS wurden verwendet, um die Wirksamkeit von Venticute® zu beurteilen, das mit dem erfindungsgemäßen Trockenvernebler vernebelt wurde. Diese Modelle werden im folgenden diskutiert.Two animal models of ARDS were used to assess the effectiveness of Venticute ®, which was nebulized with the dry nebulizer according to the invention. These models are discussed below.

1. Lungenspülungsmodell des ARDS bei Kaninchen1. lung lavage model of ARDS in rabbits

Gesunde männliche und weibliche Kaninchen wurden anästhesiert, tracheotomiert und unter Verwendung eines Babylog-Respirators (Dräger, Lübeck, Deutschland; FiO2 1,0) unter Druckkontrolle mechanisch beatmet. Ein Halsschlagaderkatheter wurde für die Analyse der Blutgase eingesetzt. Wiederholte Lungenspülungen mit 50 ml steriler Kochsalzlösung wurden durchgeführt, bis der paO2/FiO2-Quotient (Verhältnis des arteriellen O2-Partialdrucks zum O2-Anteil im eingeatmeten Gas) unter 200 mmHg fiel. Danach wurde inhalativ 130 mg/kg Körpergewicht Venticute® im Verlauf von weniger als einer Minute inhalativ verabreicht. Die Auswirkungen der Venticute®-Verabreichung auf den paO2/FiO2-Quotienten und die Compliance in Abhängigkeit von der Zeit sind in 6a und 6b dargestellt. In diesen Figuren gibt der Pfeil den Zeitpunkt der Verabreichung des Venticute® an. Das Verhältnis paO2/FiO2 erhöhte sich bereits innerhalb von 20 Minuten beträchtlich und erreichte nach 180 Minuten die Basislinie. Selbiges gilt für die Compliance, die durch die Lungenspülung dramatisch verringert wurde, sich jedoch innerhalb eines kurzen Zeitraums nach der Verabreichung des Venticute® vollständig erholte (6b). 6a und 6b zeigen den Mittelwert +/- mittlere Standardabweichung von acht unabhängigen Experimenten.Healthy male and female rabbits were anesthetized, tracheostomized and mechanically ventilated under pressure control using a Babylog respirator (Dräger, Lübeck, Germany; FiO 2, 1.0). A carotid catheter was used for blood gas analysis. Repeated lung rinses with 50 ml of sterile saline were performed until the paO 2 / FiO 2 ratio (ratio of arterial O 2 partial pressure to O 2 content in the inspired gas) dropped below 200 mmHg. Thereafter, inhalation 130 mg / kg body weight of Venticute ® was administered by inhalation for less than one minute. The effects of Venticute ® -Verabreichung the paO 2 / FiO 2 quotient and the compliance function of the time are in 6a and 6b shown. In these figures, the arrow indicates the time of administration of Venticute ®. The ratio paO 2 / FiO 2 increased considerably within 20 minutes and reached the baseline after 180 minutes. The same applies to the compliance, which has been dramatically reduced by the lung lavage, however ® fully recovered within a short period after administration of the Venticute ( 6b ). 6a and 6b show the mean ± mean standard deviation of eight independent experiments.

2. Modell des Bleomycin-induzierten ARDS bei Kaninchen2nd model of bleomycin-induced ARDS in rabbits

Im zweiten Modell wurde ein ARDS durch inhalative Verabreichung von 1,8 U/kg Körpergewicht (Ultraschallverabreichung) Bleomycin in intubierte und mechanisch beatmete Kaninchen am Tag 0 provoziert. Die druckgesteuerte mechanische Beatmung erfolgte unter Verwendung eines Babylog-Respirators (Dräger, Lübeck, Deutschland). Nach der Bleomycin-Exposition wurden die Tiere wieder extubiert. Vier Tage später konnte ein ARDS-artiges Krankheitsbild beobachtet werden. Die paO2/FiO2 Werte betrugen etwa 100 mmHg und die Compliance war stark verringert. Infolge des schweren ARDS war der paO2/FiO2-Quotient sehr niedrig, wie in 7a gezeigt ist (Zeit = –30 min und Zeit = 0 min). Der Wert verbesserte sich jedoch in starkem Maße durch inhalative Verabreichung von 130 mg/kg Körpergewicht Venticute® unter Verwendung des erfindungsgemäßen Trockenverneblers. 7a und 7b zeigen die Auswirkungen der Venticute®-Verabreichung auf den paO2/FiO2-Quotienten und die Compliance in Abhängigkeit von der Zeit. In diesen Figuren ist der Zeitpunkt der Verabreichung des Venticute® (Zeit = 0) durch einen Pfeil dargestellt. Wie den Zeichnungen zu entnehmen ist, erholten sich sowohl der paO2/FiO2-Quotient als auch die Compliance innerhalb kurzer Zeit. So erreichte 240 min nach der Verabreichung des Lungensurfactants der paO2/FiO2-Quotient 350 mmHg. Die Compliance war im gleichen Zeitraum auf etwa 1,5 ml/mbar verbessert (Kontrolle etwa 2,2 ml/mbar).In the second model, ARDS was induced by inhalation administration of 1.8 U / kg body weight (ultrasound delivery) bleomycin to intubated and mechanically ventilated rabbits on day 0. Pressure-controlled mechanical ventilation was performed using a Babylog respirator (Dräger, Lübeck, Germany). After exposure to bleomycin, the animals were extubated again. Four days later, an ARDS-like clinical picture was observed. The paO 2 / FiO 2 values were about 100 mmHg and compliance was greatly reduced. As a result of the severe ARDS, the paO 2 / FiO 2 ratio was very low, as in 7a is shown (time = -30 min and time = 0 min). However, the value improved to a great extent by inhalation administration of 130 mg / kg body weight Venticute ® using the Trockenverneblers invention. 7a and 7b show the effects of Venticute ® -Verabreichung the paO 2 / FiO 2 quotient and the compliance function of the time. In these figures, the time of administration of Venticute ® is indicated by an arrow (time = 0). As can be seen from the drawings, both the paO 2 / FiO 2 ratio and compliance recovered within a short time. Thus, 240 min after administration of the pulmonary surfactant, the paO 2 / FiO 2 ratio reached 350 mmHg. The compliance was improved in the same period to about 1.5 ml / mbar (control about 2.2 ml / mbar).

Wie die zuvor beschriebenen Experimente zeigen, ist das mit dem erfindungsgemäßen Trockenvernebler vernebelte Lungensurfactant biophysikalisch voll aktiv. Somit haben die beschriebenen Trockenvernebler beträchtliche Vorteile bei der Behandlung einer Vielzahl von Lungenkrankheiten, insbesondere im Hinblick auf die kurze Zeit, in der eine große Masse Lungensurfactant den Wirkort in der Lunge erreichen kann.As the experiments described above, that is with the dry nebulizer according to the invention aerosolized pulmonary surfactant biophysically fully active. Thus have the described dry nebulizers considerable advantages in the treatment a variety of lung diseases, especially with regard to the short time in which a big one Mass pulmonary surfactant can reach the site of action in the lungs.

Claims (29)

Trockenvernebler (1), welcher umfasst: ein Gehäuse (2) mit einem Bereich (11) für die Aufnahme von vernebelbarem Material (8), eine mit dem Gehäuse verbundene Gaszuleitung (3), deren eines Ende in das Gehäuse hineinreicht und die eine Gaseinlassöffnung (4) zum Einleiten von Trägergas in oder durch das vernebelbare Material aufweist, und eine mit dem Gehäuse verbundene Gasableitung (5) mit einem Gasauslass (6) zum Ableiten des Trägergases mit darin enthaltenem vernebeltem Material, dadurch gekennzeichnet, dass der Gasauslass (6) als Filter ausgebildet ist.Dry nebulizer ( 1 ), which comprises: a housing ( 2 ) with an area ( 11 ) for the absorption of nebulizable material ( 8th ), a gas supply line connected to the housing ( 3 ), one end of which extends into the housing and the one gas inlet opening ( 4 ) for introducing carrier gas into or through the nebulizable material, and a gas discharge line connected to the housing ( 5 ) with a gas outlet ( 6 ) for discharging the carrier gas with nebulized material contained therein, characterized in that the gas outlet ( 6 ) is designed as a filter. Trockenvernebler (1) gemäß Anspruch 1, bei dem sich der Gasauslass (6) oberhalb der Gaseinlassöffnung (4) befindet.Dry nebulizer ( 1 ) according to claim 1, wherein the gas outlet ( 6 ) above the gas inlet opening ( 4 ) is located. Trockenvernebler (1) gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem das Gehäuse (2) einen im Wesentlichen konstanten Strömungsquerschnitt aufweist.Dry nebulizer ( 1 ) according to claim 1 or 2, wherein the housing ( 2 ) has a substantially constant flow cross-section. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Gaseinlassöffnung (4) sich im Bereich (11) befindet.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the gas inlet opening ( 4 ) in the area ( 11 ) is located. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Gasauslass (6) einen relativ zur Gasableitung (5) kleineren Strömungsquerschnitt aufweist.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the gas outlet ( 6 ) one relative to the gas discharge ( 5 ) has smaller flow cross-section. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Gasauslass (6) mehrere Eingangsöffnungen (7) besitzt.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the gas outlet ( 6 ) several entrance openings ( 7 ) owns. Trockenvernebler (1) gemäß Anspruch 6, bei dem die Eingangsöffnungen (7) kreisförmig sind und einen Durchmesser von 0,1 bis 2 mm, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 mm aufweisen.Dry nebulizer ( 1 ) according to claim 6, wherein the entrance openings ( 7 ) are circular and have a diameter of 0.1 to 2 mm, preferably 0.5 to 1.5 mm. Trockenvernebler (1) gemäß Anspruch 6 oder 7, bei dem die Eingangsöffnungen (7) in einer Fläche parallel zur Hauptachse (10) des Gehäuses (2) angeordnet sind.Dry nebulizer ( 1 ) according to claim 6 or 7, wherein the entrance openings ( 7 ) in a surface parallel to the main axis ( 10 ) of the housing ( 2 ) are arranged. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Gehäuse (2) eine im wesentlichen zylindrische Form hat.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the housing ( 2 ) has a substantially cylindrical shape. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Teil des Gehäuses (2), der mit der Gasableitung (5) verbunden ist, die Form eines konkaven Hohlkörpersegments, bevorzugt Kugelsegments besitzt.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the part of the housing ( 2 ) connected to the gas discharge ( 5 ), which has the form of a concave hollow body segment, preferably a spherical segment. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Gasauslass (6) von der Wand des Gehäuses (2) beabstandet angeordnet ist.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the gas outlet ( 6 ) from the wall of the housing ( 2 ) is arranged at a distance. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Bereich (11) ein Boden des Gehäuses (2) ist.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, in which the area ( 11 ) a bottom of the housing ( 2 ). Trockenvernebler (1) gemäß Anspruch 12, bei dem der Boden in Form eines konkaven Hohlkörpersegments, bevorzugt Kugelsegments ausgebildet ist.Dry nebulizer ( 1 ) according to claim 12, wherein the bottom is in the form of a concave hollow body segment, preferably a spherical segment. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Gaszuleitung (3) im Wesentlichen koaxial zur Hauptachse (10) des Gehäuses (2) angeordnet ist.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the gas supply line ( 3 ) substantially coaxial with the main axis ( 10 ) of the housing ( 2 ) is arranged. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Gasableitung (5) im Wesentlichen koaxial zur Hauptachse (10) des Gehäuses (2) angeordnet ist.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the gas discharge ( 5 ) substantially coaxial with the main axis ( 10 ) of the housing ( 2 ) is arranged. Trockenvernebler (1) gemäß Anspruch 14 oder 15, bei dem die Gaszuleitung (3) und Gasableitung (5) im Wesentlichen eine gemeinsame Achse aufweisen.Dry nebulizer ( 1 ) according to claim 14 or 15, wherein the gas supply line ( 3 ) and gas discharge ( 5 ) have a common axis substantially. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Gaseinlassöffnung (4) in oder unterhalb des vernebelbaren Materials angeordnet ist.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the gas inlet opening ( 4 ) is arranged in or below the nebulizable material. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem sich die Gaseinlassöffnung (4) am Ende der Gaszuleitung (3) befindet.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the gas inlet opening ( 4 ) at the end of the gas supply line ( 3 ) is located. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gehäuse (2) mehrteilig ausgebildet ist.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, wherein the housing ( 2 ) is formed in several parts. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Gehäuse (2) einteilig ausgebildet ist.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of claims 1 to 18, wherein the housing ( 2 ) is formed in one piece. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, der ferner eine Vorrichtung (9) zum Rütteln des vernebelbaren Materials umfasst, welche bevorzugt den unteren Teil (2b) des Gehäuses (2) zumindest teilweise umschließt.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, further comprising a device ( 9 ) for shaking the nebulizable material, which preferably comprises the lower part ( 2 B ) of the housing ( 2 ) at least partially encloses. Trockenvernebler (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, welcher mit vernebelbarem Material befüllt ist und für die Einwegverwendung geeignet ist.Dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims, which is filled with nebulizable material and is suitable for disposable use. Verwendung eines Trockenverneblers (1) gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Vernebelung einer Arzneimittelzubereitung.Use of a dry nebulizer ( 1 ) according to at least one of the preceding claims for the nebulization of a pharmaceutical preparation. Verwendung gemäß Anspruch 23, bei der die Arzneimittelzubereitung pulverförmig ist.Use according to claim 23, in which the pharmaceutical preparation is powdery. Verwendung gemäß Anspruch 23 oder 24, bei der die Arzneimittelzubereitung ein Lungensurfactant umfasst.Use according to claim 23 or 24, where the drug preparation is a pulmonary surfactant includes. Verwendung gemäß Anspruch 25, wobei das Lungensurfactant ein Surfactant auf Basis des rekombinanten Surfactantproteins C ist.Use according to claim 25, wherein the lung surfactant is a surfactant based on the recombinant Surfactant protein C is. Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei das Surfactant auf Basis des rekombinanten Surfactantproteins C LUSUPULTIDE ist.Use according to claim 26, wherein the surfactant based on the recombinant surfactant protein C is LUSUPULTIDE. Respirator mit einem eingebauten Trockenvernebler gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22.Respirator with a built-in dry nebulizer according to at least one of the claims 1 to 22. Respirator gemäß Anspruch 28, wobei der Trockenvernebler an die Atemluftzuführleitung des Respirators angeschlossen ist.Respirator according to claim 28, wherein the dry nebulizer to the Atemluftzuführleitung of the respirator is connected.
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