DE102004063132A1

DE102004063132A1 - Use of bupropion having tumor necrosis factor inhibitory activity for the preparation of a medicament for the treatment of hepatitis C

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Publication number: DE102004063132A1
Application number: DE102004063132A
Authority: DE
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Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2006-07-06

Abstract

Use of bupropion (I) or its salts for the preparation of a medicament for the treatment of hepatitis C ACTIVITY : Antiinflammatory; Hepatotropic; Virucide. MECHANISM OF ACTION : Tumor necrosis factor inhibitor.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Bupropion zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepatitis C.The The invention relates to the use of bupropion for the preparation a drug for the treatment of hepatitis C.

Hepatitis C wird durch das Hepatitis C-Virus (HCV) verursacht. Das Hepatitis C-Virus gilt als ein Flavi-Virus und wurde erst 1989 entdeckt. Davor identifizierte man diese Infektion als Non A Non B-Hepatitis. Das Hepatitis C-Virus wird in erster Linie parenteral, insbesondere durch Blut oder Blutprodukte übertragen.hepatitis C is caused by the hepatitis C virus (HCV). The hepatitis C virus is considered a flavi virus and was discovered only in 1989. Before that identified this infection is called Non A Non B Hepatitis. The hepatitis C virus is transmitted primarily parenterally, especially by blood or blood products.

Die Hepatitis C ist eine parenteral übertragene, viral ausgelöste Entzündung der Leber, aber auch anderer Organe. Sie verläuft in ca. 60 bis 80 % chronisch. In Deutschland geht man derzeit von 600.000 bis 800.000 Patienten mit einer chronischen Hepatitis C aus. Der Verlauf der chronischen Hepatitis C geht über eine langjährige Entzündung in 30 bis 40 % der Patienten über in eine Leberzirrhose. Als Komplikation tritt in 4 bis 5 % der an Leberzirrhose erkrankten Patienten jährlich ein primäres hepatozelluläres Leberkarzinom auf.The Hepatitis C is a parenterally transmitted, virally triggered inflammation the liver, but also other organs. It is chronic in about 60 to 80%. In Germany, one currently goes from 600,000 to 800,000 patients with a chronic hepatitis C out. The course of the chronic Hepatitis C is over a longtime inflammation in 30 to 40% of patients over in liver cirrhosis. As a complication occurs in 4 to 5% of the Liver cirrhosis, patients suffer from primary hepatocellular carcinoma every year on.

Zur Hepatitis C werden verschiedene Genotypen (1-4) gerechnet, die unterschiedlich auf die Therapie ansprechen. In der derzeitigen Therapie der chronischen Hepatitis C wird pegyliertes Interferon eingesetzt sowie das Nukleosidanalogum Ribavirin und gelegentlich Amantadin. Während bei den Genotypen 2 und 3 im Rahmen dieser Therapie eine Ausheilung in etwa 80 der Fälle erreicht werden kann, gelingt dies bei den Genotypen 1a und 1b, welche etwa 80 % aller chronischen Hepatitis C Erkrankungen auslösen, nicht. 50 % bis 60 % der mit pegyliertem Interferon und Ribavirin mit oder ohne Amantadin behandelten Patienten sprechen entweder primär nicht auf die antivirale Therapie an (non responder), oder erfahren während der laufenden Therapie ein erneutes Aufflammen der chronischen Hepatitis C (break through) oder zeigen innerhalb von sechs Monaten nach dem Therapieende trotz der zuvor erfolgreichen Therapie ein erneutes Aufflammen der chronischen Hepatitis C, das durch eine Virusvermehrung gekennzeichnet ist (relapser).to Hepatitis C are considered to have different genotypes (1-4) that vary respond to the therapy. In the current therapy of chronic Hepatitis C uses pegylated interferon as well as the nucleoside analogue Ribavirin and occasionally amantadine. While with genotypes 2 and 3 in the context of this therapy achieved a healing in about 80 cases This can be achieved with genotypes 1a and 1b, which are approximately 80% of all chronic hepatitis C illnesses do not trigger. 50% to 60% of pegylated interferon and ribavirin with or Patients treated without amantadine either do not speak primarily on the antiviral therapy (non responder), or experienced during the ongoing therapy a resurgence of chronic hepatitis C (break through) or show within six months of that End of therapy, despite the previously successful therapy a renewed Inflammation of chronic hepatitis C, characterized by a virus multiplication is (relapser).

Es wurde gefunden, dass insbesondere bei den Patienten, die an dem Genotyp 1b leiden, ein erhöhter Spiegel des Tumornekrosefaktors Alpha (TNF-alpha) vorliegt. Dieser hohe TNF-alpha-Spiegel korreliert gleichfalls mit den Patienten, die gegenüber eine Standardtherapie mit Interferon alpha resistent sind. Ferner ist bekannt, dass das Hepatitis C-Virus nicht nur in nonparenchymatösen Zellen (Stellatzellen, Kupferzellen u.a.), sondern auch in Hepatozyten die TNF-Produktion induziert. Es konnte belegt werden, dass der TNF-Spiegel eine Relation zum therapeutischen Ansprechen aufweist. Dies bedeutet, dass niedrige TNF-Spiegel mit einer lang anhaltenden, antiviralen Therapieantwort verknüpft sind, während bei den sogenannten non respondern hohe TNF-Spiegel nachgewiesen werden (E. Larrera et al., Tumor Necroses Factor a Gene Expression and the Response to Interferone in Chronic Hepatitis C, Hepatology 1996; 23:210 bis 217).It was found that, especially in the patients who participated in the Genotype 1b suffer, an elevated Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) is present. This high TNF-alpha level correlates likewise with the patients who compared with a standard therapy Interferon alpha are resistant. It is also known that hepatitis C virus not only in nonparenchymatous cells (Stellatzellen, Copper cells, etc.), but also in hepatocytes TNF production induced. It could be proven that the TNF level is a relation has therapeutic response. This means that low TNF levels with a long-lasting, antiviral response to therapy connected are while detected high levels of TNF in the so-called non-responders (Larrera, E., et al., Tumor Necrosis Factor Gene Expression and the Response to Interferons in Chronic Hepatitis C, Hepatology 1996; 23: 210-217).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis C bereitzustellen.task In the present invention, it is a drug for treatment to provide hepatitis C.

Gelöst wird diese Aufgabe durch die Verwendung von Bupropion zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepatitis C, insbesondere von chronischer Hepatitis C.Is solved this task by the use of bupropion for the production a drug for the treatment of hepatitis C, in particular of chronic hepatitis C.

Überraschenderweise ist Bupropion, ein antidepressiv wirksames Medikament, welches auch als Medikation zur Nikotinentwöhnung zugelassen ist, in der Lage, die TNF-Produktion zu inhibieren. Als Wirkmechanismus wird angenommen, dass Bupropion die TNF-Produktion über die Zunahme der intrazellulären Katecholamine (Epinephrin, Dopamin) über ein cAMP-abhängigen Stoffwechselweg zu inhibieren vermag. Bupropion ist insbesondere in der Lage die Produktion von TNF-alpha zu hemmen. Als geeignet in der Therapie von Hepatitis C, insbesondere von chronischer Hepatitis C erweist sich Bupropion sowie Bupropion in Form seines Hydrochlorids, Hydrobromids oder in Form eines üblichen physiologisch verträglichen Salzes, sowie in Form der Hydrate oder Alkoholate des Bupropions und/oder in Form der Hydrate oder Alkoholate der Salze des Bupropions sowie Mischung derselben. Das erfindungsgemäß verwendbare Bupropion kann als Racemat oder auch in enantiomerenreiner Form zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden. Da Bupropion die TNF-Produktion herab reguliert und/oder hemmt, kann es auch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung weiterer, mit hohen TNF-Spiegeln zusammenhängender Krankheiten verwendet werden.Surprisingly is bupropion, an antidepressant drug, also known as Medication for nicotine withdrawal is allowed to inhibit TNF production. As a mechanism of action Bupropion is believed to regulate TNF production via the Increase in intracellular Catecholamines (epinephrine, dopamine) via a cAMP-dependent metabolic pathway can inhibit. Bupropion is particularly capable of Inhibit production of TNF-alpha. As suitable in therapy of hepatitis C, in particular of chronic hepatitis C. bupropion and bupropion in the form of its hydrochloride, hydrobromide or in the form of a usual one physiologically compatible Salt, as well as in the form of hydrates or alcoholates of bupropion and / or in the form of the hydrates or alcoholates of the salts of bupropion as well as mixture of the same. The bupropion usable according to the invention can as a racemate or in enantiomerically pure form for the preparation of Medicaments are used. Because bupropion TNF production down regulated and / or inhibited, it can also be used to make a Medicinal product for the treatment of other high TNF-related Diseases are used.

Die vier verschiedenen Genotypen 1 bis 4 der Hepatitis C Viren sprechen unterschiedlich auf die Therapie mit pegyliertem Interferon an. Wegen der oben genannten Korrelation der TNF-Spiegel mit dem therapeutischen Ansprechen ist es zweckmäßig, das Arzneimittel zur Behandlung von durch Hepatitis C Viren mit den Genotypen 1a, 1b, 2, 3 oder 4 ausgelösten chronischer Hepatitis C vorzusehen, wobei insbesondere die Behandlung von durch Hepatitis C Viren mit den Genotypen 1a, 1b oder 4 ausgelöste Hepatitis C, und besonders bevorzugt die Behandlung von durch Genotypen 1a oder 1b ausgelöster Hepatitis C im Vordergrund steht. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von TNF-Hemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch Genotyp 1b ausgelöster Hepatitis C. Bei dem Ziel-TNF handelt es sich insbesondere um TNF alpha.The four different genotypes 1 to 4 of hepatitis C viruses respond differently to the treatment with pegylated interferon. Because of the above correlation of TNF levels with the therapeutic response, it is appropriate to provide the drug for the treatment of hepatitis C virus genotypes 1a, 1b, 2, 3 or 4 triggered chronic hepatitis C, in particular the treatment of by Hepatitis C viruses with genotypes 1a, 1b or 4 triggered hepatitis C, and particularly preferably the treatment of genotypes 1a or 1b-induced hepatitis C in the foreground. Very special It is preferred to use TNF inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of genotype 1b-induced hepatitis C. The target TNF is in particular TNF alpha.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer pharmakologisch wirksamen Substanz, die in der Lage ist, den TNF-alpha Spiegel herab zu regulieren oder zu hemmen zusammen mit wenigstens einer weiteren pharmakologisch wirksamen Substanz zur Behandlung von Hepatitis C, insbesondere chronischer Hepatitis C und besonders bevorzugt zur Behandlung von Hepatitis C, die durch die Genotypen 1a oder 1b ausgelöst wird. Die Verwendung von pharmakologisch wirksamen TNF-alpha Hemmern und insbesondere Bupropion ist für solche Kombinationstherapeutika und -behandlungen bevorzugt.The The invention further relates to the use of a pharmacologically active Substance capable of down-regulating TNF-alpha levels or inhibit pharmacologically together with at least one other effective substance for the treatment of hepatitis C, in particular chronic hepatitis C and particularly preferred for the treatment of Hepatitis C, which is triggered by genotypes 1a or 1b. The use of pharmacologically active TNF-alpha inhibitors and especially bupropion is for such combination therapies and treatments preferred.

Als besonders geeignet in der Kombinationstherapie haben sich antiviral wirksame Substanzen erwiesen. Als antiviral wirksame Substanzen in der Kombinationstherapie können Nucleosidanaloga, Protease-Inhibitoren, nicht nukleosidische Reverse-transkriptase-Inhibitoren, Pyrophosphat-Analoga, Penetrations-Inhibitoren, Neuraminidase-Inhibitoren und/oder Cytogene verwendet werden. Besonders bevorzugt zur Verwendung in der Kombinationstherapie sind HCV-RNA-Polymerasehemmer, HCV-Protease-Hemmer und/oder deren Analoga. Dabei kommen als antiviral wirksame Substanzen Interferon α, β, γ, Ω sowie andere Zytokine oder Amantadin, Brivudin, Cidofovir, Didanosin, Efavirenz, Famciclovir, Foscarnet, Ganciclovir, Indinavir, Lamivudin, Nelfinavir, Nevirapin, Oseltamivir, Ribavirin, Retonavir, Saquinavir, Stavudin, Valaciclovir, Zalcitabin, Zanamivir, Zidovudin in Betracht.When Particularly suitable in combination therapy have become antiviral effective substances proved. As antiviral active substances in the combination therapy can Nucleoside analogues, protease inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Pyrophosphate analogues, penetration inhibitors, neuraminidase inhibitors and / or cytogens are used. Especially preferred for use in combination therapy are HCV RNA polymerase inhibitors, HCV protease inhibitors and / or their Analogs. Here come as antiviral active substances interferon α, β, γ, Ω and others Cytokines or amantadine, brivudine, cidofovir, didanosine, efavirenz, Famciclovir, foscarnet, ganciclovir, indinavir, lamivudine, nelfinavir, Nevirapine, oseltamivir, ribavirin, retonavir, saquinavir, stavudine, Valaciclovir, zalcitabine, zanamivir, zidovudine.

Des weiteren ist die Verwendung in Kombination mit anderen TNF-hemmenden oder zytokinmodulierenden Medikamenten möglich. Die Verabreichung für die erfindungsgemäße Verwendung kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen. Die TNF-Hemmer, insbesondere Bupropion sowie dessen physiologisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Erosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte, insbesondere Formulierung mit Zeitgesteuerter Freisetzung. In ausgewählten Fällen kann es besonders bevorzugt sein, als pharmazeutische Zubereitung ein retadiert freisetzende Applikation mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines TNF-Hemmers, insbesondere des Bupropions einzusetzen. Der pharmakologisch wirksame Wirkstoff kann aber auch in einer schnell freisetzenden Formulierung als auch in einer Formulierung mit reduzierter, zeitgesteuerter Freisetzung eingebettet sein.Of Another is use in combination with other TNF inhibitors or cytokine modulating drugs. The administration for the use according to the invention can parenterally or preferably orally. The TNF inhibitors, in particular Bupropion and its physiologically acceptable salts, hydrates, solvates can in a known manner in the usual Formulations are transferred, which is liquid or solid formulations. Examples are tablets, Dragees, pills, capsules, granules, errosols, syrups, emulsions, Suspensions, juices, in particular, timed release formulation. In selected cases can it is particularly preferred as a pharmaceutical preparation Retarded release application with a therapeutically effective Use amount of a TNF inhibitor, in particular the bupropion. Of the But pharmacologically active ingredient can also be in a fast releasing formulation as well as in a formulation with reduced, be timed release embedded.

Die hier aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise als Füllstoffe Cellulosederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Bindemittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate) sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneimittelformulierung der gewünschten Eigenschaften benötigt werden. Dies können weiterhin sein, Schmiermittel (Magnesiumstearat), Sprengmittel (quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), Netzmittel (Natriumlaurylsulfat), Retardierungsmittel (Cellulosederivate, Polyacrylsäurederivate), Stabilisatoren, Aromen, Farbpigmente. Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethoden aus pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen herstellt und enthalten die HMG-CoA Reduktase Inhibitoren entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneimittelzubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispielhaft aufgeführte Hilfsstoffe in flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle (z. B. mittelkettige Triglyceride), Lösungsvermittler (Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (Polysorbart, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden. Dies können weiterhin sein viskositätserhöhende Mittel, pH-Wert verändernde Hilfsstoffe, Aromen, Antioxidantien, Stabilisationen und/oder Konservierungsmittel.The listed here Pharmaceutical preparations are prepared according to the general Standard procedure. Ingredients are those that are pharmaceutical accepted and physiologically harmless, for example as fillers Cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), sugars (eg. Lactose), sugar alcohols (eg mannitol, sorbitol), inorganic fillers (eg calcium phosphates), binders (eg polyvinylpyrrolidone, Gelatin, starch and cellulose derivatives) and all other adjuvants which are used for Preparation of drug formulation of the desired properties are needed. This can continue to be, lubricant (magnesium stearate), disintegrant (cross-linked Polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose), wetting agent (Sodium lauryl sulfate), retarding agents (cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), Stabilizers, flavors, color pigments. Become liquid formulations also according to standard methods from pharmaceutically used Excipients manufactures and contain the HMG-CoA reductase inhibitors either solved or suspended. Typical application volumes of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml. Exemplified auxiliaries in liquid formulations are: solvents (Water, alcohol, natural and synthetic oils (e.g. Medium chain triglycerides), solubilizers (glycerol, Glycol derivatives), wetting agents (polysorbent, sodium lauryl sulfate), as well as other auxiliaries used for the production of pharmaceutical Formulations of the desired Properties needed become. This can furthermore its viscosity-increasing agent, pH-changing Auxiliaries, flavors, antioxidants, stabilizers and / or preservatives.

Bupropion wird insbesondere in Dosierungen von 0,5 bis 1000 mg in den Formulierungen eingesetzt. Bevorzugt wird Bupropion in Dosierungen von 5 mg bis 150 mg eingesetzt, besonders bevorzugt sind Einheitsdosen von 50, 100 und 150 mg. Als besonders geeignet erweisen sich beschichtete Tabletten, die eine retadierte Freisetzung des Bupropionhydrochlorids zeigen, wobei solche Tabletten, insbesondere bei längeren Freisetzungszeiträumen, auch höhere als die oben angegebenen Mengen/Einheitsdosen enthalten können.Bupropion is especially in doses of 0.5 to 1000 mg in the formulations used. Bupropion is preferred in doses of 5 mg to 150 mg, more preferably unit doses of 50, 100 and 150 mg. Coated are particularly suitable Tablets containing a retarded release of bupropion hydrochloride such tablets, especially at longer release periods, also higher may contain as the above indicated amounts / unit doses.

Es wurde gefunden, dass Bupropion, insbesondere in den Dosierungen 100 und 150 mg in der Lage ist, die TNF-Produktion, deutlich zu inhibieren. Es wird angenommen, dass das Bupropion die TNF-Produktion über die Zunahmen der intrazellulären Katecholamine (Epinephrin, Dopamin) über einen cAMP-abhängigen Stoffwechselweg zu inhibieren vermag.It was found to bupropion, especially in the dosages 100 and 150 mg is capable of significantly increasing TNF production inhibit. Bupropion is believed to promote TNF production via the Increases in intracellular Catecholamines (epinephrine, dopamine) via a cAMP-dependent metabolic pathway can inhibit.

Claims

Use of bupropion or its phy biologically compatible salts for the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis C.

Use according to claim 1 for the preparation of a Drug for the treatment of chronic hepatitis C.

Use according to one of claims 1 or 2 for the preparation a drug used to treat hepatitis C viruses a genotype 1a, 1b, 2, 3 or 4-induced hepatitis C.

Use according to claim 3 for the preparation of a Drug for the treatment of hepatitis C virus with a Genotype 1a or 1b triggered Hepatitis C.

Use according to one of Claims 1 to 4, characterized that bupropion as a hydrate or alcoholate or in the form of a physiologically acceptable Salt or as a hydrate or alkoxide of this salt, as well as a mixture the same is used.

Use according to any one of claims 1 to 5 in a combination therapy with at least one other pharmacological against hepatitis C effective substance.

Use according to claim 6, characterized that used in the combination therapy antivirally active substances become.

Use according to claim 7, characterized as antiviral substances, nucleoside analogues, protease inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, pyrophosphate analogs, Penetration inhibitors or neuraminidase inhibitors used become.

Use according to claim 8, characterized that anti-virally active substances HCV RNA polymerase inhibitors, HCV protease inhibitors and / or their analogs are used.

Use according to one of claims 1 to 9, characterized that the drug is for peroral or parenteral administration suitable is.

Use according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the drug as a substance 5 to 150 mg Bupropion contains as hydrochloride.