DE102004062640B4 - Process for the synthesis of 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives - Google Patents

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Abstract

Verfahren zu Herstellung 2-arylsubstituierter beta-Aminosäurederivate, dadurch gekennzeichnet, daß
– 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen
– mit Arylboronsäuren
– in Gegenwart katalytischer Mengen eines Rhodium(I)salzes
– mit oder ohne Zusatz von chiralen oder achiralen Liganden
– in Mischungen aus organischen Lösungsmitteln und wäßrigen Puffern
– im pH-Bereich von pH5–pH10
– bei Temperaturen unter 80°C umgesetzt wird
– und die entstehenden Additionsprodukte in an sich bekannter Weise in 2-arylsubstituierte beta-Aminosäurederivate überführt werden.Process for the preparation of 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives, characterized in that
3,3-dimethoxy-1-nitro-propene
- with arylboronic acids
In the presence of catalytic amounts of a rhodium (I) salt
With or without the addition of chiral or achiral ligands
- In mixtures of organic solvents and aqueous buffers
- in the pH range of pH5-pH10
- Is reacted at temperatures below 80 ° C.
- And the resulting addition products are converted in a conventional manner in 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung 2-arylsubstituierter beta-Aminosäurederivate, die als Synthesebausteine für die Arzneimittelforschung und -industrie von Bedeutung sind.The The invention relates to a process for economical production 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives, as synthesis building blocks for the drug research and industry are important.

Einleitungintroduction

Das Grundgerüst von beta-Aminosäuren ist die 3-Aminopropansäure. Nach der Position der Seitenkette R unterscheidet man in 2-substituierte beta-Aminosäuren und 3-substituierte beta-Aminosäuren (1).The backbone of beta amino acids is 3-aminopropanoic acid. The position of side chain R is divided into 2-substituted beta-amino acids and 3-substituted beta-amino acids ( 1 ).

Figure 00010001
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Sowohl die 2-substituierten als auch die 3-substituierten beta-Aminosäuren enthalten ein Kohlenstoffatom (gekennzeichnet mit einem Stern), welches ein Chiralitätszentrum darstellt. Jede Verbindung kann daher in 2 unterschiedlichen Formen, sogenannten Enantiomeren, vorliegen, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten (2).Both the 2-substituted and the 3-substituted beta amino acids contain a carbon atom (marked with a star), which represents a center of chirality. Each compound can therefore exist in two different forms, so-called enantiomers, which behave like image and mirror image ( 2 ).

Figure 00020001
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Die Erfindung beschreibt einen neuen Weg zur Darstellung 2-substituierter beta-Aminosäurederivate, namentlich geschützter oder ungeschützter beta-Aminosäuren, beta-Aminoalkohole und beta-Aminoaldehyde, deren Seitenkette R einen aromatischen Rest darstellt. Zum einen können mit dem neuen Verfahren die racemischen Produkten (Verhältnis der Enantiomere = 1:1) sehr leicht hergestellt werden. Zum anderen bietet das Verfahren auch die Möglichkeit, ein Enantiomer im großen Überschuß gegenüber dem anderen Enantiomer herzustellen.The Invention describes a new way to represent 2-substituted beta-amino acid derivatives, namely protected or unprotected beta-amino acids, beta-amino alcohols and beta-amino aldehydes whose side chain R is an aromatic radical represents. For one thing with the new process the racemic products (ratio of Enantiomers = 1: 1) are very easily prepared. On the other hand offers the procedure also the possibility one enantiomer in large excess over the produce another enantiomer.

Anwendungapplication

Beta-Aminosäuren und deren Derivate sind eine für die medizinische Chemie sehr interessante Substanzklasse. Sie werden als Bestandteile in Naturstoffen mit antibiotischen, antifungalen, cytotoxischen und anderen pharmakologischen Eigenschaften gefunden. Die bekannteste medizinisch bedeutsame Klasse von beta-Aminosäurederivaten sind die beta-Lactame, welche als Antibiotika und Enzyminhibitoren wirken. Eine detaillierte Zusammenfassung zur Synthese und biologischen Aktivität von beta-Aminosäurederivaten ist publiziert (Eusebio Juaristi, Enantioselective synthesis of beta-amino acids, Wiley-VCH Inc., New York, 1997, ISBN 0-471-18627-9).Beta-amino acids and their derivatives are for the medical chemistry very interesting substance class. you will be as constituents in natural products with antibiotic, antifungal, cytotoxic and other pharmacological properties found. The best-known medically important class of beta-amino acid derivatives are the beta-lactams which act as antibiotics and enzyme inhibitors Act. A detailed summary of the synthesis and biological activity of beta amino acid derivatives is published (Eusebio Juaristi, Enantioselective synthesis of beta-amino acids, Wiley-VCH Inc., New York, 1997, ISBN 0-471-18627-9).

Von besonderem Interesse sind beta-Aminosäurederivate, deren Seitenketten aromatische Ringe mit pharmakologisch relevanten Substituenten enthalten. Eine breite Palette der 3-arylsubstituierten beta-Aminosäuren und deren Derivate ist bereits kommerziell verfügbar. Dagegen sind nur ganz wenige spezielle Vertreter der 2-arylsubstituierten beta-Aminosäurederivate auf dem Markt.From Of particular interest are beta-amino acid derivatives whose side chains contain aromatic rings with pharmacologically relevant substituents. A wide range of 3-aryl-substituted beta-amino acids and their derivatives are already commercially available. On the other hand are only completely a few special representatives of the 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives on the market.

Stand der TechnikState of the art

Ein besonders elegantes Verfahren zur Synthese von 2-alkylsubstituierten beta-Aminosäurederivaten stellt die Kupfer(I)-katalysierte konjugierte Addition von Dialkylzinkverbindungen an 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen dar (J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 3700–3701). Unter Verwendung chiraler Liganden fallen die Additionsprodukte in Ausbeuten von 58% bis 86% und mit Enantiomerenüberschüssen von 88% bis 98% an. Diese Additionsprodukte können dann in sehr guten Ausbeuten mittels einfacher Standardchemie in geschützte 2-alkylsubstituierte beta-Aminosäuren, – Aminoalkohole und -Aminoaldehyde umgewandelt werden, ohne daß die Integrität des Stereozentrums in Mitleidenschaft gezogen wird (3).A particularly elegant method for the synthesis of 2-alkyl-substituted beta-amino acid derivatives is the copper (I) -catalyzed conjugate addition of dialkylzinc compounds to 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 3700-3701). Using chiral ligands, the addition products are obtained in yields of 58% to 86% and with enantiomeric excesses of 88% to 98%. These addition products can then be converted into protected 2-alkyl-substituted beta-amino acids, amino alcohols and amino aldehydes in very good yields by simple standard chemistry without affecting the integrity of the stereocenter ( 3 ).

Figure 00040001
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Das Verfahren hat allerdings den entscheidenden Nachteil, daß damit die analogen 2-arylsubstituierten beta-Aminosäurederivate nicht wirtschaftlich hergestellt werden können, da entsprechende Diarylzinkverbindungen nur sehr schwer zugänglich sind.The However, the method has the major disadvantage that it the analogous 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives are not economical can be produced since corresponding Diarylzinkverbindungen are very difficult to access.

Zum Stand der Technik gehört weiterhin die Rhodium(I)katalysierte, teilweise auch enantioselektive, Addition von Arylboronsäuren an alpha-beta-ungesättigte Systeme wie ungesättigte Ester (z. B. J. Org. Chem. 2000, 65, 5951–5955.), Enone (z. B. J. Org. Chem. 2004, 69, 8045–8052.), Alkenylphosphonate (z. B. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11591–11592.) und auch Nitroolefine (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10716–10717.).To the State of the art belongs furthermore the rhodium (I) catalyzed, partly also enantioselective, addition of arylboronic acids at alpha-beta-unsaturated Systems such as unsaturated Esters (e.g., J. Org. Chem., 2000, 65, 5951-5955), Enone (e.g., J. Org. Chem. 2004, 69, 8045-8052.), Alkenylphosphonates (e.g., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11591-11592.) and also nitroolefins (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10716-10717.).

Eine Vielzahl von Arylboronsäuren sind kommerziell, auch im multi-Kilogrammaßstab, preiswert verfügbar.A Variety of arylboronic acids are commercially available, also on the multi-kilogram scale, inexpensive.

Aufgabetask

Es bestand deshalb die Aufgabe, eine breite Palette 2-arylsubstituierter beta-Aminosäurederivate wirtschaftlich aus Arylboronsäuren herzustellen.It It was therefore the task of a broad range of 2-arylsubstituierter beta-amino acid derivatives economically from arylboronic acids manufacture.

Lösungsolution

Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zu Herstellung 2-arylsubstituierter beta-Aminosäurederivate gelöst, bei dem

  • 1. 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen
  • 2. mit Arylboronsäuren
  • 3. in Gegenwart katalytischer Mengen eines Rhodium(I)salzes
  • 4. mit oder ohne chiralen oder achiralen Liganden
  • 5. in Mischungen aus organischen Lösungsmitteln und wäßrigen Puffern
  • 6. im pH-Bereich von 5–10
  • 7. bei Temperaturen < 80°C umgesetzt wird
  • 8. und die entstehenden Additionsprodukte in an sich bekannter Weise in 2-arylsubstituierte beta-Aminosäurederivate überführt werden (4).
This object is achieved by a process for preparing 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives, in which
  • 1. 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propene
  • 2. with arylboronic acids
  • 3. in the presence of catalytic amounts of a rhodium (I) salt
  • 4. with or without chiral or achiral ligands
  • 5. in mixtures of organic solvents and aqueous buffers
  • 6. in the pH range of 5-10
  • 7. is reacted at temperatures <80 ° C.
  • 8. and the resulting addition products are converted in a manner known per se into 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives ( 4 ).

Figure 00060001
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Beschreibungdescription

Die Rhodium(I)-katalysierte Addition von Arylboronsäuren an Nitroolefine ist nur einmalig beschrieben (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10716–10717.). Hier wurde ein einfaches acyclisches und mehrere einfache cyclische Nitroolefine mit verschiedenen Arylboronsäuren unter Anwendung eines Katalysators aus Acetylacetonatobis(ethylen)-rhodium(I) [Rh(acac)(C2H4)2] und dem Liganden BINAP in verschiedenen Gemischen aus organischen Lösungsmitteln und Wasser bei 100°C umgesetzt. Dabei fallen die Additionsprodukte in unterschiedlichen Ausbeuten von 5% bis 93% mit Enantiomerenüberschüssen von 37% bis 99% an.The rhodium (I) -catalyzed addition of arylboronic acids to nitroolefins has only been described once (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 10716-10717). Here, a simple acyclic and several simple cyclic nitroolefins with various arylboronic acids were prepared using a catalyst of acetylacetonato-bis (ethylene) rhodium (I) [Rh (acac) (C 2 H 4 ) 2 ] and the ligand BINAP in various mixtures of organic solvents and water at 100 ° C implemented. The addition products are obtained in different yields of 5% to 93% with enantiomeric excesses of 37% to 99%.

Wie festgestellt wurde, ist diese literaturbeschriebene Rhodium(I)-katalysierte Addition von Arylboronsäuren an Nitroolefine nicht auf das erfindungsgemäße Substrat 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen übertragbar. Läßt man 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen unter den angegebenen Reak tionsbedingungen mit Arylboronsäuren reagieren, so tritt bereits bei 80°C Zersetzung des sehr empfindlichen 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen ein. Nach einer Stunde bei 100°C ist dieses Substrat vollständig zersetzt. Bei Temperaturen unter 80°C ist das Substrat 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen zwar stabil, es findet aber keine Umsetzung zum gewünschten Additionsprodukt statt.As was determined, this literature described rhodium (I) -catalyzed Addition of arylboronic acids to nitroolefins not transferable to the substrate according to the invention 3,3-dimethoxy-1-nitro-propen. Are allowed 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene react with arylboronic acids under the reaction conditions indicated, so already occurs at 80 ° C Decomposition of the very sensitive 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene. After one hour at 100 ° C this substrate is complete decomposed. At temperatures below 80 ° C, the substrate is 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene indeed stable, but there is no conversion to the desired addition product instead.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Reaktion bei Temperaturen von nur 20–80°C geführt werden kann, wenn anstatt der Lösungsmittel-Wasser-Gemische eine Mischung aus organischem Lösungsmittel und einem wäßrigen Puffer verwendet wird. Bei diesen Temperaturen ist 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen stabil. Eine bevorzugter Temperaturbereich ist 40–70°C, höchst bevorzugt ist ein Temperaturbereich von 50–60°C.It was surprisingly found that the Reaction at temperatures of only 20-80 ° C can be performed, if instead the solvent-water mixtures a mixture of organic solvent and an aqueous buffer is used. At these temperatures is 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene stable. A preferred temperature range is 40-70 ° C, most preferred is a temperature range of 50-60 ° C.

Die Reaktion verläuft um so besser, je höher der pH-Wert des eingesetzten Puffers ist. Bei hohen pH-Werten > 8 wird allerdings zunehmend Zersetzung des auch sehr basenempfindlichen Substrates 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen beobachtet. Bei pH-Wert 5 wird die Reaktion bereits vollständig inhibiert. Ein bevorzugter pH-Bereich ist pH5–pH8, besonders bevorzugt ist der pH-Bereich pH7–pH8.The Reaction proceeds the better, the higher the pH of the buffer used is. At high pH values> 8, however increasingly decomposition of the very base-sensitive substrate Observed 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene. At pH 5, the Reaction already complete inhibited. A preferred pH range is pH5-pH8, more preferred the pH range pH7-pH8.

Bei der Reaktion entstehen equimolare Mengen Borsäure. Die Kapazität des eingesetzten Puffers muß daher entsprechend groß sein, damit der pH-Wert während der Reaktion stets durch den Puffer kontrolliert bleibt. Bei Reaktionsansätzen größer 0.1mol 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen ist es vorteilhaft, anstelle eines Puffers mit hoher Kapazität einen Puffer niedrigerer Kapazität einzusetzen und den pH-Wert durch pH-gesteuerten Zusatz einer wäßri gen Base zu kontrollieren. Eine vorteilhafte Base ist zum Beispiel Natriumcarbonatlösung.at The reaction produces equimolar amounts of boric acid. The capacity of the used Therefore, buffer must be correspondingly tall, thus the pH during the reaction always remains controlled by the buffer. For reaction mixtures greater than 0.1 mol It is advantageous to use 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene instead of a buffer with high capacity a lower capacity buffer to use and the pH by pH-controlled addition of a wäßri gene base to control. An advantageous base is, for example, sodium carbonate solution.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die teilweise Zersetzung von 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen bei hohen pH-Werten verhindert werden kann, indem organische Lösungsmittel verwendet werden, welche mit Wasser nicht mischbar sind, wie zum Beispiel Toluol, Benzol, Chloroform, tert-Butylmethylether und Essigsäureethylester. Vorzugsweise werden aromatische Kohlenwasserstoffe, höchstbevorzugt Toluol, eingesetzt.It has further been found that the partial decomposition of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene at high pH values can be prevented by using organic solvents which are immiscible with water, such as toluene, benzene, Chloroform, tert-butyl methyl ether and acetic acid methyl ester. Preferably, aromatic hydrocarbons, most preferably toluene, are used.

Die Art des eingesetzten Rhodium(I)-salzes hat Einfluß auf das Reaktionsergebnis. Überraschend ist der Befund, daß bei Einsatz von Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)dirhodium [RhCl(cod)]2 als Rhodium(I)-Salz unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen auf den Zusatz von Liganden völlig verzichtet werden kann. Dies ist für die Herstellung racemischer 2-arylsubstituierter beta-Aminosäuren besonders vorteilhaft, da die Kosten für den Einsatz von Liganden entfallen.The type of rhodium (I) salt used has an influence on the reaction result. Surprising is the finding that when using dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) dirhodium [RhCl (cod)] 2 as the rhodium (I) salt under the reaction conditions of the invention can be completely dispensed with the addition of ligands. This is particularly advantageous for the preparation of racemic 2-aryl-substituted beta-amino acids, since the costs for the use of ligands are eliminated.

Beim Einsatz chiraler Liganden hat die Art des eingesetzten Rhodium(I)-salzes einen Einfluß auf die zu erreichende Enantioselektivität. Als besonders vorteilhaft im Sinne hoher Enantioselektivitäten hat sich Dichlorotetracarbonyl-dirhodium [RhCl(CO)2]2 als Rhodium(I)-Salz erwiesen.When chiral ligands are used, the type of rhodium (I) salt used has an influence on the enantioselectivity to be achieved. Dichlorotetracarbonyl-dirhodium [RhCl (CO) 2 ] 2 has proven to be a particularly advantageous rhodium (I) salt in terms of high enantioselectivities.

Grundsätzlich kann als achiraler oder chiraler Ligand jeder, der Rhodium zu komplexieren vermag, geeignet sein. Besonders gut geeignet sind Liganden, die als Donoratom Phosphor enthalten, z. B.

  • • Phosphine, allgemeine Formel: R(1)R(2)R(3)P
  • • Phosphite, allgemeine Formel: R(1)R(2)R(3)P, R über O gebunden
  • • Phosphoramidite, allgemeine Formel: R(1)R(2)R(3)P, R über O, N gebunden
  • • alle anderen möglichen Kombinationen von R(1), R(2), R(3) die über C-, O- oder N- mit dem Phosphoratom verknüpft sind.
In principle, anyone capable of complexing rhodium may be suitable as the achiral or chiral ligand. Particularly suitable are ligands containing as donor atom phosphorus, z. B.
  • Phosphines, general formula: R (1) R (2) R (3) P
  • • Phosphites, general formula: R (1) R (2) R (3) P, R bonded via O.
  • • Phosphoramidites, general formula: R (1) R (2) R (3) P, R bonded via O, N
  • • all other possible combinations of R (1), R (2), R (3) linked to the phosphorus atom via C, O or N-.

Dabei können R(1), R(2), R(3) gemischt oder gleichartig = Alkyl, Isoalkyl, Alkenyl, Alkinyl bzw. cyclisch, Aryl jeweils substituiert oder unsubstituiert, sein.there can R (1), R (2), R (3) are mixed or identical = alkyl, isoalkyl, alkenyl, Alkynyl or cyclic, aryl in each case substituted or unsubstituted, be.

Für die enantioselektive Variante der erfindungsgemäßen Rhodium(I)-katalysierte Addition von Arylboronsäuren an 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen ist es wichtig, daß mindestens einer der Reste R ein Chiralitätselement enthält und enantiomerenrein vorliegt. Eine Auswahl geeigneter phosphorhaltiger Liganden stellt die folgende Übersicht dar (5, Ph = Phenylrest).For the enantioselective variant of the rhodium (I) -catalyzed addition of arylboronic acids according to the invention to 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene, it is important that at least one of the radicals R contains a chiral element and is enantiomerically pure. A selection of suitable phosphorus-containing ligands is the following overview ( 5 , Ph = phenyl radical).

Figure 00100001
Figure 00100001

Als katalytische Mengen von Rhodium(I)-Salz und Ligand werden vorzugsweise 0,1 mol%–10 mol%, mehr bevorzugt 0.1 mol%–5 mol%, höchst bevorzugt 0.1 mol%–2 mol% Rhodium(I)-Salz und, je nach Zahl der Koordinationsstellen des Liganden, entsprechend 0,1 mol%–20 mol%, mehr bevorzugt 0.1 mol%–10 mol%, höchst bevorzugt 0.1 mol%–4 mol% Ligand eingesetzt. Bei Reaktionsansätzen größer 1 mol 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen kann die Katalysatormenge auf bis zu 0,1 mol% reduziert werden. Bezüglich der Arylboronsäuren gibt es keine Restriktionen. Die Reaktion toleriert unter den erfindungsgemäßen Bedingungen eine breite Vielfalt an Arylboronsäuren.When catalytic amounts of rhodium (I) salt and ligand are preferred 0.1 mol% -10 mol%, more preferably 0.1 mol% -5 mol%, highest preferably 0.1 mol% -2 mol% rhodium (I) salt and, depending on the number of coordination sites of the ligand, corresponding to 0.1 mol% -20 mol%, more preferably 0.1 mol% -10 mol%, highest preferably 0.1 mol% -4 mol% ligand used. For reaction mixtures greater than 1 mol of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene The amount of catalyst can be reduced to as much as 0.1 mol%. In terms of the arylboronic acids there are no restrictions. The reaction tolerates under the conditions of the invention a wide variety of arylboronic acids.

Die folgende Tabelle 1 gibt eine Auswahl der durchgeführten Additionsreaktionen von Phenylboronsäure an 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen gemäß 4 an. Die Bezeichnung der Liganden bezieht sich auf 5. Tabelle 1 Rh-Salz Ligand Lösungsmittel Puffer Temperatur Zeit Umsatz ee-Wert [Rh(acac)(C2H4)2] L1 BINAP Dioxan, Toluol Wasser 100°C 3h 0% Zersetzung 0% [Rh(acac)(C2H4)2] L1 BINAP Dioxan, Toluol, DMF Wasser 70°C 10h 0% 0% [RhCl(cod)]2 14 Toluol Citrat pH 5 50°C 3.5h 0% 0% [RhCl(cod)]2 14 Toluol Citrat pH 6 50°C 3.5h 27% 0% [RhCl(cod)]2 14 Toluol Phosphat pH 7 50°C 3.5h 72% 0% [RhCl(cod)]2 14 Toluol Phosphat pH 8 50°C 3.5h 87% 0% [RhCl(cod)]2 kein Toluol Phosphat pH8 60°C 3h 100% 0% [Rh(acac)(CO)2] kein Toluol Phosphat pH8 60°C 4h 0% 0% [RhCl(cod)]2 14 Chloroform Phosphat pH 8 60°C 2h 57% 0% [RhCl(cod)]2 14 tert-Butylmethylether Phosphat pH 8 60°C 2h 40% 0% [RhCl(cod)]2 14 Essigsäureethylester Phosphat pH 8 60°C 2h 11% 0% [RhCl(cod)]2 15 Toluol Phosphat pH 8 60°C 4h 100% 15% [RhCl(cod)]2 L1 BINAP Toluol Phosphat pH 8 60°C 4h 68% 0% [RhCl(cod)]2 13 Toluol Phosphat pH 8 60°C 4h 50% 15% [RhCl(cod)]2 12 Toluol Phosphat pH 8 60°C 3h 95% 0% [RhCl(cod)]2 16 Toluol Phosphat pH 8 50°C 2h 100% 35% [RhCl(CO)2]2 16 Toluol Phosphat pH 8 50°C 4h 93% 77% The following Table 1 gives a selection of the performed addition reactions of phenylboronic acid to 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene according to 4 at. The name of the ligands refers to 5 , Table 1 Rh-salt ligand solvent buffer temperature Time sales ee [Rh (acac) (C 2 H 4 ) 2 ] L1 BINAP Dioxane, toluene water 100 ° C 3h 0% decomposition 0% [Rh (acac) (C 2 H 4 ) 2 ] L1 BINAP Dioxane, toluene, DMF water 70 ° C 10h 0% 0% [RhCl (cod)] 2 14 toluene Citrate pH 5 50 ° C 3.5h 0% 0% [RhCl (cod)] 2 14 toluene Citrate pH 6 50 ° C 3.5h 27% 0% [RhCl (cod)] 2 14 toluene Phosphate pH 7 50 ° C 3.5h 72% 0% [RhCl (cod)] 2 14 toluene Phosphate pH 8 50 ° C 3.5h 87% 0% [RhCl (cod)] 2 no toluene Phosphate pH8 60 ° C 3h 100% 0% [Rh (acac) (CO) 2 ] no toluene Phosphate pH8 60 ° C 4h 0% 0% [RhCl (cod)] 2 14 chloroform Phosphate pH 8 60 ° C 2h 57% 0% [RhCl (cod)] 2 14 tert-butyl methyl ether Phosphate pH 8 60 ° C 2h 40% 0% [RhCl (cod)] 2 14 ethyl acetate Phosphate pH 8 60 ° C 2h 11% 0% [RhCl (cod)] 2 15 toluene Phosphate pH 8 60 ° C 4h 100% 15% [RhCl (cod)] 2 L1 BINAP toluene Phosphate pH 8 60 ° C 4h 68% 0% [RhCl (cod)] 2 13 toluene Phosphate pH 8 60 ° C 4h 50% 15% [RhCl (cod)] 2 12 toluene Phosphate pH 8 60 ° C 3h 95% 0% [RhCl (cod)] 2 16 toluene Phosphate pH 8 50 ° C 2h 100% 35% [RhCl (CO) 2 ] 2 16 toluene Phosphate pH 8 50 ° C 4h 93% 77%

Umsatz bestimmt mittels GC-MS

  • ee-Wert bestimmt mittels Kapillarelektrophorese
  • [RhCl(cod)]2 Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)dirhodium
  • [RhCl(CO)2]2 Dichloro-tetracarbonyl-dirhodium
  • [Rh(acac) (C2H4)2] Acetylacetonato-bis(ethylen)rhodium(I)
  • [Rh(acac)(CO)2] Acetylacetonato-bis(carbonyl)rhodium(I)
Sales determined by GC-MS
  • ee value determined by capillary electrophoresis
  • [RhCl (cod)] 2 Dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) dirhodium
  • [RhCl (CO) 2 ] 2 dichloro-tetracarbonyl-dirhodium
  • [Rh (acac) (C 2 H 4 ) 2 ] acetylacetonato bis (ethylene) rhodium (I)
  • [Rh (acac) (CO) 2 ] acetylacetonato bis (carbonyl) rhodium (I)

Wie dieAs the

Tabelle 1 zeigt, sind in guter Ausbeute problemlos hohe Enantioselektivitäten erreichbar.table 1 shows that high enantioselectivities can be achieved without problems in good yield.

Ausführungsbeispieleembodiments

Ausführungsbeispiel 1embodiment 1

([RhCl(cod)]2, achiraler Ligand L4)([RhCl (cod)] 2 , achiral ligand L4)

Eine Lösung aus 24,2 mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)dirhodium (0,049 mmol) und 40,5 mg Bis-(diphenylphosphino)butan (0,094 mmol) in 12 ml entgastem Toluol wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 348 mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (2,36 mmol) gegeben. 3 ml dieser Reaktionsmischung werden abgenommen, mit 100 mg Phenylboronsäure (0,82 mmol) und 3 ml 1 molarem Natriumphosphatpuffer von pH8 versetzt und 3,5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 50°C erhitzt. Laut GC-MS 87% Umsatz. Als Nebenprodukte sind geringe Mengen Biphenyl und Phenol identifizierbar. Das Produkt kann durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluent Essigsäureethylester:Petrolether 1:7) isoliert werden. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 3,39 ppm (s, 3H); 3,42 ppm (s, 3H); 3,85 ppm (m, 1H); 4,51 ppm (d, 1H); 4,73 ppm (dd, 1H); 4,91 ppm (dd, 1H); 7,29–7,42ppm (m, 5H).A solution of 24.2 mg dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) dirhodium (0.049 mmol) and 40.5 mg bis (diphenylphosphino) butane (0.094 mmol) in 12 ml degassed toluene is stirred for 20 min at room temperature. To this solution is added 348 mg of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene (2.36 mmol). 3 ml of this reaction mixture are taken off, treated with 100 mg of phenylboronic acid (0.82 mmol) and 3 ml of 1 molar sodium phosphate buffer of pH 8 and heated to 50 ° C under nitrogen atmosphere for 3.5 hours. According to GC-MS 87% sales. Small amounts of biphenyl and phenol can be identified as by-products. The product can be isolated by column chromatography (silica gel, eluent ethyl acetate: petroleum ether 1: 7). 1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.39 ppm (s, 3H); 3.42 ppm (s, 3H); 3.85 ppm (m, 1H); 4.51 ppm (d, 1H); 4.73 ppm (dd, 1H); 4.91 ppm (dd, 1H); 7.29-7.42ppm (m, 5H).

Ausführungsbeispiel 2embodiment 2

([RhCl(cod)]2, achiraler Ligand L4)([RhCl (cod)] 2 , achiral ligand L4)

Eine Mischung aus 8 mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)dirhodium (0,032 mmol), 13 mg Bis-(diphenylphosphino)-butan (0,030 mmol) und 150 mg Phenylboronsäure (1,23 mmol) wird mit 4 ml Chloroform versetzt und 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung werden 116 mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (0,788 mmol) und je 2 ml Wasser und 2 ml 1 molarer Natriumphosphatpuffer von pH8 gegeben. Es wird 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 60°C erhitzt. Laut GC-MS 57% Umsatz.A Mixture of 8 mg dichloro-di (1,5-cyclooctadiene) dirhodium (0,032 mmol), 13 mg of bis (diphenylphosphino) butane (0.030 mmol) and 150 mg of phenylboronic acid (1.23 mmol) is added 4 ml of chloroform and 5 min at room temperature touched. 116 mg of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene are added to this reaction mixture (0.788 mmol) and 2 ml each of water and 2 ml of 1 molar sodium phosphate buffer given by pH8. It is heated to 60 ° C under nitrogen atmosphere for 2 hours. According to GC-MS 57% sales.

Ausführungsbeispiel 3embodiment 3

([RhCl(cod)]2, kein Ligand)([RhCl (cod)] 2 , no ligand)

Zu einer Lösung aus 9,2 mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)-dirhodium (0,037 mmol) in 6 ml entgastem Toluol werden 150 mg Phenylboronsäure (1,23 mmol) und 116 mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (0,79 mmol) gegeben. Die Suspension wird mit je 2 ml entgastem Wasser und 1 molarem Natriumphosphatpuffer von pH8 versetzt und 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 60°C erhitzt. Laut GC-MS 100 Umsatz.To a solution from 9.2 mg of dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) -dirhodium (0.037 mmol) in 6 ml of degassed toluene, 150 mg of phenylboronic acid (1.23 mmol) and 116 mg of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene (0.79 mmol). The suspension is washed with 2 ml of degassed water and 1 molar sodium phosphate buffer of pH 8 and heated to 60 ° C for 3 hours under a nitrogen atmosphere. According to GC-MS 100 sales.

Ausführungsbeispiel 4embodiment 4

([RhCl(cod)]2, chiraler Ligand L5)([RhCl (cod)] 2 , chiral ligand L5)

Eine Lösung aus 8,7 mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)dirhodium (0,0176 mmol) und 22,3 mg (S, S)-Chiraphos (0,052 mmol) in 2 ml entgastem Toluol wird 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Rhodiumkomplex als orangefarbene Feststoff teilweise aus. Es werden 104 mg Phenylboronsäure (0,85 mmol), je 1 ml Wasser und 1 molarer Natriumphosphatpuffer von pH8, sowie eine Lösung von 87 mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (0,591 mmol) und 75 Mikroliter Xylol (als interner Standard) in 3 ml Toluol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Laut GC-MS 100% Umsatz. Der Enantiomerenüberschuß beträgt 15% (per Kapillarzonenelektrophorese).A solution from 8.7 mg dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) dirhodium (0.0176 mmol) and 22.3 mg of (S, S) -chiraphos (0.052 mmol) in 2 ml of degassed toluene is 1 hour at 80 ° C heated. On cooling The rhodium complex partially crystallizes as an orange solid out. There are 104 mg of phenylboronic acid (0.85 mmol), 1 ml of water and 1 molar sodium phosphate buffer of pH 8, as well as a solution of 87 mg of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene (0.591 mmol) and 75 microliter Xylene (as an internal standard) in 3 ml of toluene. The reaction mixture is 4 hours at 60 ° C heated. According to GC-MS 100% sales. The enantiomeric excess is 15% (per Capillary zone electrophoresis).

Ausführungsbeispiel 5embodiment 5

([RhCl(cod)]2, chiraler Ligand L6)([RhCl (cod)] 2 , chiral ligand L6)

Eine Lösung aus 9,2 mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)dirhodium (0,018 mmol) und 45,4 mg Ligand L6 (entsprechend 5) (0,0496 mmol) in 4 ml Toluol wird unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden auf 60°C erhitzt und anschließend auf 50°C abgekühlt. Es werden 150 mg Phenylboronsäure (1,23 mmol), je 2 ml Wasser und 1 molarer Natriumphosphatpuffer von pH8, sowie 116 mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (0,788 mmol) und 100 Mikroliter Xylol (als interner Standard) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Laut GC-MS 100% Umsatz. Der Enantiomerenüberschuß beträgt 35% (per Kapillarzonenelektrophorese).A solution of 9.2 mg of dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) dirhodium (0.018 mmol) and 45.4 mg of ligand L6 (corresponding to 5 ) (0.0496 mmol) in 4 ml of toluene is heated under nitrogen atmosphere for 1.5 hours at 60 ° C and then cooled to 50 ° C. There are 150 mg of phenylboronic acid (1.23 mmol), 2 ml each of what and 1 molar sodium phosphate buffer of pH 8, as well as 116 mg of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene (0.788 mmol) and 100 microliters of xylene (as internal standard). The reaction mixture is heated to 50 ° C for 2 hours. According to GC-MS 100% sales. The enantiomeric excess is 35% (by capillary zone electrophoresis).

Ausführungsbeispiel 6embodiment 6

([RhCl(CO)2]2, chiraler Ligand L6)([RhCl (CO) 2 ] 2 , chiral ligand L6)

Eine Lösung aus 7,2 mg Dichloro-tetracarbonyl-dirhodium (0,0185 mmol) und 45,6 mg Ligand L6 (entsprechend 5) (0,0498 mmol) in 4 ml Toluol wird unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden auf 60°C erhitzt und anschließend auf 50°C abgekühlt. Es werden 150 mg Phenylboronsäure (1,23 mmol), je 2 ml Wasser und 1 molarer Natriumphosphatpuffer von pH8, sowie 116 mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (0,788 mmol) und 100 Mikroliter Xylol (als interner Stan dard) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf 50°C erhitzt. Laut GC-MS 93% Umsatz. Der Enantiomerenüberschuß beträgt 77% (per Kapillarzonenelektrophorese).A solution of 7.2 mg of dichloro-tetracarbonyl-dirhodium (0.0185 mmol) and 45.6 mg of ligand L6 (corresponding to 5 ) (0.0498 mmol) in 4 ml of toluene is heated under nitrogen atmosphere for 1.5 hours at 60 ° C and then cooled to 50 ° C. There are 150 mg of phenylboronic acid (1.23 mmol), 2 ml of water and 1 molar sodium phosphate buffer of pH8, and 116 mg of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propen (0.788 mmol) and 100 microliters of xylene (as internal Stan dard ) was added. The reaction mixture is heated to 50 ° C for 4 hours. According to GC-MS 93% sales. The enantiomeric excess is 77% (by capillary zone electrophoresis).

Claims (16)

Verfahren zu Herstellung 2-arylsubstituierter beta-Aminosäurederivate, dadurch gekennzeichnet, daß – 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen – mit Arylboronsäuren – in Gegenwart katalytischer Mengen eines Rhodium(I)salzes – mit oder ohne Zusatz von chiralen oder achiralen Liganden – in Mischungen aus organischen Lösungsmitteln und wäßrigen Puffern – im pH-Bereich von pH5–pH10 – bei Temperaturen unter 80°C umgesetzt wird – und die entstehenden Additionsprodukte in an sich bekannter Weise in 2-arylsubstituierte beta-Aminosäurederivate überführt werden.Process for preparing 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives, characterized in that - 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene - with arylboronic - in the presence of catalytic amounts of a rhodium (I) salt - with or without the addition of chiral or achiral ligands - Is reacted in mixtures of organic solvents and aqueous buffers - in the pH range of pH5-pH10 - at temperatures below 80 ° C - and the resulting addition products are converted in a conventional manner in 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytischen Mengen an Rhodium(I)-salz 0,1 mol% bis zu 10 mol% und an Ligand 0,1 mol% bis zu 20 mol% betragen.Method according to claim 1, characterized in that that the catalytic amounts of rhodium (I) salt 0.1 mol% up to 10 mol% and ligand 0.1 mol% to 20 mol%. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytischen Mengen an Rhodium(I)-salz 0,1 mol% bis zu 5 mol% und an Ligand 0,1 mol% bis zu 10 mol% betragen.Method according to Claims 1 and 2, characterized that the catalytic amounts of rhodium (I) salt 0.1 mol% to 5 mol% and at ligand 0.1 mol% up to 10 mol%. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytischen Mengen an Rhodium(I)-salz 0,1 mol% bis zu 2 mol% und an Ligand 0,1 mol% bis zu 4 mol% betragen.Method according to Claims 1 to 3, characterized that the catalytic amounts of rhodium (I) salt 0.1 mol% to 2 mol% and ligand 0.1 mol% up to 4 mol%. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Rhodium(I)-salz Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)-dirhodium [RhCl(cod)]2 eingesetzt wird.Method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that is used as the rhodium (I) salt dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) -dirhodium [RhCl (cod)] 2 . Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß kein chiraler oder achiraler Ligand eingesetzt wird.Method according to Claims 1 to 5, characterized that no chiral or achiral ligand is used. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Rhodium(I)-salz Dichloro-tetracarbonyl-dirhodium [RhCl(CO)2]2 eingesetzt wird.Method according to one or more of claims 1 to 6, characterized in that as the rhodium (I) salt dichloro-tetracarbonyl-dirhodium [RhCl (CO) 2 ] 2 is used. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzten Liganden als Donoratom Phosphor enthalten.Method according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that the used ligands as donor atom phosphorus. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel solche eingesetzt werden, die sich nicht mit Wasser mischen.Method according to one or more of claims 1 to 8, characterized in that as solvent those are used that do not mix with water. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden.Method according to one or more of claims 1 to 9, characterized in that as solvent aromatic hydrocarbons are used. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Toluol eingesetzt wird.Method according to one or more of claims 1 to 10, characterized in that as solvent Toluene is used. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Bereich pH5 bis pH8 ist.Method according to one or more of claims 1 to 11, characterized in that the pH range is pH5 to pH8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Bereich pH7 bis pH8 ist.Method according to one or more of claims 1 to 12, characterized in that the pH range pH7 to pH8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen +20 und +80°C durchgeführt wird.Method according to one or more of claims 1 to 13, characterized in that the Reaction at temperatures between +20 and + 80 ° C is performed. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen +40 und +70°C durchgeführt wird.Method according to one or more of claims 1 to 14, characterized in that the Reaction at temperatures between +40 and + 70 ° C is performed. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen +50 und +60°C durchgeführt wird.Method according to one or more of claims 1 to 15, characterized in that the Reaction at temperatures between +50 and + 60 ° C is performed.
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