DE102004062640A1 - Preparation of 2-aryl substituted beta-amino acid derivative comprises reacting 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene with arylboronic acid in the presence of rhodium(I) salt in mixture from organic solvents and aqueous buffers and converting - Google Patents
Preparation of 2-aryl substituted beta-amino acid derivative comprises reacting 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene with arylboronic acid in the presence of rhodium(I) salt in mixture from organic solvents and aqueous buffers and converting Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung 2-arylsubstituierter beta-Aminosäurederivate, die als Synthesebausteine für die Arzneimittelforschung und -industrie von Bedeutung sind.The The invention relates to a process for economical production 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives, as synthesis building blocks for the drug research and industry are important.
Einleitungintroduction
Das
Grundgerüst
von beta-Aminosäuren
ist die 3-Aminopropansäure. Nach
der Position der Seitenkette R unterscheidet man in 2-substituierte
beta-Aminosäuren
und 3-substituierte beta-Aminosäuren (
Sowohl
die 2-substituierten als auch die 3-substituierten beta-Aminosäuren enthalten
ein Kohlenstoffatom (gekennzeichnet mit einem Stern), welches ein
Chiralitätszentrum
darstellt. Jede Verbindung kann daher in 2 unterschiedlichen Formen,
sogenannten Enantiomeren, vorliegen, die sich wie Bild und Spiegelbild
verhalten (
Die Erfindung beschreibt einen neuen Weg zur Darstellung 2-substituierter beta-Aminosäurederivate, namentlich geschützter oder ungeschützter beta-Aminosäuren, beta-Aminoalkohole und beta-Aminoaldehyde, deren Seitenkette R einen aromatischen Rest darstellt. Zum einen können mit dem neuen Verfahren die racemischen Produkten (Verhältnis der Enantiomere = 1:1) sehr leicht hergestellt werden. Zum anderen bietet das Verfahren auch die Möglichkeit, ein Enantiomer im großen Überschuß gegenüber dem anderen Enantiomer herzustellen.The Invention describes a new way to represent 2-substituted beta-amino acid derivatives, namely protected or unprotected beta-amino acids, beta-amino alcohols and beta-amino aldehydes whose side chain R is an aromatic radical represents. For one thing with the new process the racemic products (ratio of Enantiomers = 1: 1) are very easily prepared. On the other hand offers the procedure also the possibility one enantiomer in large excess over the produce another enantiomer.
Anwendungapplication
Beta-Aminosäuren und deren Derivate sind eine für die medizinische Chemie sehr interessante Substanzklasse. Sie werden als Bestandteile in Naturstoffen mit antibiotischen, antifungalen, cytotoxischen und anderen pharmakologischen Eigenschaften gefunden. Die bekannteste medizinisch bedeutsame Klasse von beta-Aminosäurederivaten sind die beta-Lactame, welche als Antibiotika und Enzyminhibitoren wirken. Eine detaillierte Zusammenfassung zur Synthese und biologischen Aktivität von beta-Aminosäurederivaten ist publiziert (Eusebio Juaristi, Enantioselective synthesis of beta-amino acids, Wiley-VCH Inc., New York, 1997, ISBN 0-471-18627-9).Beta-amino acids and their derivatives are for the medical chemistry very interesting substance class. you will be as constituents in natural products with antibiotic, antifungal, cytotoxic and other pharmacological properties found. The best-known medically important class of beta-amino acid derivatives are the beta-lactams which act as antibiotics and enzyme inhibitors Act. A detailed summary of the synthesis and biological activity of beta amino acid derivatives is published (Eusebio Juaristi, Enantioselective synthesis of beta-amino acids, Wiley-VCH Inc., New York, 1997, ISBN 0-471-18627-9).
Von besonderem Interesse sind beta-Aminosäurederivate, deren Seitenketten aromatische Ringe mit pharmakologisch relevanten Substituenten enthalten. Eine breite Palette der 3-arylsubstituierten beta-Aminosäuren und deren Derivate ist bereits kommerziell verfügbar. Dagegen sind nur ganz wenige spezielle Vertreter der 2-arylsubstituierten beta-Aminosäurederivate auf dem Markt.From Of particular interest are beta-amino acid derivatives whose side chains contain aromatic rings with pharmacologically relevant substituents. A wide range of 3-aryl-substituted beta-amino acids and their derivatives are already commercially available. On the other hand are only completely a few special representatives of the 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives on the market.
Ein
besonders elegantes Verfahren zur Synthese von 2-alkylsubstituierten beta-Aminosäurederivaten stellt
die Kupfer(I)-katalysierte konjugierte Addition von Dialkylzinkverbindungen
an 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen dar (J.Am.Chem.Soc., 2003,125, 3700–3701).
Unter Verwendung chiraler Liganden fallen die Additionsprodukte
in Ausbeuten von 58% bis 86% und mit Enantiomerenüberschüssen von
88% bis 98% an. Diese Additionsprodukte können dann in sehr guten Ausbeuten
mittels einfacher Standardchemie in geschützte 2-alkylsubstituierte beta-Aminosäuren, -Aminoalkohole
und -Aminoaldehyde umgewandelt werden, ohne daß die Integrität des Stereozentrums
in Mitleidenschaft gezogen wird (
Das Verfahren hat allerdings den entscheidenden Nachteil, daß damit die analogen 2-arylsubstituierten beta-Aminosäurederivate nicht wirtschaftlich hergestellt werden können, da entsprechende Diarylzinkverbindungen nur sehr schwer zugänglich sind.The However, the method has the major disadvantage that it the analogous 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives are not economical can be produced since corresponding Diarylzinkverbindungen are very difficult to access.
Zum Stand der Technik gehört weiterhin die Rhodium(I)-katalysierte, teilweise auch enantioselektive, Addition von Arylboronsäuren an alpha-beta-ungesättigte Systeme wie ungesättigte Ester (z.B. J.Org.Chem. 2000, 65, 5951–5955.), Enone (z.B. J.Org.Chem. 2004, 69, 8045–8052.), Alkenylphosphonate (z.B. J.Am.Chem.Soc. 1999, 121, 11591–11592.) und auch Nitroolefine (J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 10716–10717.).To the State of the art belongs furthermore the rhodium (I) -catalyzed, sometimes also enantioselective, addition of arylboronic acids alpha-beta-unsaturated Systems such as unsaturated Esters (e.g., J. Org. Chem 2000, 65, 5951-5955), Enone (e.g., J. Org. 2004, 69, 8045-8052.), Alkenyl phosphonates (e.g., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 11591-11592.) and also nitroolefins (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 10716-10717.).
Eine Vielzahl von Arylboronsäuren sind kommerziell, auch im multi-Kilogrammaßstab, preiswert verfügbar.A Variety of arylboronic acids are commercially available, also on the multi-kilogram scale, inexpensive.
Es bestand deshalb die Aufgabe, eine breite Palette 2-arylsubstituierter beta-Aminosäurederivate wirtschaftlich aus Arylboronsäuren herzustellen.It It was therefore the task of a broad range of 2-arylsubstituierter beta-amino acid derivatives economically from arylboronic acids manufacture.
Lösungsolution
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zu Herstellung 2-arylsubstituierter beta-Aminosäurederivate gelöst, bei dem
- 1. 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen
- 2. mit Arylboronsäuren
- 3. in Gegenwart katalytischer Mengen eines Rhodium(I)-salzes
- 4. mit oder ohne chiralen oder achiralen Liganden
- 5. in Mischungen aus organischen Lösungsmitteln und wäßrigen Puffern
- 6. im pH-Bereich von 5–10
- 7. bei Temperaturen <80°C umgesetzt wird
- 8. und die entstehenden Additionsprodukte in an sich bekannter
Weise in 2-arylsubstituierte beta-Aminosäurederivate überführt werden
(
4 ).
- 1. 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propene
- 2. with arylboronic acids
- 3. in the presence of catalytic amounts of a rhodium (I) salt
- 4. with or without chiral or achiral ligands
- 5. in mixtures of organic solvents and aqueous buffers
- 6. in the pH range of 5-10
- 7. is reacted at temperatures <80 ° C.
- 8. and the resulting addition products are converted in a manner known per se into 2-aryl-substituted beta-amino acid derivatives (
4 ).
Beschreibungdescription
Die Rhodium(I)-katalysierte Addition von Arylboronsäuren an Nitroolefine ist nur einmalig beschrieben (J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 10716–10717.). Hier wurde ein einfaches acyclisches und mehrere einfache cyclische Nitroolefine mit verschiedenen Arylboronsäuren unter Anwendung eines Katalysators aus Acetylacetonatobis(ethylen)-rhodium(I) [Rh(acac)(C2H4)2] und dem Liganden BINAP in verschiedenen Gemischen aus organischen Lösungsmitteln und Wasser bei 100°C umgesetzt. Dabei fallen die Additionsprodukte in unterschiedlichen Ausbeuten von 5% bis 93% mit Enantiomerenüberschüssen von 37% bis 99% an.The rhodium (I) -catalyzed addition of arylboronic acids to nitroolefins has only been described once (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 10716-10717). Here, a simple acyclic and several simple cyclic nitroolefins with various arylboronic acids were prepared using a catalyst of acetylacetonato-bis (ethylene) rhodium (I) [Rh (acac) (C 2 H 4 ) 2 ] and the ligand BINAP in various mixtures of organic solvents and water at 100 ° C implemented. The addition products are obtained in different yields of 5% to 93% with enantiomeric excesses of 37% to 99%.
Wie festgestellt wurde, ist diese literaturbeschriebene Rhodium(I)-katalysierte Addition von Arylboronsäuren an Nitroolefine nicht auf das erfindungsgemäße Substrat 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen übertragbar. Läßt man 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen unter den angegebenen Reak tionsbedingungen mit Arylboronsäuren reagieren, so tritt bereits bei 80°C Zersetzung des sehr empfindlichen 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen ein. Nach einer Stunde bei 100°C ist dieses Substrat vollständig zersetzt. Bei Temperaturen unter 80°C ist das Substrat 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen zwar stabil, es findet aber keine Umsetzung zum gewünschten Additionsprodukt statt.As was determined, this literature described rhodium (I) -catalyzed Addition of arylboronic acids to nitroolefins not transferable to the substrate according to the invention 3,3-dimethoxy-1-nitro-propen. Are allowed 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene react with arylboronic acids under the reaction conditions indicated, so already occurs at 80 ° C Decomposition of the very sensitive 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene. After one hour at 100 ° C this substrate is complete decomposed. At temperatures below 80 ° C, the substrate is 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene indeed stable, but there is no conversion to the desired addition product instead.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Reaktion bei Temperaturen von nur 20–80°C geführt werden kann, wenn anstatt der Lösungsmittel-Wasser-Gemische eine Mischung aus organischem Lösungsmittel und einem wäßrigen Puffer verwendet wird. Bei diesen Temperaturen ist 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen stabil. Eine bevorzugter Temperaturbereich ist 40–70°C, höchst bevorzugt ist ein Temperaturbereich von 50–60°C.It was surprisingly found that the Reaction at temperatures of only 20-80 ° C can be performed, if instead the solvent-water mixtures a mixture of organic solvent and an aqueous buffer is used. At these temperatures is 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene stable. A preferred temperature range is 40-70 ° C, most preferred is a temperature range of 50-60 ° C.
Die Reaktion verläuft um so besser, je höher der pH-Wert des eingesetzten Puffers ist. Bei hohen pH-Werten >8 wird allerdings zunehmend Zersetzung des auch sehr basenempfindlichen Substrates 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen beobachtet. Bei pH-Wert 5 wird die Reaktion bereits vollständig inhibiert. Ein bevorzugter pH-Bereich ist pH5–pH8, besonders bevorzugt ist der pH-Bereich pH7–pH8. Bei der Reaktion entstehen equimolare Mengen Borsäure. Die Kapazität des eingesetzten Puffers muß daher entsprechend groß sein, damit der pH-Wert während der Reaktion stets durch den Puffer kontrolliert bleibt. Bei Reaktionsansätzen größer 0.1mol 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen ist es vorteilhaft, anstelle eines Puffers mit hoher Kapazität einen Puffer niedrigerer Kapazität einzusetzen und den pH-Wert durch pH-gesteuerten Zusatz einer wäßri gen Base zu kontrollieren. Eine vorteilhafte Base ist zum Beispiel Natriumcarbonatlösung.The Reaction proceeds the better, the higher the pH of the buffer used is. At high pH values> 8, however, it is increasing Decomposition of the very base-sensitive substrate 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene observed. At pH 5, the reaction is already completely inhibited. A preferred pH range is pH5-pH8, more preferred the pH range pH7-pH8. The reaction produces equimolar amounts of boric acid. The capacity the buffer used must therefore be correspondingly tall, thus the pH during the reaction always remains controlled by the buffer. For reaction mixtures greater than 0.1 mol It is advantageous to use 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene instead of one High capacity buffer a lower capacity buffer to use and the pH by pH-controlled addition of a wäßri gene base to control. An advantageous base is, for example, sodium carbonate solution.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die teilweise Zersetzung von 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen bei hohen pH-Werten verhindert werden kann, indem organische Lösungsmittel verwendet werden, welche mit Wasser nicht mischbar sind, wie zum Beispiel Toluol, Benzol, Chloroform, tert-Butylmethylether und Essigsäureethylester. Vorzugsweise werden aromatische Kohlenwasserstoffe, höchstbevorzugt Toluol, eingesetzt.It was further found that the partial decomposition of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene at high pH levels can be prevented by adding organic solvents used, which are immiscible with water, such as Example toluene, benzene, chloroform, tert-butyl methyl ether and ethyl acetate. Preferably, aromatic hydrocarbons are most preferred Toluene, used.
Die Art des eingesetzten Rhodium(I)-salzes hat Einfluß auf das Reaktionsergebnis. Überraschend ist der Befund, daß bei Einsatz von Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)-dirhodium [RhCl(cod)]2 als Rhodium(I)-Salz unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen auf den Zusatz von Liganden völlig verzichtet werden kann. Dies ist für die Herstellung racemischer 2-arylsubstituierter beta-Aminosäuren besonders vorteilhaft, da die Kosten für den Einsatz von Liganden entfallen.The type of rhodium (I) salt used has an influence on the reaction result. Surprising is the finding that when using dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) -dirhodium [RhCl (cod)] 2 as rhodium (I) salt under the reaction conditions of the invention can be completely dispensed with the addition of ligands. This is particularly advantageous for the preparation of racemic 2-aryl-substituted beta-amino acids, since the costs for the use of ligands are eliminated.
Beim Einsatz chiraler Liganden hat die Art des eingesetzten Rhodium(I)-salzes einen Einfluß auf die zu erreichende Enantioselektivität. Als besonders vorteilhaft im Sinne hoher Enantioselektivitäten hat sich Dichlorotetracarbonyl-dirhodium [RhCl(CO)2]2 als Rhodium(I)-Salz erwiesen.When chiral ligands are used, the type of rhodium (I) salt used has an influence on the enantioselectivity to be achieved. Dichlorotetracarbonyl-dirhodium [RhCl (CO) 2 ] 2 has proven to be a particularly advantageous rhodium (I) salt in terms of high enantioselectivities.
Grundsätzlich kann als achiraler oder chiraler Ligand jeder, der Rhodium zu komplexieren vermag, geeignet sein. Besonders gut geeignet sind Liganden, die als Donoratom Phosphor enthalten, z.B.
- • Phosphine, allgemeine Formel: R(1)R(2)R(3)P
- • Phosphite, allgemeine Formel: R(1)R(2)R(3)P, R über O gebunden
- • Phosphoramidite, allgemeine Formel: R(1)R(2)R(3)P, R über O, N gebunden
- • alle anderen möglichen Kombinationen von R(1), R(2), R(3) die über C-, O- oder N- mit dem Phosphoratom verknüpft sind.
- Phosphines, general formula: R (1) R (2) R (3) P
- • Phosphites, general formula: R (1) R (2) R (3) P, R bonded via O.
- • Phosphoramidites, general formula: R (1) R (2) R (3) P, R bonded via O, N
- • all other possible combinations of R (1), R (2), R (3) linked to the phosphorus atom via C, O or N-.
Dabei können R(1), R(2), R(3) gemischt oder gleichartig = Alkyl, Isoalkyl, Alkenyl, Alkinyl bzw. cyclisch, Aryl jeweils substituiert oder unsubstituiert, sein.there can R (1), R (2), R (3) are mixed or identical = alkyl, isoalkyl, alkenyl, Alkynyl or cyclic, aryl in each case substituted or unsubstituted, be.
Für die enantioselektive
Variante der erfindungsgemäßen Rhodium(I)-katalysierte
Addition von Arylboronsäuren
an 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen ist es wichtig, daß mindestens
einer der Reste R ein Chiralitätselement
enthält
und enantiomerenrein vorliegt. Eine Auswahl geeigneter phosphorhaltiger
Liganden stellt die folgende Übersicht
dar (
Als katalytische Mengen von Rhodium(I)-Salz und Ligand werden vorzugsweise 0,1mol%–10mol%, mehr bevorzugt 0.1mol%–5mol%, höchst bevorzugt 0.1mol%–2mol% Rhodium(I)-Salz und, je nach Zahl der Koordinationsstellen des Liganden, entsprechend 0,1mol%–20mol%, mehr bevorzugt 0.1mol%–10mol%, höchst bevorzugt 0.1mol%–4mol% Ligand eingesetzt. Bei Reaktionsansätzen größer 1mol 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen kann die Katalysatormenge auf bis zu 0,1 mol% reduziert werden.When catalytic amounts of rhodium (I) salt and ligand are preferred 0.1 mol% -10 mol%, more preferably 0.1 mol% -5 mol%, maximum preferably 0.1mol% -2mol% Rhodium (I) salt and, depending on the number of coordination sites of the ligand, corresponding to 0.1 mol% -20 mol%, more preferably 0.1 mol% -10 mol%, most preferably 0.1mol% -4mol% Ligand used. For reaction mixtures greater than 1mol 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene The amount of catalyst can be reduced to as much as 0.1 mol%.
Bezüglich der Arylboronsäuren gibt es keine Restriktionen. Die Reaktion toleriert unter den erfindungsgemäßen Bedingungen eine breite Vielfalt an Arylboronsäuren.Regarding the boronic acids there are no restrictions. The reaction tolerates under the conditions of the invention a wide variety of arylboronic acids.
Die
folgende Tabelle 1 gibt eine Auswahl der durchgeführten Additionsreaktionen
von Phenylboronsäure
an 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen gemäß
Wie
die
Tabelle 1 zeigt, sind in guter Ausbeute problemlos hohe
Enantioselektivitäten
erreichbar.As the
Table 1 shows that high enantioselectivities are easily achievable in good yield.
Ausführungsbeispiel 1Embodiment 1
([RhCl(cod)]2, achiraler Ligand L4)([RhCl (cod)] 2 , achiral ligand L4)
Eine Lösung aus 24,2mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)-dirhodium (0,049mmol) und 40,5mg Bis-(diphenylphosphino)-butan (0,094mmol) in 12ml entgastem Toluol wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 348mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (2,36mmol) gegeben. 3ml dieser Reaktionsmischung werden abgenommen, mit 100mg Phenylboronsäure (0,82mmol) und 3ml 1molarem Natriumphosphatpuffer von pH8 versetzt und 3,5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 50°C erhitzt. Laut GC-MS 87% Umsatz. Als Nebenprodukte sind geringe Mengen Biphenyl und Phenol identifizierbar. Das Produkt kann durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluent Essigsäureethylester: Petrolether 1:7) isoliert werden. 1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 3,39ppm (s, 3H); 3,42ppm (s, 3H); 3,85ppm (m, 1H); 4,51ppm (d, 1H); 4,73ppm (dd, 1H); 4,91ppm (dd, 1H); 7,29-7,42ppm (m, 5H).A solution of 24.2 mg of dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) -dirhodium (0.049 mmol) and 40.5 mg of bis (diphenylphosphino) -butane (0.094 mmol) in 12 ml of degassed toluene is stirred for 20 minutes at room temperature. To To this solution is added 348 mg of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene (2.36 mmol). 3 ml of this reaction mixture are removed, mixed with 100 mg of phenylboronic acid (0.82 mmol) and 3 ml of 1 molar sodium phosphate buffer of pH 8 and heated to 50 ° C under nitrogen atmosphere for 3.5 hours. According to GC-MS 87% sales. Small amounts of biphenyl and phenol can be identified as by-products. The product can be isolated by column chromatography (silica gel, eluent ethyl acetate: petroleum ether 1: 7). 1 H-NMR (CDCl 3, 300MHz): 3,39ppm (s, 3H); 3.42ppm (s, 3H); 3.85ppm (m, 1H); 4.51ppm (d, 1H); 4.73ppm (dd, 1H); 4.91ppm (dd, 1H); 7.29-7.42ppm (m, 5H).
Ausführungsbeispiel 2Embodiment 2
([RhCl(cod)]2, achiraler Ligand L4)([RhCl (cod)] 2 , achiral ligand L4)
Eine Mischung aus 8mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)-dirhodium (0,032mmol), 13mg Bis-(diphenylphosphino)-butan (0,030mmol) und 150mg Phenylboronsäure (1,23mmol) wird mit 4ml Chloroform versetzt und 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung werden 116mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (0,788mmol) und je 2ml Wasser und 2ml 1molarer Natriumphosphatpuffer von pH8 gegeben. Es wird 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 60°C erhitzt. Laut GC-MS 57% Umsatz.A Mixture of 8 mg of dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) -dirhodium (0,032 mmol), 13 mg of bis (diphenylphosphino) -butane (0.030mmol) and 150mg phenylboronic acid (1.23mmol) is mixed with 4ml Chloroform and stirred for 5 min at room temperature. To 116mg of this reaction mixture are 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene (0.788mmol) and 2ml each of water and 2ml of 1molar sodium phosphate buffer given by pH8. It is heated to 60 ° C under nitrogen atmosphere for 2 hours. According to GC-MS 57% sales.
Ausführungsbeispiel 3Embodiment 3
([RhCl(cod)]2, kein Ligand)([RhCl (cod)] 2 , no ligand)
Zu einer Lösung aus 9,2mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)-dirhodium (0,037mmol) in 6ml entgastem Toluol werden 150mg Phenylboronsäure (1,23mmol) und 116mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (0,79mmol) gegeben. Die Suspension wird mit je 2ml entgastem Wasser und 1molarem Natriumphosphatpuffer von pH8 versetzt und 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 60°C erhitzt. Laut GC-MS 100% Umsatz.To a solution from 9.2 mg of dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) -dirhodium (0.037mmol) in 6ml degassed toluene add 150mg phenylboronic acid (1.23mmol) and 116 mg of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene (0.79 mmol). The suspension is mixed with 2ml of degassed water and 1molarem sodium phosphate buffer of pH 8 and heated to 60 ° C for 3 hours under a nitrogen atmosphere. According to GC-MS 100% sales.
Ausführungsbeispiel 4Embodiment 4
([RhCl(cod)]2, chiraler Ligand L5)([RhCl (cod)] 2 , chiral ligand L5)
Eine Lösung aus 8,7mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)-dirhodium (0,0176mmol) und 22,3mg (S,S)-Chiraphos (0,052mmol) in 2ml entgastem Toluol wird 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Rhodiumkomplex als orangefarbene Feststoff teilweise aus. Es werden 104mg Phenylboronsäure (0,85mmol), je 1ml Wasser und 1molarer Natriumphosphatpuffer von pH8, sowie eine Lösung von 87mg 3,3-Dimethoxy-1-nitro-propen (0,591mmol) und 75 Mikroliter Xylol (als interner Standard) in 3 ml Toluol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Laut GC-MS 100% Umsatz. Der Enantiomerenüberschuß beträgt 15% (per Kapillarzonenelektrophorese).A solution from 8.7 mg of dichloro-di- (1,5-cyclooctadiene) -dirhodium (0.0176 mmol) and 22.3 mg (S, S) -chiraphos (0.052 mmol) in 2 ml of degassed toluene is heated to 80 ° C for 1 hour. On cooling The rhodium complex partially crystallizes as an orange solid out. There are 104mg phenylboronic acid (0.85mmol), each 1ml of water and 1 molar sodium phosphate buffer of pH8, as well as a solution of 87mg of 3,3-dimethoxy-1-nitro-propene (0.591mmol) and 75 microliters Xylene (as an internal standard) in 3 ml of toluene. The reaction mixture is 4 hours at 60 ° C heated. According to GC-MS 100% sales. The enantiomeric excess is 15% (per Capillary zone electrophoresis).
Ausführungsbeispiel 5Embodiment 5
([RhCl(cod)]2, chiraler Ligand L6)([RhCl (cod)] 2 , chiral ligand L6)
Eine
Lösung
aus 9,2mg Dichloro-di-(1,5-cyclooctadien)-dirhodium (0,018mmol) und 45,4mg Ligand
L6 (entsprechend
Ausführungsbeispiel 6Embodiment 6
([RhCl(CO)2]2, chiraler Ligand L6)([RhCl (CO) 2 ] 2 , chiral ligand L6)
Eine
Lösung
aus 7,2mg Dichloro-tetracarbonyl-dirhodium (0,0185mmol) und 45,6mg
Ligand L6 (entsprechend
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