DE102004050510A1 - Verfahren zur Ventilsteuerung bei der Thermozyklisierung einer Substanz zwecks PCR und zugehörige Anordnung - Google Patents

Verfahren zur Ventilsteuerung bei der Thermozyklisierung einer Substanz zwecks PCR und zugehörige Anordnung Download PDF

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Abstract

Es soll eine Anordnung zur Thermozyklisierung einer Substanz geschaffen werden. Dabei werden erfindungsgemäß folgende Maßnahmen durchgeführt: Nach dem Einbringen der Probenflüssigkeit in die PCR-Kammer schließen steuerbare Ventile die PCR-Kammer automatisiert ab, wobei zumindest zum Zweck des Schließens der Ventile bei Überschreiten einer vorgegebenen Temperatur die Eigenschaften von Memory-Metall- oder Bimetall-Elementen genutzt werden. Dazu wird der mechanische Aktuator zum Betätigen der Ventile mit dem Heiz/Kühl-Element zur Durchführung der Thermozyklisierung thermisch gekoppelt.

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Ventilsteuerung bei der Thermozyklisierung einer Substanz zwecks PCR. Daneben bezieht sich die Erfindung auf die zugehörige Anordnung zur Durchführung des Verfahrens.
  • Zur Durchführung der PCR in einem „Lab-on-a-Chip"-System gemäß eigener Anmeldung wird die PCR-Kammer über einen Zuflusskanal gefüllt und über einen Abflusskanal entleert. Während der Thermozyklisierung für die PCR werden Temperaturen zwischen 50 und 95°C eingestellt. Dabei steigt aufgrund von Ausgasen gelöster Luft und Wärmeausdehnung des Wassers der Druck in der Kammer an und es kann zu einer Verschiebung der Flüssigkeit und damit zu unkontrollierten Bedingungen während der PCR kommen. Um dies zu vermeiden müssen sowohl Zufluss als auch Abfluss der PCR-Kammer verschlossen werden.
  • Zum Verschließen der PCR-Kammer kann eine bewegliche, elastische Membran bzw. Folie auf den jeweiligen Kanal, z.B. Zuflusskanal, gepresst werden. Dazu muss eine mechanische Kraft aufgewendet werden. Vom Stand der Technik sind verschiedene Ventil-Antriebssysteme bekannt.
  • Für die Entwicklung eines kostengünstigen, kleinvolumigen Gerätes sind diese bekannten Systeme ungeeignet, da sie eine Erhöhung der Komplexität und somit eine Erhöhung der Kosten und des Gerätevolumens mit sich bringen.
    •
  • Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Ventilsteuerung bei der Thermozyklisierung im Rahmen einer PCR anzugeben und eine zugehörige Anordnung zu schaffen.
  • Die Aufgabe ist erfindungsgemäß durch die Maßnahmen des Patentanspruches 1 gelöst. Eine zugehörige Anordnung ist im Patentanspruch 5 angegeben. Weiterbildungen des Verfahrens und der zugehörigen Vorrichtung sind Gegenstand der Unteransprüche.
  • Gegenstand der Erfindung ist also eine solche Ventilsteuerung bei der die Thermozyklisierung einer Substanz zwecks PCR, die PCR-Kammer durch steuerbare Ventile automatisiert abschließt. Dabei werden die thermischen Eigenschaften von Metallen dergestalt genutzt, dass sie mit dem Heiz-/Kühl-Aktuator für die PCR in unmittelbarem Kontakt stehen. Zumindest zum Verschließen der Ventile bei Überschreiten einer vorgegebenen Temperatur werden dabei die thermischen Eigenschaften von Metallen dadurch genutzt, dass entweder Memory-Metall-Elemente oder aber Bimetall-Elemente eingesetzt werden, die im heißen Zustand die Schließposition der Ventile definieren. Bei Unterschreiten der vorgegebenen Temperatur kommen dagegen Federelemente zum Einsatz, die das Öffnen der Ventile bewirken.
  • Insbesondere macht sich die Erfindung die Technik der Memory-Metalle zunutze. Ein spezieller thermischer Aktuator (Heizung/Kühlung) für ein Memory-Metall-getriebenes Ventil, das mit den Zielen der Geräteentwicklung (Kosten, Baugröße) nicht vereinbar wäre, ist erfindungsgemäß nicht mehr notwendig. Es werden nämlich die bereits für die Thermozyklisierung vorhandenen Heiz- und Kühlelemente für die Memory-Metall-Technik genutzt, wobei deren spezifische Anordnung und deren Betrieb wesentlich sind.
    •
  • Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Figurenbeschreibung von Ausführungsbeispielen anhand der Zeichnung in Verbindung mit den Patentansprüchen.
  • Es zeigen
  • 1 schematisch das Prinzip der Erfindung
  • 2 und 3 eine entsprechend aufgebaute Ventilanordnung im geöffneten und im geschlossenen Zustand und
  • 4 den zeitlichen Verlauf einer Thermozyklisierungskurve unter Einsatz der erfindungsgemäßen Ventilsteuerung.
  • In 1 ist ein Fluidik-Kanal 1 dargestellt, der Querschnittsdimensionen von 10 μm bis wenige mm hat. Der Fluidik-Kanal 1 steht in thermischem Kontakt 4 mit einem Heiz-/Kühl-Aktuator 6. Ein mechanischer Aktuator 5 steht als Ventil ebenfalls in Kontakt mit dem Heiz-/Kühl-Aktuator 6. Der mechanische Aktuator ist z.B. eine Kombination aus Memory-Metall und einem Federelement, was anhand der 2 und 3 verdeutlicht wird.
  • Der Heiz-/Kühl-Aktuator kann mindestens zwei Temperaturen T1 und T2 einstellen. Dabei nimmt der mechanische Aktuator 5 zwei verschiedene Positionen 5a und 5b ein, so dass in der Position 5a/2a der Fluss im Kanal 1 ermöglicht wird und in der Position 5b/2b der Fluss unterbrochen wird.
  • Wenn der mechanische Aktuator so betrieben wird, dass bei überschreiten einer niedrigen Temperatur, jedoch über Raumtemperatur (z.B. 40°C) das Ventil 5 schließt, dann kann eine Probenflüssigkeit, in der eine PCR-Reaktion ablaufen soll, während des Aufheizens in einem vorbestimmten Volumenelement eingeschlossen werden und während der Thermozyklisierung zwischen 50°C und 95°C in diesem Volumenelement gehalten werden. Nach Abschluss der Thermozyklisierung öffnet beim Abkühlen, d.h. Unterschreiten von 40°C, das Ventil 5 und das PCR-Produkt kann aus der PCR-Kammer herausgepumpt werden.
  • In den 2 und 3 ist ein Ausschnitt aus dem Thermo-Aktuator-Bereich mit Heizung/Kühlung dargestellt, wie er insbesondere in der parallelen Patentanmeldung der Anmelderin mit gleicher Anmeldepriorität im Einzelnen beschrieben ist. Dabei wird eine Cartridge (Karte) 100 in den Aktuatorbereich eingeschoben, um dort eine PCR durchführen zu können.
  • Im Einzelnen besteht die Karte als so genannte Cartridge 100 aus einem planaren mit Strukturen aus Mikrokanälen bzw. Mikrokavitäten versehenen Kunststoffkörper 101, auf dem eine Folie 121 aufgebracht ist. Im planaren Kunststoffkörper 101 ist eine Aussparung als Probenkammer 120 vorhanden. Strömungskanäle 134 und 135 dienen als Zufluss bzw. Abfluss für die Probenflüssigkeit.
  • Es sind weiterhin eine Wärmeankopplungsplatte 14, eine Einrichtung mit Peltierelementen 16 und eine Einheit mit Kühlkörpern 17 angedeutet.
  • Auf der anderen Seite der Cartridge 30 befindet sich ebenfalls eine gleiche Anordnung aus Wärmeankopplungsplatte 14, eine Einrichtung mit Peltierelementen 16 und eine Einheit mit Kühlkörpern 17, die in den 2 und 3 nicht dargestellt ist.
  • Wesentlich ist in 2 und 3, dass in der Wärmeankopplungsplatte 14 Aussparungen 23, 24 vorhanden sind, in die z.B. kugelförmige Dichtungselemente 21 und 22 eingreifen können. Die Dichtungselemente 21 und 22 drücken mit ihrem Umfang auf die Folie 121 der Cartridge 100, wozu im Kunststoffkörper geeignete Aussparungen 136 und 137 vorhanden sind.
  • Rückseitig befindet sich zwischen der Wärmeankopplungsplatte 14 und der Einheit mit den Peltierelementen ein Element 25 aus einem Memorymetall, das endseitig jeweils von Federelementen 26 und 27 abgestützt wird.
  • Bei dem Aufbau gemäß 2/3 ergibt sich folgende Funktion: Bei Unterschreiten einer vorgegebenen Temperatur hat das Memorymetall-Element 25 eine Lage gemäß 2. Es ist insbesondere bei Raumtemperatur leicht verformbar und wird durch die Federelemente 26/27 in der in 2 dargestellten Form gehalten. Das Memorymetall-Element 25 drückt also nicht auf die Ventilelemente 21 und 22, was bedeutet, dass beide Ventile 22, 22' offen sind und Probenflüssigkeit in die Untersuchungskammer 33 einströmen kann.
  • Wird nunmehr die Temperatur erhöht, tritt der Memoryeffekt ein, d.h. das Memorymetall-Element 25 kehrt in seine vorprogrammierte, starre Form zurück und überwindet die Federkraft der Federn 26 und 27. Durch den Druck der Ventilelemente 21 und 22 wird die Folie 32 verformt und der Zufluss 34 und 35 des Durchflusskanales wird abgeschlossen/abgedichtet.
  • In 4 ist der zeitliche Temperaturverlauf bei der PCR dargestellt: Aufgetragen ist auf der Abszisse die Zeit und auf der Ordinate die Temperatur im Bereich zwischen 20°C (Raumtemperatur) und etwa 95°C (obere Grenztemperatur der Thermozyklisierung).
  • Im Bereich A wird bei offenen Ventilen die PCR-Kammer befüllt. Anschließend wird beheizt, wobei bei überschreiten der Temperatur T = 45°C der Memory-Effekt des Elementes 25 zum Tragen kommt, so dass z.B. die Ventilkugeln 21, 22 mit konstanter Kraft die Folie auf den Karten-Grundkörper 101 drücken und somit die Probenkammer 133 dicht abschließen. Ein Flüssigkeitsstrom zwischen Probenkammer und Außenbereich ist nunmehr nicht mehr möglich.
  • Im Bereich B kann nunmehr die PCR durchgeführt werden: Dabei wird die Temperatur auf ca. 95°C hochgefahren und variiert periodisch nach einem vorgegeben Programm entsprechend dem Graphen 41 zwischen diesem Wert und einer unteren Temperatur von ca. 50°C mit einem Zwischenplateauwert von ca. 70°C. Es können n Zyklen durchfahren werden.
  • Nach Abschluss der PCR wird im Bereich C abgekühlt und die PCR-Kammer entleert. Das PCR-Produkt kann zur weiteren Analyse in der Cartridge transportiert werden.
  • Mit der beschriebenen Ventilanordnung ist also in einfacher Weise ein Öffnen und Verschließen der Probenkammer möglich, wobei das Öffnen jeweils bei Unterschreiten einer unteren Grenztemperatur nach Durchführung der PCR erfolgt. Da diese Ventilanordnung in einfacher Weise in den thermischen Aktuator mit Heizung und Kühlung integrierbar ist, ergibt sich für den spezifischen Anwendungszweck eine einfache Problemlösung.

Claims (21)

  1. Verfahren zur Thermozyklisierung einer Substanz zwecks PCR, bei der eine Probenflüssigkeit in einer PCR-Kammer durch zyklisches Heizen und Kühlen einem vorgegebenen Temperaturverlauf unterzogen wird, wozu jeweils eine geeignete Menge der Probenflüssigkeit in die PCR-Kammer gebracht wird, mit folgenden Maßnahmen: – nach dem Einbringen der Probenflüssigkeit in die PCR-Kammer schließen steuerbare Ventile die PCR-Kammer automatisiert ab, wobei – zumindest zum Verschließen der Ventile bei Überschreiten einer vorgegebenen Temperatur die thermischen Eigenschaften von Metallen genutzt werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Öffnen der Ventile nach Abschluss der Thermozyklisierung erfolgt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zum Ausnutzen der thermischen Eigenschaften von Metallen Steuerelemente aus einem Memory-Metall verwendet werden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zum Ausnutzen der thermischen Eigenschaften von Metallen Steuerelemente aus einem Bimetall genutzt werden.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Maßnahmen zur Durchführung der PCR: – Zunächst wird die Kammer mit Probenflüssigkeit gefüllt, – dann wird die Kammer durch Aufheizen selbsttätig temperaturgesteuert geschlossen, so dass kein Stoffaustausch zwischen der Kammer und der Umgebung erfolgen kann, – es erfolgt eine n-fache Thermozyklisierung nach vorgegebenem Programm, – nach Abkühlen und selbsttätigem temperaturgesteuerten Öffnen kann das PCR Produkt durch den Abflusskanal weitertransportiert werden.
  6. Anordnung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 2 bis 5, mit einer Probenkammer (33) für die PCR (Polymerase Chain Reaction), die einen Zufluss (34) und einen Abfluss (35), wobei die Probenkammer (33) in thermischem Kontakt mit einem Heiz-/Kühl-Aktuator (6, 14 – 17) steht und wobei der Zufluss (34) sowie der Abfluss (35) der Probenkammer (33) Ventile (21, 22) mit einem mechanischen Aktuator (25) aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass der mechanische Aktuator (25) für die Ventile (21, 22) zumindest ein verformbares Element (25), das temperaturabhängig in eine vorgegebene Ausgangsform zurückgeht, beinhaltet.
  7. Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das verformbare Element (25) aus einem Memory-Metall besteht.
  8. Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das verformbare Element aus einem Bimetall besteht.
  9. Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass dem verformbaren Element (25) wenigstens ein Federelement (26, 27) zugeordnet ist.
  10. Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Federelemente (26, 27) vorhanden sind, die auf das verformbare Element einwirken.
  11. Anordnung zur thermischen Nukleinsäure-Amplifikation, enthaltend eine Reaktionskammer mit einem Fluidik-Zufluss, einem Fluidik-Abfluss und mindestens einem Heiz-Kühl-Element, gekennzeichnet durch die Kombination folgender Merkmale: – Im Fluidikzufluss (34) und im Fluidikabfluss (35) sind Ventile (21, 22) angeordnet, – als Mittel zum Schließen und Öffnen der Ventile (21, 22) ist mindestens ein Element (25) vorhanden, das temperaturabhängig unterschiedliche Positionen einnehmen kann, – zwischen dem Mittel (25) zum Schließen und Öffnen der Ventile (21, 22) und dem Heiz/Kühl-Element (6, 14 bis 17) besteht ein thermischer Kontakt.
  12. Anordnung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (25) zum Schließen und Öffnen der Ventile (21, 22) derart ausgebildet sind, dass beim Überschreiten einer Temperatur die Ventile (21, 22) geschlossen werden.
  13. Anordnung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (25) zum Öffnen der Ventile derart ausgebildet sind, dass beim Unterschreiten einer vorgegebenen Temperatur die Ventile selbsttätig geöffnet werden.
  14. Anordnung nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Öffnen und Schließen ein Memory-Metall-Element (25) ist.
  15. Anordnung nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Öffnen und Schließen ein Bimetall-Element ist.
  16. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass beim Überschreiten einer Temperatur die vorgegebene Form des deformierten Memory-Metall-Elementes (25) wieder hergestellt wird.
  17. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Memory-Metall-Element (25) oberhalb einer vorgegebenen Temperatur nicht verformbar, unterhalb der vorgegebenen Temperatur dagegen verformbar ist.
  18. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14 sowie 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass über den mechanischen Aktuator (26, 27) eine Kraft aufgebracht wird, die unterhalb der vorgegebenen Temperatur das Memory-Metall verformt und das Ventil (21, 22) öffnet.
  19. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14 sowie 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass sich beim Überschreiten einer Temperatur die Form des Bimetall-Elementes derartig ändert, dass die Ventile geschlossen werden.
  20. Anordnung nach Anspruch 11 bis 14 sowie 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass beim Unterschreiten einer Temperatur die Ursprungsform des Bimetall-Elementes angenommen wird.
  21. Anordnung nach einem der Ansprüche 11 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die vorgegebene Temperatur zwischen 20 und 50°C liegt.
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