DE10162704A1

DE10162704A1 - Use of buprenorphin for treating urinary incontinence and related conditions, at below analgesic levels, particularly delivered from skin patches

Info

Publication number: DE10162704A1
Application number: DE2001162704
Authority: DE
Inventors: Johannes Bartholomaeus; Thomas Christoph
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2003-07-10

Abstract

Use of buprenorphin (I), as racemate, individual or mixed enantiomers or diastereomers, as free base and/or salts, for treating increased pressure to urinate; increased urinary frequency and/or urinary incontinence, especially pressure incontinency or 'overactive bladder'.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz. The invention relates to the use of buprenorphine for the preparation a medicine to treat increased urge to urinate Micturition frequency and / or urinary incontinence and corresponding Medicines and procedures to treat increased urination, increased micturition frequency and / or urinary incontinence.

Harninkontinenz ist der unwillkürliche Harnabgang. Dieser tritt unkontrolliert auf, wenn der Druck innerhalb der Harnblase den Druck übersteigt, der zum Schließen des Harnleiters notwendig ist. Ursachen können zum einen ein erhöhter interner Blasendruck (z. B. durch Detrusorinstabilität) mit der Folge der Dranginkontinenz und zum anderen ein erniedrigter Sphinkterdruck (z. B. nach Geburt oder chirurgischen Eingriffen) mit der Folge der Streßinkontinenz sein. Der Detrusor ist die grob gebündelte mehrschichtige Blasenwandmuskulatur, deren Kontraktion zur Harnentleerung führt, der Sphinkter der Schließmuskelkomplex der Harnröhre. Es treten Mischformen dieser Inkontinenzarten sowie die sogenannte Überflußinkontinenz (z. B. bei benigner Prostatahyperplasie) oder Reflexinkontinenz (z. B. nach Rückenmarksschädigungen) auf. Näheres dazu findet sich bei Chutka, D. S. und Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595. Urinary incontinence is the involuntary passing of urine. This occurs uncontrolled when the pressure inside the bladder exceeds the pressure that is necessary to close the ureter. On the one hand, causes can an increased internal bladder pressure (e.g. due to detrusor instability) with the Consequence of urge incontinence and on the other hand a decreased Sphincter pressure (e.g. after birth or surgery) with the Be the result of stress incontinence. The detrusor is the roughly bundled one multilayered bladder wall muscles, the contraction of which Urination, the sphincter leads to the sphincter complex of the urethra. It Mixed forms of these types of incontinence occur as well as the so-called Excess incontinence (e.g. in benign prostatic hyperplasia) or Reflex incontinence (e.g. after spinal cord damage). More on that can be found in Chutka, D. S. and Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.

Harndrang ist der auf Harnentleerung (Miktion) abzielende Zustand vermehrter Blasenmuskelspannung bei Annäherung an die Blasenkapazität (bzw. bei deren Überschreitung). Dabei umfaßt das Krankheitsbild Dranginkontinenz 1. vermehrten Harndrang 2. eine erhöhte Miktionsfrequenz und 3. die unwillkürliche Harninkontinenz als solche. Ursachen können u. a. Harnblasenentzündungen und neurogene Blasenstörungen sowie auch Blasentuberkulose sein. Es sind aber noch nicht alle Ursachen geklärt. Ein weiteres hier passendes Krankheitsbild ist die überaktive Blase (overactive bladder). Urge to urinate is the state of urination (urination) increased bladder muscle tension when approaching bladder capacity (or if they are exceeded). The clinical picture includes Urge incontinence 1. increased urge to urinate 2. an increased Micturition frequency and 3. involuntary urinary incontinence as such. Causes can a. Bladder infections and neurogenic Bladder disorders as well as bladder tuberculosis. But there are still not all causes have been clarified. Another suitable clinical picture is the overactive bladder.

Vermehrter Harndrang, erhöhte Miktionsfrequenz wie auch Harninkontinenz werden als extrem unangenehm empfunden und es besteht ein deutlicher Bedarf bei von diesen Indikationen betroffenen Personen, eine möglichst langfristige Verbesserung zu erreichen. Increased urge to urinate, increased micturition frequency as well Urinary incontinence is felt to be extremely uncomfortable and there is an clear need for people affected by these indications, one to achieve long-term improvement.

Üblicherweise werden vermehrter Harndrang, erhöhte Miktionsfrequenz und insbesondere Harninkontinenz medikamentös mit Substanzen behandelt, die an den Reflexen des unteren Harntraktes beteiligt sind (Wein, A. J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Meistens sind dies Medikamente, die eine hemmende Wirkung auf den Detrusormuskel, der für den inneren Blasendruck verantwortlich ist, haben. Diese Medikamente sind z. B. Parasympatholytika wie Oxybutynin, Propiverin oder Tolterodin, trizyklische Antidepressiva wie Imipramin oder Muskelrelaxantien wie Flavoxat. Andere Medikamente, die insbesondere den Widerstand der Harnröhre oder des Blasenhalses erhöhen, zeigen Affinitäten zu α-Adrenorezeptoren wie Ephedrin, zu β-Adrenorezeptoren wie Clenbutarol oder sind Hormone wie Östradiol. Auch bestimmte Diarylmethylpiperazine und -piperidine sind für diese Indikation in der WO 93/15062 beschrieben. Ebenso wurde für Tramadol ein positiver Effekt auf die Blasenfunktion in einem Rattenmodell rhythmischer Blasenkontraktionen nachgewiesen (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216). Usually increased urination, increased micturition frequency and especially urinary incontinence medicated with substances treated, which are involved in the reflexes of the lower urinary tract (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Most of the time they are Medications that have an inhibitory effect on the detrusor muscle is responsible for the inner bladder pressure. These drugs are z. B. parasympatholytics such as oxybutynin, propiverine or tolterodine, tricyclic antidepressants like imipramine or muscle relaxants like Flavoxate. Other drugs, in particular the resistance of the Increase urethra or bladder neck show affinities α-adrenoreceptors such as ephedrine, to β-adrenoreceptors such as clenbutarol or are hormones like estradiol. Also certain diarylmethylpiperazines and piperidines are described for this indication in WO 93/15062. Tramadol was also found to have a positive effect on bladder function demonstrated a rat model of rhythmic bladder contractions (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216).

Weiterhin gibt es Literatur, in der eine bekannte Nebenwirkung der Opiode, die Harnretention (Cousins und Mather, 1984, Anesthesiol. 61, 276-310), klinisch untersucht wird. Beispiele sind schwache Opioide wie Diphenoxylat (Fowler et al., 1987 J. Urol 138: 735-738), starke Opioide wie Morphin (Malinovsky et al., 1998 a. a. O; Kontani und Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep; 48(1): 31) und Meperidin (Doyle and Briscoe, 1976 Br J Urol 48: 329-335; Mohan et al., 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33, 34-37) und sehr starke Opioide wie Fentanyl (Malinovsky et al., 1998 a. a. O; Drenger und Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348-353) oder auch gemischte Opioidagonisten/-antagonisten wie Pentazocin (Shimizu et al. (2000) Br. J. Pharmacol. 131 (3): 610-616; Mohan et al., 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33, 34-37) und Nalbuphin (Malinovsky et al., 1998, a. a. O). Allerdings erfolgten diese Untersuchungen, da es sich ja zumeist um humane Studien handelte, in analgetisch wirksamen Konzentrationen und in keinem dieser Fälle ist jemals ein positiver Effekt in der Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz berichtet worden. Vielmehr wird hier Harnretention festgestellt, was aber generell eine durchaus unerwünschte Wirkung ist und damit diese Verbindungen unattraktiv erscheinen läßt. There is also literature in which a known side effect of the opioid, urine retention (Cousins and Mather, 1984, Anesthesiol. 61, 276-310), is clinically examined. Examples are weak opioids such as diphenoxylate (Fowler et al., 1987 J. Urol 138: 735-738), strong opioids such as morphine (Malinovsky et al., 1998 op. Cit .; Kontani and Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. September; 48 (1): 31) and meperidine (Doyle and Briscoe, 1976 Br J Urol 48: 329-335; Mohan et al., 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33 34-37) and very strong opioids such as fentanyl (Malinovsky et al., 1998 cited above; Drenger and Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348-353) or also mixed opioid agonists / antagonists such as pentazocin (Shimizu et al. (2000) Br. J. Pharmacol. 131 (3): 610-616; Mohan et al., 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33, 34-37) and Nalbuphin (Malinovsky et al., 1998, a. a. O). However, these examinations were carried out since it is yes mostly about human studies, in analgesic effective Concentrations and in none of these cases is there ever a positive effect in the treatment of increased urge to urinate or urinary incontinence have been reported. Rather, urinary retention is found here, but what is generally an undesirable effect and therefore this Makes connections appear unattractive.

Bei den hier in Frage kommenden Indikationen ist weiter zu beachten, daß es sich im allgemeinen um sehr langfristige medikamentöse Anwendungen handelt und sich die Betroffenen im Gegensatz zu vielen Situationen, in denen Analgetika eingesetzt werden, einer sehr unangenehmen, aber nicht unaushaltbaren Situation gegenüber sehen. Daher ist hier - noch mehr als bei Analgetika - darauf zu achten, Nebenwirkungen zu vermeiden, will der Betroffene nicht ein Übel gegen das andere tauschen. Auch sind bei einer dauerhaften Harninkontinenzbehandlung auch analgetische Wirkungen weitgehend unerwünscht. With the indications in question here it should also be noted that are generally very long-term drug applications acts and the people concerned, contrary to many situations, in who use analgesics, a very unpleasant one, but not facing unbearable situation. Therefore here is - more than with analgesics - to make sure to avoid side effects Do not swap affected people for another. Are also at one permanent urinary incontinence treatment also has analgesic effects largely undesirable.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe aufzufinden, die zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz bzw. Harninkontinenz hilfreich sind und bei den wirksamen Dosen bevorzugt gleichzeitig geringere Nebenwirkungen und/oder analgetische Wirkungen zeigen. The object of the present invention was therefore to find substances which for the treatment of increased urge to urinate, increased micturition frequency or urinary incontinence are helpful and at the effective doses prefers less side effects and / or analgesic at the same time Show effects.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Buprenorphin bereits bei geringen Konzentrationen eine günstige Wirkung auf die Blasenfunktion, insbesondere der Dranginkontinenz oder "overactive bladder", besitzt und gut zur Behandlung entsprechender Erkrankungsbilder geeignet ist. Surprisingly, it has now been found that buprenorphine is already at low concentrations have a beneficial effect on bladder function, especially urge incontinence or "overactive bladder", owns and is well suited for the treatment of corresponding clinical pictures.

Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand die Verwendung von Buprenorphin auch in Form seiner Razemate, Enantiomere, Diastereomere, insbesondere in Form der Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder in Form eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Base und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz, insbesondere der Dranginkontinenz oder "overactive bladder". Accordingly, the subject of the invention is the use of Buprenorphine also in the form of its racemates, enantiomers, Diastereomers, especially in the form of mixtures of its enantiomers or diastereomers or in the form of a single enantiomer or diastereomer; its base and / or salts are physiologically tolerated Acids for the manufacture of a medicament for the treatment of increased urge to urinate, increased micturition frequency and / or urinary incontinence, especially urge incontinence or "overactive bladder".

Überraschenderweise hatte sich herausgestellt, daß Buprenorphin in einem Modell, mit dem sich die beanspruchten Indikationen, insbesondere die Dranginkontinenz, abbilden lassen, hoch wirksam ist. Buprenorphine hebt im Modell die durch Oxy-Hämoglobin ausgelöste Detrusor-Überaktivität auf und beeinflußt die Blasenparameter entsprechend positiv. Gerade in einem Modell, das die Krankheitssymptome wie eben Dranginkontinenz, "overactive bladder" etc. deutlich zeigt, hat sich Buprenorphin damit bewährt. Surprisingly, it was found that buprenorphine in one Model with which the claimed indications, in particular the Urge incontinence, map, is highly effective. Buprenorphine lifts in the model the detrusor overactivity triggered by oxy hemoglobin and has a correspondingly positive effect on the bladder parameters. Especially in one Model that shows the symptoms of illness such as urge incontinence, "overactive bladder" etc. clearly shows, buprenorphine has become so proven.

Diese Wirkung ist auch insofern überraschend, da es auch zu Buprenorphin Untersuchungen in Bezug auf Harnretention und die Wirkung auf Blasen- und Urethra-Aktivität gibt (Murray K., 1983, Brit. Med. J. 286, 765-766; Drenger and Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348-353; Batra et al., 1996, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 34, 309-311; Malinovsky et al., 1998 Anesth Analg 87: 456-461), wobei aber die zum Teil etwas widersprüchlichen Ergebnisse gerade einem Einsatz von Buprenorphin in der Harninkontinenz widersprechen. So berichten Drenger wie auch Batra, daß eine epidurale Gabe von Buprenorphin im analgetisch wirksamen Bereich von 4 µg/kg (Batra) bzw. bei 2 µg/kg (Drenger [an Hunden]) keinen signifikanten Einfluß auf die Blasen- oder Urethrafunktion hat und empfehlen letztlich daher beide mangels Effekt gerade den Einsatz von Buprenorphin zur Schmerzbehandlung bei Patienten, bei denen Komplikationen im Harnbereich vermieden werden sollen. Umso erstaunlicher ist es, daß gerade Buprenorphin hier eine ausgesprochen günstige Wirkung in der Behandlung der Harninkontinenz zeigt. This effect is also surprising in that it is too Buprenorphine studies related to urine retention and effects for bladder and urethra activity (Murray K., 1983, Brit. Med. J. 286, 765-766; Drenger and Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348-353; Batra et al., 1996, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 34, 309-311; Malinovsky et al., 1998 Anesth Analg 87: 456-461), but some of them conflicting results just using buprenorphine in contradict urinary incontinence. So Drenger and Batra report, that epidural administration of buprenorphine is effective in analgesia Range of 4 µg / kg (Batra) or at 2 µg / kg (Drenger [on dogs]) none has significant influence on the function of the bladder or urethra and therefore, in the end, both recommend the use of Buprenorphine used to treat pain in patients in whom Complications in the urinary area should be avoided. more It is more surprising that buprenorphine is pronounced here shows beneficial effects in the treatment of urinary incontinence.

Im anderen Extrem berichtet Malinovsky (Tabelle 4, S. 460), daß bei einer Gabe von 0,3 mg i. v. bei Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht (4,3 µg/kg) in 5 von 10 Fällen Harnretention auftritt und auch im von Murray vorgestellten Fall Harnretention nach sublingualer Einnahme von 400 µg Buprenorphin (~ 5,7 µg/kg) eintritt. Abgesehen davon, daß Harnretention eine klar unerwünschte Wirkung ist, widersprechen sich hier die Daten und es decken bzw. überschneiden sich auch die berichteten Dosen, in denen sich im Ergebnis negative Wirkungen auf die Blase zeigen, mit solchen, in denen sich gar keine zeigen. Dabei ist es besonders irritierend, daß eine i. t. gegebene Menge von 4 µg/kg (Batra et al.) trotz des erheblich geringeren Verteilungsraumes und damit höherer Konzentration am Wirkort keinen Einfluß auf die Blasenfunktion hat, obwohl gerade IT-Gabe von Opioiden zu deutlicher Harninretention führen soll (Cousins und Mather 1984; Drenger und Magora 1989), während 4,3 µg/kg i. v. zu 50% Harnretention führen sollen (Malinovsky et al.). Umso erstaunlicher war es, daß Buprenorphin trotz der von beiden Seiten negativen Literartur-Vorzeichen bei Harninkontinenz wirksam ist und insbesondere in einem Modell, das den Krankheitszustand abbildet. At the other extreme, Malinovsky (Table 4, p. 460) reports that in one Administration of 0.3 mg i. v. in patients of approximately 70 kg body weight (4.3 µg / kg) occurs in 5 out of 10 cases and also in Murray's case presented urine retention after sublingual intake of 400 µg Buprenorphine (~ 5.7 µg / kg) occurs. Aside from that urine retention is a clearly undesirable effect, the data and contradict each other here the reported doses in which result in negative effects on the bladder, with those in to show none at all. It is particularly irritating that an i. t. given amount of 4 µg / kg (Batra et al.) despite the considerably lower Distribution space and thus a higher concentration at the site of action none Influence on bladder function, although IT administration of opioids in particular lead to significant urinary retention (Cousins and Mather 1984; Drenger and Magora 1989), while 4.3 µg / kg i. v. 50% urine retention should lead (Malinovsky et al.). It was all the more astonishing that Buprenorphine despite the negative sign of the literatures from both sides is effective in urinary incontinence and especially in a model that depicts the state of the disease.

Geeignete Salze im Sinne dieser Erfindung und in jeder der beanspruchten Verwendungen sind Salze des Buprenorphins mit anorganischen bzw. organischen Säuren und/oder einem Zuckeraustauschstoff wie Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam. Besonders bevorzugt ist hier die freie Base, das Hydrochlorid, Stearat, Citrat oder Lactat, insbesondere die freie Base oder das Hydrochlorid. Suitable salts for the purposes of this invention and in each of the claimed Uses are salts of buprenorphine with inorganic or organic acids and / or a sugar substitute such as saccharin, Cyclamate or acesulfame. The free base, that Hydrochloride, stearate, citrate or lactate, especially the free base or the hydrochloride.

Besonders bevorzugt ist es, wenn die Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz mit den unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin hergestellten Arzneimitteln mit einer Buprenorphin-Dosis unterhalb der Untergrenze der für die Schmerzbehandlung üblichen Dosis erfolgt. It is particularly preferred if the treatment of increased Urge to urinate, increased micturition frequency and / or urinary incontinence with the produced using buprenorphine according to the invention Medicinal products with a dose of buprenorphine below the lower limit of usual dose for pain treatment.

Dabei ist es ganz besonders bevorzugt, wenn die Behandlung mit einer Buprenorphin-Menge < 300 µg oder < 4,3 µg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 300 µg und 1 µg oder 4,3 µg/kg und 0,014 µg/kg, insbesondere zwischen 250 µg und 5 µg oder 3,6 µg/kg und 0,07 µg/kg, besonders bevorzugt zwischen 200 µg und 10 µg oder 2,8 µg/kg und 0,14 µg/kg erfolgt. Weiter gilt dabei bevorzugtermaßen, daß die angegebenen Buprenorphin-Mengen die maximalen bzw. minimalen Mengen einer Einzeldosis und/oder die pro Tag verabreichten maximalen oder minimalen Mengen sind. It is very particularly preferred if treatment with a Amount of buprenorphine <300 µg or <4.3 µg / kg body weight, preferably between 300 µg and 1 µg or 4.3 µg / kg and 0.014 µg / kg, in particular between 250 µg and 5 µg or 3.6 µg / kg and 0.07 µg / kg, particularly preferably between 200 µg and 10 µg or 2.8 µg / kg and 0.14 µg / kg he follows. Furthermore, it is preferred that the specified Buprenorphine amounts the maximum or minimum amounts of a Single dose and / or the maximum or minimum administered per day Quantities are.

Als in der Schmerztherapie üblich sind Dosierungen (i. m. oder i. v.) von 0,3 -0,6 mg angegeben (Martindale (Ed. C. Parfitt), The complete drug reference, 32. Aufl., 1999, S. 22f.). Entsprechend kann hier von ca. 300 µg als der Untergrenze der analgetischen Wirksamkeit ausgegangen werden. Die relative Dosierung in µ/kg wurde entsprechend auf einen Patienten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 70 kg berechnet. Dosages (i. M. Or i. V.) Of 0.3 are common in pain therapy -0.6 mg given (Martindale (Ed. C. Parfitt), The complete drug reference, 32nd ed., 1999, pp. 22f.). Accordingly, around 300 µg as the lower limit of analgesic efficacy. The relative dosage in µ / kg was corresponding to one patient an average body weight of 70 kg.

Angesichts der Daten beispielsweise von Batra et al. 1996, der mit einer Dosierung von 4 µg/kg keine signifikanten Effekte an der Blase mit Buprenorphin im Menschen gesehen hatte, war es sehr überrraschend festzustellen, daß trotzdem bereits bei diesen und außerdem auch bei deutlich unter dieser unteren analgetischen Dosierung liegenden Buprenorphin-Mengen eine die Dranginkontinenz lindernde Wirkung des Buprenorphins im Tiermodell auftritt. Given the data, for example, by Batra et al. 1996, with a Dosage of 4 µg / kg with no significant effects on the bladder Having seen buprenorphine in humans, it was very surprising find that already with these and also with well below this lower analgesic dosage Amounts of buprenorphine relieve urge incontinence Buprenorphins occurs in the animal model.

Es ist weiter besonders bevorzugt, wenn das unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin hergestellte Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz eine verzögerte Freisetzung zeigt, vorzugsweise in Form einer Retard-Formulierung vorliegt. It is further particularly preferred if the under the invention Use of medicines made from buprenorphine for treatment increased urge to urinate, increased micturition frequency and / or Urinary incontinence shows delayed release, preferably in the form a slow release formulation is available.

Dies ist eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, da die Behandlung der Harninkontinenz eine sehr langfristige Therapierung voraussetzt. Daher ist es sehr günstig, wenn das Arzneimittel eine verzögerte Freisetzung zeigt und der Wirkstoff entsprechend über einen längeren Zeitraum kontinuierlich abgegeben wird. This is a very particularly preferred embodiment of the invention, since the treatment of urinary incontinence is a very long-term therapy presupposes. Therefore, it is very convenient if the medicine is a shows delayed release and the active ingredient accordingly over a for a longer period of time.

Dabei ist es zum einen eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn das Arzneimittel in der Form eines verzögert freisetzenden Partikels oder Implantats, insbesondere eines Kunststoff-Implantats oder -Partikels, vorliegt, wobei der Kunststoff vorzugsweise ausgewählt ist aus Polylactid, Polyglykolid oder einem Polylactid/Polyglykolid-Copolymer. On the one hand, it is a preferred embodiment of the invention, if the drug is in the form of a sustained release particle or implant, especially a plastic implant or particle, is present, the plastic is preferably selected from polylactide, Polyglycolide or a polylactide / polyglycolide copolymer.

In dieser Ausführungsform wird das Buprenorphin vorzugsweise nichtkovalent an und in den Partikel oder das Implantat gebunden, der oder das nach Verabreichung meist unter Abbau der Trägermatrix des Partikels oder Implantats den Wirkstoff langsam, z. T. im Falle von Implantaten über Monate hinweg, und kontinuierlich in kleinen Mengen freisetzt. Gerade weil aber bei der Behandlung von Dranginkontinenz-Symptomen wie der Harninkontinenz mit Buprenorphin nur so überraschend niedrige Dosen notwendig sind und eine kontinuierlich langsame Freisetzung der Therapie nach vorliegenden Erkenntnissen entgegenkommt, hat sich herausgestellt, daß diese Form der Erfindung sehr günstig ist. In this embodiment, buprenorphine is preferred noncovalently bound to and in the particle or implant, the or that after administration usually with degradation of the carrier matrix of the particle or Implant the active ingredient slowly, e.g. T. in the case of implants Months, and releases continuously in small quantities. Especially because but in treating urge incontinence symptoms like that Urinary incontinence with buprenorphine is surprisingly low doses are necessary and a continuously slow release of therapy according to available knowledge, it turned out that this form of the invention is very cheap.

Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist es zum anderen daher auch, wenn das hergestellte Arzneimittel ein transdermales therapeutisches System in Form eines Pflasters zur Verabreichung von Buprenorphin an die Haut ist. Auch oder gerade diese Form des unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin hergestellten Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz zeigt nach den vorliegenden Erkenntnissen besonders günstige Eigenschaften in dieser Indikation bzw. diesen Indikationen. Günstigerweise setzen derartige Pflaster über einen Zeitraum von 3 oder auch 5 oder mehr Tagen kontinuierlich bestimmte leicht einstellbare Mengen an Buprenorphin frei, die auch sehr gering sein können (was überraschenderweise in dieser Indikation ausreicht), die dann über die Haut aufgenommen werden. Entsprechend geeignete Pflaster sind u. a. aus der EP 0 430 019 B1, der WO 98/36728 oder der WO 96/19975 bekannt It is a very particularly preferred embodiment of the invention on the other hand, therefore, even if the drug produced is a transdermal therapeutic system in the form of a patch for Administration of buprenorphine to the skin is. Even or just this Form of using buprenorphine according to the invention manufactured drug for the treatment of increased urge to urinate, increased micturition frequency and / or urinary incontinence after the available knowledge particularly favorable properties in this Indication or these indications. Conveniently put such Patches over a period of 3 or 5 or more days continuously released certain easily adjustable amounts of buprenorphine, which can also be very small (which is surprisingly in this Indication is sufficient), which are then absorbed through the skin. Appropriate plasters are u. a. from EP 0 430 019 B1, the WO 98/36728 or WO 96/19975 known

Bevorzugt ist es, wenn das transdermale therapeutische System aus einer wirkstoffdurchlässigen Rückschicht, einer haftklebenden Reservoirschicht und einer wiederablösbaren Schutzschicht besteht. Dabei ist es weiter bevorzugt, wenn die Reservoirschicht 20-90 Gew.-% Polymermaterial, 0,1-30 Gew.-% Weichmacher, 0,1-20 Gew.-% Buprenorphin auch in Form seiner Razemate, Enantiomere, Diastereomere, insbesondere in Form der Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder in Form eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Base und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, vorzugsweise in Form der Buprenorphinbase, und 0,1-30 Gew.-% Lösungsmittel für Buprenorphin enthält, wobei das im System verbleibende Lösungsmittel für Buprenorphin in der Reservoirschicht vorzugsweise eine Verbindung mit mindestens einer sauren Gruppe ist. It is preferred if the transdermal therapeutic system consists of one active ingredient-permeable backing layer, a pressure-sensitive adhesive reservoir layer and a removable protective layer. It is further preferred if the reservoir layer 20-90 wt .-% polymer material, 0.1-30% by weight plasticizer, 0.1-20% by weight buprenorphine also in form its racemates, enantiomers, diastereomers, especially in the form of Mixtures of its enantiomers or diastereomers or in the form of a single enantiomers or diastereomers; its base and / or salts physiologically acceptable acids, preferably in the form of Buprenorphine base, and 0.1-30% by weight solvent for buprenorphine contains, with the remaining solvent for buprenorphine in the system in the reservoir layer preferably a connection with at least an acidic group.

Eine besonders bevorzugte Form des unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin hergestellten Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz zeigt eine Freisetzungsrate des Buprenorphins zwischen 1 µg/h und 40 µg/h, vorzugsweise zwischen 2 µg/h und 35 µg/h, insbesondere zwischen 5 µg/h und 20 µg/h, bevorzugt zwischen 5 µg/h und 10 µg/h. Dies sind - wie sich herausgestellt hat - besonders günstige Freisetzungsraten für diese Indikationen. A particularly preferred form of the inventive Use of drug manufactured by buprenorphine for treatment increased urge to urinate, increased micturition frequency and / or Urinary incontinence shows a release rate of buprenorphine between 1 µg / h and 40 µg / h, preferably between 2 µg / h and 35 µg / h, in particular between 5 µg / h and 20 µg / h, preferably between 5 µg / h and 10 µg / h. As it turned out, these are particularly cheap Release rates for these indications.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin hergestellten Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz in Form eines transdermalen therapeutischen Systems in Form eines Pflasters zur Verabreichung von Buprenorphin an die Haut ist es, wenn das transdermale therapeutische System eine Freisetzungsrate des Buprenorphins erster Ordnung über ein Dosierungsintervall von 72 h zeigt, so daß eine maximale Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml und 1052 pg/ml erreicht wird, und wenn bei der Behandlung das transdermale therapeutische System für ein weiteres Dosierungsinterval von mindestens 2 Tagen auf der Haut des Patienten verbleibt, während dessen das transdermale therapeutische System eine Freisetzungskinetik des Buprenorphins nullter Ordnung zeigt, so daß die Patienten während des zusätzlichen Dosierungsintervalls von mindestens 2 Tagen Analgesie erfahren. Another preferred embodiment of the invention Use of drug manufactured by buprenorphine for treatment increased urge to urinate, increased micturition frequency and / or Urinary incontinence in the form of a transdermal therapeutic system in Is a patch for the administration of buprenorphine to the skin it when the transdermal therapeutic system has a release rate first-order buprenorphine over a 72-hour dosing interval shows so that a maximum plasma concentration between 20 pg / ml and 1052 pg / ml is reached, and when treating the transdermal therapeutic system for a further dose interval of at least 2 days remains on the patient's skin, during which period transdermal therapeutic system a release kinetics of the Shows zero order buprenorphine, so that patients during the additional dose intervals of at least 2 days of analgesia Experienced.

Dabei ist es weiter bevorzugt, daß während des zusätzlichen Dosierungsintervalls von mindestens 2 Tagen eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 0,3 µg/h und 21 µg/h, vorzugsweise zwischen 0,3 µg/h und 9 µg/h oder zwischen 13 µg/h und 21 µg/h, insbesondere zwischen 0,3 µg/h und 0,6 µg/h, zwischen 0,7 µg/h und 1 µg/h, zwischen 2 µg/h und 4 µg/h, zwischen 4 µg/h und 7 µg/h oder zwischen 5 µg/h und 9 µg/h aufrechterhalten wird. It is further preferred that during the additional Relative dosing intervals of at least 2 days average release rate of between 0.3 µg / h and 21 µg / h, preferably between 0.3 µg / h and 9 µg / h or between 13 µg / h and 21 µg / h, in particular between 0.3 µg / h and 0.6 µg / h, between 0.7 µg / h and 1 µg / h, between 2 µg / h and 4 µg / h, between 4 µg / h and 7 µg / h or between 5 µg / h and 9 µg / h is maintained.

Ebenfalls bevorzugt ist diese Form dann, wenn das entsprechende transdermales therapeutische System eine Freisetzungsrate des Buprenorphins erster Ordnung über ein Dosierungsintervall von 72 h zeigt, so daß ca. 72 h nach Anwendung dieses transdermalen therapeutischen Systems eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml und 1052 pg/ml, vorzugsweise zwischen 85 pg/ml und 263 pg/ml, insbesondere zwischen 20 pg/ml und 66 pg/ml, zwischen 42 pg/ml und 132 pg/ml, zwischen 169 pg/ml und 526 pg/ml, zwischen 254 pg/ml und 789 pg/ml oder zwischen 339 pg/ml und 1052 pg/ml erreicht wird. This form is also preferred if the corresponding one transdermal therapeutic system a release rate of First order buprenorphine over a 72 hour dosing interval so that about 72 h after application of this transdermal therapeutic Systems an average plasma concentration between 20 pg / ml and 1052 pg / ml, preferably between 85 pg / ml and 263 pg / ml, in particular between 20 pg / ml and 66 pg / ml, between 42 pg / ml and 132 pg / ml, between 169 pg / ml and 526 pg / ml, between 254 pg / ml and 789 pg / ml or between 339 pg / ml and 1052 pg / ml.

Günstig sind auch entsprechende Transdermale therapeutische Syteme, bei denen ca. 72 h nach Anwendung dieses transdermalen therapeutischen Systems eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml und 1052 pg/ml und während des zusätzlichen Dosierungsintervalls von mindestens 2 Tagen eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 0,3 µg/h und 9 µg/h vorliegt oder eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 85 pg/ml und 263 pg/ml und eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 13 µg/h und 21 µg/h oder eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml und 66 pg/ml und eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 0,3 µg/h und 0,6 µg/h oder eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 42 pg/ml und 132 pg/ml und eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 0,7 µg/h und 1 µg/h oder eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 169 pg/ml und 526 pg/ml und eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 2 µg/h und 4 µg/h oder eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 254 pg/ml und 789 pg/ml und eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 4 µg/h und 7 µg/h oder eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 339 pg/ml und 1052 pg/ml und eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 5 µg/h und 9 µg/h. Corresponding transdermal therapeutic systems are also favorable, in which about 72 h after using this transdermal therapeutic system an average plasma concentration between 20 pg / ml and 1052 pg / ml and during the additional Relative dosing intervals of at least 2 days average release rate of between 0.3 µg / h and 9 µg / h or an average plasma concentration between 85 pg / ml and 263 pg / ml and a relative average release rate of between 13 µg / h and 21 µg / h or an average Plasma concentration between 20 pg / ml and 66 pg / ml and a relative average release rate of between 0.3 µg / h and 0.6 µg / h or an average plasma concentration between 42 pg / ml and 132 pg / ml and a relative average release rate of between 0.7 µg / h and 1 µg / h or an average Plasma concentration between 169 pg / ml and 526 pg / ml and a relative average release rate of between 2 µg / h and 4 µg / h or an average plasma concentration between 254 pg / ml and 789 pg / ml and a relative average release rate of between 4 µg / h and 7 µg / h or an average plasma concentration between 339 pg / ml and 1052 pg / ml and a relative average Release rate of between 5 µg / h and 9 µg / h.

Weiter bevorzugt ist diese Ausführungsform dann, wenn das transdermale therapeutische System mindestens 5 Tage auf der Haut des Patienten verbleibt. This embodiment is further preferred when the transdermal therapeutic system at least 5 days on the patient's skin remains.

Auch wenn Buprenorphin in der erfindungsgemässen Verwendung lediglich geringe bis gar keine Nebenwirkungen zeigt, kann es beispielsweise zur Vermeidung von bestimmten Formen der Abhängigkeit auch von Vorteil sein, neben diesen Verbindungen auch Morphinantagonisten, insbesondere Naloxon, Naltrexon und/oder Levallorphan, zu verwenden. Even if buprenorphine in the use according to the invention only shows little to no side effects, it can be used, for example Avoiding certain forms of addiction is also beneficial be morphine antagonists in addition to these compounds, in particular to use naloxone, naltrexone and / or levallorphan.

Die Erfindung umfaßt ebenfalls Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz, die als Wirkstoff wenigstens Buprenorphin auch in Form seiner Razemate, Enantiomere, Diastereomere, insbesondere in Form der Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder in Form eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe enthalten. The invention also includes drugs for the treatment of increased urge to urinate, increased micturition frequency and / or urinary incontinence, which as an active ingredient at least buprenorphine also in the form of its racemates, Enantiomers, diastereomers, especially in the form of mixtures of them Enantiomers or diastereomers or in the form of a single Enantiomers or diastereomers; its bases and / or salts physiologically compatible acids and, if appropriate, additives and / or Contain auxiliaries.

Generell können diese erfindungsgemäßen Arzneimittel wie auch die oben beschriebenen unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin hergestellten Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz zum einen Zusatz- und/oder Hilfsstoffe enthalten, zum anderen in den verschiedensten bekannten Arzneimittelformen vorliegen. In general, these medicaments according to the invention, like those above described using buprenorphine according to the invention manufactured medicines for the treatment of increased urge to urinate, increased micturition frequency and / or urinary incontinence and / or contain auxiliaries, on the other hand in a wide variety known drug forms are available.

Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne dieser Erfindung sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Erreichung galenischer Formulierungen. Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit. Suitable additives and / or auxiliary substances in the sense of this invention are all substances known to those skilled in the art for Achieving galenic formulations. Auxiliaries can, for example be: water, ethanol, 2-propanol, glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, Polyethylene glycol, polypropylene glycol, glucose, fructose, lactose, Sucrose, dextrose, molasses, starch, modified starch, gelatin, Sorbitol, inositol, mannitol, microcrystalline cellulose, methyl cellulose, Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate, shellac, cetyl alcohol, Polyvinyl pyrrolidone, paraffins, waxes, natural and synthetic Gums, acacia, alginates, dextran, saturated and unsaturated Fatty acids, stearic acid, magnesium stearate, zinc stearate, glyceryl stearate, Sodium lauryl sulfate, edible oils, sesame oil, coconut oil, peanut oil, Soybean oil, lecithin, sodium lactate, polyoxyethylene and -propylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, sorbic acid, benzoic acid, Citric acid, ascorbic acid, tannic acid, sodium chloride, potassium chloride, Magnesium chloride, calcium chloride, magnesium oxide, zinc oxide, Silicon dioxide, titanium oxide, titanium dioxide, magnesium sulfate, zinc sulfate, Calcium sulfate, potash, calcium phosphate, dicalcium phosphate, Potassium bromide, potassium iodide, talc, kaolin, pectin, crospovidone, agar and Bentonite.

Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die Anwendung im Rektum. The selection of these auxiliaries and the amounts to be used these depend on whether the drug is oral, intravenous, Applied intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally or locally shall be. Formulations in form are suitable for oral administration of tablets, chewable tablets, coated tablets, capsules, granules, drops, Juices or syrups, for parenteral, topical and inhalation Application solutions, suspensions, easily reconstitutable Dry preparations and sprays. Another option is Suppositories for use in the rectum.

Aus bestimmten Zubereitungsformen kann Buprenorphin verzögert freigesetzt werden. Beispiele sind retardierende Tablettenformen aber insbesondere auch die Anwendung von Buprenorphin in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln als geeignete Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen wie auch verzögert freisetzende Partikel oder Implantate. Buprenorphine can be delayed from certain forms of preparation to be released. Examples are retarding tablet forms especially the use of buprenorphine in a depot in dissolved form, a carrier film or a plaster, if necessary under Addition of agents that promote skin penetration as suitable examples for suitable percutaneous application forms as well as delayed releasing particles or implants.

Beispiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen Applikationsformen sind Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenenfalls Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien können u. a. Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikationsmittel Trägerstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. verwendet werden. Examples of auxiliaries and additives for oral administration forms are Disintegrants, lubricants, binders, fillers, mold release agents, optionally solvents, flavors, sugar, in particular carriers, Thinners, dyes, antioxidants etc. For suppositories can u. a. Waxes or fatty acid esters and for parenteral application agents Carriers, preservatives, suspension aids etc. are used become.

Eine besonders bevorzugte Form des erfindungsgemäßen Arzneimittels liegt vor, wenn das Arzneimittel eine verzögerte Freisetzung zeigt, vorzugsweise in Form einer Retard-Formulierung vorliegt, insbesondere
in der Form eines verzögert freisetzenden Partikels oder Implantats, vorzugsweise Kunststoff-Implantats oder -Partikels, vorliegt, wobei der Kunststoff vorzugsweise ausgewählt ist aus Polylactid bzw. einem Polylactid/Polyglykolid-Copolymer oder
ein transdermales therapeutisches System in Form eines Pflasters zur Verabreichung von Buprenorphin an die Haut ist. A particularly preferred form of the medicament according to the invention is when the medicament shows a delayed release, preferably in the form of a sustained-release formulation, in particular
is in the form of a delayed-release particle or implant, preferably a plastic implant or particle, the plastic preferably being selected from polylactide or a polylactide / polyglycolide copolymer or
is a transdermal therapeutic system in the form of a patch for the administration of buprenorphine to the skin.

Im übrigen gelten für das erfindungsgemäße Arzneimittel die gleichen bevorzugten Ausführungsformen wie sie oben bereits für unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin hergestellte Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz beschrieben wurden. Otherwise, the same applies to the medicament according to the invention preferred embodiments as already mentioned below for Use of buprenorphine produced according to the invention Medicines to treat increased urge to urinate, increased Micturition frequency and / or urinary incontinence have been described.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammensetzungen kann mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Aber auch andere Herstellungsarten insbesondere für moderne Arzneimittelformen sind denkbar und bekannt. The production of the pharmaceuticals according to the invention and Pharmaceutical compositions can be prepared using the prior art the pharmaceutical formulation of well-known agents, devices, Methods and procedures such as those described in "Remington's Pharmaceutical Sciences ", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especially in part 8, chapters 76 to 93, are described. But also other types of manufacture, especially for modern forms of pharmaceuticals are conceivable and known.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz bzw. Harninkontinenz, bei dem Buprenorphin in Form seiner Razemate, Enantiomere, Diastereomere, insbesondere in Form der Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder in Form eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, verwendet wird. The invention also relates to a method for the treatment of increased urge to urinate, increased micturition frequency or urinary incontinence buprenorphine in the form of its racemates, enantiomers, diastereomers, in particular in the form of the mixtures of its enantiomers or Diastereomers or in the form of a single enantiomer or diastereomer; its bases and / or salts are physiologically tolerated Acids, is used.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne daß der Gegenstand der Erfindung darauf beschränkt wäre. The following examples are intended to illustrate the invention without the The subject of the invention would be limited to this.

Examples example 1 Test system cystometry in the awake naive rat

Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355: 787-793) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:

- Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
- Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
- Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).

Cystometric studies were carried out on naive, female Sprague-Dawley rats using the method of Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355: 787-793). Three days after the implantation of bladder and venous catheters, the animals were examined while awake, free to move. The urinary catheter was connected to a pressure transducer and an injection pump. The animals were placed in metabolic cages, which made it possible to measure urine volume. Physiological saline was infused into the emptied bladder (10 ml / hour) and bladder pressure and micturition volume were recorded continuously. After a stabilization phase, a 20-minute phase was recorded, which was characterized by normal, reproducible micturition cycles. Among other things, the following parameters were determined:

- threshold pressure (TP, bladder pressure immediately before micturition),
Bladder capacity BC, residual volume after previous micturition plus volume of the infused solution during the filling phase,
- Inter-contraction interval (ICI), the time interval between micturition.

Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle drei Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz, erhöhter Miktionsfrequenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein. An increase in the threshold pressure (TP) shows an important one therapeutic effect in one of the indications according to the invention. The inter-contraction interval (ICI) is also an important parameter for Measurement of the physiological effectiveness of a substance in treatment urinary incontinence, as well as bladder capacity (BC). It is for an effectiveness due to the very heterogeneous causes for the Symptoms of these clinical pictures are not necessary, all three parameters to positively influence. It is therefore entirely sufficient if only in one of these A positive effect is to be determined in the parameters Urinary incontinence, increased frequency of urination or increased urge to urinate to be applicable.

Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert wurden 10 µg/kg Buprenorphin im Vehikel = 0,9% NaCl i. v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 1). After recording three reproducible micturition cycles as The previous value was 10 µg / kg buprenorphine in the vehicle = 0.9% NaCl i. v. applied and the effect on the cystometric parameters 90 to 120 Minutes recorded. The mean value of 3 Voiding cycles determined and as a percentage change compared to Present value shown (Table 1).

Die eingesetzte Konzentration entspricht dem ED₅₀ in einem bekannten Analgesiemodell für Ratten, dem Tail Flick. Tabelle 1 Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch Buprenorphin

(Veränderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der im Versuch eingesetzten Tiere. Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001. The concentration used corresponds to the ED ₅₀ in a known analgesia model for rats, the tail flick. Table 1 Influence of the cystometric parameters by buprenorphine

(Change from previous value [%]); n corresponds to the number of animals used in the experiment. Significance (Student T-Test): * p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001.

Buprenorphin zeigt gerade beim TP eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und ist damit prinzipiell geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz. Allerdings war die eingesetzte Konzentration, die analgetisch wirksam ist, offenbar zu hoch, da bei 2 der 6 Tiere bereits Tropf-Inkontinenz auftrat. Bei zwei niedrigeren Konzentrationen, 0,001 mg/kg i. v. und 0,005 mg/kg i. v. trat bei n = 6 eine Steigerung des TP von +27,6% bzw. + 37,5% auf. Buprenorphine has a positive effect on the TP Bladder regulation and is therefore principally suitable for the treatment of Urinary incontinence. However, the concentration used was that is analgesic, apparently too high, since 2 of the 6 animals already Drip incontinence occurred. At two lower concentrations, 0.001 mg / kg i. v. and 0.005 mg / kg i. v. there was an increase in TP of n = 6 + 27.6% and + 37.5% respectively.

Example 2 Test system cystometry on the awake injured rat

Dieses Modell simuliert die Dranginkontinenz im Tiermodell; das eingesetzte Oxyhemoglobin (OxyHb) induziert eine Blasenüberaktivität. This model simulates urge incontinence in the animal model; the Oxyhemoglobin (OxyHb) used induces bladder overactivity.

Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Pandita et al. (J. Urol. 2000, 164: 545-550) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:

- Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
- Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
- Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
- Miktionsdruck (micturition pressure MP, maximaler Blasendruck während einer Miktion).

Cystometric studies on naive, female Sprague-Dawley rats using the method of Pandita et al. (J. Urol. 2000, 164: 545-550). Three days after the implantation of bladder and venous catheters, the animals were examined while awake, free to move. The urinary catheter was connected to a pressure transducer and an injection pump. The animals were placed in metabolic cages, which made it possible to measure urine volume. Physiological saline was infused into the emptied bladder (10 ml / hour) and bladder pressure and micturition volume were recorded continuously. After a stabilization phase, a 20-minute phase was recorded, which was characterized by normal, reproducible micturition cycles. Among other things, the following parameters were determined:

- threshold pressure (TP, bladder pressure immediately before micturition),
Bladder capacity BC, residual volume after previous micturition plus volume of the infused solution during the filling phase,
- Inter-contraction interval (ICI), the time interval between micturition.
- Micturition pressure MP, maximum bladder pressure during a micturition.

Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine positive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz, erhöhter Miktionsfrequenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein. An increase in the threshold pressure (TP) shows an important one therapeutic effect in one of the indications according to the invention. The inter-contraction interval (ICI) is also an important parameter for Measurement of the physiological effectiveness of a substance in treatment urinary incontinence, as well as bladder capacity (BC). It is for an effectiveness due to the very heterogeneous causes for the Symptoms of these clinical pictures are not necessary, all parameters positive influence. It is therefore entirely sufficient if only in one of these parameters A positive effect is found to be increased in urinary incontinence Micturition frequency or increased urge to urinate.

Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert wurden 2.5 × 10^-4M Oxyhämoglobin im Vehikel = 0,9% NaCl in die Blase infundiert. Die Wirkung auf die cystometrischen Parameter wurden etwa 20 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 2). Die Behandlung mit Oxyhämoglobin induziert eine charakteristische Veränderung der cystometrischen Parameter mit einer Erhöhung des Miktionsdrucks, einer Erniedrigung der Blasenkapazität und einer Verringerung des Interkontraktionsintervals. Diese Veränderungen bilden die Veränderungen ab, die bei Patienten mit Dranginkontinenz gefunden werden. After recording three reproducible micturition cycles as a preliminary value, 2.5 × 10 ^-4 M oxyhemoglobin in the vehicle = 0.9% NaCl were infused into the bladder. The effect on the cystometric parameters was recorded for approximately 20 minutes. The mean of 3 micturition cycles was determined at the effective maximum and presented as a percentage change compared to the previous value (Table 2). Treatment with oxyhemoglobin induces a characteristic change in the cystometric parameters with an increase in micturition pressure, a decrease in bladder capacity and a decrease in the inter-contraction interval. These changes reflect the changes found in patients with urge incontinence.

Die Applikation von 5 µg/kg Buprenorphin im Vehikel = 0,9% NaCl i. v. vor der Applikation von Oxyhämoglobin ist in der Lage die Veränderungen, die durch Oxyhämoglobin induziert werden, zu unterdrücken und darüber hinaus noch einen Anstieg des Schwellendrucks zu induzieren (Tabelle 2). Tabelle 2 Beeinflussung der cystometrischen Parameter durc Oxyhämoglobin (OxyHb) mit und ohne vorherige Gabe von Buprenorphin

The application of 5 µg / kg buprenorphine in the vehicle = 0.9% NaCl iv before the application of oxyhemoglobin is able to suppress the changes induced by oxyhemoglobin and also to induce an increase in the threshold pressure (Table 2 ). Table 2 Influence of the cystometric parameters by oxyhemoglobin (OxyHb) with and without previous administration of buprenorphine

Angegeben sind Durchschnittswerte mit Standardabweichungen vor (v) und nach (h) Anwendung der Substanzen sowie die Veränderung (Diff.) im Vergleich zum Vorwert [%]; n entspricht der Anzahl der im Versuch eingesetzten Tiere. Signifikanz (Student T- Test): * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001. Are specified Average values with standard deviations before (v) and after (h) application the substances and the change (diff.) compared to the previous value [%]; n corresponds to the number of animals used in the experiment. Significance (Student T- Test): * p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001.

Es ist zu erkennen, daß OxyHb die Blasenparameter deutlich im Sinne einer Dranginkontinenz negativ beeinflußt. Diese negative Beeinflußung wird durch Buprenorphin aufgehoben und sogar verbessert. So sinkt der Miktionsdruck im Vergleich zu der durch OxyHb ausgelösten Dranginkontinenz und auch im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle signifikant. Weiter normalisiert Buprenorphin in diesem Dranginkontinenzmodell das Interkontraktionsintervall und die Blasenkapazität vollkommen und bewirkt weiter eine signifikante und deutliche Erhöhung des Schwellendrucks. It can be seen that OxyHb clearly indicates the bladder parameters an urge incontinence negatively affected. This negative influence is canceled and even improved by buprenorphine. So it sinks Micturition pressure compared to that caused by OxyHb Urge incontinence and also compared to the untreated control significant. Further normalized buprenorphine in this Urge incontinence model, the inter-contraction interval and the Bladder capacity completely and causes a significant and significant increase in threshold pressure.

Damit ist der Beweis angetreten, daß Buprenorphin, insbesondere im Bereich der Dranginkontinenz, für die das OxyHb-Modell als Standardmodell steht, eine hervorragende Wirkung zeigt und zwar auch bei Schädigung, also im Krankheitsfall. This is proof that buprenorphine, especially in Area of urge incontinence for which the OxyHb model is considered Standard model stands, shows an excellent effect and also with Damage, i.e. in the event of illness.

Example 3 Transdermal formulation

Es wird ein transdermales Apllikationsystem gemäß Beispiel 1 der WO 98/36728 formuliert. It becomes a transdermal application system according to Example 1 of WO 98/36728 formulated.

1,139 g einer Polyacrylat-Lösung von 47,83 Gew.-% mit selbstvernetzenden Acrylat-Copolymeren enthaltend 2-Ethylhexylacrylat, Vinyl-Acetat, Acrylsäure (Lösungsmittel: Ethylacetat : Heptan : Isopropanol : Toluol : Acetylacetonat im Verhältnis 37 : 26 : 26 : 4 : 1), 100 g Laevulininsäure, 150 g Oleyloleat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat und 100 g Buprenorphinbase wurden homogenisiert. Die Mischung wurde für ca. 2 Std. gerührt und dann visuell untersucht um festzustellen, ob alle festen Substanzen aufgelöst wurden. Man muß die Verdampfungsverluste durch erneutes Wiegen kontrollieren und falls nötig das Lösungsmittel mit Hilfe von Ethylacetat ausgleichen. Danach wird die Mischung auf eine 420 mm breite transparente Polyester-Folie gebracht, so daß das Oberflächengewicht der getrockneten Schicht 80 g/m beträgt. Die Polyesterfolie dient als Schutzschicht und kann durch die Behandlung mit Silicon wieder aufgelöst werden. Das Lösungsmittel wird durch erhitzte Luft, die über eine feuchte Strecke geführt wird, entfernt. Durch diese Wärmebehandlung verdampfen nicht nur die Lösungsmittel sondern es schmilzt auch die Laevulininsäure. Danach wird der Siegelfilm mit einer Polyesterfolie von 15 µ Dicke abgedeckt. Eine Fläche von 16 cm² wird mit Hilfe eines geeigneten Schneidwerkzeuges ausgeschnitten und die Ränder, die zwischen den einzelnen Gegenständen stehengeblieben sind, werden entfernt. 1.139 g of a polyacrylate solution of 47.83% by weight with self-crosslinking acrylate copolymers containing 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, acrylic acid (solvent: ethyl acetate: heptane: isopropanol: toluene: acetylacetonate in a ratio of 37: 26: 26: 4 : 1), 100 g laevulinic acid, 150 g oleyl oleate, 100 g polyvinylpyrrolidone, 150 g ethanol, 200 g ethyl acetate and 100 g buprenorphine base were homogenized. The mixture was stirred for about 2 hours and then visually examined to see if all the solid substances were dissolved. The evaporation losses have to be checked by weighing again and if necessary the solvent has to be balanced with the aid of ethyl acetate. The mixture is then placed on a 420 mm wide transparent polyester film so that the surface weight of the dried layer is 80 g / m. The polyester film serves as a protective layer and can be dissolved again by treatment with silicone. The solvent is removed by heated air, which is passed over a humid route. This heat treatment not only evaporates the solvents, it also melts the levulinic acid. The sealing film is then covered with a 15 μm thick polyester film. An area of 16 cm ² is cut out with the aid of a suitable cutting tool and the edges which have remained between the individual objects are removed.

Um die nominelle Freisetzungsgeschwindigkeit von ca. 25 µg/h zu erreichen, ist die Gesamtmenge an Buprenorphin im Transdermal-Pflaster ca. 10 mg, die aktive Oberfläche sind ca. 12,5 cm² und die Größe des Pflasters beispielsweise ca. 30,6 cm². In order to achieve the nominal release rate of approx. 25 µg / h, the total amount of buprenorphine in the transdermal patch is approx. 10 mg, the active surface is approx. 12.5 cm ² and the size of the patch, for example approx. 30.6 cm ² .

Claims

1. Use of buprenorphine also in the form of its racemate, Enantiomers, diastereomers, especially in the form of the mixtures its enantiomers or diastereomers or in the form of a single Enantiomers or diastereomers; its base and / or salts physiologically acceptable acids for the manufacture of a medicinal product for the treatment of increased urge to urinate, increased micturition frequency and / or urinary incontinence, especially urge incontinence or "overactive bladder".

2. Use according to claim 1, characterized in that the Treatment with a dose of buprenorphine below the lower limit the usual dose for pain treatment.

3. Use according to claim 1, characterized in that the Treatment with an amount of buprenorphine <300 µg or <4.3 µg / kg Body weight, preferably between 300 µg and 1 µg or 4.3 µg / kg and 0.014 µg / kg, in particular between 250 µg and 5 µg or 3.6 µg / kg and 0.07 µg / kg, particularly preferably between 200 µg and 10 µg or 2.8 µg / kg and 0.14 µg / kg.

4. Use according to claim 3, characterized in that the Buprenorphine amount is the maximum or minimum amount of one Single dose and / or the maximum or minimum administered per day Amount is.

5. Use according to one of claims 1 to 4, characterized characterized in that the drug shows delayed release, is preferably in the form of a sustained release formulation.

6. Use according to claim 5, characterized in that the Medicinal products in the form of a delayed release particle or Implant, in particular plastic implant or particle, the plastic is preferably selected from polylactide, Polyglycolide or a polylactide / polyglycolide copolymer.

7. Use according to claim 5, characterized in that the manufactured drugs in a transdermal therapeutic system Form of a patch for the administration of buprenorphine to the skin is.

8. Use according to claim 7, characterized in that the transdermal therapeutic system from a drug-permeable Backing layer, a pressure-sensitive adhesive reservoir layer and one removable protective layer.

9. Use according to claim 8, characterized in that the Reservoir layer 20-90% by weight polymer material, 0.1-30% by weight Plasticizer, 0.1-20% by weight buprenorphine also in the form of its Racemates, enantiomers, diastereomers, especially in the form of Mixtures of its enantiomers or diastereomers or in the form a single enantiomer or diastereomer; its base and / or salts of physiologically compatible acids, preferably in Form of the buprenorphine base, and 0.1-30 wt .-% solvent for Contains buprenorphine, the remaining solvent in the system for buprenorphine in the reservoir layer, preferably a compound with at least one acidic group.

10. Use according to one of claims 1 to 9, characterized characterized in that the drug has a release rate of Buprenorphins between 1 µg / h and 40 µg / h, preferably between 2 µg / h and 35 µg / h, in particular between 5 µg / h and 20 µg / h, preferably shows between 5 µg / h and 10 µg / h.

11. Use according to one of claims 7 to 9, characterized characterized in that the transdermal therapeutic system a Release rate of first order buprenorphine over one Dosing interval of 72 h shows that a maximum Plasma concentration between 20 pg / ml and 1052 pg / ml is reached, and that in treatment the transdermal therapeutic system for a further dosing interval of at least 2 days on the The patient's skin remains, during which the transdermal therapeutic system a release kinetics of buprenorphine zero order shows so that the patient during the additional Dose intervals of at least 2 days experienced analgesia.

12. Use according to claim 11, characterized in that during the additional dosing interval of at least 2 Days a relative average release rate of between 0.3 µg / h and 21 µg / h, preferably between 0.3 µg / h and 9 µg / h or between 13 µg / h and 21 µg / h, in particular between 0.3 µg / h and 0.6 µg / h, between 0.7 µg / h and 1 µg / h, between 2 µg / h and 4 µg / h, between 4 µg / h and 7 µg / h or between 5 µg / h and 9 µg / h is maintained.

13. Use according to one of claims 11 or 12, characterized characterized in that the transdermal therapeutic system a Release rate of first order buprenorphine over one Dosing interval of 72 h shows that about 72 h after application of this transdermal therapeutic system an average Plasma concentration between 20 pg / ml and 1052 pg / ml, preferably between 85 pg / ml and 263 pg / ml, in particular between 20 pg / ml and 66 pg / ml, between 42 pg / ml and 132 pg / ml, between 169 pg / ml and 526 pg / ml, between 254 pg / ml and 789 pg / ml or between 339 pg / ml and 1052 pg / ml is reached.

14. Use according to any one of claims 11 to 13, characterized characterized that the transdermal therapeutic system remains on the patient's skin for at least 5 days.

15. Use according to one of claims 1 to 14, characterized characterized that the drug in addition to buprenorphine Morphine antagonists, in particular naloxone, naltrexone and / or Levallorphan.

16. Use according to any one of claims 1 to 15, characterized characterized in that the drug buprenorphine in the form of the free Base, hydrochloride, stearate, citrate or lactate, especially the free base or hydrochloride.

17. Medicines to treat increased urge to urinate, increased Voiding frequency and / or urinary incontinence containing as an active ingredient at least buprenorphine also in the form of its racemates, enantiomers, Diastereomers, especially in the form of mixtures of them Enantiomers or diastereomers or in the form of a single Enantiomers or diastereomers; its bases and / or salts physiologically acceptable acids, as well as additional and / or auxiliary substances.

18. Medicament according to claim 17, characterized in that the medicament shows a delayed release, preferably in the form of a sustained release formulation, in particular
is in the form of a delayed-release particle or implant, preferably a plastic implant or particle, the plastic preferably being selected from polylactide or a polylactide / polyglycolide copolymer or
is a transdermal therapeutic system in the form of a patch for the administration of buprenorphine to the skin.