DE1015805B

DE1015805B - Process for the preparation of imidazolines and tetrahydropyrimidines

Info

Publication number: DE1015805B
Application number: DEP14195A
Authority: DE
Inventors: Martin Edwin Synerholm; John Andrew Faust; Melville Sahyun
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1954-05-27
Filing date: 1955-05-27
Publication date: 1957-09-19

Description

Verfahren zur Herstellung von Imidazolinen und Tetrahydropyrimidinen Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolinen und Tetrahydropyrimidinen der Formel worin n die ganze Zahl 2 oder 3 und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sowie von Salzen der genannten Stoffe.Process for the preparation of imidazolines and tetrahydropyrimidines The invention relates to processes for the preparation of substituted imidazolines and tetrahydropyrimidines of the formula where n is the integer 2 or 3 and R is hydrogen or a lower alkyl radical, and salts of the substances mentioned.

Bei der pharmazeutischen Zusammenstellung von Lösungen von Lokalanaesthetica, die sich zur parenteralen Injektion eignen, treten viele Schwierigkeiten auf. Lösungen vom Typ der Aminoalkylester neigen dazu, ihre Wirkungskraft zu verlieren, wenn sie alkalisch gestellt «erden. Es scheidet sich dann eine Fällung, die das zugrunde liegende Anaestheticum enthält, ab, und das so erhaltene Präparat verliert seine anästhetische Wirksamkeit. Je nach der Konzentration des Anaestheticums ist diese Ausfällung und der Verlust an Wirkungskraft verschieden, wie sich z. B. aus folgender Zusammenstellung ergibt p,1-Wert, bei dem Fällung erfolgt Stärke der Lösung ................ 1:100 1:1000 2-Dimethylaminoäthylester der p-Butylaminobenzolsäure ......... 6,1 9,1 2-Diäthylaminoäthylester der p-Aminobenzolsäure ............ . 8,4 2-Butoxy-N-(2-diäthylaminoäthyl)-cinchoninamid .................. 6,5 Die als Anaesthetica bekannten Aminophenyloxazole und Aminophenylthiazole (Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 59, 1937, S.2262) besitzen den Nachteil, daß sie in Form ihrer freien Basen in Wasser nur schwer löslich sind, was ihre Anwendung auf medizinischem Gebiet sehr erschwert. Ihre Salze sind in Wasser zwar löslich, besitzen aber für ihre therapeutische Anwendung eine zu hohe Azidität.In the pharmaceutical composition of solutions of local anesthetics, that are suitable for parenteral injection encounter many difficulties. solutions of the aminoalkyl ester type tend to lose their potency when they made alkaline «earth. A precipitate then separates out on the basis of this Contains lying anesthetic, and the preparation thus obtained loses its anesthetic effectiveness. Depending on the concentration of the anesthetic, this is Precipitation and the loss of potency are different, e.g. B. from the following Combination results in p, 1-value, in the case of precipitation the strength of the solution ................ 1: 100 1: 1000 2-dimethylaminoethyl ester of p-butylaminobenzoic acid ......... 6.1 9.1 2-Diethylaminoethyl ester of p-aminobenzenic acid ............. 8.4 2-Butoxy-N- (2-diethylaminoethyl) -cinchoninamide .................. 6.5 The aminophenyloxazoles and aminophenylthiazoles known as anesthetics (Journ. Am. Chem. Soc., Vol. 59, 1937, p.2262) have the disadvantage that they are in Form of their free bases in water are only sparingly soluble, which is what their application to medical field very difficult. Their salts are soluble in water, they possess but too high an acidity for their therapeutic application.

Werden andererseits parenterale Lösungen solcher Anaesthetica vom Typ der Aminoalkylester leicht sauer gestellt, um sie in Lösung zu halten, dann wird infolge von Hydrolyse ihre physiologische Wirkungskraft beim Stehen schwächer, und sie verlieren in verhältnismäßig kurzer Zeit ihre anästhetische Wirkung. In Fällen, wo bei bestimmten Patienten keine intraspinale Anästhesie durchgeführt werden konnte, wurde festgestellt, daß die Alkalinität der cerebrospinalen Flüssigkeit sehr hoch war. Vermutlich war der Verlust an anästhetischer Kraft auf die Ausfällung des Lokalanaestheticums in einem derartigen alkalischen Medium zurückzuführen. Es war wünschenswert, Lokalanaesthetica zu schaffen, die sowohl örtlich wie auch unter der Bindehaut wirksam und in einem weiten pA-Bereich löslich sind. Diese neuen Lokalanaestetica sollen außerdem ihre Wirkungskraft im alkalischen oder sauren Medium nicht verlieren.On the other hand, are parenteral solutions of such anesthetics from Type the aminoalkyl esters slightly acidic to keep them in solution, then their physiological effectiveness when standing becomes weaker as a result of hydrolysis, and they lose their anesthetic effect in a relatively short time. In Cases where intraspinal anesthesia is not performed in certain patients It was found that the alkalinity of the cerebrospinal fluid was very high. Presumably the loss of anesthetic power was due to the precipitate of the local anesthetic in such an alkaline medium. It was desirable to create local anesthetics, both locally and under the conjunctiva are effective and soluble in a wide range of pA. These new local anesthetics should also not lose their effectiveness in alkaline or acidic medium.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel (I) dadurch, daß sie einen p-Amino-Rest an einem Benzolkern enthalten, aktive Lokalanaesthetica innerhalb eines weiten alkalischen wie auch sauren p11-Wert-Bereichs sind. Ihre Wirksamkeit wirkt sich sowohl örtlich als auch unter der Bindehaut aus und ist überraschend angesichts der Inaktivität der gewöhnlichen Lokalanaesthetica vom Typ des p-Aminobenzoesäureesters, die bei alkalischen und sauren p11-Werten unwirksam sind.It has been found that compounds of the formula (I) in that they contain a p-amino residue on a benzene nucleus, active local anesthetics within a wide range of alkaline and acidic p11 values. Your effectiveness affects both locally and under the conjunctiva and is surprising in view of the inactivity of the usual local anesthetics of the p-aminobenzoic acid ester type, which are ineffective with alkaline and acidic p11 values.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht dadurch hergestellt werden, daß ein niederer Alkyl- oder ein Arylester einer p-Aminobenzoesäure mit Äthylen oder Trimethylendiamin umgesetzt wird. Geeignete Ester sind z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Pentyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl- oder Kresylester der p-Aminobenzoesäure oder der p-Methylamino-, p-Äthylamino-, p-Propylamino-, p-Butylamino-, p-Pentylamino-, p-Hexylaminobenzoesäure. Diese Umsetzung wird gewöhnlich durch Erhitzen des Äthylendiamins auf etwa Rückflußtemperatur und durch Zugabe eines der oben angegebenen Ester zur siedenden Flüssigkeit unter anschließendem genügend langem Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt. Bei entsprechender Verlängerung oder Abkürzung der Reaktionszeit können auch andere Temperaturen verwendet werden. Es können äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer angewandt werden; jedoch ist ein Überschuß an Diamin vorzuziehen. Nach Beendigung det Reaktion kann das Reaktionsgemisch gekühlt und die gewünschte Aminoverbindung in üblicher Weise abgeschieden werden.The compounds of the present invention can be easily prepared thereby be that a lower alkyl or aryl ester of a p-aminobenzoic acid with Ethylene or trimethylenediamine is implemented. Suitable esters are e.g. B. the methyl, Ethyl, propyl, butyl, hexyl, pentyl, phenyl, tolyl, xylyl or cresyl esters p-aminobenzoic acid or p-methylamino, p-ethylamino, p-propylamino, p-butylamino, p-pentylamino, p-hexylaminobenzoic acid. This reaction is usually accomplished by heating of the ethylenediamine to about the reflux temperature and by adding one of the above Ester to the boiling liquid then for a long enough time Heating carried out under reflux. With the appropriate extension or abbreviation Other temperatures can also be used for the reaction time. It can be equimolar Quantities of reactants are used; however, there is an excess of diamine preferable. After the reaction has ended, the reaction mixture can be cooled and the desired amino compound can be deposited in the usual way.

Gemäß einem anderen vorzugsweise angewandten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird p-Aminobenzonitril oder dessen niedere Alkylaminoanalogen,wie z. B. p-Methylamino-, p-Äthylamino-, p-Propylamino-, p-Butylamino- oder p-Pentylaminobenzonitril, mit dem Mono-p-toluolsulfonatsalz des Äthylendiamins oder Trimethylendiamins kondensiert. Die Kondensation läßt sich leicht dadurch durchführen, daß ein Gemisch der Stoffe bei 175 bis 200° genügend lange, gewöhnlich etwa 2 Stunden, erhitzt wird. Das vorzugsweise anzuwendende Mengenverhältnis der Reaktionskomponenten beträgt 2 Mol Diamingemisch auf 1 Mol Nitril, jedoch sind auch andere Mengenverhältnisse möglich. Nach dem Erhitzen und Kühlen des Reaktionsgemisches kann das entstehende Amin in üblicher Weise abgetrennt und gereinigt werden. Salze, wie z. B. das Tartrat, Nitrat, Sulfat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Acetat, Phosphat oder Lactat, können dadurch hergestellt werden, daß eine Ätherlösung des geeigneten salzbildenden Stoffes mit einer Ätherlösung des freien Amins in Berührung gebracht und das entstehende Salz abgeschieden wird. Da bestimmte erfindungsgemäße Imidazoline leicht hydratisieren, müssen wasserfreie Bedingungen aufrechterhalten werden, wenn die wasserfreien Verbindungen hergestellt werden sollen.According to another preferred method of manufacture of the compounds of the invention is p-aminobenzonitrile or its lower alkylamino analogs, such as z. B. p-methylamino, p-ethylamino, p-propylamino, p-butylamino or p-pentylaminobenzonitrile, condensed with the mono-p-toluenesulfonate salt of ethylene diamine or trimethylene diamine. The condensation can easily be carried out in that a mixture of the substances is heated at 175 to 200 ° for a sufficient time, usually about 2 hours. Preferably that the quantitative ratio of the reaction components to be used is 2 mol of diamine mixture to 1 mole of nitrile, but other proportions are also possible. After heating and cooling the reaction mixture, the amine formed can be separated off in a customary manner and cleaned. Salts such as B. the tartrate, nitrate, sulfate, hydrochloride, Hydrobromide, hydroiodide, acetate, phosphate or lactate can be produced thereby be that an ethereal solution of the suitable salt-forming substance with an ethereal solution brought into contact with the free amine and the resulting salt is deposited. Since certain imidazolines according to the invention hydrate easily, anhydrous Conditions are maintained when the anhydrous compounds are made should be.

Die im folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren und Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken. Für die Herstellung der erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten Benzonitrile wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.The manufacturing methods and examples described below serve to explain the invention without restricting it. For the production the benzonitriles used as starting materials according to the invention is used in the context of present invention does not seek protection.

Herstellung des 4-(n-Butylamino)-benzonitrils Ein Gemisch aus 23,6 g (0,2 Mol) 4-Aminobenzonitril, 27,4 g (0,2 Mol) n-Butylbromid und 26,5 g (0,25 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat wurde innerhalb von 4,5 Stunden unter Rückfluß allmählich von 90 auf 160° erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Wasser verdünnt und das erhaltene dunkle, unlösliche Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; dann wurde das Gemisch durch eine Kolonne von 15 cm destilliert. Es wurden so 14,6 g (420/, der theoretischen Ausbeute) 4-(n-Butylamino)-benzonitril als blaßgelbes Öl erhalten. Dies siedet bei 167 bis 170° bei einem absoluten Druck von 2 mm Hg und schmilzt bei 48 bis 49°.Preparation of 4- (n-butylamino) benzonitrile A mixture of 23.6 g (0.2 mol) of 4-aminobenzonitrile, 27.4 g (0.2 mol) of n-butyl bromide and 26.5 g (0.25 Mol) anhydrous sodium carbonate was refluxed within 4.5 hours gradually heated from 90 to 160 °. The mixture was cooled and diluted with water and the resulting dark, insoluble oil is extracted with ether. The ether extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate; then it became Mixture distilled through a column of 15 cm. This resulted in 14.6 g (420 /, the theoretical yield) 4- (n-butylamino) -benzonitrile obtained as a pale yellow oil. This boils at 167 to 170 ° at an absolute pressure of 2 mm Hg and melts at 48 to 49 °.

In gleicher Weise können andere Alkylamino-benzonitrile hergestellt werden, wenn das n-Butylbromid im obigen Beispiel durch ein geeignetes Alkylhalogenid, z. B. 4-Methylamino-, 4-Äthylamino-, 4-Propylamino-, 4-Pentylamino- oder 4-Hexylamino-benzonitril ersetzt wird.Other alkylamino-benzonitriles can be prepared in the same way if the n-butyl bromide in the above example is replaced by a suitable alkyl halide, z. B. 4-methylamino, 4-ethylamino, 4-propylamino, 4-pentylamino or 4-hexylamino-benzonitrile is replaced.

Beispiel 1 2-(4-Aminophenyl)-imidazolin-p-toluolsulfonat Ein Gemisch aus 17,7 g (0,015 Mol) p-Aminobenzonitril und 37,0 g (0,016 Mol) Athylendiamin-mono-p-toluolsulfonat wurde etwa 2 Stunden auf 200 bis 210° erhitzt, worauf die Ammoniakentwi.cklung aufhörte. Das flüssige Reaktionsgemisch, das beim Abkühlen kristallisierte, wurde in 175 ccm siedendem Wasser gelöst und mit Holzkohle entfärbt. Die gekühlte Lösung schied große farblose Kristalle des p-Toluolsulfonat-Salzes des 2-(4-Aminophenyl)-imidazolins ab, welche nach Isolierung und Trocknung 42 g (830/, der theoretischen Ausbeute) wogen und bei 212 bis 213° (korrigiert) schmolzen. Analyse für C"H1aNa0sS# Berechnet N = 12,60 gefunden N = 12,54 2-(4-Aminophenyl)-imidazolinmonohydrat 42g des p-Toluolsulfonatsalz des 2-(4-Aminophenyl)-imidazols wurden in 75 ccm siedendem Wasser gelöst und 10 ccm einer 50prozentigen Natriumhydroxydlösung hinzugegeben. Ein kristalliner Stoff (die freie Base) schied sich als Monohydrat ab. Nach wiederholtem Umkristallisieren ausWasser wurden hellbraune blattförmige Kristalle erhalten, die bei etwa 94 bis 96° schmolzen.Example 1 2- (4-aminophenyl) imidazoline p-toluenesulfonate A mixture of 17.7 g (0.015 mol) p-aminobenzonitrile and 37.0 g (0.016 mol) ethylenediamine mono-p-toluenesulfonate was on for about 2 hours 200 to 210 °, whereupon the development of ammonia ceased. The liquid reaction mixture, which crystallized on cooling, was dissolved in 175 cc of boiling water and decolorized with charcoal. The cooled solution deposited large colorless crystals of the p-toluenesulfonate salt of 2- (4-aminophenyl) -imidazoline, which after isolation and drying weighed 42 g (830 /, the theoretical yield) and at 212 to 213 ° (corrected) melted. Analysis for C "H1aNa0sS # Calculated N = 12.60 found N = 12.54 2- (4-aminophenyl) -imidazoline monohydrate 42 g of the p-toluenesulfonate salt of 2- (4-aminophenyl) -imidazole were dissolved in 75 cc of boiling water and 10 cc of a 50 percent sodium hydroxide solution were added, a crystalline substance (the free base) separated out as a monohydrate. After repeated recrystallization from water, light brown leaf-shaped crystals were obtained which melted at about 94 to 96 °.

Analyse für C,H"N3 - H20: Berechnet N = 23,45 gefunden N = 23,71 2-(4-Aminophenyl)-imidazolin Das Monohydrat wurde auf kurzer Destillierstrecke bei einem absoluten Druck von 1 bis 2 mm Hg unter Verwendung eines Heizbades von 200 bis 220° destilliert. Das Destillat, 2-(4Aminophenyl)-imidazolin, verfestigte sich zu einem hygroskopischen Stoff, der bei 146 bis 148° schmolz. Dieser kann durch Umkristallisieren aus Wasser leicht in das Monohydrat umgewandelt werden.Analysis for C, H "N3 - H20: Calculated N = 23.45, found N = 23.71 2- (4-aminophenyl) -imidazoline The monohydrate was on a short distillation section at an absolute pressure of Distilled 1 to 2 mm Hg using a heating bath from 200 to 220 °. That Distillate, 2- (4-aminophenyl) -imidazoline, solidified into a hygroscopic one Substance that melted at 146 to 148 degrees. This can be done by recrystallizing from water easily converted to the monohydrate.

Analyse für C,H11N3: Berechnet N = 26,06 gefunden N = 25,87 2-(p-Aminophenyl)-imidazolin-bitartratdihydrat das durch Behandlung des freien Amins mit einer alkoholischen Weinsäurelösung erhalten wurde, hat, wenn es aus Äthanol-Wasser umkristallisiert ist, das Aussehen von weißen, federartigen Nadeln, die bei 206 bis 207° (korrigiert) unter Zersetzung schmelzen. Es ist bei 20° in einer Menge von 2 °/o in Wasser löslich. Die 1 °/@ge wäßrige Lösung hat einen pH-Wert von 3,7. Der pH-Wert einer 2°/oigen Lösung kann auf 11 gesteigert werden, ohne daß eine Fällung der Base erfolgt.Analysis for C, H11N3: calculated N = 26.06, found N = 25.87 2- (p-aminophenyl) imidazoline bitartrate dihydrate obtained by treating the free amine with an alcoholic tartaric acid solution when recrystallized from ethanol-water, has the appearance of white, feather-like needles that melt at 206 to 207 ° (corrected) with decomposition. At 20 ° it is soluble in water in an amount of 2 ° / o. The 1 ° / @ ge aqueous solution has a pH of 3.7. The pH of a 2% solution can be increased to 11 without the base being precipitated.

Analyse für C13 H21 N3 05 Berechnet N = 12,10 gefunden N = 12,04 Das Phosphat des 2-(p-Aminophenyl)-imidazolins schmilzt, wenn es aus 'Wasser umkristallisiert ist, bei 277 bis 284° (korrigiert).Analysis for C13 H21 N3 05 calculated N = 12.10 found N = 12.04 The phosphate of 2- (p-aminophenyl) -imidazoline melts when it is recrystallized from water at 277 to 284 ° (corrected).

Analyse für C,H"O,N,P: Berechnet N = 16,25 gefunden N = 16,02 Beispiel 2 2-[4-(n-Butylamino)-phenyl]-imidazohnchlorhydrat Ein Gemisch aus 5,2g (0,03 Vol) 4-(n-Butyl)-aminobenzonitrilund 7,0g (0,03 Mol) Äthylendiamin-p-toluolsulfonat wurde bei 190 bis 210° 2 Stunden lang erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung mit Holzkohle behandelt und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Der sich abscheidende weiche Stoff wurde isoliert und aus einem Isopropanol-Petroläther-Gemisch umkristallisiert, worauf er in einem Überschuß von salzsaurem Äthanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mitÄther verdünnt und gekühlt, worauf 2,1 g (28 °/o der theoretischen Ausbeute) hellbraune Nadeln des 2-[4-(n-Butylamino)-phenyl]-imidazolinchlorhydrats, die bei 229 bis 231' schmolzen, gewonnen wurden. Analyse für C13 H2a Cl N3 Berechnet N = 16,56 gefunden N = 16,32 Beispiel 3 2-[4-(n-Butylamino)-phenyl]-3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-p-toluolsulfonat Ein Gemisch aus 8,7 g (0,05 Mol) 4-(n-Butylamino)-benzonitril, 12,6 g (0,03 Mol) 1, 3-Diaminopropan-bisp-toluolsulfonat und 2,2 g (0,03 Mol) 1, 3-Diaminopropan wurde 2 Stunden auf 190 bis 210° erhitzt. Etwa 300 ccm verdünnte Salzsäure wurde zu dem gekühlten Reaktionsgemisch gegeben und der unlösliche Stoff abfiltriert. Durch Alkalisieren mit Natriumhydroxyd wurde ein sich verfestigendes Öl ausgefällt, das aus einem Gemisch aus 10 Teilen Aceton und 1 Teil Methanol umkristallisiert wurde. Hierdurch wurden 3,1 g 2-[4-(n-Butylamino)-phenyl]-3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-p-toluolsulfonat erhalten, das bei 161 bis 162° (korrigiert) schmolz.Analysis for C, H "O, N, P: calculated N = 16.25 found N = 16.02 Example 2 2- [4- (n-Butylamino) -phenyl] -imidazone chlorohydrate A mixture of 5.2 g (0, 03 vol) 4- (n-butyl) aminobenzonitrile and 7.0 g (0.03 mol) ethylenediamine p-toluenesulfonate were heated for 2 hours at 190 ° to 210 ° C. The cooled reaction mixture was dissolved in dilute hydrochloric acid, the solution with charcoal The soft material which separated out was isolated and recrystallized from an isopropanol-petroleum ether mixture, whereupon it was dissolved in an excess of hydrochloric acid ethanol. The solution was diluted with ether and cooled, yielding 2.1 g (28%) % Of the theoretical yield) light brown needles of 2- [4- (n-butylamino) -phenyl] -imidazoline chlorohydrate, which melted at 229 to 231 ' , were obtained. Analysis for C13 H2a Cl N3, calculated, found N = 16.56 N = 16.32 Example 3 2- [4- (n-Butylamino) phenyl] -3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine-p-toluenesulfonate A mixture of 8.7 g (0.05 mol) 4- (n-butylamino) benzonitrile, 12.6 g (0.03 mol) 1,3-diaminopropane bisp-toluenesulfonate and 2.2 g (0.03 mol) 1,3 -Diaminopropane was heated to 190 to 210 ° for 2 hours. About 300 cc of dilute hydrochloric acid was added to the cooled reaction mixture and the insoluble matter was filtered off. A solidifying oil was precipitated by alkalization with sodium hydroxide and was recrystallized from a mixture of 10 parts of acetone and 1 part of methanol. This gave 3.1 g of 2- [4- (n-butylamino) phenyl] -3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine-p-toluenesulfonate, which melted at 161 to 162 ° (corrected).

Analyse für C21 H29 N3 03 S Berechnet N = 10,42 gefunden N = 10,38 2-; 4-(n-Butylamino)-phenyl]-3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-dichlorhydrat Eine alkoholische Lösung von 2-[4-(n-Butylamino)-phenyl]-3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-p-toluolsulfonat wurde mit überschüssigem salzsaurem Äthanol behandelt und die so erhaltene Lösung mit Äther verdünnt. Der sich ausscheidende Stoff, das 2-[4-(n-Butylamino)-phenyl]-3, 4, ; 5, 6-tetrahydropyrimidin-dichlorhydrat, schmolz bei 202 bis 204° (korrigiert) unter Zersetzung. Analyse für C14H2sC12Ns: Berechnet N = 13,8 gefunden N = 13,4 Beispiel 4 1 Mol 4 - Methylaminobenzoesäureäthylester wurde mehrere Stunden unter Rückfluß mit 1 Mol Äthylendiamin erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend gekühlt und das erhaltene 2-(4-Methylaminophenyl)-imidazolin isoliert und gereinigt.Analysis for C21 H29 N3 03 S Calculated N = 10.42 found N = 10.38 2-; 4- (n-Butylamino) phenyl] -3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine dichlorohydrate An alcoholic solution of 2- [4- (n-butylamino) phenyl] -3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine- p-toluenesulfonate was treated with excess hydrochloric acid ethanol and the resulting solution was diluted with ether. The precipitating substance, the 2- [4- (n-butylamino) phenyl] -3, 4,; 5, 6-tetrahydropyrimidine dichlorohydrate, melted at 202 to 204 ° (corrected) with decomposition. Analysis for C14H2sC12Ns: calculated N = 13.8, found N = 13.4 Example 4 1 mol of 4-methylaminobenzoic acid ethyl ester was refluxed with 1 mol of ethylenediamine for several hours. The reaction mixture was then cooled and the 2- (4-methylaminophenyl) imidazoline obtained was isolated and purified.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of imidazolines and tetrahydropyrimidines of the general formula where R is hydrogen or a lower alkyl radical and n is the integer 2 or 3, characterized in that a lower alkyl or aryl ester of a p-aminobenzoic acid or a p-aminobenzonitrile is reacted at elevated temperature with ethylenediamine or trimethylenediamine or their salts and optionally converting the product thus obtained into the salts or hydrates.

2. Procedure according to Claim 1, characterized in that an excess of the diamine or its salt is used. Publications considered: Journ. amer. chem. soc., 59, 2253 (1937).