DE10157533A1 - Process for the preparation of chiral, non-racemic 5-substituted gamma-butyrolactones - Google Patents

Process for the preparation of chiral, non-racemic 5-substituted gamma-butyrolactones

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DE10157533A1
DE10157533A1 DE2001157533 DE10157533A DE10157533A1 DE 10157533 A1 DE10157533 A1 DE 10157533A1 DE 2001157533 DE2001157533 DE 2001157533 DE 10157533 A DE10157533 A DE 10157533A DE 10157533 A1 DE10157533 A1 DE 10157533A1
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Benjamin Meseguer
Thomas Geller
Hans-Christian Militzer
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Abstract

The invention relates to a novel method for the production of chiral, non-racemic 5-substituted Ϝ-butyrolactones by reacting compounds of formula (II) wherein R<sp>1</sp> respectively represents optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or hetaryl, with hydrogen in the presence of a catalytically effective chiral, non-racemic rhodium or iridium complex.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung bekannter chiral, nicht-racemischer 5-substituierter γ-Butyrolactonen. The present invention relates to a new method for producing known ones chiral, non-racemic 5-substituted γ-butyrolactones.

Bisherige Verfahren zu Herstellung von 5-substituierten-γ-Butyrolactonen in chiral, nicht-racemischer Form beruhen beispielsweise (1) auf der Synthese aus chiral, nicht-racemischen Naturstoffen (Agric. Biol. Chem., 1987, 52, 635), (2) auf der enzymatischen Reduktion von γ-Ketosäuren (Appl. Chem. 1963, 11, 389), (3) auf klassischer Racematspaltung (JP-A-55-43053), (4) auf einer enzymatischen, kinetischen Racematspaltung von racemischen γ-Hydroxyestern bzw. -amiden (Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 1157; JP-A-2000139493), (5) auf der enzymatischen Reduktion von 5-substituierten-2(3H)-furanonen (DE-A-44 01 388), (6) auf der enantioselektiven Hydrierung von 5-substituierten-2(3H)-furanonen mit exozyklischer Doppelbindung durch chiral, nicht-racemische Rutheniumkomplexe (J. Org. Chem. 1999, 64, 5768; J. Org. Chem. 1995, 60, 357), (7) auf der enantioeselektiven Hydrierung von γ- Ketosäuren oder γ-Ketoestern durch chiral, nicht-racemische Rutheniumkomplexe (EP-A-0 744 401) und nachfolgender Zyklisierung zum Lacton oder (8) auf einer Enzym-katalysierten, kinetischen Racematspaltung von racemischen γ-Hydroxyestern (OMCOS 11, 2001, July 22-26, Tapei). Previous processes for the production of 5-substituted-γ-butyrolactones in chiral, non-racemic form are based, for example, on (1) synthesis from chiral, non-racemic natural products (Agric. Biol. Chem., 1987, 52, 635), (2) on the enzymatic reduction of γ-keto acids (Appl. Chem. 1963, 11, 389), (3) classical resolution (JP-A-55-43053), (4) on an enzymatic, kinetic Racemate resolution of racemic γ-hydroxy esters or amides (tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 1157; JP-A-2000139493), (5) on the enzymatic reduction of 5-substituted-2 (3H) furanones (DE-A-44 01 388), (6) on the enantioselective hydrogenation of 5-substituted-2 (3H) -furanones with exocyclic Double bond through chiral, non-racemic ruthenium complexes (J. Org. Chem. 1999, 64, 5768; J. Org. Chem. 1995, 60, 357), (7) on the enantioeselective hydrogenation of γ- Keto acids or γ-keto esters through chiral, non-racemic ruthenium complexes (EP-A-0 744 401) and subsequent cyclization to lactone or (8) on one Enzyme-catalyzed, kinetic resolution of racemic racemates γ-hydroxy esters (OMCOS 11, 2001, July 22-26, Tapei).

Alle bekannten Verfahren sind mit Nachteilen behaftet. Während beim Verfahren (1) vor allem der hohe Preis der chiral, nicht racemischen Ausgangsmaterialen für eine Produktion im industriellen Maßstab problematisch ist, so sind bei den enzymatischen Prozessen (Verfahren 2, 4 und 5) die geringen Raum-Zeit-Ausbeuten und die aufwendige Produktisolierung von Nachteil. Die klassische Racematspaltung (Verfahren 3) erfordert die Verwendung teurer Reagenzien und ist somit allenfalls für den Labormaßstab geeignet. All known methods have disadvantages. While in process (1) especially the high price of chiral, non-racemic starting materials for one Production on an industrial scale is problematic enzymatic processes (methods 2, 4 and 5) the low space-time yields and complex product insulation is a disadvantage. The classic resolution of racemates (Method 3) requires the use of expensive reagents and is therefore only for the Suitable for laboratory use.

Darüber hinaus liefern die Verfahren (2), (3), (4) und (5) nur maximal 50% des gewünschten Produkts. In addition, methods (2), (3), (4) and (5) only deliver a maximum of 50% of the desired product.

Im Verfahren (6) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5768; J. Org. Chem. 1995, 60, 357) werden nur niedrige Enantiomerenüberschüsse erhalten (20 bis 50% ee). Darüber hinaus sind die Ausgangsmaterialien für diese Art der Reaktionsführung aufgrund der exozyklischen Doppelbindung nur schwer zugänglich bzw. sehr teuer in der Herstellung. Nach diesem Verfahren sind Substrate mit endozyklischer Doppelbindung aus mechanistischen Gründen ungeeignet, um hohe Enantiomerenüberschüsse zu erreichen. In process (6) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5768; J. Org. Chem. 1995, 60, 357) only low enantiomeric excesses are obtained (20 to 50% ee). Furthermore are the starting materials for this type of reaction due to the Exocyclic double bond is difficult to access or very expensive to manufacture. According to this method, substrates with an endocyclic double bond are made mechanistic reasons unsuitable to achieve high enantiomeric excesses.

Die Ru-katalysierte, enantioselektive Hydrierung von γ-Ketosäuren oder γ-Ketoestern (Verfahren 7) liefert zwar sehr gute Enantiomerenüberschüsse, allerdings sind die meist sehr langen Reaktionenzeiten (mehrere Tage) im ersten Reaktionsschritt sowie die aufwendige Zyklisierung zum Lacton in einem zweiten Reaktionsschritt ungünstig. The Ru-catalyzed, enantioselective hydrogenation of γ-keto acids or γ-keto esters (Method 7) gives very good enantiomeric excesses, but they are usually very long reaction times (several days) in the first reaction step as well the complex cyclization to lactone in a second reaction step unfavorable.

Im Verfahren (8) lässt die Raum-Zeit-Ausbeute zu wünschen übrig. In process (8), the space-time yield leaves something to be desired.

Es wurde gefunden, dass man Verbindungen der Formel (I)


in welcher
R1 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl steht
erhält,
indem man Verbindungen der Formel (II)


in welcher
R1 die oben genannte Bedeutung hat
mit Wasserstoff in Gegenwart eines katalytisch wirksamen chiral, nicht racemischen Rhodium- oder Iridiumkomplexes enantioselektiv umsetzt. It has been found that compounds of the formula (I)


in which
R 1 represents in each case optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or hetaryl
gets
by using compounds of formula (II)


in which
R 1 has the meaning given above
reacted enantioselectively with hydrogen in the presence of a catalytically active chiral, non-racemic rhodium or iridium complex.

Verwendet man beispielsweise 5-(4-Chlorphenyl)-2(3H)-furanon als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsverlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens exemplarisch durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:


If, for example, 5- (4-chlorophenyl) -2 (3H) -furanone is used as the starting material, the course of the reaction of the process according to the invention can be exemplified by the following formula:


Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die o. g. Verbindungen auf einfachere Weise, aus billig zugänglichen Ausgangsmaterialien, in kürzeren Reaktionszeiten und in guten Enantiomerenüberschüssen hergestellt werden. Surprisingly, according to the method according to the invention, the above-mentioned. Connections in a simpler way, from cheaply available starting materials, in shorter reaction times and in good enantiomeric excesses become.

In der allgemeinen Formel (I) steht:
R1 bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C1-C14- Hetaryl mit ein oder mehreren Heteroatomen, bevorzugt N, O oder S (insbesondere 1-, 2-, 3-Furyl; 1-, 2-, 3-Pyrrol; 1-, 2-, 3-Thienyl; 2-, 3-, 4-Pyridyl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl; 3-, 4-, 5-Pyrazolyl; 2-, 4-, 5-Imidazolyl; 1-, 3-, 4-, 5- Triazolyl; 1-, 4-, 5-Tetrazolyl; Acridinyl, Chinolinyl; Phenanthridinyl; 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl oder 4-, 5-, 6-, 7-(1-Aza)-indolizinyl)), (C12-C16)-Bi-Aryl, (C7-C11)-Aralkyl, (C7-C14)-Aryl-Hetaryl, (C7-C14)-Hetaryl-Aryl oder (C2- C10)-Hetaralkyl, wobei als Substituenten C1-C10-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C14)-Aryl, (C7-C11)-Aralkyl, (C1-C14)-Hetaryl, (C2-C10)-Hetaralkyl, Halogen, -NR3H, -NH3R3', -OR3, CO2R3, CONHR3 oder CONR3R3' in Frage kommen, wobei R3 und R3' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1- C10)-Alkyl oder (C1-C10)-Halogenalkyl stehen und die Hetarylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat,
R1 besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Phenanthryl, Biphenyl oder 1-, 2-, 3-Furyl; 1-, 2-, 3- Pyrrol; 1-, 2-, 3-Thienyl; 2-, 3-, 4-Pyridyl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl; 3-, 4-, 5-Pyrazolyl; 2-, 4-, 5-Imidazolyl; 1-, 3-, 4-, 5-Triazolyl; 1-, 4-, 5-Tetrazolyl; Acridinyl, Chinolinyl; Phenanthridinyl; 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl oder 4-, 5-, 6-, 7-(1-Aza)-indolizinyl), wobei als Substituenten C1-C10-Alkyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, -NR3H, -NR3R3', -OR3, CO2R3, CONHR3 oder CONR3R3', in Frage kommen, wobei R3 und R3' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Halogenalkyl stehen,
R1 ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Biphenyl, wobei als Substituenten C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, -NR3H, -NR3R3', -OR3, CO2R3, CONHR3 oder CONR3R3' in Frage komen, wobei R3 und R3' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Halogenalkyl (insbesondere CF3) stehen,
R1 steht hervorgehoben für Methyl oder für gegebenenfalls durch Chlor, Trifluormethoxyphenyl oder Phenyl substituiertes Phenyl. The general formula (I) states:
R 1 preferably represents C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 6 -C 14 -aryl, C 1 -C 14 -hetaryl with one or more heteroatoms, each of which is mono- or polysubstituted, identically or differently, substituted , preferably N, O or S (in particular 1-, 2-, 3-furyl; 1-, 2-, 3-pyrrole; 1-, 2-, 3-thienyl; 2-, 3-, 4-pyridyl; 2 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolyl; 3-, 4-, 5-pyrazolyl; 2-, 4-, 5-imidazolyl; 1-, 3-, 4-, 5- triazolyl ; 1-, 4-, 5-tetrazolyl; acridinyl, quinolinyl; phenanthridinyl; 2-, 4-, 5-, 6-pyrimidinyl or 4-, 5-, 6-, 7- (1-aza) -indolizinyl)) , (C 12 -C 16 ) -Bi-aryl, (C 7 -C 11 ) aralkyl, (C 7 -C 14 ) aryl hetaryl, (C 7 -C 14 ) hetaryl aryl or (C 2 - C 10 ) -Hetaralkyl, the substituents being C 1 -C 10 alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 14 ) aryl, (C 7 -C 11 ) aralkyl, (C 1 -C 14 ) -Hetaryl, (C 2 -C 10 ) -etaralkyl, halogen, -NR 3 H, -NH 3 R 3 ' , -OR 3 , CO 2 R 3 , CONHR 3 or CONR 3 R 3' in Question come, where R 3 and R 3 ' independently of one another for hydrogen, (C 1 - C 10 ) alkyl or (C 1 -C 10 ) haloalkyl and the hetaryl group has the meaning given above,
R 1 is particularly preferably for C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthranyl, phenanthryl, biphenyl or 1-, 2-, 3-furyl which are each mono- or polysubstituted by identical or different substituents ; 1-, 2-, 3-pyrrole; 1-, 2-, 3-thienyl; 2-, 3-, 4-pyridyl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolyl; 3-, 4-, 5-pyrazolyl; 2-, 4-, 5-imidazolyl; 1-, 3-, 4-, 5-triazolyl; 1-, 4-, 5-tetrazolyl; Acridinyl, quinolinyl; phenanthridinyl; 2-, 4-, 5-, 6-pyrimidinyl or 4-, 5-, 6-, 7- (1-aza) -indolizinyl), where the substituents are C 1 -C 10 -alkyl, phenyl, fluorine, chlorine, Bromine, iodine, -NR 3 H, -NR 3 R 3 ' , -OR 3 , CO 2 R 3 , CONHR 3 or CONR 3 R 3' , are suitable, where R 3 and R 3 'are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) haloalkyl,
R 1 very particularly preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents, Cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or biphenyl, the substituents being C 1 -C 4 alkyl, fluorine, chlorine, bromine, -NR 3 H, -NR 3 R 3 ' , -OR 3 , CO 2 R 3 , CONHR 3 or CONR 3 R 3 'come into question, where R 3 and R 3' independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) haloalkyl (in particular CF 3 ),
R 1 stands for methyl or for phenyl optionally substituted by chlorine, trifluoromethoxyphenyl or phenyl.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind bekannt. Sie können aus kommerziell erhältlichen Verbindungen wie beispielsweise γ-Ketosäuren nach bekannten Methoden (z. B. Monatsh. Chem., 1989, 120, 863) hergestellt werden. The starting materials of formula (II) are known. You can choose from commercial available compounds such as γ-keto acids by known methods (e.g. monthly Chem., 1989, 120, 863).

Als Katalysator wird vorzugsweise ein Rhodiumkomplex eingesetzt. A rhodium complex is preferably used as the catalyst.

Der Rhodium-Komplex wird durch Reaktion eines achiralen Rh(I)-Komplexes mit einem chiral, nicht racemischen Phosphan gebildet. The rhodium complex is formed by reacting an achiral Rh (I) complex with a chiral, non-racemic phosphine.

Als chiral, nicht-racemische Phosphane werden vorzugsweise zweikernige Phosphane verwendet:
(-)-ClMeOBIPHEP: (-)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl)-bis-(diphenylphosphin)
(+)-ClMeOBIPHEP: (+ )-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl)-bis-(diphenylphosphin)
(+)-BDPP: (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan
(-)-BDPP: (2R,4R)-(-)-Bis(diphenylphosphano)pentan
(+)-(S)-(R)-JOSIPHOS: (S)-(+ )-1-((R)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyl-dicyclohexylphosphin
(-)-(R)-(S)-JOSIPHOS: (R)-(-)-1-((S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyl-dicyclohexylphosphin
(-)-(R)-(S)-PPF-P(tBu)2: (R)-(-)-1-((S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethylditert-butylphosphin
(+)-(S)-(R)-PPF-P(tBu)2: (S)-(+ )-1-((R)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethylditert-butylphosphin
(R)-(S)-PPF-P(Ph)2: (R)-1-((S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyldiphenylphosphin
(S)-(R)-PPF-P(Ph)2: (S)-1-((R)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyldiphenylphosphin
(-)-DIOP: (4R,5R)-(-)-O-Isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)- butan
(+)-DIOP: (4S,5S)-(+)-O-Isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)- butan
(+)-Xyl-ClMeOBIPHEP: (+)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl)-bis- (di-(bis(3,5-dimethylphenyl)phosphin))
(-)-Xyl-ClMeOBIPHEP: (-)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl)-bis- (di-(bis(3,5-dimethylphenyl)phosphin))
(S)-BINAP: (S)-(-)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl
(R)-BINAP: (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl
(S)-TolBINAP: (S)-(-)-2,2'-Bis(ditolylphosphino)-1,1'-binaphtyl
(R)-TolBINAP: (R)-(+)-2,2'-Bis(ditolylphosphino)-1,1'-binaphtyl
(-)-BIBFUP: (-)-Bis-(4,4'-dibenzofuran-3,3'-)diyl-bis-(diphenylphosphin)
(+)-BIBFUP: (+)-Bis-(4,4'-dibenzofuran-3,3'-)diyl-bis-(diphenylphosphin)
(S)-(-)-ClMeBIPHEP: (S)-(-)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethyl-biphenyl-2,2'-diyl)-bis- (diphenylphosphin)
(R)-(+)-ClMeBIPHEP: (R)-(+)-5,5'-Dichloro-6,6'-dimethyl-biphenyl-2,2'-diyl)-bis- (diphenylphosphin)
(S,S)-MeDUPHOS: 1,2-Bis((2S,5S)-2,5-dimethylphospholano)benzen
(R,R)-MeDUPHOS: 1,2-Bis((2R,5R)-2,5-dimethylphospholano)benzen
(S,S)-EtDUPHOS: 1,2-Bis((2S,5S)-2,5-diethylphospholano)benzen
(R,R)-EtDUPHOS: 1,2-Bis((2R,5R)-2,5-diethylphospholano)benzen
(S,S)-iPrDUPHOS: 1,2-Bis((2S,5S)-2,5-diisopropylphospholano)benzen
(R,R)-iPrDUPHOS: 1,2-Bis((2R,5R)-2,5-diisopropylphospholano)benzen
(S)-MeBPE: 1,2-Bis((2S,5S)-2,5-dimethylphospholano)ethan
(R)-MeBPE: 1,2-Bis((2R,5R)-2,5-dimethylphospholano)ethan
(S)-EtBPE: 1,2-Bis((2S,5S)-2,5-diethylphospholano)ethan
(R)-EtBPE: 1,2-Bis((2R,5R)-2,5-diethylphospholano)ethan
(S,S)-Et-FerroTANE: (-)-1,1'-Bis((2S,4S)-2,4-diethylphosphetano)ferrocen
(R,R)-Et-FerroTANE: (+)-1,1'-Bis((2R,4R)-2,4-diethylphosphetano)ferrocen
(R)-(+)-PROPHOS: (R)-(+)-Bis-(1,2-diphenylphosphino)propan
(S)-(-)-PROPHOS: (S)-(-)-Bis-(1,2-diphenylphosphino)-propan
(R,R)-CHIRAPHOS: (2R,3R)-Bis-(2,3-diphenylphosphino)-butan
(S,S)-CHIRAPHOS: (2S,3S)-Bis-(2,3-diphenylphosphino)-butan
(S,S)-H-BPPM: (2S,4S)-(-)-4-Diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphinomethyl)- pyrrolidin
(R,R)-H-BPPM: (2R,4R)-(+)-4-Diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphinomethyl)- pyrrolidin
(S,S)-Boc-BPPM: (2S,4S)-(-)-4-Diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphinomethyl)- 1-tButoxycarbonyl-pyrrolidin
(R,R)-Boc-BPPM: (2R,4R)-(+ )-4-Diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-1-tButoxycarbonyl-pyrrolidin
(2S,4S)-BCPM: (2S,4S)-1-t-Butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl pyrrolidin
(2R,4R)-BCPM: (2R,4R)-1-t-Butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl pyrrolidin
(R,R)-NORPHOS: (2R,3R)-(-)-2,3-Bis(diphenylphosphino)bicyclo[2.2.1]hept-5-en
(S,S)-NORPHOS: (2S,3S)-(+)-2,3-Bis(diphenylphosphino)bicyclo[2.2.1]hept-5-en
(S,S)-DIPAMP: (1S,2S)-Bis[(2-Methoxyphenyl)phenylphosphino]ethan
(R,R)-DIPAMP: (1R,2R)-Bis[(2-Methoxyphenyl)phenylphosphino]ethan
(-)-Ph-GluPHOS: (-)-Phenyl-4,6-O-(R)-benzyliden-2,3-O-bis(diphenylphopshino)-b- D-Glucopyranosid
(R)-PHANEPHOS: (R)-(-)-4,12-Bis-(diphenylphosphino)-[2.2]-paracyclophan
(S)-PHANEPHOS: (S)-(+)-4,12-Bis-(diphenylphosphino)-[2.2]-paracyclophan
(R,R)-MiniPHOS: (R,R)-1,1-Bis(tert-butylmethylphosphino)methan
(S,S)-MiniPHOS: (S,S)-1,1-Bis(tert-butylmethylphosphino)methan Binuclear phosphines are preferably used as chiral, non-racemic phosphines:
(-) - ClMeOBIPHEP: (-) - 5,5'-dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl) -bis- (diphenylphosphine)
(+) - ClMeOBIPHEP: (+) -5,5'-dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl) -bis- (diphenylphosphine)
(+) - BDPP: (2S, 4S) - (+) - bis (diphenylphosphano) pentane
(-) - BDPP: (2R, 4R) - (-) - bis (diphenylphosphano) pentane
(+) - (S) - (R) -JOSIPHOS: (S) - (+) -1 - ((R) -2- (Diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyl-dicyclohexylphosphine
(-) - (R) - (S) -JOSIPHOS: (R) - (-) - 1 - ((S) -2- (Diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyl-dicyclohexylphosphine
(-) - (R) - (S) -PPF-P (tBu) 2 : (R) - (-) - 1 - ((S) -2- (diphenylphosphino) ferrocenyl) ethylditert-butylphosphine
(+) - (S) - (R) -PPF-P (tBu) 2 : (S) - (+) -1 - ((R) -2- (diphenylphosphino) ferrocenyl) ethylditert-butylphosphine
(R) - (S) -PPF-P (Ph) 2 : (R) -1 - ((S) -2- (diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyldiphenylphosphine
(S) - (R) -PPF-P (Ph) 2 : (S) -1 - ((R) -2- (Diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyldiphenylphosphine
(-) - DIOP: (4R, 5R) - (-) - O-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis (diphenylphosphino) butane
(+) - DIOP: (4S, 5S) - (+) - O-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis (diphenylphosphino) butane
(+) - Xyl-ClMeOBIPHEP: (+) - 5,5'-dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl) -bis- (di- (bis (3,5-dimethylphenyl) phosphine))
(-) - Xyl-ClMeOBIPHEP: (-) - 5,5'-dichloro-6,6'-dimethoxy-biphenyl-2,2'-diyl) -bis- (di- (bis (3,5-dimethylphenyl) phosphine))
(S) -BINAP: (S) - (-) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphtyl
(R) -BINAP: (R) - (+) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphtyl
(S) -TolBINAP: (S) - (-) - 2,2'-bis (ditolylphosphino) -1,1'-binaphtyl
(R) -TolBINAP: (R) - (+) - 2,2'-bis (ditolylphosphino) -1,1'-binaphtyl
(-) - BIBFUP: (-) - bis- (4,4'-dibenzofuran-3,3 '-) diyl-bis- (diphenylphosphine)
(+) - BIBFUP: (+) - bis- (4,4'-dibenzofuran-3,3 '-) diyl-bis- (diphenylphosphine)
(S) - (-) - ClMeBIPHEP: (S) - (-) - 5,5'-dichloro-6,6'-dimethyl-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine)
(R) - (+) - ClMeBIPHEP: (R) - (+) - 5,5'-dichloro-6,6'-dimethyl-biphenyl-2,2'-diyl) bis (diphenylphosphine)
(S, S) -MeDUPHOS: 1,2-bis ((2S, 5S) -2,5-dimethylphospholano) benzene
(R, R) -MeDUPHOS: 1,2-bis ((2R, 5R) -2,5-dimethylphospholano) benzene
(S, S) -EtDUPHOS: 1,2-bis ((2S, 5S) -2,5-diethylphospholano) benzene
(R, R) -EtDUPHOS: 1,2-bis ((2R, 5R) -2,5-diethylphospholano) benzene
(S, S) -iPrDUPHOS: 1,2-bis ((2S, 5S) -2,5-diisopropylphospholano)
(R, R) -iPrDUPHOS: 1,2-bis ((2R, 5R) -2,5-diisopropylphospholano) benzene
(S) -MeBPE: 1,2-bis ((2S, 5S) -2,5-dimethylphospholano) ethane
(R) -MeBPE: 1,2-bis ((2R, 5R) -2,5-dimethylphospholano) ethane
(S) -EtBPE: 1,2-bis ((2S, 5S) -2,5-diethylphospholano) ethane
(R) -EtBPE: 1,2-bis ((2R, 5R) -2,5-diethylphospholano) ethane
(S, S) -Et-FerroTANE: (-) - 1,1'-bis ((2S, 4S) -2,4-diethylphosphetano) ferrocene
(R, R) -Et-FerroTANE: (+) - 1,1'-bis ((2R, 4R) -2,4-diethylphosphetano) ferrocene
(R) - (+) - PROPHOS: (R) - (+) - bis- (1,2-diphenylphosphino) propane
(S) - (-) - PROPHOS: (S) - (-) - bis- (1,2-diphenylphosphino) propane
(R, R) -CHIRAPHOS: (2R, 3R) -bis (2,3-diphenylphosphino) butane
(S, S) -CHIRAPHOS: (2S, 3S) -bis (2,3-diphenylphosphino) butane
(S, S) -H-BPPM: (2S, 4S) - (-) - 4-diphenylphosphino) -2- (diphenylphosphinomethyl) pyrrolidine
(R, R) -H-BPPM: (2R, 4R) - (+) - 4-diphenylphosphino) -2- (diphenylphosphinomethyl) pyrrolidine
(S, S) -Boc-BPPM: (2S, 4S) - (-) - 4-diphenylphosphino) -2- (diphenylphosphinomethyl) - 1-t-butoxycarbonyl-pyrrolidine
(R, R) -Boc-BPPM: (2R, 4R) - (+) -4-diphenylphosphino) -2- (diphenylphosphino-methyl) -1-t-butoxycarbonyl-pyrrolidine
(2S, 4S) -BCPM: (2S, 4S) -1-t-butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl pyrrolidine
(2R, 4R) -BCPM: (2R, 4R) -1-t-butoxycarbonyl-4-dicyclohexylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl pyrrolidine
(R, R) -NORPHOS: (2R, 3R) - (-) - 2,3-bis (diphenylphosphino) bicyclo [2.2.1] hept-5-ene
(S, S) -NORPHOS: (2S, 3S) - (+) - 2,3-bis (diphenylphosphino) bicyclo [2.2.1] hept-5-ene
(S, S) -DIPAMP: (1S, 2S) -Bis [(2-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane
(R, R) -DIPAMP: (1R, 2R) -Bis [(2-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane
(-) - Ph-GluPHOS: (-) - phenyl-4,6-O- (R) -benzylidene-2,3-O-bis (diphenylphopshino) -b-D-glucopyranoside
(R) -PHANEPHOS: (R) - (-) - 4,12-bis- (diphenylphosphino) - [2.2] -paracyclophane
(S) -PHANEPHOS: (S) - (+) - 4,12-bis (diphenylphosphino) - [2.2] paracyclophane
(R, R) -MiniPHOS: (R, R) -1,1-bis (tert-butylmethylphosphino) methane
(S, S) -MiniPHOS: (S, S) -1,1-bis (tert-butylmethylphosphino) methane

Besonders bevorzugt sind die folgenden zweikernigen Phosphane:
(+)-BDPP: (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan
(-)-BDPP: (2R,4R)-(-)-Bis(diphenylphosphano)pentan
(+)-(S)-(R)-JOSIPHOS: (S)-(+ )-1-((R)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyl-dicyclohexylphosphin
(-)-(R)-(S)-JOSIPHOS: (R)-(-)-1-((S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl)ethyl-dicyclohexylphosphin The following dinuclear phosphines are particularly preferred:
(+) - BDPP: (2S, 4S) - (+) - bis (diphenylphosphano) pentane
(-) - BDPP: (2R, 4R) - (-) - bis (diphenylphosphano) pentane
(+) - (S) - (R) -JOSIPHOS: (S) - (+) -1 - ((R) -2- (Diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyl-dicyclohexylphosphine
(-) - (R) - (S) -JOSIPHOS: (R) - (-) - 1 - ((S) -2- (Diphenylphosphino) ferrocenyl) ethyl-dicyclohexylphosphine

Diese Phosphinliganden sind literaturbekannt; J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2273 ((+)-BDPP und (-)-BDPP), EP-A-564406 und J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4061 ((+)-(S)-(R)-JOSIPHOS und (-)-(R)-(S)-JOSIPHOS. These phosphine ligands are known from the literature; J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2273 ((+) - BDPP and (-) - BDPP), EP-A-564406 and J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4061 ((+) - (S) - (R) -JOSIPHOS and (-) - (R) - (S) -JOSIPHOS.

Als achirale Rh(I)-Komplexe werden vorzugsweise neutrale zweikernige Komplexe der allgemeinen Formel

[Rh(L)A]2 (IV)

eingesetzt. The achiral Rh (I) complexes are preferably neutral dinuclear complexes of the general formula

[Rh (L) A] 2 (IV)

used.

Hierbei steht L für ein C4-C12-Dien oder zwei C2-C12-Alkenmoleküle. Here L stands for one C 4 -C 12 diene or two C 2 -C 12 alkene molecules.

A bedeutet Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Chlor oder Brom. A means chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.

Ebenfalls bevorzugt sind Rh(I)-Komplexe der allgemeinen Formel

[Rn(L)2]+B- (V)

worin L die oben genanten Bedeutung hat und B- das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure ist. Unter Anionen von Sauerstoffsäuren sind beispielweise Anionen wie ClO4 -, SO3F-, CH3SO3 - oder CF3SO3 - zu verstehen, unter Anionen von Komplexsäuren solche wie beispielsweise BF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 -, oder SbCl6 -. Rh (I) complexes of the general formula are also preferred

[Rn (L) 2 ] + B - (V)

where L has the meaning given above and B - is the anion of an oxygen acid or complex acid. Anions of oxygen acids are, for example, anions such as ClO 4 - , SO 3 F - , CH 3 SO 3 - or CF 3 SO 3 - , anions of complex acids are those such as BF 4 - , PF 6 - , AsF 6 - , SbF 6 - , or SbCl 6 - .

Besonders bevorzugt als Liganden L in den Rh(I)-Komplexen (IV) und (u) sind Diene, insbesondere Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien (Norbornadien) und 1,5-Cyclooctadien. Diese Komplexe sind literaturbekannt (z. B. EP-A 0 302 021 oder US 5,011,995). Particularly preferred ligands L in the Rh (I) complexes (IV) and (u) are dienes, especially bicyclo [2.1.1] hepta-2,5-diene (norbornadiene) and 1,5-cyclooctadiene. These complexes are known from the literature (e.g. EP-A 0 302 021 or US 5,011,995).

Die enantioselektive Hydrierung der Verbindungen der Formel (II) wird vorteilhaft bei einer Temperatur von -20°C bis 200°C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 200 bar durchgeführt. Das molare Verhältnis Katalysator-Edukt liegt vorteilhaft bei 1 : 5 bis 1 : 2000, vorzugsweise bei 1 : 20 bis 1 : 100. The enantioselective hydrogenation of the compounds of formula (II) is advantageous in a temperature of -20 ° C to 200 ° C and a hydrogen pressure of 1 to 200 carried out in cash. The molar ratio of catalyst to starting material is advantageously 1: 5 to 1: 2000, preferably 1:20 to 1: 100.

Als Lösungsmittel für die enantioselektive Hydrierung eignen sich beispielsweise Wasser, chlorierte Alkane wie Methylenchlorid, kurzkettige Alkohole wie z. B. Methanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Toluol, Ketone wie z. B. Aceton oder Carbonsäureester wie z. B. Ethylacetat. Suitable solvents for the enantioselective hydrogenation are, for example Water, chlorinated alkanes such as methylene chloride, short-chain alcohols such as B. Methanol, aromatic hydrocarbons such as B. toluene, ketones such. B. acetone or carboxylic acid esters such as B. ethyl acetate.

Verbindungen der Formel (I) stellen interessante Wirkstoffe dar, wie z. B. Insektenpheromone, Aromastoffe oder Riechstoffe ("Progress in the Chemistry of Organic Natural Products", 1978, ed. Springer, J. Food Sci. 1987, 43, 1248, Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 1976, 8,1). Außerdem finden sie als Zwischenprodukte in der Wirkstoffsynthese Verwendung. Compounds of formula (I) are interesting active ingredients, such as. B. Insect pheromones, flavorings or fragrances ("Progress in the Chemistry of Organic Natural Products ", 1978, ed. Springer, J. Food Sci. 1987, 43, 1248, Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 1976, 8.1). They can also be found as intermediates in the Drug synthesis use.

HerstellungsbeispielePreparation Examples Beispiel 1example 1 5-[4'-(Trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]dihydro-2(3H)-furanon5- [4 '- (trifluoromethoxy) -1,1'-biphenyl-4-yl] -dihydro-2 (3H) -furanone

Zu einer Lösung aus 1,0 g (3,1 mmol) 5-[4'-(Trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]- 2(3H)-furanon (hergestellt nach Beispiel 15) in 20 mL entgastem Methylenchlorid wurden unter Argon 40 mg (0,08 mmol) Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien-rhodium- (I)chlorid-Dimer und 80 mg (0,18 mmol) (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 46 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 1,0 g des Produktes (Umsatz: 100%, ee = 80% (GC)). To a solution of 1.0 g (3.1 mmol) of 5- [4 '- (trifluoromethoxy) -1,1'-biphenyl-4-yl] - 2 (3H) -furanone (prepared according to Example 15) in 20 mL degassed methylene chloride 40 mg (0.08 mmol) of bicyclo [2.1.1] hepta-2,5-diene-rhodium (I) chloride dimer and 80 mg (0.18 mmol) (2S, 4S) - (+) - bis (diphenylphosphano) pentane ((+) - BDPP) added. This mixture was placed under argon at 0 ° C in a Autoclaves transferred. The autoclave was made with argon and then hydrogen rinsed. The reaction mixture was then at 0 ° C and a pressure of 100 bar hydrogen hydrogenated for 46 h. The autoclave was relaxed and the The mixture is filtered through Celite®. After distilling off the solvent was obtained 1.0 g of the product (conversion: 100%, ee = 80% (GC)).

GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses:
Säule (Firma, Typ, Länge × Durchmesser × Teilchengröße): (MN, Hydrodex-β-6- TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program: 220°C, 30 min.
t(major): 27,19 min., t(minor): 29,12 min.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm:
2,25 (m, 1H);
2,69 (m, 3H);
5,58 (m, 1H);
7,30 (d, 2H, J = 8,0 Hz);
7,42 (d, 2H, J = 8,0 Hz);
7,60 (m, 4H). GC method for determining the enantiomeric excess:
Column (company, type, length × diameter × particle size): (MN, Hydrodex-β-6-TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), gas carrier: helium, pressure: 2 bar, T-injector: 250 ° C , T detector: 280 ° C, T program: 220 ° C, 30 min.
t (major): 27.19 min., t (minor): 29.12 min.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ in ppm:
2.25 (m, 1H);
2.69 (m. 3H);
5.58 (m, 1H);
7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz);
7.42 (d, 2H, J = 8.0 Hz);
7.60 (m, 4H).

Beispiel 2Example 2 5-(4-Chlorphenyl)dihydro-2(3H)-furanon5- (4-chlorophenyl) dihydro-2 (3H) -furanone

Zu einer Lösung von 1,0 g (5,1 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)-2(3H)-furanon (hergestellt nach Beispiel 16) in 66 mL entgastem Methylenchlorid wurden unter Argon 47 mg (0,10 mmol) Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien-rhodium(I)chlorid-Dimer und 91 mg (0,21 mmol) (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 47 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 1,0 g des Produktes (Umsatz: 96%, ee = 79% (GC)). To a solution of 1.0 g (5.1 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2 (3H) -furanone (prepared according to Example 16) in 66 mL degassed methylene chloride were 47 mg under argon (0.10 mmol) bicyclo [2.1.1] hepta-2,5-diene-rhodium (I) chloride dimer and 91 mg (0.21 mmol) (2S, 4S) - (+) - bis (diphenylphosphano) pentane ((+) - BDPP) added. This mixture was transferred to an autoclave at 0 ° C under argon. The The autoclave was flushed with argon and then hydrogen. Then was the reaction mixture at 0 ° C and a pressure of 100 bar hydrogen for 47 h hydrogenated. The autoclave was depressurized and the mixture was filtered through Celite®. After distilling off the solvent, 1.0 g of the product was obtained (Sales: 96%, ee = 79% (GC)).

GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses:
Säule (Firma, Typ, Länge × Durchmesser × Teilchengröße): (MN, Hydrodex-β-6- TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program: 200°C, 6 min.
t(major): 4,14 min., t(minor): 4,59 min.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ in ppm:
2,17 (m, 1H);
2,68 (m, 3H);
5,49 (dd, 1H, J = 8,0 und 6,0 Hz);
7,28 (d, 2H, J = 7,5 Hz);
7,39 (d, 2H, J = 7,5 Hz). GC method for determining the enantiomeric excess:
Column (company, type, length × diameter × particle size): (MN, Hydrodex-β-6-TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), gas carrier: helium, pressure: 2 bar, T-injector: 250 ° C , T detector: 280 ° C, T program: 200 ° C, 6 min.
t (major): 4.14 min., t (minor): 4.59 min.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ in ppm:
2.17 (m. 1H);
2.68 (m. 3H);
5.49 (dd, 1H, J = 8.0 and 6.0 Hz);
7.28 (d, 2H, J = 7.5 Hz);
7.39 (d, 2H, J = 7.5 Hz).

Beispiel 3Example 3 5-Phenyldihydro-2(3H)-furanon5-Phenyldihydro-2 (3H) -furanone

Zu einer Lösung von 8 mg (50 µmol) 5-Phenyl-2(3H)-furanon (hergestellt nach Beispiel 14) in 0,83 mL entgastem Methylenchlorid wurden unter Argon 0,5 mg (1 µmol) Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien-rhodium(I)chlorid-Dimer und 0,9 mg (2 µmol) (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 23 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 8 mg des Produktes (Umsatz: 56%, ee = 85% (GC)). To a solution of 8 mg (50 µmol) 5-phenyl-2 (3H) -furanone (made according to Example 14) in 0.83 mL degassed methylene chloride was 0.5 mg under argon (1 µmol) bicyclo [2.1.1] hepta-2,5-diene-rhodium (I) chloride dimer and 0.9 mg (2 µmol) (2S, 4S) - (+) - bis (diphenylphosphano) pentane ((+) - BDPP) added. This Mixture was transferred to an autoclave at 0 ° C under argon. The autoclave was flushed with argon and then hydrogen. Then the Reaction mixture at 0 ° C and a pressure of 100 bar hydrogen for 23 h hydrogenated. The autoclave was depressurized and the mixture was filtered through Celite®. To distilling off the solvent gave 8 mg of the product (conversion: 56%, ee = 85% (GC)).

GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses:
Säule (Firma, Typ, Länge × Durchmesser × Teilchengröße): (MN, Hydrodex-β-6- TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program: 190°C, 3 min.
t(major): 2,48 min., t(minor): 2,64 min. GC method for determining the enantiomeric excess:
Column (company, type, length × diameter × particle size): (MN, Hydrodex-β-6-TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), gas carrier: helium, pressure: 2 bar, T-injector: 250 ° C , T detector: 280 ° C, T program: 190 ° C, 3 min.
t (major): 2.48 min., t (minor): 2.64 min.

Beispiel 4Example 4 5-(1,1'-Biphenyl-4-yl)dihydro-2(3H)-furanon5- (1,1'-biphenyl-4-yl) dihydro-2 (3H) -furanone

Zu einer Lösung von 12 mg (50 µmol) 5-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2(3H)-furanon (hergestellt nach Beispiel 13) in 0,83 mL entgastem Methylenchlorid wurden unter Argon 0,5 mg (1 µmol) Bicyclo[2.1.1]hepta-2,5-dien-rhodium(I)chlorid-Dimer und 0,9 mg (2 µmol) (2S,4S)-(+)-Bis(diphenylphosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 23 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 12 mg des Produktes (Umsatz: 38%, ee = 84% (GC)). To a solution of 12 mg (50 µmol) 5- (1,1'-biphenyl-4-yl) -2 (3H) -furanone (prepared according to Example 13) in 0.83 mL degassed methylene chloride under argon 0.5 mg (1 µmol) bicyclo [2.1.1] hepta-2,5-diene-rhodium (I) chloride dimer and 0.9 mg (2 µmol) (2S, 4S) - (+) - bis (diphenylphosphano) pentane ((+) - BDPP) added. This Mixture was transferred to an autoclave at 0 ° C under argon. The autoclave was flushed with argon and then hydrogen. Then the Reaction mixture at 0 ° C and a pressure of 100 bar hydrogen for 23 h hydrogenated. The autoclave was depressurized and the mixture was filtered through Celite®. To distilling off the solvent gave 12 mg of the product (conversion: 38%, ee = 84% (GC)).

GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses:
Säule (Firma, Typ, Länge × Durchmesser × Teilchengröße): (MN, Hydrodex-β-6- TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program: 200°C, 40 min.
t(major): 30,75 min., t(minor): 34,12 min. GC method for determining the enantiomeric excess:
Column (company, type, length × diameter × particle size): (MN, Hydrodex-β-6-TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), gas carrier: helium, pressure: 2 bar, T-injector: 250 ° C , T detector: 280 ° C, T program: 200 ° C, 40 min.
t (major): 30.75 min., t (minor): 34.12 min.

Beispiel 5Example 5 5-Methyldihydro-2(3H)-furanon5-Methyldihydro-2 (3H) -furanone

Zu einer Lösung von 5 mg (0,05 mmol) 5-Methyl-2(3H)-furanon in 0,83 mL entgastem Methylenchlorid wurden unter Argon 0,5 mg (1 µmol) Bicyclo[2.1.1]hepta- 2,5-dien-rhodium(I)chlorid-Dimer und 0,9 mg (2 µmol) (2S,4S)-(+ )-Bis(diphenylphosphano)pentan ((+)-BDPP) zugegeben. Diese Mischung wurde unter Argon bei 0°C in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde mit Argon und anschließend Wasserstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 0°C und einem Druck von 100 bar Wasserstoff für 23 h hydriert. Der Autoklav wurde entspannt und die Mischung über Celite® filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 5 mg des Produktes (Umsatz: 56%, ee = 33% (GC)). To a solution of 5 mg (0.05 mmol) 5-methyl-2 (3H) -furanone in 0.83 mL Degassed methylene chloride was treated with 0.5 mg (1 µmol) of bicyclo [2.1.1] hepta- 2,5-diene-rhodium (I) chloride dimer and 0.9 mg (2 µmol) (2S, 4S) - (+ ) -Bis (diphenylphosphano) pentane ((+) - BDPP) added. This mixture was made under argon 0 ° C transferred into an autoclave. The autoclave was made with argon and then Purged hydrogen. The reaction mixture was then at 0 ° C and one Hydrogen pressure of 100 bar hydrogenated for 23 h. The autoclave was relaxed and the mixture is filtered through Celite®. After distilling off the solvent 5 mg of the product were obtained (conversion: 56%, ee = 33% (GC)).

GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses:
Säule (Firma, Typ, Länge × Durchmesser × Teilchengröße): (MN, Hydrodex-β-6- TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program: 100°C, 5 min.
t(major): 3,64 min., t(minor): 3,33 min. GC method for determining the enantiomeric excess:
Column (company, type, length × diameter × particle size): (MN, Hydrodex-β-6-TBDM, 25 m × 0.25 mm × 0.25 µm), gas carrier: helium, pressure: 2 bar, T-injector: 250 ° C , T detector: 280 ° C, T program: 100 ° C, 5 min.
t (major): 3.64 min., t (minor): 3.33 min.

Beispiel 6-12Example 6-12

Analog zu Beispiel 1 wurden verschiedene chiral, nicht-racemische Phosphane als Liganden in die Hydrierung von 5-[4'-(Trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-2(3H)- furanon getestet. Analogous to Example 1, various chiral, non-racemic phosphines were used as Ligands in the hydrogenation of 5- [4 '- (trifluoromethoxy) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2 (3H) - furanon tested.

GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: siehe Beispiel 1 Tabelle 1



GC method for determining the enantiomeric excess: see Example 1, Table 1



GC-Methode für die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses:
Säule (Firma, Typ, Länge, Durchmesser): (MN, DACTβ2, 25 m, 250 µm), Gasträger: Helium, Druck: 2 bar, T-Injektor: 250°C, T-Detektor: 280°C, T-Program.
t(major): 27,37 min., t(minor): 29,49 min. GC method for determining the enantiomeric excess:
Column (company, type, length, diameter): (MN, DACTβ2, 25 m, 250 µm), gas carrier: helium, pressure: 2 bar, T-injector: 250 ° C, T-detector: 280 ° C, T- Program.
t (major): 27.37 min., t (minor): 29.49 min.

Beispiel 13Example 13 5-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2(3H)-furanon5- (1,1'-biphenyl-4-yl) -2 (3H) -furanone

2,03 g 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-4-oxobutansäure wurden in einer Mischung aus 34 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure für 1,5 h auf Rückfluss erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und das Produkt durch Filtration isoliert. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und über Silicagel filtriert. Man erhielt 1,50 g des Produkts.
1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ in ppm:
3,44 (d, 2H, J = 2.8 Hz);
6,01 (t, 1H, J = 2,8);
7,38-7,42 (m, 1H);
7,46-7,51 (m, 2H);
7,67-7,74 (m, 6H). 2.03 g of 4- (1,1'-biphenyl-4-yl) -4-oxobutanoic acid were heated to reflux in a mixture of 34 ml of acetic anhydride and 10 ml of acetic acid for 1.5 h. After the reaction was complete, the mixture was poured onto ice water and the product was isolated by filtration. The crude product was dissolved in methylene chloride and filtered through silica gel. 1.50 g of the product was obtained.
1 H-NMR (CD 3 CN, 400 MHz) δ in ppm:
3.44 (d, 2H, J = 2.8 Hz);
6.01 (t, 1H, J = 2.8);
7.38-7.42 (m, 1H);
7.46-7.51 (m, 2H);
7.67-7.74 (m, 6H).

Beispiel 14Example 14 5-Phenyl-2(3H)-furanon5-phenyl-2 (3H) -furanone

7,13 g 4-oxo-4-Phenylbutansäure wurden in einer Mischung aus 68 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Essigsäure für 1,5 h auf Rückfluss erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und das Produkt durch Filtration isoliert. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und über Silicagel filtriert. Man erhielt 2,90 g des Produkts.
1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ in ppm:
3,42 (d, 2H, J = 2.8 Hz);
5,96 (t, 1H, J = 2,8);
7,39-7,47 (m, 3H);
7,61-7,64 (m, 2H). 7.13 g of 4-oxo-4-phenylbutanoic acid were heated to reflux in a mixture of 68 ml of acetic anhydride and 20 ml of acetic acid for 1.5 hours. After the reaction was complete, the mixture was poured onto ice water and the product was isolated by filtration. The crude product was dissolved in methylene chloride and filtered through silica gel. 2.90 g of the product were obtained.
1 H-NMR (CD 3 CN, 400 MHz) δ in ppm:
3.42 (d, 2H, J = 2.8 Hz);
5.96 (t, 1H, J = 2.8);
7.39-7.47 (m, 3H);
7.61-7.64 (m, 2H).

Beispiel 15Example 15 5-[4'-(Trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-2(3H)-furanon5- [4 '- (trifluoromethoxy) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2 (3H) -furanone

6,76 g 4-oxo-4-[4'-(Trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]butansäure wurden in einer Mischung aus 34 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure für 2 h auf Rückfluss erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und das Produkt durch Filtration isoliert. Man erhielt nach Umkristallisation aus Isopropanol 1,84 g des Produkts.
1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ in ppm:
3,44 (d, 2H, J = 2.8 Hz);
6,03 (t, 1H, J = 2,8);
7,40 (dd, 2H, J = 8,9 und 0.9 Hz);
7,72-7,78 (m, 6H). 6.76 g of 4-oxo-4- [4 '- (trifluoromethoxy) -1,1'-biphenyl-4-yl] butanoic acid in a mixture of 34 ml of acetic anhydride and 10 ml of acetic acid were heated to reflux for 2 h. After the reaction was complete, the mixture was poured onto ice water and the product was isolated by filtration. After recrystallization from isopropanol, 1.84 g of the product was obtained.
1 H-NMR (CD 3 CN, 400 MHz) δ in ppm:
3.44 (d, 2H, J = 2.8 Hz);
6.03 (t, 1H, J = 2.8);
7.40 (dd, 2H, J = 8.9 and 0.9 Hz);
7.72-7.78 (m, 6H).

Beispiel 16Example 16 5-(4-Chlorphenyl)-2(3H)-furanon5- (4-chlorophenyl) -2 (3H) -furanone

4,25 g 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobutansäure wurden in einer Mischung aus 34 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure für 4 h auf Rückfluss erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und das Produkt durch Filtration isoliert. Man erhielt 3,52 g des Produkts.
1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δ in ppm:
3,42 (d, 2H, J = 2.8 Hz);
5,99 (t, 1H, J = 2,8 Hz);
7,60 (d, 2H, J = 2,1 Hz);
7,62 (d, 2H, J = 2,0 Hz). 4.25 g of 4- (4-chlorophenyl) -4-oxobutanoic acid were heated to reflux in a mixture of 34 ml of acetic anhydride and 10 ml of acetic acid for 4 h. After the reaction was complete, the mixture was poured onto ice water and the product was isolated by filtration. 3.52 g of the product were obtained.
1 H-NMR (CD 3 CN, 400 MHz) δ in ppm:
3.42 (d, 2H, J = 2.8 Hz);
5.99 (t, 1H, J = 2.8 Hz);
7.60 (d, 2H, J = 2.1 Hz);
7.62 (d, 2H, J = 2.0 Hz).

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)


in welcher
R1 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)


in welcher
R1 die oben genannte Bedeutung hat
mit Wasserstoff in Gegenwart eines katalytisch wirksamen chiral, nicht-racemischen Rhodium- oder Iridiumkomplexes enantioselektiv umsetzt. 1. Process for the preparation of compounds of formula (I)


in which
R 1 represents in each case optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or hetaryl,
characterized in that compounds of the formula (II)


in which
R 1 has the meaning given above
reacted enantioselectively with hydrogen in the presence of a catalytically active chiral, non-racemic rhodium or iridium complex.
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