DE1014998B - Process for the N-alkylation of compounds with nitrogen-containing ring systems - Google Patents
Process for the N-alkylation of compounds with nitrogen-containing ring systemsInfo
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Description
Verfahren zur N-Alkylierung von Verbindungen mit stickstoffhaltigen Ringsystemen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur N-Alkylierung von Verbindungen mit stickstoffhaltigen Ringsystemen, insbesondere von Purinderivaten.Process for the N-alkylation of compounds with nitrogen-containing compounds Ring Systems The invention relates to a process for the N-alkylation of compounds with nitrogen-containing ring systems, especially of purine derivatives.
Die N-Alkylierung von Verbindungen mit stickstoffhaltigen Ringsystemen erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung der stickstoffhaltigen Verbindungen mit aliphatischen Halogenverbindungen, wie Halogenalkyl- oder Halogenhydrinderivaten, in wäßrig-alkalischer oder alkalisch-alkoholischer Lösung. Wenn es sich jedoch bei den Halogenverbindungen um solche handelt, deren Halogenatom empfindlich gegen hydrolytische Einflüsse ist, wie X-CHZ-CN, X-CH,C0-CH3 oder (X = Halogenatom), so ist eine Umsetzung in alkalischwäßriger oder alkalisch-alkoholischer Lösung nicht zweckmäßig, da sich die Halogenverbindung sehr schnell hydrolytisch spaltet und dadurch eine Substitution am Stickstoffatom des stickstoffhaltigen Ringsystems unmöglich wird. Außerdem kann das wäßrig-alkalische Lösungsmittel eine weitere Hydrolyse, z. B. die der CN-Gruppe, hervorrufen. Es wurde auch schon vorgeschlagen, die Salze von Verbindungen mJt stickstoffhaltigen Ringsystemen, wie Purinkörper mit Halogenderivaten, z. B. Acetobromglukose, in indifferenten, organischen Lösungsmitteln, wie Xylol, Toluol oder Benzol, umzusetzen. Infolge, der Unlöslichkeit der Salze in diesen Lösungsmitteln ist die Reaktion jedoch unbefriedigend. Außerdem werden lange Reaktionszeiten benötigt, und es treten Nebenreaktionen auf, die die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erschweren.The N-alkylation of compounds with nitrogen-containing ring systems is generally carried out by reacting the nitrogen-containing compounds with aliphatic halogen compounds, such as haloalkyl or halohydrin derivatives, in aqueous-alkaline or alkaline-alcoholic solution. However, if the halogen compounds are those whose halogen atom is sensitive to hydrolytic influences, such as X-CHZ-CN, X-CH, C0-CH3 or (X = halogen atom), a reaction in aqueous alkaline or alcoholic alkaline solution is not advisable, since the halogen compound decomposes hydrolytically very quickly, making substitution on the nitrogen atom of the nitrogen-containing ring system impossible. In addition, the aqueous alkaline solvent can undergo further hydrolysis, e.g. B. that of the CN group. It has also been proposed that the salts of compounds with nitrogen-containing ring systems, such as purine bodies with halogen derivatives, e.g. B. acetobromoglucose, in inert, organic solvents such as xylene, toluene or benzene to implement. As a result of the insolubility of the salts in these solvents, however, the reaction is unsatisfactory. In addition, long reaction times are required, and side reactions occur which make it difficult to work up the reaction products.
Es wurde nun gefunden, daß aliphatische, aliphatischaromatische, aromatisch-aliphatische, aromatische oder heterocyclische Halogenverbindungen, deren Halogenatom empfindlich gegen hydrolytische Einflüsse ist, leicht und in guter Ausbeute als Substituenten am Stickstoffatom von stickstoffhaltigen Ringsystemen eingeführt werden können, wenn die Umsetzung in Dialkylfettsäureamiden, insbesondere Dimethylformamid, durchgeführt wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man ein Alkalisalz der stickstoffhaltigen Verbindung mit der betreffenden Halogenverbindung in dem Dialkylformamid umsetzt.It has now been found that aliphatic, aliphatic-aromatic, aromatic-aliphatic, aromatic or heterocyclic halogen compounds, the halogen atom of which is sensitive against hydrolytic influences is easy and in good yield as a substituent can be introduced at the nitrogen atom of nitrogen-containing ring systems, when the reaction is carried out in dialkyl fatty acid amides, especially dimethylformamide will. The reaction is preferably carried out so that an alkali salt of nitrogen-containing compound with the halogen compound in question in the dialkylformamide implements.
Man hat bereits Theophyllin in Form seines Natriumsalzes mit Hilfe von primären und sekundären a-Halogenketonen alkyliert. Auf Grund der großen Empfindlichkeit von a-Halogenketonen gegen hydrolytische Einflüsse mußte dabei in einem wasserfreien Lösungsmittel gearbeitet werden. Da das Natriumsalz des Theophyllins in wasserfreiem Aceton bzw. Alkohol schwer löslich ist, verläuft die bekannte Umsetzung in heterogener Phase und erfordert eine erhebliche Zeit. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Dialkylfettsäureamide, besonders das Dimethylformamid, lösen demgegenüber sowohl polare wie auch nicht polare Stoffe sehr gut. Man kann daher in homogener Phase und mit außerordentlich kurzen Reaktionszeiten arbeiten.One already has theophylline in the form of its sodium salt with the help alkylated by primary and secondary a-haloketones. Because of the great sensitivity of a-haloketones against hydrolytic influences had to be in an anhydrous Solvent to be worked. As the sodium salt of theophylline in anhydrous Acetone or alcohol is sparingly soluble, the known conversion proceeds in a heterogeneous manner Phase and takes a considerable amount of time. In the method according to the invention Dialkyl fatty acid amides used, especially dimethylformamide, dissolve on the other hand both polar and non-polar substances very well. One can therefore in homogeneous Phase and work with extremely short response times.
Gegenüber anderen bekannten Verfahren, bei denen Theobrominsalze in benzolischer Lösung mit Chloräthern umgesetzt werden und bei denen die Umsetzung im Autoklav erfolgt und mehrere Stunden erfordert, hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß ohne Verwendung eines Autoklavs gearbeitet werden kann. Die Reaktionszeiten liegen dabei unterhalb 1 Stunde.Compared to other known processes in which theobromine salts in benzene solution are reacted with chlorine ethers and in which the implementation takes place in the autoclave and takes several hours, has the inventive method the advantage that you can work without using an autoclave. The response times are less than 1 hour.
Da die erfindungsgemäße Umsetzung in wasserfreiem Medium erfolgt, ist eine hydrolytische Spaltung der Halogenverbindungen nicht möglich. Weiterhin sind die Diallcylfettsäureamide selbst bei erhöhten Temperaturen indifferent. Man kann daher die Umsetzung bei höheren Temperaturen, z. B. bis zu 150°, durchführen, ohne daß Nebenreaktionen auftreten, was einen weiteren Vorteil darstellt.Since the implementation according to the invention takes place in an anhydrous medium, hydrolytic cleavage of the halogen compounds is not possible. Farther the dialcyl fatty acid amides are indifferent even at elevated temperatures. Man can therefore carry out the reaction at higher temperatures, e.g. B. up to 150 °, perform, without side reactions occurring, which is a further advantage.
Als Verbindungen mit stickstoffhaltigen Ringsystemen kann man die verschiedensten Verbindungen verwenden, z. B. Pyrimidine, Imidazole und insbesondere die Purine. Auch die als Reaktionskomponenten verwendeten Halogenverbindungen können sehr verschiedener Natur sein. Es können sogar solche Halogenverbindungen verwendet werden, bei denen sich an einem Kohlenstoffatom das Halogenatom und eine weitere reaktionsfähige Gruppe befinden. Es ist also durch das erfindungsgemäße Veriahren möglich geworden, eine ganze Reihe von Verbindungen zugänglich zu machen, die bisher nicht oder nur schwierig herzustellen waren. Die Vielzahl der Anwendungsmöglichkeiten des erfindungsgemäßen Verfahrenssoll im folgenden an Hand der Purinderivate näher erläutert werden, da sich hierbei besonders interessante Verbindungen ergeben.As compounds with nitrogen-containing ring systems, one can use the use various connections, e.g. B. pyrimidines, imidazoles and in particular the purines. The halogen compounds used as reaction components can also be of very different nature. Such halogen compounds can even be used in which one carbon atom has the halogen atom and another reactive group are located. So it is through the procedure of the present invention it has become possible to make a whole range of connections accessible to date were difficult or impossible to manufacture. The multitude of possible uses of the method according to the invention is to be described in more detail below with reference to the purine derivatives are explained, since this results in particularly interesting compounds.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die verschiedensten Substituenten. in das Purinmolekül einführen, sowohl aliphatisclhe, - äliphatisch-aromatische, araliphatische, aromatische als auch heterocyclische. Es lassen sich 1 bis 3 Substituenten einführen, wobei die anderen N-Atome Wasserstoffatome oder Alkylreste tragen können. Aus der Vielzahl der Möglichkeiten einer Substitution des Purinringes seien nur einige Beispiele aufgezählt. Mit Halogenalkylnitrilen erhält man Cyanalkyl-derivate; Chloracetonitril als Reaktionskomponente ergibt sö die Cyanmethylderivate, von denen auswahlweise die folgenden angeführt seien: 7-Cyanmetliyl-1, 3-dimethylxanthin, 7-Cyanmethyl-1, 3-diäthylxantliin, 1-Cyanmethyl-3, 7-diäthylxanthin.According to the method according to the invention, the most diverse Substituents. introduce into the purine molecule, both aliphatic, - aliphatic-aromatic, araliphatic, aromatic and heterocyclic. There can be 1 to 3 substituents introduce, it being possible for the other N atoms to carry hydrogen atoms or alkyl radicals. From the multitude of possibilities for a substitution of the purine ring are only listed some examples. With haloalkyl nitriles, cyanoalkyl derivatives are obtained; Chloracetonitrile as a reaction component results in the cyanomethyl derivatives of which the following are optionally listed: 7-cyanomethyl-1, 3-dimethylxanthine, 7-cyanomethyl-1, 3-diethylxanthine, 1-cyanomethyl-3, 7-diethylxanthine.
Durch die erfindungsgemäße Umsetzung mit Halogenketonen werden Purinketone zugänglich. Chloraceton als Komponente ergibt so -die - Oxopropylderivate, z. B. 7-(ß-Oxopropyl)-1, 3-diäthylxanthin, 1-(ß-Oxopropyl)-3, 7-diäthylxanthin.The inventive reaction with haloketones results in purine ketones accessible. Chloracetone as a component thus results in the - oxopropyl derivatives, e.g. B. 7- (ß-oxopropyl) -1, 3-diethylxanthine, 1- (ß-oxopropyl) -3, 7-diethylxanthine.
p-Acetoxy-co-brom-acetophenon ergibt u. a. folgende Verbindungen: 7 - (p - Acetoxy - acetophenor_yl) -1, 3 - dimethylxanthin, 1- (p - Acetoxy- acetophenönyl) - 3, 7 - diäthylxanthin.p-acetoxy-co-bromo-acetophenone gives inter alia. following connections: 7 - (p - acetoxy - acetophenor_yl) -1, 3 - dimethylxanthine, 1- (p - acetoxy- acetophenonyl) - 3, 7 - diethylxanthine.
Die erfindungsgemäße Umsetzung mit Halogenäthern führt zu Purinäthern, z. B. ergibt der Chlormethylmilchsäureäthylester mit guter Ausbeute eine Verbindung mit dem Substituenten Im Falle des 1, 3-Dimethylxanthins entsteht also folgende Verbindung: ` Die Substitution mit heterocyclischen Komponenten sei beispielhaft an den folgenden Derivaten erläutert: Mit Halogenpurinen und Purinnatriumsalzen erhält man Bis-purin-derivate; so reagiert z. B. 7-(ß-Chloräthyl-)-1, 3-dimethylxanthin mit 1, 3-Dimethylxanthinnatriumsalz zum Äthylen-bis-7, 7-(1, 3-dimethylxanthin). Chlorpyrimidine als Reaktionspartner ergeben Pyrimidylpurine, z. B. erhält man aus 6-Chlor-2-isopropyl-4-methyl-pyrimidin und dem Natriumsalz von 1, 3-Dimethylxanthin das 1, 3-Dimethyl-7-[2-isopropyl-4-methyl-pyrimidyl-(6)-]-xanthin (I).The inventive reaction with halogen ethers leads to purine ethers, eg. B. the ethyl chloromethyl lactate gives a compound with the substituent in good yield In the case of 1,3-dimethylxanthine, the following compound is formed: `The substitution with heterocyclic components is exemplified by the following derivatives: With halopurines and purine sodium salts, bis-purine derivatives are obtained; this is how z. B. 7- (ß-chloroethyl -) -1, 3-dimethylxanthine with 1,3-dimethylxanthine sodium salt to ethylene-bis-7, 7- (1,3-dimethylxanthine). Chloropyrimidines as reactants result in pyrimidyl purines, e.g. B. from 6-chloro-2-isopropyl-4-methyl-pyrimidine and the sodium salt of 1,3-dimethylxanthine, 1,3-dimethyl-7- [2-isopropyl-4-methyl-pyrimidyl- (6) -] - xanthine (I).
Chlorimidazole ergeben Imidazolyl-purine. So erhält man aus 1-Methyl-4-nitro-5-chlorimidazol und dem Natriumsalz von 1, 3-Dimethvl-xanthin das 1, 3-Dimethyl-7-[1-methyl-4-nitro imidazolyl-(5)]-xanthin (II). Umgekehrt kann man den Purinring auch in andere stickstoffhaltige Ringsysteme einführen, indem ein Alkalisalz der betreffenden Verbindung mit Halogenpurinen umgesetzt wird. Zum Beispiel ergibt 7-(ß-Chloräthyl)-1, 3-dimethylxanthin mit Imidazolnatriumsalz des 1, 3-Dimethyl-7-(ß-l-imidmolyl-äthyl)-xanthin (III). Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten substituierten Purinkörper stellen pharmakologisch besonders wertvolle Verbindungen dar. Sie werden in guter Ausbeute erhalten.Chlorimidazoles produce imidazolyl purines. Thus, 1, 3-dimethyl-7- [1-methyl-4-nitro-imidazolyl- (5)] - is obtained from 1-methyl-4-nitro-5-chloroimidazole and the sodium salt of 1,3-dimethyl-xanthine xanthine (II). Conversely, the purine ring can also be introduced into other nitrogen-containing ring systems by reacting an alkali metal salt of the compound in question with halopurines. For example, 7- (ß-chloroethyl) -1, 3-dimethylxanthine with the imidazole sodium salt of 1,3-dimethyl-7- (ß-l-imidmolyl-ethyl) -xanthine (III). The substituted purine bodies produced by the process according to the invention are pharmacologically particularly valuable compounds. They are obtained in good yield.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail.
Beispiel 1 1, 3-Dimethyl-7-cyanmethylxanthin 20,2 Teile Theophyllhnnatriumsalz werden in 100 Teilen Dimethylformamid nut 10 Teilen Chloracetonitril langsam angewärmt und die Temperatur schließlich auf 140° gesteigert. Innerhalb 45 Minuten ist die Umsetzung beendet. Man saugt das angefallene Natriumchlorid (100 °/a der Theorie) nach Erkalten ab und destilliert das Dimethylformamid im Vakuum ab. Man erhält 22,2 Teile eines kristallinen Rückstandes, der aus 250 Teilen Alkohol und 60 Teilen Wasser mit wenig Kohle umkristallisiert wird und 21 Teile 7-Cyanmethyl-1, 3-dimethylxanthin ergibt (entsprechend 96 °/o der theoretischen Ausbeute). F. 188°.Example 1 1,3-Dimethyl-7-cyanomethylxanthine 20.2 parts of theophyllhn sodium salt are slowly heated in 100 parts of dimethylformamide nut 10 parts of chloroacetonitrile and the temperature was finally increased to 140 °. That’s within 45 minutes Implementation finished. The sodium chloride obtained is sucked off (100 ° / a of theory) after cooling off and the dimethylformamide is distilled off in vacuo. 22.2 is obtained Parts of a crystalline residue consisting of 250 parts of alcohol and 60 parts of water is recrystallized with a little charcoal and 21 parts of 7-cyanomethyl-1,3-dimethylxanthine results (corresponding to 96% of the theoretical yield). 188 ° F.
1, 3-Dimethyl-7-acetiminoäthyläther-hydrochlorid Durch Umsetzung von 5,5 Teilen der 7-Cyanmethylverbindung in absolutem Alkohol mit alkoholischer Salzsäure erhält man 6, 7 Teile des Hydrochlorids vom F. 143°.1, 3-Dimethyl-7-acetiminoethyl ether hydrochloride By reaction of 5.5 parts of the 7-cyanomethyl compound in absolute alcohol with alcoholic hydrochloric acid 6, 7 parts of the hydrochloride are obtained with a melting point of 143 °.
1, 3-Dimethyl-7-acetamidoxim Man läßt 21 Teile 7-Cyanmethyl-1, 3-dimethylxanthin, in 100 Teilen Alkohol und 50 Teilen Wasser suspendiert, mit der Lösung von 7 g Hydroxylaminchlorhvdrat und 5,5 Teilen Natriumcarbonat in 50 Teilen Wasser bei Wasserbadtemperatur reagieren. Man erhält 19 Teile (entsprechend 74 °/o der Theorie) des Acetamidoxims vom F. 243°.1, 3-Dimethyl-7-acetamidoxime 21 parts of 7-cyanomethyl-1, 3-dimethylxanthine, suspended in 100 parts of alcohol and 50 parts of water, with the Solution of 7 g of hydroxylamine chlorohydrate and 5.5 parts of sodium carbonate in 50 parts React water at water bath temperature. 19 parts are obtained (corresponding to 74% the theory) of acetamidoxime with a temperature of 243 °.
Beispiel 2 1, 3-Diäthyl-7-cyanmethylxanthin 20,8 Teile 1, 3-Diäthylxanthin werden in 100 Teilen Methanol mit 20 Teilen einer Natriummethy Tatlösung, die 1 Äquivalent Natriummethylat enthält, gelöst; durch Eindampfen im Vakuum erhält man 23 Teile des 1,3-Diäthylxanthin-natriumsalzes; diese werden in 100 Teilen Dimethylformamid mit 10 Teilen Chloracetonitril in 30 Minuten bei 60 bis 150° umgesetzt. Man erhält nach der Reinigung aus Wasser 19,4 Teile des 7-Cyanmethyl-1, 3-diäthyl-xanthins (entsprechend 78,6 % der Theorie) vom F. 149 bis 150°.Example 2 1,3-Diethyl-7-cyanomethylxanthine 20.8 parts 1,3-Diethylxanthine are in 100 parts of methanol with 20 parts of a sodium methy solution, the 1 Contains equivalent of sodium methylate, dissolved; is obtained by evaporation in vacuo 23 parts of the 1,3-diethylxanthine sodium salt; these are in 100 parts of dimethylformamide reacted with 10 parts of chloroacetonitrile in 30 minutes at 60 to 150 °. You get after purification from water 19.4 parts of 7-cyanomethyl-1,3-diethylxanthine (corresponding to 78.6% of theory) from 149 to 150 °.
' Beispiel 3 3, 7-Diäthyl-l-cyanmethylxanthin 115 Teile 3, 7-Diäthylxanthin-natriumsalz, wie im Beispiel 2 dargestellt, werden in 500 Teilen Dimethylformamid mit 40 Teilen Chloracetonitril wie oben umgesetzt. Reaktionszeit 30 Minuten. Bei der Aufarbeitung erhält man SOo/o der Theorie des 3, 7-Diäthyl-l-cyanmethylxanthins vom F. 134 bis 135°.'Example 3 3, 7-diethyl-1-cyanmethylxanthine 115 parts 3, 7-diethylxanthine sodium salt, as shown in Example 2, 500 parts of dimethylformamide with 40 parts Reacted chloroacetonitrile as above. Response time 30 minutes. When working up one obtains SOo / o of the theory of 3, 7-diethyl-l-cyanomethylxanthine from F. 134 bis 135 °.
Das 3, 7-Diä.thyl-l-acetamidoxim wurde wie im Beispiel 1 mit Hydroxylamin dargestellt. Farblose Kristalle vom F. 228 bis 230°.The 3, 7-Diä.thyl-1-acetamidoxim was as in Example 1 with hydroxylamine shown. Colorless crystals with a temperature of 228 to 230 °.
Beispiel 4 1, 7-Dimethyl-3-acetonylxanthin 21 Teile des Natriumsalzes des 1, 7-Dimethylxanthins wurden in 100 Teilen Dimethylformamid mit 10 g Chloraceton wie oben umgesetzt, und man erhält 1,7-Dimethyl-3-acetonylxanthin vom F. 173 bis 174°; Ausbeute 70 bis 80 °/o der Theorie.Example 4 1,7-Dimethyl-3-acetonylxanthine 21 parts of the sodium salt des 1,7-Dimethylxanthin were in 100 parts of dimethylformamide with 10 g of chloroacetone reacted as above, and 1,7-dimethyl-3-acetonylxanthine from F. 173 bis 174 °; Yield 70 to 80% of theory.
Auf die gleiche Weise läßt sich 3, 7-Dimethyl-l-acetonylxanthin vom F. 176 bis 177° (Ausbeute 70"/, der Theorie) herstellen.In the same way can be 3, 7-Dimethyl-l-acetonylxanthine from F. 176 to 177 ° (yield 70 "/, of theory).
Beispiel 5 3-Monoacetonylxanthin 17,4 Teile Xanthinmononatriumsalz werden in 150 Teilen Dimethylformamid mit 10 Teilen Chloraceton 30 Minuten bei 140° umgesetzt. Die Aufarbeitung ergibt das Monoacetonylxanthin vom F.298 bis 302°.Example 5 3-Monoacetonylxanthine 17.4 parts of xanthine monosodium salt are in 150 parts of dimethylformamide with 10 parts of chloroacetone for 30 minutes at 140 ° implemented. Work-up gives the monoacetonylxanthine from 298 ° to 302 °.
Beispiel 6 3, 7-Di-acetonylxanthin 19,6 Teile Xanthin-dinatriumsalz und 20 Teile Chloraceton werden in 150 Teilen Dimethylformamid umgesetzt. Das Reinprodukt, aus Alkohol umkristallisiert, zeigt einen F. von 229 bis 230°.Example 6 3,7-Di-acetonylxanthine 19.6 parts of xanthine disodium salt and 20 parts of chloroacetone are reacted in 150 parts of dimethylformamide. The pure product Recrystallized from alcohol, shows a m.p. of 229 to 230 °.
Beispiel 7 1, 3-Diäthyl-7-acetonylxanthin 115 Teile 1, 3-Diäthylxanthin-natriumsalz und 50 Teile Chloraceton werden in 500 Teile Dimethylformamid 30 Minuten bei 140° umgesetzt. Aufarbeitung erfolgt durch Abdestillieren des Dimethylformamids im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes. Farblose Kristalle aus Alkohol, F. 130 b=s 132°. Das Oxim wird mit Hydroxylamin in Alkohol hergestellt. F. 172 bis 173°.Example 7 1,3-Diethyl-7-acetonylxanthine 115 parts 1,3-Diethylxanthine sodium salt and 50 parts of chloroacetone are in 500 parts of dimethylformamide for 30 minutes at 140 ° implemented. Working up takes place by distilling off the dimethylformamide in vacuo and recrystallizing the residue. Colorless crystals from alcohol, F. 130 b = s 132 °. The oxime is made with hydroxylamine in alcohol. F. 172 to 173 °.
Beispiel 8 3, 7-Diäthyl-l-acetonylxanthin 104 Teile 3, 7-Diäthylxanthin werden in Methanol mit der äquivalenten Menge Natriummethylatlösung in das Natriumsalz übergeführt. Das wasser- und alkoholfreie Salz wird in 500 Teilen Dimethylformamid mit 50 Teilen Chloraceton in die Acetonylverbindung übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus -Wasser erhält man farblose Kristalle vom F. 127 bis 128°.Example 8 3, 7-Diethyl-1-acetonylxanthine 104 parts of 3, 7-Diethylxanthine are converted into the sodium salt in methanol with the equivalent amount of sodium methylate solution convicted. The anhydrous and alcohol-free salt is 500 parts of dimethylformamide converted into the acetonyl compound with 50 parts of chloroacetone. After recrystallization colorless crystals with a melting point of 127 to 128 ° are obtained from water.
Beispiel 9 7-(p-Acetoxy-phenacyl)-1, 3-dimethylxanthin 44,1 Teile 1,3-Dimethylxanthinnatriumsalz in 150 Teilen Dimethylformamid läßt man bei 140° 40 Minuten lang mit 52 Teilen p-Acetoxyphenylbrommethylketon reagieren. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids im Vakuum wird der Rückstand aus Alkohol- Wasser umkristallisiert und ergibt die neue Verbindung- in farblosen Kristallen vom F. 212 bis 213°.Example 9 7- (p-Acetoxyphenacyl) -1, 3-dimethylxanthine 44.1 parts 1,3-Dimethylxanthin sodium salt in 150 parts of dimethylformamide is left at 140 ° React with 52 parts of p-acetoxyphenyl bromomethyl ketone for 40 minutes. After distilling off of the dimethylformamide in vacuo, the residue is recrystallized from alcohol-water and gives the new compound - in colorless crystals with a mp of 212 to 213 °.
Beispiel 10 1-(p-Acetoxy-phenacyl)-3, 7-diäthylxanthin 46 Teile 3, 7-Diäthylxanthin-natriumsalz werden in 150 Teilen Dimethylformamid mit 52 Teilen p-Acetoxyphenylbrommethylketon 40 Minuten bei 140° umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert: Es werden farblose Kristalle vom F. 135 bis 136° erhalten. Beispiel 11 a-[Theophyllinyl-(7)-methoxy]-propionsäureäthylester 41 Teile Theophyllinnatriumsalz werden in 150 Teilen Dimethylformanzid fein verrührt und mit 33 Teilen Chlormethylmilchsäureäthylester versetzt; dabei geht alles unter Selbsterwärmung in Lösung. Man erhitzt nach 30 Minuten auf 140° und arbeitet wie oben auf. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 50 Teile des Reaktionsproduktes vom F. 102°.Example 10 1- (p-Acetoxyphenacyl) -3, 7-diethylxanthine 46 parts 3, 7-Diethylxanthine sodium salt is added to 150 parts of dimethylformamide with 52 parts p-Acetoxyphenylbromomethylketon implemented 40 minutes at 140 °. The reaction product is recrystallized from alcohol: there are colorless crystals with a melting point of 135 to 136 ° obtain. Example 11 a- [Theophyllinyl- (7) -methoxy] -propionic acid ethyl ester 41 parts Theophylline sodium salt are finely stirred in 150 parts of dimethylformantide and 33 parts of ethyl chloromethyl lactate are added; everything goes under self-heating in solution. After 30 minutes, the mixture is heated to 140 ° and worked up as above. To recrystallization from water gives 50 parts of the reaction product from 102 ° F.
Beispiel 12 1, 2-Bis-(theophyllinyl)-äthan [Äthylen-bis-7, 7- (1, 3-dimethylxanthin)] 12,1 Teile 7-(ß-Chloräthyl)-1, 3-dimethylxanthin werden mit 10,2 Teilen 1, 3-Dimethylxanthin-natriumsalz in 50 Teilen Dimethylformamid bei 140° umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus viel Wasser umkristallisiert, F. etwa 330°.Example 12 1,2-bis (theophyllinyl) -ethane [ethylene-bis-7, 7- (1, 3-dimethylxanthine)] 12.1 parts of 7- (ß-chloroethyl) -1, 3-dimethylxanthine are with 10.2 parts of 1,3-dimethylxanthine sodium salt in 50 parts of dimethylformamide at 140 ° implemented. The reaction product is recrystallized from a lot of water, mp about 330 °.
Beispiel 13 7-[ß-(1-Imidazolyl)-äthyl]-1, 3-dimethylxanthin 48 Teile 7-(ß-Chloräthyl)-1, 3-dimethylxanthin werden in 150 Teilen Dimethylformamid mit 18 Teilen Imidazolnatriumsalz bei 100 bis 140° umgesetzt. Nach dem Abtrennen der theoretischen Menge Natriumchlorid wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Wasser-Alkohol (2: 1) unter Zusatz von Kohle umkristallisiert. Man erhält das Reaktionsprodukt in farblosen Nadeln vom F. 170 bis 172°.Example 13 7- [β- (1-Imidazolyl) ethyl] -1, 3-dimethylxanthine 48 parts 7- (ß-chloroethyl) -1, 3-dimethylxanthine are mixed with 150 parts of dimethylformamide 18 parts of imidazole sodium salt reacted at 100 to 140 °. After separating the theoretical amount of sodium chloride, the dimethylformamide is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from water-alcohol (2: 1) with the addition of charcoal. The reaction product is obtained in colorless needles with a melting point of 170 ° to 172 °.
Beispiel 14 1, 3-Dimethyl-7-[1-methyl-4-nitro-imidazolyl-(5)]-xanthi.n 22 Teile 1, 3-Dimethylxanthin-natriumsalzwerden mit 16,2 Teilen 1-Methyl-4-nitro-5-chlorimidazol in 100 Teilen Dimethylformamid 30 Minuten auf 140° erhitzt. Das Natriumchlorid wird noch heiß abgesaugt. Das Reaktionsprodukt fällt in 90°/oiger Ausbeute an; teilweise kristallisiert es direkt aus, teilweise wird es nach Abdestillisieren des Dimethylformamids im Vakuum isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser - Methanol oder aus Eisessig - Wasser erhält man farblose prismatische Nadeln vom F. 324 bis 326°.Example 14 1,3-Dimethyl-7- [1-methyl-4-nitro-imidazolyl- (5)] - xanthi.n 22 parts of 1,3-dimethylxanthine sodium salt are combined with 16.2 parts of 1-methyl-4-nitro-5-chloroimidazole heated to 140 ° in 100 parts of dimethylformamide for 30 minutes. The sodium chloride will vacuumed while still hot. The reaction product is obtained in a 90% yield; partially it crystallizes out directly, some of it becomes after the dimethylformamide has been distilled off isolated in vacuum. After this Recrystallize from water - methanol or from glacial acetic acid - water one obtains colorless prismatic needles from F. 324 to 326 °.
Beispiel 15 1, 3-Dimethyl-7-[2-isopropyl-4-methyl-pyrimidyl- (6)]-xanthin 22 Teile 1, 3-Dimethylxanthin-natriumsalz werden in 110 Teilen Dimethylformarnid mit 17,1 Teilen 2-Isopropyl4-methyl-6-chlor-pyrimidin bei 140° umgesetzt. Das Natriumchlorid wird noch heiß abgesaugt. Aus der Lösung kristallisiert das Reaktionsprodukt zum Teil aus, während der Rest aus dem Destillationsrückstand der Mutterlauge isoliert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol mit wenig Wasser erhält man farblose Kristalle vom F. 118 bis 120°.Example 15 1,3-Dimethyl-7- [2-isopropyl-4-methyl-pyrimidyl- (6)] -xanthine 22 parts of 1,3-dimethylxanthine sodium salt are in 110 parts of dimethylformamide reacted with 17.1 parts of 2-isopropyl4-methyl-6-chloropyrimidine at 140 °. The sodium chloride is sucked off while it is still hot. The reaction product crystallizes out of the solution Part off, while the remainder is isolated from the distillation residue of the mother liquor will. After recrystallization from alcohol with a little water, colorless ones are obtained Crystals with a melting point of 118 to 120 °.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB32950A DE1014998B (en) | 1954-10-09 | 1954-10-09 | Process for the N-alkylation of compounds with nitrogen-containing ring systems |
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| DE1014998B true DE1014998B (en) | 1957-09-05 |
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ID=6963885
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|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1112983B (en) * | 1958-11-21 | 1961-08-24 | Sandoz Ag | Process for the preparation of theophylline derivatives |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE456930C (en) * | 1924-10-30 | 1928-03-05 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Process for the preparation of 1-methoxymethyl-3, 7-dimethylxanthine |
| DE458086C (en) * | 1925-05-24 | 1928-03-29 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Process for the preparation of 1-alkoxymethyl-3, 7-dimethylxanthines |
| DE880298C (en) * | 1951-04-15 | 1953-06-22 | Phrix Werke Ag | Process for stabilizing and improving the dissolving properties of formylated or acetylated amines |
-
1954
- 1954-10-09 DE DEB32950A patent/DE1014998B/en active Pending
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