DE10130168A1

DE10130168A1 - Use of 5-hydroxytryptamine 4 or 5-hydroxytryptamine 7 agonists to treat or prevent genetic or functional breathing rhythm disorders

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Publication number: DE10130168A1
Application number: DE2001130168
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-06-22
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2003-01-23

Abstract

5-hydroxytryptamine (HT) 4 or 5-HT7 agonists, e.g. buspar and 8-OH-DAP (8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin), are used to treat or prevent genetic or functional breathing rhythm disorders.

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von 5-HT₄- oder 5-HT₇-Serotonin-Agonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon zur Therapie oder Prophylaxe von Störungen der zentralen Rhythmogenese der Atmung und/oder der Zungenmotorik This invention relates to the use of 5-HT ₄ or 5-HT ₇ serotonin agonists or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof for the therapy or prophylaxis of disorders of the central rhythmogenesis of respiration and / or tongue motor function

Das Atemzentrum wurde von Smith et al., Science 254, (1991), 1726-729, im unteren Hirnstamm, dem sogenannten Pre-Bötzinger-Komplex lokalisiert. Die Funktionsweise dieses Zentrums wird durch gekoppelte Neuronenverbände kontrolliert, die chemisch-synaptisch interagieren (Richter et al., Current Opinion in Neurobiology 2, 1992, 788-793). Die Frage nach dem Ursprung des Netzwerkantriebes ist noch ungeklärt. The respiratory center was localized by Smith et al., Science 254, ( 1991 ), 1726-729, in the lower brain stem, the so-called Pre-Bötzinger complex. The functioning of this center is controlled by coupled neuron groups that interact chemically-synaptically (Richter et al., Current Opinion in Neurobiology 2 , 1992 , 788-793 ). The question of the origin of the network drive is still unanswered.

Primäre Atemrhythmusstörungen, d. h. Entwicklungsstörungen des ZNS, bei denen Atemrhythmusstörungen auftreten, umfassen das RETT-Syndrom, welches genetisch bedingt ist, Entwicklungsstörungen oder Degenerationen des ZNS, bei denen Atemrhythmusstörungen auftreten, z. B. bei der Olivo-ponto-cerebellären Atrophie, sowie Ausfall der glycinergen Hemmung, beispielsweise bei einer genetischen Erkrankung vom Typ Hyperekplexie. Primary respiratory rhythm disorders, i.e. H. Developmental disorders of the CNS in which Respiratory arrhythmias occur, which include the RETT syndrome is genetic, developmental disorders or degeneration of the CNS, at who experience respiratory rhythm disorders, e.g. B. in the olivo-ponto-cerebellar Atrophy, as well as failure of glycergic inhibition, for example in one genetic disease of the hyperecplexia type.

Von zentraler Bedeutung ist die erfindungsgemäße Verwendung bei sekundären Atemrhythmusstörungen, insbesondere die bei hoher Dosierung von Barbituraten, sowie anderer Narkotika und Hypnotika, oder bei hoher Dosierung von Opiaten auftretenden Atemstillstände, wie auch der Atemstillstand bei einer (Opiat)analgesie, bei chronischen Schmerzpatienten, Tumorpatienten und Drogenmißbrauch und bei einem Ausfall der glutamatergen synaptischen Prozesse (NMDA-Block). Of central importance is the use according to the invention in secondary Respiratory rhythm disorders, especially those with high doses of barbiturates, as well as other narcotics and hypnotics, or with high doses of opiates respiratory arrests that occur, as well as respiratory arrest in (opiate) analgesia, in chronic pain patients, tumor patients and drug abuse and in a failure of the glutamatergenic synaptic processes (NMDA block).

Diese Vielzahl von Atemrhythmusstörungen war mit den bisher zur Verfügung stehenden Therapeutika nur schwer oder gar nicht zu behandeln oder gar nicht zu behandeln oder vorzubeugen. This multitude of respiratory arrhythmias was with the previously available Therapeutics difficult or impossible to treat or non-treatable or submissions.

Bisher ging die Fachwelt davon aus, daß die Neuronen im respiratorischen Zentrum vorwiegend den 5-HT_1A-Rezeptortyp, aber auch den 5-HT₂-Rezeptortyp, nicht den 5-HT₃-Rezeptortyp exprimieren. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung konnten nun überraschend erstmals die Expression von 5-HT₄- und 5-HT₇- Serotoninrezeptoren in den Neuronen des respiratorischen Zentrums und dem für die Zungenmotorik verantwortlichen Nucleus hypoglossus nachweisen. Up to now, experts assumed that the neurons in the respiratory center predominantly express the 5-HT _1A receptor type, but also the 5-HT ₂ receptor type, not the 5-HT ₃ receptor type. The inventors of the present invention have now surprisingly been able for the first time to detect the expression of 5-HT ₄ and 5-HT ₇ serotonin receptors in the neurons of the respiratory center and the nucleus hypoglossus responsible for tongue motor function.

Die Expression und Klonierung des 5-HT₄ bzw. 5-HT₇-Serotoninrezeptors wird unter anderem von Claeysen et al., Mol. Pharmacol. 55, (1999), 910-920; Gerald et al., EMBO J., 14(12), (1995), 2806-2815; Erdmann et al., Mol. Psychiatry 1(5), (1996), 392-397; und Ruat et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (Sept.), (1993), 8547-8551, beschrieben. The expression and cloning of the 5-HT ₄ or 5-HT ₇ serotonin receptor is described inter alia by Claeysen et al., Mol. Pharmacol. 55, ( 1999 ), 910-920; Gerald et al., EMBO J., 14 ( 12 ), ( 1995 ), 2806-2815; Erdmann et al., Mol. Psychiatry 1 ( 5 ), ( 1996 ), 392-397; and Ruat et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (Sept.), ( 1993 ), 8547-8551.

Die von Blondel et al., J. Neurochem. 70, (1989), 2252-2261; Van den Wyngaert et al, EMBL/GenBank/DDBJ (1997); Claeysen et al., NeuroReport 8, (1997), 3198-3195; Mol. Pharmacol. 55, (1999), 910-920; Bender et al., J. Neurochem. 74, (2000), 478-489; und Ullmer et al., FEBS Lett. 370, (1995), 215-221, publizierte Sequenz des humanen 5-HT₄-Serotoninrezeptors ist unter der Hinterlegungsnummer Q13639 in der Datenbank SWISS-PROT hinterlegt. The by Blondel et al., J. Neurochem. 70, 2252-2261 ( 1989 ); Van den Wyngaert et al, EMBL / GenBank / DDBJ ( 1997 ); Claeysen et al., NeuroReport 8, ( 1997 ), 3198-3195; Mol. Pharmacol. 55, ( 1999 ), 910-920; Bender et al., J. Neurochem. 74, ( 2000 ), 478-489; and Ullmer et al., FEBS Lett. 370, ( 1995 ), 215-221, published sequence of the human 5-HT ₄ -serotonin receptor is stored under the deposit number Q13639 in the SWISS-PROT database.

Die von Heidmann et al., J. Neurochem 68, (1997), 1372-1381; und von Bard et al., J. Biol. Chem 268, (1993), 23422-23426, publizierte Sequenz des humanen 5-HT₇- Serotoninrezeptors ist unter der Hinterlegungsnummer P34969 in der Datenbank SWISS-PROT hinterlegt. The von Heidmann et al., J. Neurochem 68, ( 1997 ), 1372-1381; and sequence of the human 5-HT ₇ - serotonin receptor published by Bard et al., J. Biol. Chem 268, ( 1993 ), 23422-23426, is deposited under the accession number P34969 in the SWISS-PROT database.

Ferner konnte erstmals nachgewiesen werden, daß nicht wie in DE 199 53 625.2 offengelegt, die spezifische Stimulierung der 5-HT_1A-Rezeptorunterform (die im ZNS weit verbreitet ist) für die stabilisierende Wirkung der Serotoninagonisten Buspar und 8-Hydroxy-2-dipropylaminotetralin (8-OH-DPAT) auf das Atemzentrum verantwortlich ist, sondern auf den stimulierenden Effekt dieser Substanzen auf die 5-HT₇-Rezeptorisoform zurückzuführen ist. Furthermore, it was demonstrated for the first time that, as disclosed in DE 199 53 625.2, the specific stimulation of the 5-HT _1A receptor subform (which is widespread in the CNS) for the stabilizing effect of the serotonin agonists Buspar and 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin ( 8-OH-DPAT) is responsible for the respiratory center, but is due to the stimulating effect of these substances on the 5-HT ₇ receptor isoform.

Bisher wurden die erfindungsgemäßen Serotoninrezeptor-Agonisten als v. a. Angstlöser (Anxiolytika) eingesetzt unter Ausnützung seiner fehlenden atemdepressiven Wirkung. So far, the serotonin receptor agonists according to the invention have been described as v. a. Anxiety drugs (anxiolytics) are used taking advantage of its lack breathing depressive effect.

Mendelson, Am. Rev. Resp. Dis. 141, (1990), 1527-1530, beschreibt die positiven Effekte von Buspiron als Atmungsstimulanz, welches auch im Schlafseine Wirkung nicht verliert. Mendelson, Am. Rev. Resp. Dis. 141, ( 1990 ), 1527-1530, describes the positive effects of buspirone as a respiratory stimulant, which does not lose its effect even during sleep.

Somit ergibt sich, daß Buspiron selber keine atemdepressive Wirkung, wie ein Großteil der Anxyolytika wie Barbiturate und Benzodiazepine sondern eine atemstimulierende Wirkung hat, siehe auch Garner et al. Am. Rev. Resp. Dis. 13914 (1989), 946-50. It follows that buspirone itself does not have a breath-depressing effect, like a large number of anxiety drugs such as barbiturates and benzodiazepines, but instead has a breath-stimulating effect, see also Garner et al. At the. Rev. Resp. Dis. 1989 , 13914: 946-50.

Die erfindungsgemäße Verwendung findet insbesondere bei den folgenden Indikationsgebieten Anwendung:

1. Dem RETT-Syndrom, eine Entwicklungsstörung (genetisch bedingt), welche v. a. bei Mädchen im Alter von 6-18 Lebensmonaten diagnostiziert wird und mit einer Häufigkeit von 1 : 10.000 auftritt.
In der Progression treten Störungen der Motorik, der Sprache und der Atmung auf. Man vermutet, daß der Atemrhythmusstörung eine Fehlfunktion der synaptischen Interaktion im respiratorischen Netzwerk zugrunde liegt. Vermutlich sind glutamaterge, aber auch inhibitorische und seratonerge Prozesse involviert.
2. Entwicklungsstörungen, Hypoplasien und degenerative Erkrankungen im Bereich des Hirnstammes, d. h. Entwicklungsstörungen die u. a. auch den Hirnstamm betreffen und Hypoplasien bzw. Degenerationen im Bereich des Hirnstammes z. B. vom Typ der olivo-ponto-cerebellären Atrophie.
Die Olivo-ponto-cerebelläre Atrophie (OPCA) ist eine degenerative Erkrankung, die v. a. im Erwachsenenalter auftritt. Ein ähnlicher Symptomkomplex kann aber auch bei Kleinkindern als Entwicklungsstörung vorkommen.
Dabei sind u. a. die für die nervöse Atmungsregulation wichtige Gebiete des Pons, des Locus coerulus und die oberen Teile des Hirnstammes betroffen. Während der Progression des OPCA-Syndroms können Atemrhythmusstörungen auftreten.
3. Einsatz zur Therapie und Prophylaxe von durch hohe Barbiturat-, Narkotika-, Hypnotika- oder Opiatdosierung, bei chronischen Schmerzpatienten und Tumorpatienten, sowie bei Drogenabusus auftretenden Atemrhythmusstörungen und zur Prophylaxe bei jeglicher Narkose, desweiteren auch bei Atemrhythmusstörungen bei Ausfall der glutamatergen synaptischen Prozesse (NMDA-Rezeptorblockade), z. B. in der Epilepsie- und Schmerztherapie durch Narkotika, Hypnotika und Analgetika.

The use according to the invention is used in particular in the following areas of indication:

1. The RETT syndrome, a developmental disorder (genetic), which is diagnosed especially in girls aged 6-18 months and occurs with a frequency of 1: 10,000.
In the progression disorders of motor skills, speech and breathing appear. It is believed that the respiratory rhythm disorder is due to a malfunction of the synaptic interaction in the respiratory network. Glutamatergic, but also inhibitory and seratergic processes are presumably involved.
2. Developmental disorders, hypoplasia and degenerative diseases in the area of the brain stem, ie developmental disorders that also affect the brain stem and hypoplasia or degeneration in the area of the brain stem z. B. the type of olivo-ponto-cerebellar atrophy.
Olivo-ponto-cerebellar atrophy (OPCA) is a degenerative disease that occurs primarily in adulthood. A similar complex of symptoms can also occur in young children as a developmental disorder.
The areas of the pons, locus coerulus and the upper parts of the brain stem, which are important for nervous respiratory regulation, are affected. Respiratory rhythm disturbances can occur during the progression of the OPCA syndrome.
3. Use for the therapy and prophylaxis of high barbiturate, narcotics, hypnotics or opiate doses, for chronic pain patients and tumor patients, as well as for drug abuse, respiratory rhythm disorders and for prophylaxis for any anesthesia, and also for respiratory rhythm disorders in the event of failure of the glutamate processes (synaptic processes synaptic NMDA receptor blockade), e.g. B. in epilepsy and pain therapy through narcotics, hypnotics and analgesics.

Somit stellt die Erfindung erstmals 5-HT₄- oder 5-HT₇-Rezeptor-Agonisten als Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von genetisch und funktionell bedingten primären und sekundären Atemrhythmusstörungen zur Verfügung sowie als Zusatzmedikament bei Narkosen und anderen Medikationen die eine Atemdepression zur Folge haben bereit. Thus, the invention provides 5-HT ₄ or 5-HT ₇ receptor agonists for the first time as medicaments for the treatment and prophylaxis of genetically and functionally related primary and secondary respiratory arrhythmias and as an additional medication for anesthesia and other medications that result in respiratory depression ready.

Die oben erwähnten 5-HT₄- oder 5-HT₇-Rezeptor-Agonisten können, wie in der pharmazeutischen Praxis bekannt, mit den üblichen Hilfsstoffen zu Arzneiformen zur oralen, parenteralen, intracerebralen, rektalen oder intranasalen Applikation formuliert werden. The 5-HT ₄ or 5-HT ₇ receptor agonists mentioned above can, as is known in pharmaceutical practice, be formulated with the customary auxiliaries into pharmaceutical forms for oral, parenteral, intracerebral, rectal or intranasal administration.

Wie für den Fachmann selbstverständlich, hängt die individuelle Dosierung der einzelnen erfindungsgemäßen Wirkstoffe von mehreren Faktoren ab, wie z. B. der Art und Schwere der Erkrankung, dem individuellen Ansprechen des Patienten, der Begleitmedikation, dem Alter, Geschlecht oder Gewicht des Patienten. As a matter of course for the expert, the individual dosage of the individual active substances according to the invention from several factors, such as. B. the Type and severity of the disease, the individual response of the patient who Concomitant medication, age, gender, or weight of the patient.

Claims

1. Use of a 5-HT ₄ or 5-HT ₇ agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the therapy or prophylaxis of genetic or functional respiratory rhythm disorders.

2. Use according to claim 1 as additional medication for anesthesia, high Barbiturate dosage, barbiturate abuse, high hypnotic dosage, abuse, high opiate dosage, or opiate abuse.

3. Use according to claim 1 in the treatment of respiratory rhythm disorders if glutamatergenic processes fail during a Treatment with NMDA blockers.

4. Use according to claim 1, wherein the disturbance of the central Rhythmogenesis due to developmental disorders and / or degeneration in the Area of the brainstem.

5. Use according to claim 4 in the treatment of respiratory rhythm disorders in RETT syndrome.

6. Use according to claim 4 in respiratory rhythm disorders caused by Developmental disorders that affect the brain stem.