DE10128110A1 - Compounds for attachment to nucleic acids - Google Patents

Compounds for attachment to nucleic acids

Info

Publication number
DE10128110A1
DE10128110A1 DE10128110A DE10128110A DE10128110A1 DE 10128110 A1 DE10128110 A1 DE 10128110A1 DE 10128110 A DE10128110 A DE 10128110A DE 10128110 A DE10128110 A DE 10128110A DE 10128110 A1 DE10128110 A1 DE 10128110A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
atoms
group
groups
independently
nucleic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE10128110A
Other languages
German (de)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leibniz Universitaet Hannover
Technische Universitaet Clausthal
Original Assignee
Leibniz Universitaet Hannover
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leibniz Universitaet Hannover filed Critical Leibniz Universitaet Hannover
Priority to DE10128110A priority Critical patent/DE10128110A1/en
Priority to PCT/EP2002/006404 priority patent/WO2002100874A1/en
Publication of DE10128110A1 publication Critical patent/DE10128110A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Abstract

The invention relates to compounds of formula (I) wherein A respectively and independently from the other A group(s) represents a group comprising a ring of 5-6 ring atoms, said ring carrying at least one amino substituent selected from NH2, NHR, NR2 wherein each radical R is independently selected from CH3 or C2H5, NX2 wherein each substituent X independently represents a group in which the total amount of carbon, nitrogen, oxygen and sulphur atoms is between 1 and 60, formula (II), and formula (III); B respectively and independently from the other B group(s) represents a linker group which joins the ring atoms of two A groups by means of a chain consisting of between 1 and 8 atoms selected from carbon, nitrogen and oxygen; and n represents 2-6. The inventive compounds can be added to nucleic acids and optionally change the tertiary structure thereof. They are thus highly significant in the medical domain.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die sich an Nucleinsäuren anlagern und ggf. deren Tertiärstruktur verändern können. Die Erfindung betrifft auch entsprechende Verwendungen und Verfahren sowie Arzneimittel, die die neuen Verbindungen umfassen. The present invention relates to new compounds that target nucleic acids can accumulate and, if necessary, change their tertiary structure. The invention relates also corresponding uses and procedures as well as medicinal products which the include new connections.

Die gezielte Veränderung der Konformation von Nucleinsäuren mit Hilfe speziell designter Verbindungen ist ein chemischer Verfahrensansatz, der zukünftig einen medizinisch wertvollen Beitrag zum Eingreifen in den Lebenszyklus von Zellen und Viren darstellen wird. In diesem Zusammenhang wurde der RNA als Target- Nucleinsäure bereits größere Aufmerksamkeit zuteil, da RNA in beträchtlicher struktureller Vielfalt vorliegt, die vergleichbar ist mit der von Proteinen. Der enorme Konformationsraum von RNA's wird es möglicherweise einmal erlauben, definierte Verbindungen an ausgewählte RNA's auf spezifische Weise zu binden. Diese medizinisch-pharmazeutische Zielsetzung ist der Hintergrund für die in jüngster Zeit zu beobachtenden Anstrengungen verschiedener Forschergruppen, Moleküle zu synthetisieren, die in der Lage sind, selektiv an RNA zu binden, vgl. W. D. Wilson, K. Li, Curr. Med. Chem. 2000, 7, 73-98. The specific change of the conformation of nucleic acids with the help of specifically Designated compounds is a chemical process approach that in the future medically valuable contribution to intervention in the life cycle of cells and will represent viruses. In this context, the RNA was used as a target Nucleic acid has already received greater attention since RNA is considerable structural diversity that is comparable to that of proteins. The enormous conformational space of RNA's will possibly allow to bind defined compounds to selected RNAs in a specific way. This medical-pharmaceutical objective is the background for the in recent efforts by various research groups, To synthesize molecules that are able to selectively bind to RNA, cf. W. D. Wilson, K. Li, Curr. Med. Chem. 2000, 7, 73-98.

Unter anderem wurden bereits Wechselwirkungen zwischen Aminoglycosiden und unterschiedlichen RNA-Targets untersucht, vgl. z. B. U. von Ahsen, J. Davies, R. Schroeder, J. Mol. Biol 1992, 226, 935-941;
J. Davies, U. von Ahsen, R. Schroeder, The RNA World, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1993, pp. 185-204;
U. von Ahsen, J. Davies, R. Schroeder, Nature 1991, 353, 368-370;
U. von Ahsen, H. F. Noller, Science 1993, 260, 1500-1503;
M. L. Zapp, S. Stern, M. R. Green, Cell 1993, 74, 969-978;
M. L. Zapp, D. W. Young, A. Kumar, R. Singh, D. W. Boykin, W. D. Wilson, M. R. Green, Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 1149-1155;
M. Hendrix, E. S. Priestly, G. F. Joyce, C. Wong, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3641-3648;
H.-Y. Mei, A. A. Galan, N. S. Halim, D. P. Mack, D. W. Moreland, K. B. Sanders, H. N. Truong, A. W. Czarnik, Bioorg. Med. Chem Lett. 1995, 5, 2755-2760;
S. Wang, P. W. Huber, M. Cui, A. W. Czarnik, H.-Y. Mei, Biochemistry, 1998, 37, 5549-5557;
F. Hamy, V. Brondani, A. Flörsheimer, W. Stark, M. J. J. Blommers, T. Klimkait, Biochemistry 1998, 37, 5086-5095;
H. Y. Mei, M. Cui, A. Heldsinger, S. M. Lemrow, J. A. Loo, K. A. Sannes-Iowry, L. Sharmeen, A. W. Czarnik, Biochemistry 1998, 37, 14204-14212;
D. Fourmy, M. I. Recht, S. C. Blanchard, J. D. Puglisi, Science 1996, 274, 1269-1432;
T. K. Stage, K. J. Hertel, O. C. Uhlenbeck, RNA 1995, 1, 95-101;
H. Wang, Y. Tor, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8734-8735;
B. Clouet-d'Orval, T. K. Stage, O. C. Uhlenbeck, Biochemistry 1995, 34, 11186-11190;
T. Hermann, E. Westhof, J. Mol. Biol. 1998, 276, 903-912;
H. Wang, Y. Tor, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 109-111;
D. J. Earnshaw, M. J. Gait, Nucleic Acids Res. 1998, 26, 5551-5561;
RRE-RNA N. W. Luedtke, T. J. Baker, M. Goodman, Y. Torr J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12035-12036;
S. J. Sucheck, W. A. Greenberg, T. J. Tolbert, C.-H. Wong, Angew. Chem. 2000, 112, 1122-1126; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1080-1084. Interactions between aminoglycosides and different RNA targets have already been investigated, cf. z. BU by Ahsen, J. Davies, R. Schroeder, J. Mol. Biol 1992, 226, 935-941;
J. Davies, U. von Ahsen, R. Schroeder, The RNA World, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1993, pp. 185-204;
U. von Ahsen, J. Davies, R. Schroeder, Nature 1991, 353, 368-370;
U. von Ahsen, HF Noller, Science 1993, 260, 1500-1503;
ML Zapp, S. Stern, MR Green, Cell 1993, 74, 969-978;
ML Zapp, DW Young, A. Kumar, R. Singh, DW Boykin, WD Wilson, MR Green, Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 1149-1155;
M. Hendrix, ES Priestly, GF Joyce, C. Wong, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3641-3648;
H.-Y. Mei, AA Galan, NS Halim, DP Mack, DW Moreland, KB Sanders, HN Truong, AW Czarnik, Bioorg. Med. Chem Lett. 1995, 5, 2755-2760;
S. Wang, PW Huber, M. Cui, AW Czarnik, H.-Y. Mei, Biochemistry, 1998, 37, 5549-5557;
F. Hamy, V. Brondani, A. Flörsheimer, W. Stark, MJJ Blommers, T. Klimkait, Biochemistry 1998, 37, 5086-5095;
HY Mei, M. Cui, A. Heldsinger, SM Lemrow, JA Loo, KA Sannes-Iowry, L. Sharmeen, AW Czarnik, Biochemistry 1998, 37, 14204-14212;
D. Fourmy, MI Law, SC Blanchard, JD Puglisi, Science 1996, 274, 1269-1432;
TK Stage, KJ Hertel, OC Uhlenbeck, RNA 1995, 1, 95-101;
H. Wang, Y. Tor, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8734-8735;
B. Clouet-d'Orval, TK Stage, OC Uhlenbeck, Biochemistry 1995, 34, 11186-11190;
T. Hermann, E. Westhof, J. Mol. Biol. 1998, 276, 903-912;
H. Wang, Y. Tor, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 109-111;
DJ Earnshaw, MJ Gait, Nucleic Acids Res. 1998, 26, 5551-5561;
RRE-RNA NW Luedtke, TJ Baker, M. Goodman, Y. Torr J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12035-12036;
SJ Sucheck, WA Greenberg, TJ Tolbert, C.-H. Wong, Angew. Chem. 2000, 112, 1122-1126; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1080-1084.

Trotz zum Teil recht vielversprechender Resultate dieser Studien ist an einen Einsatz der untersuchten Aminoglycoside in medizinischen Anwendungen aufgrund ihrer beträchtlichen Toxizität und nur recht geringen Bindungseigenschaften derzeit nicht zu denken. Despite the sometimes very promising results of these studies, one is Use of the investigated aminoglycosides in medical applications due to their considerable toxicity and very low Binding properties are currently unthinkable.

Es war daher die primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindungen, Verbindungen anzugeben, die gegenüber RNA-Targets eine hohe Bindungsaffinität besitzen und dabei vorzugsweise eine nur geringe oder gar vernachlässigbare Toxizität aufweisen. It was therefore the primary object of the present invention, compounds specify that have a high binding affinity to RNA targets and preferably a low or even negligible toxicity exhibit.

Überraschenderweise hat sich nun herausgestellt, dass eine Gruppe von synthetischen, zyklischen Aminoverbindungen (insbesondere Aminoglycosiden) eine weitaus höhere Bindungskonstante gegenüber unterschiedlichen RNA- Targetmolekülen besitzt als die bislang auf ihre Wechselwirkung mit RNA untersuchten Aminoglycoside. Surprisingly, it has now been found that a group of synthetic, cyclic amino compounds (especially aminoglycosides) a much higher binding constant compared to different RNA Target molecules have so far on their interaction with RNA investigated aminoglycosides.

Aufgrund ihrer besonders hohen Bindungskonstanten, die mit einer großen therapeutischen Breite einhergeht, ist der Einsatz der neuen Verbindungen in medizinischen Anwendungen, auch in toxikologischer Hinsicht möglich, da im Vergleich mit den bislang untersuchten Aminoglycosiden geringere Konzentrationen ausreichen, um eine vergleichbare Wirkung gegenüber RNA- Targetmolekülen zu erzielen. Because of their particularly high binding constants, which with a large Therapeutic breadth goes hand in hand with the use of new compounds in medical applications, also possible in toxicological terms, because in Comparison with the previously investigated aminoglycosides lower Concentrations are sufficient to have a comparable effect against RNA To achieve target molecules.

Bei den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen handelt es sich um solche der Formel 1


wobei
A jeweils unabhängig von der oder den weiteren A-Gruppen eine Gruppe ist mit

  • - einem Ring aus 5-6 Ringatomen, der
  • - einen oder mehrere Aminosubstitutenten trägt, die ausgewählt sind aus
    -NR2, wobei jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus -H, -CH3 oder -C2H5 (also z. B. NH2, NHCH3, NHC2H5),
    -NX2, wobei jeder der Substituenten X unabhängig von dem anderen eine Gruppe ist, in der die Gesamtsumme aus Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen zwischen 1 und 60 liegt,


B jeweils unabhängig von der oder den anderen B-Gruppen eine Linker-Gruppe ist, die Ringatome zweier A-Gruppen durch eine Kette aus 1-8 Atomen verbindet, wobei die Kettenatome ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff,
und
n 2-6 ist. The new compounds according to the invention are those of the formula 1


in which
A is a group regardless of the other A group or groups
  • - a ring of 5-6 ring atoms, the
  • - carries one or more amino substituents which are selected from
    -NR 2 , where each radical R is independently selected from -H, -CH 3 or -C 2 H 5 (that is, for example, NH 2 , NHCH 3 , NHC 2 H 5 ),
    -NX 2 , where each of the substituents X, independently of the other, is a group in which the total sum of carbon, nitrogen, oxygen and sulfur atoms is between 1 and 60,


B is in each case independent of the other B group or groups of linkers, which connects ring atoms of two A groups by a chain of 1-8 atoms, the chain atoms being selected from carbon, nitrogen and oxygen,
and
n is 2-6.

(Dabei umfasst eine B-Gruppe vorzugsweise keine Gruppe, die unter die Definition einer A-Gruppe fällt.) (A B group preferably does not include a group that falls under the Definition of an A group falls.)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich hervorragend zum Anlagern an (Target-)Nucleinsäuren verwenden. Regelmäßig verändern sie bei der Anlagerung die Tertiärstruktur der jeweiligen Nucleinsäure. The compounds according to the invention are outstandingly suitable for storage use on (target) nucleic acids. They change regularly at Attachment of the tertiary structure of the respective nucleic acid.

Besonders gute Bindungskonstanten besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Nucleinsäuren, die eine Haarnadel-Struktur umfassen. Dies wurde insbesondere an exemplarischen Untersuchungen mit TAR- Nucleinsäure verifiziert, worauf weiter unten noch im Detail eingegangen werden wird. The invention has particularly good binding constants Compounds to nucleic acids that comprise a hairpin structure. This was demonstrated in particular using exemplary investigations with TAR Nucleic acid verified, which will be discussed in more detail below becomes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen vergleichsweise starre Ringe A (z. B. einen Pyran-Ring auf Aminodesoxyzucker-Basis), die über flexible Linker- Gruppen B miteinander unter Bildung eines Makrozyklus verbunden sind. The compounds according to the invention comprise comparatively rigid rings A. (e.g. an aminodeoxy sugar-based pyran ring), which can be Groups B are linked together to form a macrocycle.

Jede einzelne Gruppe A kann unabhängig von den anderen A-Gruppen einen, zwei oder drei Aminosubstituenten tragen. Each individual group A can independently of the other A groups one, carry two or three amino substituents.

Die Ringatome jeder einzelnen A-Gruppe sind dabei unabhängig voneinander Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff, wobei Kohlenstoff regelmäßig überwiegen wird. Vorzugsweise sind in einer A-Gruppe mit fünf Ringatomen zumindest drei Ringatome Kohlenstoff und in einer A-Gruppe mit sechs Ringatomen zumindest vier Ringatome Kohlenstoff. The ring atoms of each individual A group are independent of one another Carbon, oxygen or nitrogen, with carbon predominating regularly becomes. Preferably there are at least three in an A group with five ring atoms Ring atoms carbon and in an A group with six ring atoms at least four ring atoms carbon.

Vorzugsweise ist der Ring aus fünf bis sechs Ringatomen jeder A-Gruppe jeweils unabhängig ausgewählt aus


oder einer Gruppe der dargestellten Art mit einer oder mehreren Doppel- und/oder Dreifachbindungen. The ring is preferably selected independently from five to six ring atoms of each A group


or a group of the type shown with one or more double and / or triple bonds.

Dargestellt sind hierbei lediglich die Ringatome, nicht aber ihre Amino- oder sonstigen Substituenten, und die Verknüpfung mit den Linker-Gruppen B kann über ein beliebiges Ringatom erfolgen. Only the ring atoms are shown here, but not their amino or other substituents, and the linkage with the linker groups B can over any ring atom.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in denen einzelne, vorzugsweise aber sämtliche A-Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus


Compounds according to the invention are particularly preferred in which individual, but preferably all, A groups are selected independently of one another


Die entsprechenden A-Gruppen sind dann Amino- und Methyl- bzw. Methoxy- substituierte Pyranringe. The corresponding A groups are then amino and methyl or methoxy substituted pyran rings.

Mit Blick auf die B-Gruppen ist festzustellen, dass diese aus Gründen der Konformationsflexibilität der Gesamtverbindung vorzugsweise mindestens 2 Kettenatome umfassen. With regard to the B groups, it should be noted that for reasons of Conformational flexibility of the overall connection, preferably at least 2 Include chain atoms.

Vorzugsweise sind sie unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Linker- Gruppen, für die gilt:
sämtliche Kettenatome sind Kohlenstoffatome oder
ein oder beide terminalen Kettenatome sind Sauerstoffatome und die übrigen Kettenatome sind Kohlenstoffatome. They are preferably selected independently of one another from linker groups for which:
all chain atoms are carbon atoms or
one or both terminal chain atoms are oxygen atoms and the remaining chain atoms are carbon atoms.

Unter die letztgenannte Gruppe fallen auch die bevorzugten B-Gruppen


(ortho, meta, para) und


wobei X und Y jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -H, -OH oder Heterosubstituenten wie -NR2, wobei jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus -H, -CH3 oder -C2H5. The preferred B groups also fall under the latter group


(ortho, meta, para) and


where X and Y are each independently selected from -H, -OH or hetero substituents such as -NR 2 , each R being independently selected from -H, -CH 3 or -C 2 H 5 .

Dabei sind als B-Gruppen besonders bevorzugt


B groups are particularly preferred


In allen dargestellten Fällen ist die jeweilige B-Gruppe über zwei terminale Sauerstoffatome mit jeweils benachbarten A-Gruppen verknüpft. Es sei in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen, dass in zyklischen Linkergruppen, wie den beiden zuletzt aufgeführten, als Kettenatome die Atome einer kürzesten Ketten-Verbindung zwischen den benachbarten A-Gruppen zu verstehen sind, im Falle von


also die Kette O-C-C-O. In all the cases shown, the respective B group is linked to adjacent A groups via two terminal oxygen atoms. It should be pointed out in this connection that in cyclic linker groups, such as the last two, chain atoms are to be understood as the atoms of a shortest chain connection between the adjacent A groups, in the case of


so the chain OCCO.

Alternativ zu den genannten Linker-Gruppen sind noch strukturell von dimerisiertem Glykol abgeleitete Linker-Gruppen bevorzugt, bei denen die Abfolge der Kettenatome O-C-C-O-C-C-O ist, insbesondere die Linkergruppe


As an alternative to the linker groups mentioned, structurally derived linker groups in which the sequence of the chain atoms is OCCOCCO, in particular the linker group, are still preferred


Die verschiedenen B-Gruppen einer erfindungsgemäßen Verbindung können einen jeweils unterschiedlichen Aufbau besitzen. The different B groups of a compound according to the invention can each have a different structure.

Aufgrund ihrer vergleichsweise leichten Synthetisierbarkeit und ihrer hervorragenden Bindungskonstanten gegenüber RNA wie z. B. TAR-RNA sind erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt, bei denen die A-Gruppen


und die B-Gruppen


sind, wobei zwei C- Ringatome einer jeden A-Gruppe über eine C-O-Bindung mit je einem terminalen O-Atom zweier B-Gruppen verknüpft sind. Die Zahl der A- und B-Gruppen kann dabei zwischen zwei und sechs variieren. Gegenüber TAR-RNA wurden besonders gute Ergebnisse mit den erfindungsgemäßen tetrameren Verbindungen der Formel 2 erreicht, siehe dazu auch die nachfolgenden Beispiele.

Due to their comparatively easy to synthesize and their excellent binding constants to RNA such as. B. TAR-RNA are preferred compounds according to the invention in which the A groups


and the B groups


are, where two C ring atoms of each A group are linked via a CO bond to a terminal O atom of two B groups. The number of A and B groups can vary between two and six. Compared to TAR-RNA, particularly good results were achieved with the tetrameric compounds of formula 2 according to the invention, see also the following examples.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, und insbesondere die vorstehend beschriebenen bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, lassen sich zur Herstellung von Arzneimitteln einsetzen, die neben ihnen regelmäßig noch pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe umfassen. The compounds of the invention, and especially those above described preferred compounds of the invention, can be Manufacture medicines that are used regularly next to them include pharmaceutically acceptable additives.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments explained.

Beispiel 1example 1 Darstellung der Verbindung 2Representation of connection 2 1.1 Metathese des Hexopyranosides 11 zum korrespondierenden Homodimer 121.1 Metathesis of hexopyranoside 11 to the corresponding homodimer 12

Tert-butyldimethylsiloxy-4-O-allyl-3-trifluoracetamido-2,3,6-trideoxy-L-lyxo-hexopyranosid (11) (105 mg, 0.264 mmol) wurde im Ölpumpenvakuum für fünf Stunden getrocknet (10-2 Torr) und anschließend unter Stickstoffatmosphäre in absolutem Benzol gelöst (20 ml). Zu der erhaltenen Lösung wurde Grubbs-Katalysator in zwei Portionen gegeben (19 mg, 8.7 mol % und 10 mg, 4.4 mol%). Die so erhaltene violette Lösung wurde nach Zugabe der ersten Portion für 2 Stunden bei Raumtemperatur und nach Zugabe der zweiten Portion für 20 Stunden bei 40°C gerührt. Die Reaktion wurde anschließend durch Entfernen des Lösungsmittels und Zugabe von Diethylether (30 ml) und Triethylamin (1 ml) beendet. Die erhaltene etherische Lösung wurde anschließend für zwei Stunden an der Luft gerührt. Nach Aufkonzentration im Vakuum wurde das Produkt durch zweimalige säulenchromatographische Reinigung auf Kieselgel isoliert [Laufmittel der ersten Reinigung: Petrolether/Essigsäureethylester 7 : 1; Laufmittel der zweiten Reinigung: Petrolether/Essigsäureethylester 4 : 1): Die Ausbeute an Homodimer 12 betrug 63 mg (82 ▱mol, 62%; E/Z = 20 : 1; Laufmittel Petroleumether/Essigsäureethylester 10 : 1, Rf = 0.3).
[α] 22|D = -8.4 (c = 0.81, CHCl3);.

Tert-butyldimethylsiloxy-4-O-allyl-3-trifluoroacetamido-2,3,6-trideoxy-L-lyxo-hexopyranoside (11) (105 mg, 0.264 mmol) was dried in an oil pump vacuum for five hours (10 -2 torr) and then dissolved in absolute benzene under a nitrogen atmosphere (20 ml). Grubbs catalyst was added to the solution obtained in two portions (19 mg, 8.7 mol% and 10 mg, 4.4 mol%). The violet solution thus obtained was stirred for 2 hours at room temperature after addition of the first portion and at 40 ° C. for 20 hours after addition of the second portion. The reaction was then terminated by removing the solvent and adding diethyl ether (30 ml) and triethylamine (1 ml). The ethereal solution obtained was then stirred in air for two hours. After concentration in vacuo, the product was isolated by column chromatography twice on silica gel [mobile phase of the first purification: petroleum ether / ethyl acetate 7: 1; Mobile solvent of the second cleaning: petroleum ether / ethyl acetate 4: 1): The yield of homodimer 12 was 63 mg (82 μmol, 62%; E / Z = 20: 1; mobile solvent petroleum ether / ethyl acetate 10: 1, Rf = 0.3).
[α] 22 | D = -8.4 (c = 0.81, CHCl 3 ) ;.

1H NMR (200 MHz, CDCl3, CDCl3 = 7.26 ppm): δ = 6.54 (d, 2H, J = 5.8 Hz, 2 × NH), 5.72 (m, 2H, 2 × CH=), 4.98 (dd, 2H, J = 7.2, 2.2 Hz, 2 × 1-H), 4.46 (m, 2H, 2 × 3-H), 3.99-3.97 (m, 4H, 2 × C4-OCH2), 3.74 (pent., 2H, J = 6.6 Hz, 2 × 5-H), 3.26 (dd, 2H, J = 7.0, 4.2 Hz, 2 × 4-H), 2.33 (ddd, 2H, J = 13.8, 5.8, 2.4 Hz, 2 × 2-Heq), 1.71 (ddd, 2H, J = 13.6, 7.2, 4.2 Hz, 2 × 2-Hax), 1.34 (d, 6H, J = 6.6 Hz, 2 × 6-H), 0.88 {s, 18H, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}, 0.10, 0.09 {2s, 12H, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 7.26 ppm): δ = 6.54 (d, 2H, J = 5.8 Hz, 2 × NH), 5.72 (m, 2H, 2 × CH =), 4.98 (dd , 2H, J = 7.2, 2.2 Hz, 2 × 1-H), 4.46 (m, 2H, 2 × 3-H), 3.99-3.97 (m, 4H, 2 × C4-OCH 2 ), 3.74 (pent. , 2H, J = 6.6 Hz, 2 × 5-H), 3.26 (dd, 2H, J = 7.0, 4.2 Hz, 2 × 4-H), 2.33 (ddd, 2H, J = 13.8, 5.8, 2.4 Hz, 2 × 2-H eq ), 1.71 (ddd, 2H, J = 13.6, 7.2, 4.2 Hz, 2 × 2-H ax ), 1.34 (d, 6H, J = 6.6 Hz, 2 × 6-H), 0.88 {s, 18H, 2 × Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}, 0.10, 0.09 {2s, 12H, 2 × Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}.

13C NMR (50 MHz, CDCl3, CDCl3 = 77 ppm): δ = 156.8 (q, 2 × COCF3), 129.1 (d, 2 × =CH), 116.0 (q, 2 × COCF3), 92.5 (d, 2 × C-1), 77.0 (d, 2 × C-4), 69.6 (d, 2 × C-5), 69.0 (t, 2 × C4-OCH2), 45.0 (d, 2 × C-3), 35.3 (t, 2 × C-2), 25.6 {q, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}, 19.2 (q, 2 × C-6), 18.0 {s, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}, -4.3, -5.3 {q, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}. 13 C NMR (50 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 77 ppm): δ = 156.8 (q, 2 × COCF 3 ), 129.1 (d, 2 × = CH), 116.0 (q, 2 × COCF 3 ), 92.5 (d, 2 × C-1), 77.0 (d, 2 × C-4), 69.6 (d, 2 × C-5), 69.0 (t, 2 × C4-OCH 2 ), 45.0 (d, 2 × C-3), 35.3 (t, 2 x C-2), 25.6 {q, 2 x Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}, 19.2 (q, 2 x C-6), 18.0 {s, 2 × Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}, -4.3, -5.3 {q, 2 × Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}.

1.2 Katalytische Hydrierung des Homodimers 12 zum Silylglycosid 131.2 Catalytic hydrogenation of homodimer 12 to silylglycoside 13

Zu einer Lösung des Homodimers 12 (101 mg, 0.13 mmol) in 8 ml einer Lösungsmittelmischung aus CH2Cl2/MeOH (3 : 1) wurde eine katalytische Menge PtO2 (4 mg) gegeben. Die erhaltene Suspension wurde für 22 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (1 ml) und Filtration wurde das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Nach Aufkonzentration im Vakuum wurde das Produkt durch zweimalige säulenchromatographische Reinigung auf Kieselgel isoliert (Laufmittel der chromatographischen Reinigung: Petroleumether/Essigsäureethylester 6 : 1). Die Ausbeute an Silylglycosid 13 betrug 88 mg (110 µmol, 87%; Laufmittel Petroleumether/Essigsäureethylester 10 : 1, Rf = 0.26).
[α] 23|D = -6.7 (c = 0.47, CHCl3);.

A catalytic amount of PtO 2 (4 mg) was added to a solution of homodimer 12 (101 mg, 0.13 mmol) in 8 ml of a solvent mixture of CH 2 Cl 2 / MeOH (3: 1). The suspension obtained was stirred for 22 hours at room temperature under a hydrogen atmosphere at normal pressure. After adding triethylamine (1 ml) and filtration, the filtrate was freed from the solvent in vacuo. After concentration in vacuo, the product was isolated by column chromatography twice on silica gel (eluent for chromatographic purification: petroleum ether / ethyl acetate 6: 1). The yield of silylglycoside 13 was 88 mg (110 μmol, 87%; eluent petroleum ether / ethyl acetate 10: 1, Rf = 0.26).
[α] 23 | D = -6.7 (c = 0.47, CHCl 3 ) ;.

1H NMR (200 MHz, CDCl3, CDCl3 = 7.26 ppm): δ = 6.54 (d, 2H, J = 5.8 Hz, 2 × NH), 4.95 (dd, 2H, J = 7.6, 2.0 Hz, 2 × 1-H), 4.45 (five, 2H, J = 4.8, 2 × 3-H), 3.70 (dq, 2H, J = 7.4, 6.4 Hz, 2 × 5-H), 3.48-3.38 (m, 4H, 2 × C4-OCH2), 3.17 (dd, 2H, J = 7.4, 4.2 Hz, 2 × 4-H), 2.34 (ddd, 2H, J = 13.8, 5.4, 2.2 Hz, 2 × 2-Heq), 1.70 (ddd, 2H, J = 13.8, 7.8, 4.0 Hz, 2 × 2-Hax, 1.57 (m, 4H, CH2CH2), 1.32 (d, 6H, J = 6.6 Hz, 2 × 6-H), 0.88 {s, 18H, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}, 0.09, 0.08 {2s, 12H, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 7.26 ppm): δ = 6.54 (d, 2H, J = 5.8 Hz, 2 × NH), 4.95 (dd, 2H, J = 7.6, 2.0 Hz, 2 × 1-H), 4.45 (five, 2H, J = 4.8, 2 × 3-H), 3.70 (dq, 2H, J = 7.4, 6.4 Hz, 2 × 5-H), 3.48-3.38 (m, 4H, 2 × C 4 -OCH 2 ), 3.17 (dd, 2H, J = 7.4, 4.2 Hz, 2 × 4-H), 2.34 (ddd, 2H, J = 13.8, 5.4, 2.2 Hz, 2 × 2-H eq ), 1.70 (ddd, 2H, J = 13.8, 7.8, 4.0 Hz, 2 × 2-H ax , 1.57 (m, 4H, CH 2 CH 2 ), 1.32 (d, 6H, J = 6.6 Hz, 2 × 6 -H), 0.88 {s, 18H, 2 × Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}, 0.09, 0.08 {2s, 12H, 2 × Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}.

13C NMR (50 MHz, CDCl3, CDCl3 = 77 ppm): δ = 157.3 (q, 2 × COCF3), 115.7 (q, 2 × COCF3), 92.6 (d, 2 × C-1), 77.5 (d, 2 × C-4), 69.6 (d, 2 × C-5), 68.9 (t, 2 × C4-OCH2), 45.2 (d, 2 × C-3), 35.3 (t, 2 × C-2), 26.4 (t, 2 × CH2CH2O-C4), 25.7 {q, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}, 19.1 (q, C-6), 18.0 {s, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}, -4.3, -5.3 {2q, 2 × Si(CH3)2[C(CH3)3]}. 13 C NMR (50 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 77 ppm): δ = 157.3 (q, 2 × COCF 3 ), 115.7 (q, 2 × COCF 3 ), 92.6 (d, 2 × C-1), 77.5 (d, 2 × C-4), 69.6 (d, 2 × C-5), 68.9 (t, 2 × C4-OCH 2 ), 45.2 (d, 2 × C-3), 35.3 (t, 2 × C-2), 26.4 (t, 2 × CH 2 CH 2 O-C4), 25.7 {q, 2 × Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}, 19.1 (q, C-6 ), 18.0 {s, 2 × Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}, -4.3, -5.3 {2q, 2 × Si (CH 3 ) 2 [C (CH 3 ) 3 ]}.

1.3 Glycosylierung des Silylglycosides 13 und Synthese des Bisallylglycosids 141.3 Glycosylation of silylglycoside 13 and synthesis of bisallylglycoside 14

Zu einer Suspension des durch azeotrope Destillation mit Toluol getrockneten Silylglycosids 13 (97 mg, 0.13 mmol), frisch destilliertem Allylalkohol (0.021 nl, 0.29 mmol) und einer kleinen Menge gepulverten Molekularsiebs (3 Å) in absolutem Dichlormethan (14 ml) wurde bei -60°C eine katalytische Menge Trimethylsilyltriflat (8.2 µl, 44 µmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionstemperatur auf -40°C erhöht und bei dieser Temperatur für weitere 16 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde filtriert und das Filtrat in eine wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gewaschen (3 × 10 ml) und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Filtrats im Vakuum wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch auf Kieselgel gereinigt (Laufmittel der chromatographischen Reinigung: Petroleumether/Essigsäureethylester 5 : 1). Die Ausbeute an Bisallylglycosid 14 betrug 69 mg (110 ▱mol, 88%; Laufmittel Petroleumether/Essigsäureethylester 4 : 1, Rf = 0.18).
Öl: [α] 22|D = -103.1 (c = 1.54, CHCl3).

A suspension of the silylglycoside 13 (97 mg, 0.13 mmol) dried by azeotropic distillation with toluene, freshly distilled allyl alcohol (0.021 nl, 0.29 mmol) and a small amount of powdered molecular sieve (3 Å) in absolute dichloromethane (14 ml) was added to - 60 ° C a catalytic amount of trimethylsilyl triflate (8.2 µl, 44 µmol) was given. After 30 minutes the reaction temperature was raised to -40 ° C and stirred at this temperature for a further 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was placed in an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The filter cake was washed with dichloromethane (3 × 10 ml) and the combined organic phases were dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration of the filtrate in vacuo, the crude product was purified by column chromatography on silica gel (eluent for chromatographic purification: petroleum ether / ethyl acetate 5: 1). The yield of bisallyl glycoside 14 was 69 mg (110 µmol, 88%; eluent petroleum ether / ethyl acetate 4: 1, Rf = 0.18).
Oil: [α] 22 | D = -103.1 (c = 1.54, CHCl 3 ).

1H NMR (200 MHz, CDCl3, CDCl3 = 7.26 ppm): δ = 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2 × NH), 5.89 (ddt, 2H, J = 17.0, 10.4, 5.8 Hz, 2 × CH=), 5.27 (dq, 2H, J = 17.0, 1.8 Hz, 2 × CHH'=CH-), 5.22 (dq, 2H, J = 10.4, 1.6 Hz, 2 × CHH'=CH-), 4.89 (t, 2H, J = 2.2 Hz, 2 × 1-H), 4.61 (m, 2H, 2 × 3-H), 4.20 (ddt, 2H, J = 12.4, 5.4, 1.3 Hz, 2 × C1-OCHH'), 3.94 (ddt, 2H, J = 12.4, 6.0, 1.3 Hz, 2 × C1-OCHH'), 3.84-3.72 (m, 2H, 2 × C4- OCHH'), 3.72 (dq, 2H, J = 9.6, 6.0 Hz, 2 × 5-H), 3.34-3.22 (m, 2H, 2 × C4-OCHH'), 3.04 (dd, 2H, J = 9.6, 4.0 Hz, 2 × 4-H), 1.99-1.96 (m, 4H, 2 × 2-Heq and 2 × 2-Hax), 1.51 (m, 4H, CH2CH2), 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2 × 6-H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 7.26 ppm): δ = 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2 × NH), 5.89 (ddt, 2H, J = 17.0, 10.4, 5.8 Hz, 2 × CH =), 5.27 (dq, 2H, J = 17.0, 1.8 Hz, 2 × CHH '= CH-), 5.22 (dq, 2H, J = 10.4, 1.6 Hz, 2 × CHH' = CH-), 4.89 (t, 2H, J = 2.2 Hz, 2 × 1-H), 4.61 (m, 2H, 2 × 3-H), 4.20 (ddt, 2H, J = 12.4, 5.4, 1.3 Hz, 2 × C1- OCHH '), 3.94 (ddt, 2H, J = 12.4, 6.0, 1.3 Hz, 2 × C1-OCHH'), 3.84-3.72 (m, 2H, 2 × C4-OCHH '), 3.72 (dq, 2H, J = 9.6, 6.0 Hz, 2 × 5-H), 3.34-3.22 (m, 2H, 2 × C4-OCHH '), 3.04 (dd, 2H, J = 9.6, 4.0 Hz, 2 × 4-H), 1.99 -1.96 (m, 4H, 2 × 2-H eq and 2 × 2-H ax ), 1.51 (m, 4H, CH 2 CH 2 ), 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz, 2 × 6-H ).

13C NMR (50 MHz, CDCl3, CDCl3 = 77 ppm): δ = 156.8 (q, 2 × COCF3), 133.2 (d, =CH), 117.8 (t, CH2=), 116.0 (q, 2 × COCF3), 96.0 (d, 2 × C-1), 78.8 (d, 2 × C-4), 69.4 (t, 2 × C4-OCH2), 68.3 (t, 2 × C1-OCH2), 63.4 (d, 2 × C-5), 43.5 (d, 2 × C-3), 32.8 (t, 2 x C-2), 26.1 (t, 2 × CH2CH2O-C4), 17.9 (q, 2 × C-6). 13 C NMR (50 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 77 ppm): δ = 156.8 (q, 2 × COCF 3 ), 133.2 (d, = CH), 117.8 (t, CH 2 =), 116.0 (q, 2 × COCF 3 ), 96.0 (d, 2 × C-1), 78.8 (d, 2 × C-4), 69.4 (t, 2 × C4-OCH 2 ), 68.3 (t, 2 × C1-OCH 2 ), 63.4 (d, 2 × C-5), 43.5 (d, 2 × C-3), 32.8 (t, 2 × C-2), 26.1 (t, 2 × CH 2 CH 2 O-C4), 17.9 (q, 2xC-6).

1.4 Metathese des Bisallylglykosids 14 zum cyclischen Tetrasaccharid 151.4 Metathesis of bisallyl glycoside 14 to cyclic tetrasaccharide 15

Das Bisallylglykosid 14 (32 mg, 52 mmol) wurde im Ölpumpenvakuum für fünf Stunden getrocknet (10-2 Torr) und anschließend unter Stickstoffatmospäre in absolutem Benzol gelöst (40 ml). Zu dieser Lösung wurde Grubbs-Katalysator in einer Portion gegeben (8.5 mg). Die erhaltene violette Lösung wurde für 14 Stunden bei 50°C erhitzt, und die Reaktion dann durch Entfernen des Lösungsmittels und Zugabe von Diethylether (30 ml) und Triethylamin (1 ml) beendet. Diese so erhaltene etherische Lösung wurde anschließend für zwei Stunden an der Luft gerührt. Nach Aufkonzentration im Vakuum wurde das Produkt durch säulenchromatographische Reinigung auf Kieselgel isoliert (Laufmittel der chromatographischen Reinigung: Petrolether/Essigsäureethylester 2 : 1). Die Ausbeute an Tetrasaccharid 15 betrug 20 mg (17 ▱mol, 66%; E2 = 24 : 1; Laufmittel Petroleumether/Essigsäureethylester 1 : 1, Rf = 0.3).
LRMS (Es): (-c) m/z (%) = 1184.2 (100) [M-]; (+c) 1207.8 (100) [M + Na+].

The bisallyl glycoside 14 (32 mg, 52 mmol) was dried in an oil pump vacuum for five hours (10 -2 Torr) and then dissolved in absolute benzene (40 ml) under a nitrogen atmosphere. Grubbs catalyst was added in one portion to this solution (8.5 mg). The violet solution obtained was heated at 50 ° C for 14 hours, and then the reaction was terminated by removing the solvent and adding diethyl ether (30 ml) and triethylamine (1 ml). This ethereal solution thus obtained was then stirred in air for two hours. After concentration in vacuo, the product was isolated by column chromatographic purification on silica gel (eluent for chromatographic purification: petroleum ether / ethyl acetate 2: 1). The yield of tetrasaccharide 15 was 20 mg (17 µmol, 66%; E2 = 24: 1; mobile phase petroleum ether / ethyl acetate 1: 1, Rf = 0.3).
LRMS (Es): (-c) m / z (%) = 1184.2 (100) [M - ]; (+ c) 1207.8 (100) [M + Na + ].

1H NMR (200 MHz, CDCl3, CDCl3 = 7.26 ppm): δ = 7.80 (d, 4H, J = 9.2 Hz, 4 × NH), 5.82 (m, 4H, 4 × CH=), 4.90 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 4 × 1-H), 4.62 (m, 4H, 4 × 3-H), 4.22 (m, 4H, 4 × C1-OCHH'), 3.94 (m, 4H, 4 × C1-OCHH'), 3.84-3.70 (m, 4H, 4 × C4- OCHH'), 3.70 (dq, 4H, J = 9.8, 6.2 Hz, 4 × 5-H), 3.35-3.22 (m, 4H, 4 × C4-OCHH'), 3.04 (dd, 4H, J = 9.8, 3.8 Hz, 4 × 4-H), 1.99-1.96 (m, 8H, 4 × 2-Heq and 4 × 2-Hax), 1.52 (m, 8H, 2 × CH2CH2), 1.27 (d, 12H, J = 6.4 Hz, 4 × 6-H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 7.26 ppm): δ = 7.80 (d, 4H, J = 9.2 Hz, 4 × NH), 5.82 (m, 4H, 4 × CH =), 4.90 (t , 4H, J = 2.0 Hz, 4 × 1-H), 4.62 (m, 4H, 4 × 3-H), 4.22 (m, 4H, 4 × C1-OCHH '), 3.94 (m, 4H, 4 × C1-OCHH '), 3.84-3.70 (m, 4H, 4 × C4- OCHH'), 3.70 (dq, 4H, J = 9.8, 6.2 Hz, 4 × 5-H), 3.35-3.22 (m, 4H, 4 × C4-OCHH '), 3.04 (dd, 4H, J = 9.8, 3.8 Hz, 4 × 4-H), 1.99-1.96 (m, 8H, 4 × 2-H eq and 4 × 2-H ax ) , 1.52 (m, 8H, 2 x CH 2 CH 2 ), 1.27 (d, 12H, J = 6.4 Hz, 4 x 6-H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3, CDCl3 = 77 ppm): δ = 156.8 (q, 4 × COCF3), 128.9 (d, 4 × =CH), 116.0 (q, 4 × COCF3), 95.8 (d, 4 × C-1), 78.8 (d, 4 × C-4), 69.6 (t, 4 × C4- OCH2), 67.1 (t, 4 × C1-OCH2), 63.5 (d, 4 × C-5), 43.6 (d, 4 × C-3), 32.8 (t, 4 × C-2), 26.4 (t, 4 × CH2CH2O-C4), 17.9 (q, 4 × C-6). 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 77 ppm): δ = 156.8 (q, 4 × COCF 3 ), 128.9 (d, 4 × = CH), 116.0 (q, 4 × COCF 3 ), 95.8 (d, 4 × C-1), 78.8 (d, 4 × C-4), 69.6 (t, 4 × C4-OCH 2 ), 67.1 (t, 4 × C1-OCH 2 ), 63.5 (d, 4 × C-5), 43.6 (d, 4 × C-3), 32.8 (t, 4 × C-2), 26.4 (t, 4 × CH 2 CH 2 O-C4), 17.9 (q, 4 × C -6).

Als zweite Komponente (Nebenprodukt) wurde das cyclische Hexasaccharid 16 isoliert. Die Ausbeute an Hexasaccharid 16 betrug 5 mg (2.8 ▱mol, 16%; Laufmittel Petroleumether/Essigsäureethylester 1 : 1, Rf = 0.2).
LRMS (Es): (-c) m/z (%) = 1776.3 (100) [M-]; (+c) 1799.8 (100) [M + Na+].

Cyclic hexasaccharide 16 was isolated as the second component (by-product). The yield of hexasaccharide 16 was 5 mg (2.8 µmol, 16%; eluent petroleum ether / ethyl acetate 1: 1, Rf = 0.2).
LRMS (Es): (-c) m / z (%) = 1776.3 (100) [M - ]; (+ c) 1799.8 (100) [M + Na + ].

1H NMR (200 MHz, CDCl3, CDCl3 = 7.26 ppm): δ = 7.82 (d, 6H, J = 8.4 Hz, 6 × NH), 5.82 (m, 6H, 6 × CH=), 4.89 (t, 6H, J = 2.0 Hz, 6 × 1-H), 4.62 (m, 6H, 6 × 3-H), 4.27-4.15 (m, 6H, 6 × C1-OCHH'), 4.02-3.91 (m, 6H, 6 × C1-OCHH'), 3.84-3.70 (m, 6H, 6 × C4-OCHH'), 3.70 (dq, 6H, J = 9.8, 6.2 Hz, 6 × 5-H), 3.35-3.22 (m, 6H, 6 × C4- OCHH'), 3.05 (dd, 6H, J = 9.8, 3.8 Hz, 6 × 4-H), 1.99 (m, 12H, 6 × 2-Heq and 6 × 2- Hax), 1.52 (m, 12H, 3 × CH2CH2), 1.27 (d, 18H, J = 6.0 Hz, 6 × 6-H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 7.26 ppm): δ = 7.82 (d, 6H, J = 8.4 Hz, 6 × NH), 5.82 (m, 6H, 6 × CH =), 4.89 (t , 6H, J = 2.0 Hz, 6 × 1-H), 4.62 (m, 6H, 6 × 3-H), 4.27-4.15 (m, 6H, 6 × C1-OCHH '), 4.02-3.91 (m, 6H, 6 × C1-OCHH '), 3.84-3.70 (m, 6H, 6 × C4-OCHH'), 3.70 (dq, 6H, J = 9.8, 6.2 Hz, 6 × 5-H), 3.35-3.22 ( m, 6H, 6 × C4-OCHH '), 3.05 (dd, 6H, J = 9.8, 3.8 Hz, 6 × 4-H), 1.99 (m, 12H, 6 × 2-H eq and 6 × 2H ax ), 1.52 (m, 12H, 3 × CH 2 CH 2 ), 1.27 (d, 18H, J = 6.0 Hz, 6 × 6-H).

1.5 Katalytische Hydrierung des cyclischen Tetrasaccharids 15 zum cyclischen Tetrasaccharid 171.5 Catalytic hydrogenation of the cyclic tetrasaccharide 15 to the cyclic Tetrasaccharide 17

Zu einer Lösung des ungesättigten cyclischen Tetrasaccharids 15 (20 mg, 17 ▱mol) in 8 ml Essigsäureethylester wurde eine katalytische Menge PtO2 (4 mg) gegeben. Die Suspension wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (1 ml) und Filtration wurde das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Das Produkt wurde schließlich durch säulenchromatographische Reinigung auf Kieselgel isoliert (Laufmittel der chromatographischen Reinigung: Petroleumether/Essigsäureethylester 1 : 1). Die Ausbeute an cyclischem Tetrasaccharid 17 betrug 12 mg (6.7 ▱mol, 99.7%; Laufmittel Petroleumether/Essigsäureethylester 2 : 3, Rf = 0.36).
Smp.: 133-135°C (farbloser Feststoff).
[α] 22|D = -98.6 (c = 0.77, CHCl3).
LRMS (ES): (+c) m/z (%) = 1211.7 (100) [M + Na+].

A catalytic amount of PtO 2 (4 mg) was added to a solution of the unsaturated cyclic tetrasaccharide 15 (20 mg, 17 µmol) in 8 ml of ethyl acetate. The suspension was stirred for 20 hours at room temperature under a hydrogen atmosphere at normal pressure. After adding triethylamine (1 ml) and filtration, the filtrate was freed from the solvent in vacuo. The product was finally isolated on silica gel by purification by column chromatography (eluent for chromatographic purification: petroleum ether / ethyl acetate 1: 1). The yield of cyclic tetrasaccharide 17 was 12 mg (6.7 µmol, 99.7%; eluent petroleum ether / ethyl acetate 2: 3, Rf = 0.36).
M.p .: 133-135 ° C (colorless solid).
[α] 22 | D = -98.6 (c = 0.77, CHCl 3 ).
LRMS (ES): (+ c) m / z (%) = 1211.7 (100) [M + Na + ].

1H NMR (200 MHz, CDCl3, CDCl3 = 7.26 ppm): δ = 7.80 (d, 4H, J = 9.2 Hz, 4 × NH), 4.85 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 4 × 1-H), 4.59 (m, 4H, 4 × 3-H), 3.84-3.70 (m, 4H, 4 × C4- OCHH'), 3.82-3.62 (m, 4H, 4 × C1-OCHH'), 3.70 (dq, 4H, J = 9.8, 6.2 Hz, 4 × 5-H), 3.44-3.34 (m, 4H, 4 × C1-OCHH'), 3.32-3.22 (m, 4H, 4 × C4-OCHH), 3.02 (dd, 4H, J = 9.4, 4.0 Hz, 4 × 4-H), 1.97 (m, 8H, 4 × 2-Heq and 4 × 2-Hax), 1.74-1.64 (m, 8H, 2 × C1-CH2CH2), 1.52 (m, 8H, 2 × C4-CH2CH2), 1.27 (d, 12H, J = 6.4 Hz, 4 × 6-H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 7.26 ppm): δ = 7.80 (d, 4H, J = 9.2 Hz, 4 × NH), 4.85 (t, 4H, J = 2.0 Hz, 4 × 1- H), 4.59 (m, 4H, 4 × 3-H), 3.84-3.70 (m, 4H, 4 × C4-OCHH '), 3.82-3.62 (m, 4H, 4 × C1-OCHH'), 3.70 ( dq, 4H, J = 9.8, 6.2 Hz, 4 × 5-H), 3.44-3.34 (m, 4H, 4 × C1-OCHH '), 3.32-3.22 (m, 4H, 4 × C4-OCHH), 3.02 (dd, 4H, J = 9.4, 4.0 Hz, 4 × 4-H), 1.97 (m, 8H, 4 × 2-H eq and 4 × 2-H ax ), 1.74-1.64 (m, 8H, 2 × C1-CH 2 CH 2 ), 1.52 (m, 8H, 2 × C4-CH 2 CH 2 ), 1.27 (d, 12H, J = 6.4 Hz, 4 × 6-H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3, CDCl3 = 77 ppm): δ = 156.8 (q, 4 × COCF3), 116.0 (q, 4 × COCF3), 96.6 (d, 4 × C-1), 78.7 (d, 4 × C-4), 69.8 (t, 4 × C4-OCH2), 67.2 (t, 4 × C1- OCH2), 63.4 (d, 4 × C-5), 43.7 (d, 4 × C-3), 32.7 (t, 4 × C-2), 26.8 (t, 4 × CH2CH2O-C4 and 4 × CH2CH2O-C1), 17.8 (q, 4 × C-6). 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 77 ppm): δ = 156.8 (q, 4 × COCF 3 ), 116.0 (q, 4 × COCF 3 ), 96.6 (d, 4 × C-1), 78.7 (d, 4 × C-4), 69.8 (t, 4 × C4-OCH 2 ), 67.2 (t, 4 × C1-OCH 2 ), 63.4 (d, 4 × C-5), 43.7 (d, 4 × C-3), 32.7 (t, 4 × C-2), 26.8 (t, 4 × CH 2 CH 2 O-C4 and 4 × CH 2 CH 2 O-C1), 17.8 (q, 4 × C -6).

1.6 Milde N-Deblockierung des cyclischen Tetrasaccharids 17 zum erfindungsgemäßen Produkt 21.6 Mild N deblocking of the cyclic tetrasaccharide 17 to product 2 according to the invention

Das gemäß 1.5 durch katalytische Hydrierung gewonnene cyclische Tetrasaccharid 17 (20 mg, 17 µmol) wurde in einem Gemisch von THF/0.1 M wässriger NaOH (1 : 1, 12 ml) gelöst und für 30 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz durch Zugabe von festem Trockeneis neutralisiert und danach im Vakuum konzentriert. Die abschließende Reinigung erfolgte durch Umkehrchromatographie (800 mg C-18 Füllung). Der Wechsel des Laufmittels von Wasser zu Methanol führte zur Eluierung des erfindungsgemäßen Produkts 2 (14 mg, 17 ▱mol, 99%).
[α] 23|D = -127.9 (c = 0.77, CHCl3/MeOH 3 : 1).
DCI-MS: m/z (%) = 805.8 (100) [M + H+].

The cyclic tetrasaccharide 17 (20 mg, 17 μmol) obtained according to 1.5 by catalytic hydrogenation was dissolved in a mixture of THF / 0.1 M aqueous NaOH (1: 1, 12 ml) and stirred at 50 ° C. for 30 hours. The reaction mixture was then neutralized by adding solid dry ice and then concentrated in vacuo. The final purification was carried out by reverse chromatography (800 mg C-18 filling). The change of the eluent from water to methanol led to the elution of the product 2 according to the invention (14 mg, 17 μmol, 99%).
[α] 23 | D = -127.9 (c = 0.77, CHCl 3 / MeOH 3: 1).
DCI-MS: m / z (%) = 805.8 (100) [M + H + ].

1H NMR (400 MHz, CDCl3, CDCl3 = 7.26 ppm): δ = 4.75 (d, 4H, J = 3.6 Hz, 4 × 1-H), 3.81 (dq, 4H, J = 9.6, 6.0 Hz, 4 × 5-H), 3.70-3.64 (m, 4H, 4 × C1-OCHH'), 3.64-3.58 (m, 4H, 4 × C4-OCHH'), 3.38-3.32 (m, 4H, 4 × C4-OCHH'), 3.32-3.27 (m, 4H, 4 × C1- OCHH'), 3.26 (m, 4H, 4 × 3-H), 3.29 (dd, 4H, J = 9.8, 3.8 Hz, 4 × 4-H), 2.03 (dd, 4H, J = 14.4, 2.4 Hz, 4 × 2-Heq), 1.99 (bs, 8H, 4 × NH2), 1.84 (dt, 4H, J = 14.4, 4.4 Hz, 4 × 2- Hax), 1.68-1.61 (m, 16H, 2 × C4-CH2CH2, 2 × C1-CH2CH2), 1.26 (d, 12H, J = 6.2 Hz, 4 × 6-H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 7.26 ppm): δ = 4.75 (d, 4H, J = 3.6 Hz, 4 × 1-H), 3.81 (dq, 4H, J = 9.6, 6.0 Hz, 4 × 5-H), 3.70-3.64 (m, 4H, 4 × C1-OCHH '), 3.64-3.58 (m, 4H, 4 × C4-OCHH'), 3.38-3.32 (m, 4H, 4 × C4 -OCHH '), 3.32-3.27 (m, 4H, 4 × C1- OCHH'), 3.26 (m, 4H, 4 × 3-H), 3.29 (dd, 4H, J = 9.8, 3.8 Hz, 4 × 4 -H), 2.03 (dd, 4H, J = 14.4, 2.4 Hz, 4 × 2-H eq ), 1.99 (bs, 8H, 4 × NH 2 ), 1.84 (dt, 4H, J = 14.4, 4.4 Hz, 4 × 2- H ax ), 1.68-1.61 (m, 16H, 2 × C4-CH 2 CH 2 , 2 × C1-CH 2 CH 2 ), 1.26 (d, 12H, J = 6.2 Hz, 4 × 6- H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3, CDCl3 = 77 ppm): δ = 97.3 (d, 4 × C-1), 81.7 (d, 4 × C- 4), 69.0 (t, 4 × C4-OCH2), 67.5 (t, 4 × C1-OCH2), 61.5 (d, 4 × C-5), 45.3 (d, 4 × C-3), 34.1 (t, 4 × C-2), 27.1 (t, 4 × CH2CH2O-C4), 26.9 (t, 4 × CH2OH2O-C1), 18.0 (q, 4 × C- 6). 13C NMR (100 MHz, CDCl 3 , CDCl 3 = 77 ppm): δ = 97.3 (d, 4 × C-1), 81.7 (d, 4 × C- 4), 69.0 (t, 4 × C4-OCH 2 ), 67.5 (t, 4 × C1-OCH 2 ), 61.5 (d, 4 × C-5), 45.3 (d, 4 × C-3), 34.1 (t, 4 × C-2), 27.1 (t , 4 x CH 2 CH 2 O-C4), 26.9 (t, 4 x CH 2 OH 2 O-C1), 18.0 (q, 4 x C-6).

Beispiel 2Example 2 Vergleichende Untersuchung zur Anlagerung erfindungsgemäßer und nicht-erfindungsgemäßer Verbindungen an TAR-RNAComparative investigation on attachment compounds according to the invention and not according to the invention TAR-RNA VorbemerkungPreliminary note

Das Binden von TAR-RNA (vgl. die beigefügte Fig. 1) an das Tat-Protein (Fig. 2) ist gut charakterisiert und die Kenntnisse über die Wechselwirkungen zwischen TAR-RNA und dem Tat-Protein können daher in kompetitiven Bindungsuntersuchungen ausgenutzt werden. Die Wechselwirkung zwischen TAR-RNA und Tat-Protein ist ein Schlüsselschritt im Lebenszyklus des HIV-Virus, und die Hemmung dieses Schrittes könnte von größtem medizinischen Nutzen sein. The binding of TAR-RNA (see the attached FIG. 1) to the Tat protein ( FIG. 2) is well characterized and the knowledge of the interactions between TAR-RNA and the Tat protein can therefore be used in competitive binding studies , The interaction between TAR-RNA and Tat protein is a key step in the life cycle of the HIV virus, and the inhibition of this step could be of greatest medical benefit.

TAR-RNA (0,16 µM) und das 9mer Tat-Peptid (222 µM) wurden für 15 Minuten inkubiert. TAR-RNA (0.16 µM) and the 9mer Tat peptide (222 µM) were for 15 minutes incubated.

Anschließend wurden in aufeinanderfolgenden Experimenten (a) die erfindungsgemäße Verbindung 2, (b) eine lineare Vergleichs-Verbindung 3 (Fig. 3) bzw. (c) eine lineare Vergleichs-Verbindung 4 (Fig. 3) (Aminoglycoside) in abnehmenden Konzentrationen von 12,45 mM auf 0,62 M hinzugegeben. Diese Konzentrationsangaben beziehen sich dabei auf die individuellen Aminoglycosid- Bauelemente, um eine Vergleichbarkeit in dot-blot-Experimenten zu gewährleisten. Subsequently, in successive experiments (a) the compound 2 according to the invention, (b) a linear comparison compound 3 ( FIG. 3) and (c) a linear comparison compound 4 ( FIG. 3) (aminoglycosides) in decreasing concentrations of 12.45mM added to 0.62M. This concentration information relates to the individual aminoglycoside components in order to ensure comparability in dot-blot experiments.

Nach zusätzlichen 15 Minuten wurde die jeweilige Mischung unter Zuhilfenahme eines dot-blot-Geräts filtriert, in welches zunächst eine Nitrocellulose-Membran (zum Zurückhalten von RNA-Peptid-Komplexen) und anschließend eine positiv geladene Nylon-Membran (zum Zurückhalten sämtlicher RNA) eingesetzt war. Die Filtration der obengenannten individuellen Bindungs-Assays führt dann zu einer Trennung der Peptid-gebundenen und der Aminoglycosid-gebundenen RNA auf separaten Membranen. After an additional 15 minutes, the respective mixture was used with the help of a dot-blot device, which first contains a nitrocellulose membrane (to retain RNA-peptide complexes) and then one positive charged nylon membrane (to retain all RNA) was used. Filtration of the above-mentioned individual binding assays then leads to separation of the peptide-bound and the aminoglycoside-bound RNA on separate membranes.

In Fig. 4 sind die dot-blot-Resultate für die Aminoglycoside 2, 3 und 4 dargestellt. Fig. 4a zeigt die Peptid-gebundene Fraktion der TAR-RNA auf der Nitrocellulose-Membran. Die Menge an aminoglycosidischen Bauelementen nahm von links nach rechts ab (von 22 auf 1,2 mM), begleitet von einem Anstieg der Peptid-gebundenen RNA. Spur I gibt die dot-blots für das lineare Trimer 3, Spur II die für das lineare Tetramer 4 und Spur III die für das zyklische Tetramer 2 wieder. Fig. 4b zeigt die Resultate desselben Experiments auf der positiv geladenen Nylon-Membran. In FIG. 4, the dot-blot results for the aminoglycosides, 2, 3 and 4 are shown. FIG. 4a shows the peptide-bound fraction of the TAR RNA on the nitrocellulose membrane. The amount of amino glycosidic devices decreased from left to right (from 22 to 1.2 mM), accompanied by an increase in peptide-bound RNA. Lane I shows the dot blots for the linear trimer 3, lane II for the linear tetramer 4 and lane III for the cyclic tetramer 2. Figure 4b shows the results of the same experiment on the positively charged nylon membrane.

Man sieht, dass im Falle des zyklischen Tetramers 2 (erfindungsgemäße Verbindung) bis zu einer Aminoglycosid-Konzentration von 5,6 mM die RNA nahezu vollständig peptidfrei ist und die Nitrocellulose-Membran passiert hat. It can be seen that in the case of the cyclic tetramer 2 (according to the invention Compound) up to an aminoglycoside concentration of 5.6 mM the RNA is almost completely peptide-free and has passed the nitrocellulose membrane.

Im Vergleich mit den linearen Vergleichsverbindungen 3 und 4 wurde dementsprechend bei Einsatz des erfindungsgemäßen zyklischen Tetramers 2 ein außergewöhnlicher Anstieg in der Bindungsaffinität beobachtet, was impliziert, dass nicht nur (a) die Zunahme der positiven Ladungen und das Potential zur Erzeugung von Wasserstoffbrücken sondern auch (b) die Konformation des Liganden (der erfindungsgemäßen Verbindung) signifikant zu den Wechselwirkungen beiträgt. In comparison with the linear comparison compounds 3 and 4 accordingly when using the cyclic tetramer 2 according to the invention an extraordinary increase in binding affinity observed what implies that not only (a) the increase in positive charges and that Potential for creating hydrogen bonds but also (b) the Conformation of the ligand (the compound of the invention) significantly contributes to the interactions.

Es sei angemerkt, dass monomeres Methyl-β-L-Daunosamidin, lineare und zyklische Neodisaccharide 5, 6 sowie Neomycin B 7 (Fig. 5) keine signifikanten Änderungen hinsichtlich der Peptid-Anlagerung bei Konzentrationen unter 50 mM bewirken. Diese Feststellung führt zu der Annahme, dass die erfindungsgemäßen zyklischen Verbindungen wie das Tetramer 2 signifikant in die TAR-Tat-Wechselwirkung eingreifen. It should be noted that monomeric methyl-β-L-daunosamidine, linear and cyclic neodisaccharides 5, 6 and neomycin B 7 ( Fig. 5) do not cause significant changes in peptide attachment at concentrations below 50 mM. This finding leads to the assumption that the cyclic compounds according to the invention, such as tetramer 2, intervene significantly in the TAR-Tat interaction.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel 1


wobei
A jeweils unabhängig von der oder den weiteren A-Gruppen eine Gruppe ist mit
einem Ring aus 5-6 Ringatomen, der
einen oder mehrere Aminosubstitutenten trägt, die ausgewählt sind aus
-NR2, wobei jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus -H, -CH3 oder -C2H5,
-NX2, wobei jeder der Substituenten X unabhängig von dem anderen eine Gruppe ist, in der die Gesamtsumme aus Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen zwischen 1 und 60 liegt,


B jeweils unabhängig von der oder den anderen B-Gruppen eine Linker-Gruppe ist, die Ringatome zweier A-Gruppen durch eine Kette aus 1-8 Atomen verbindet, wobei die Kettenatome ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff,
und
n 2-6 ist. 1. Compound of formula 1


in which
A is a group regardless of the other A group or groups
a ring of 5-6 ring atoms, the
carries one or more amino substituents selected from
-NR 2 , where each R is independently selected from -H, -CH 3 or -C 2 H 5 ,
-NX 2 , where each of the substituents X, independently of the other, is a group in which the total sum of carbon, nitrogen, oxygen and sulfur atoms is between 1 and 60,


B is in each case independent of the other B group or groups of linkers, which connects ring atoms of two A groups by a chain of 1-8 atoms, the chain atoms being selected from carbon, nitrogen and oxygen,
and
n is 2-6. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl der Aminosubstituenten jeder A-Gruppe jeweils unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 beträgt. 2. Connection according to claim 1, characterized in that the number the amino substituents of each A group independently of one another 1, 2 or 3. 3. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringatome jeder A-Gruppe unabhängig voneinander Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff sind. 3. Connection according to one of the preceding claims, characterized characterized that the ring atoms of each A group are independent are carbon, oxygen or nitrogen. 4. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring aus 5-6 Ringatomen jeder A-Gruppe jeweils unabhängig ausgewählt ist aus


oder einer Gruppe der dargestellten Art mit einer oder mehreren Doppel- und/oder Dreifachbindungen. 4. Connection according to one of the preceding claims, characterized in that the ring is selected from 5-6 ring atoms of each A group independently


or a group of the type shown with one or more double and / or triple bonds. 5. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die A-Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus


5. Connection according to one of the preceding claims, characterized in that the A groups are selected independently of one another


6. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die B-Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Linker-Gruppen, für die gilt:
sämtliche Kettenatome sind Kohlenstoffatome oder
ein oder beide terminalen Kettenatome sind Sauerstoffatome und die übrigen Kettenatome sind Kohlenstoffatome, oder
die Abfolge der Kettenatome ist O-C-C-O-C-C-O. 6. Connection according to one of the preceding claims, characterized in that the B groups are selected independently of one another from linker groups for which:
all chain atoms are carbon atoms or
one or both terminal chain atoms are oxygen atoms and the remaining chain atoms are carbon atoms, or
the sequence of the chain atoms is OCCOCCO. 7. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die B-Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus



wobei X und Y jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -H, -OH oder Heterosubstituenten wie -NR2, wobei jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus -H, -CH3 oder -C2H5. 7. Connection according to one of the preceding claims, characterized in that the B groups are selected independently of one another



where X and Y are each independently selected from -H, -OH or hetero substituents such as -NR 2 , each R being independently selected from -H, -CH 3 or -C 2 H 5 . 8. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die A-Gruppen


sind und die B-Gruppen


sind, wobei zwei C-Ringatome einer jeden A-Gruppe über eine C-O-Bindung mit je einem terminalen O-Atom zweier B- Gruppen verknüpft sind. 8. Connection according to one of the preceding claims, characterized in that the A groups


are and the B groups


are, wherein two C ring atoms of each A group are linked via a CO bond to a terminal O atom of two B groups. 9. Verbindung mit der Formel 2


9. Compound with formula 2


10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zum Anlagern an eine Nucleinsäure. 10. Use of a compound according to one of claims 1 to 9 for Attach to a nucleic acid. 11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zum Verändern der Tertiärstruktur einer Nucleinsäure. 11. Use of a compound according to one of claims 1 to 9 for Changing the tertiary structure of a nucleic acid. 12. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Nucleinsäure eine Haarnadel-Struktur umfasst. 12. Use according to any one of claims 10 to 11, characterized characterized in that the nucleic acid comprises a hairpin structure. 13. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Nucleinsäure eine TAR-Nucleinsäure ist. 13. Use according to one of claims 10 to 12, characterized characterized in that the nucleic acid is a TAR nucleic acid. 14. Verfahren zur Veränderung der Tertiärstruktur einer Nucleinsäure, dadurch gekennzeichnet, dass die Nucleinsäure mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 kontaktiert wird. 14. A method for changing the tertiary structure of a nucleic acid, characterized in that the nucleic acid with a compound is contacted according to one of claims 1 to 9. 15. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe. 15. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 9 and pharmaceutically acceptable additives.
DE10128110A 2001-06-11 2001-06-11 Compounds for attachment to nucleic acids Ceased DE10128110A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10128110A DE10128110A1 (en) 2001-06-11 2001-06-11 Compounds for attachment to nucleic acids
PCT/EP2002/006404 WO2002100874A1 (en) 2001-06-11 2002-06-11 Compounds for binding nucleic acids

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10128110A DE10128110A1 (en) 2001-06-11 2001-06-11 Compounds for attachment to nucleic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10128110A1 true DE10128110A1 (en) 2003-01-02

Family

ID=7687803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10128110A Ceased DE10128110A1 (en) 2001-06-11 2001-06-11 Compounds for attachment to nucleic acids

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10128110A1 (en)
WO (1) WO2002100874A1 (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
CA2900680C (en) 2013-02-20 2021-08-10 Kala Pharmaceuticals, Inc. Quinoline and quinazoline compounds and uses thereof for treating and/or preventing diseases
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (en) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS and USES THEREOF.
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018048747A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08169903A (en) * 1994-12-19 1996-07-02 Mitsubishi Chem Corp Aminated derivative of cyclic inulooligosaccharide and its production
WO1998022795A1 (en) * 1996-11-22 1998-05-28 The Regents Of The University Of California Chemical microsensors for detection of explosives and chemical warfare agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angew. Chem. 2000, 112, 1122-1126 *
Current Opinion in Chemical Biology, 1999, 3, 694-704 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002100874A1 (en) 2002-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2510866C3 (en) 4'-epi-Adriamycin α and β anomer, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3810737A1 (en) SUBSTITUTED CYCLODEXTRINE
CH655728A5 (en) ERYTHROMYCIN A COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE.
CH642364A5 (en) METHOD FOR PRODUCING CATECHINES.
DE10128110A1 (en) Compounds for attachment to nucleic acids
DD141836A5 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF POLYNUCLEOTIDES WITH A SPECIFIC SEQUENCE
CH648854A5 (en) ANTIBIOTICALLY ACTIVE AMINOGLYCOSIDES.
DE2804099A1 (en) CARMINOMYCIN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE
DE102005040752A1 (en) Iron-catalyzed allylic alkylation
DE2735455C3 (en) Daunomycin analogs, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
DE2156862C3 (en) Process for the preparation of mixtures of trans-L- and cis-L-T-desmethyl-4'-despropyl-4'-alkyI - lincomycins or -clindamycins
EP1001961B1 (en) Substituted tetrahydropyrane derivatives and method for producing same
CH630929A5 (en) METHOD FOR PRODUCING NEW DISACCARIDDERIVATEN of anthracyclines.
DE19517889C2 (en) Process for the targeted synthesis of β-glycosidically linked N-acetylglucosamine derivatives
DE2603046C2 (en) 4'α- and 4'β-amino-4'-deoxy-oleandrins, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE102009013609A1 (en) Preparation of paricalcitol
DE2653187A1 (en) 2,5-DIDESOXYSTREPTAMINE
CH638213A5 (en) METHOD FOR PRODUCING 2,9-DIOXATRICYCLO- (4,3,1,03,7) DECANES.
DE19517890C2 (en) Process for the mild regioselective ring opening of 4,6-0-benzylidene acetals from hexopyranoses
DE2212695A1 (en) Insulin purifcn - by partition chromatography on crosslinked dextran gel
CH623594A5 (en) Process for the preparation of 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexane 2-oxide with optical activity
WO2001096262A1 (en) Method for producing dendritic structures
DE2435617C3 (en) L-aspartic acid salt of cyclic erythromycin A carbonate and a process for producing the same and pharmaceutical compositions containing this compound
DE60117526T2 (en) ALKYLATED INOSITOLGLYCANES AND THEIR USE
EP0272734A2 (en) 3-Amino-3,4,6-trideoxyglycals, method for their preparation and anthracyclines obtained by using these glycals

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8181 Inventor (new situation)

Inventor name: KIRSCHNING, ANDREAS, PROF. DR.RER.NAT., 29221 CELL

Inventor name: CHEN, GUANGWU, DR.RER.NAT., CUNY, N.Y., US

Inventor name: KALESSE, MARKUS, PRIV.-DOZ. DR.RER.NAT., 14195 BER

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: TECHNISCHE UNIVERSITAET CLAUSTHAL, 38678 CLAUSTHAL-

Owner name: UNIVERSITAET HANNOVER, 30167 HANNOVER, DE

8131 Rejection