DE10122893A1

DE10122893A1 - Selective PDE 2 inhibitors as medicines to improve perception

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Publication number: DE10122893A1
Application number: DE10122893A
Authority: DE
Inventors: Frank-Gerhard Boess; Martin Hendrix; Gerhard Koenig; Ulrich Niewoehner; Kalr-Heinz Schlemmer; Rudy Schreiber; Franz-Josef Van Der Staay; Dagmar Schaus; Toshiya Moriwaki
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2000-08-01
Filing date: 2001-05-11
Publication date: 2002-03-21
Also published as: DE50104625D1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von selektiven Phosphodiesterase 2 (PDE 2)-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verbesserung von Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.The invention relates to the use of selective phosphodiesterase 2 (PDE 2) inhibitors for the manufacture of medicaments for improving perception, concentration, learning and / or memory.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von selektiven Phosphodiesterase 2 (PDE 2)-In hibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verbesserung von Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.The invention relates to the use of selective phosphodiesterase 2 (PDE 2) -In hibitoren for the production of medicines to improve perception, Concentration, learning and / or memory.

Die zelluläre Aktivierung von Adenylat- bzw. Guanylatzyklasen bewirkt die Zykli sierung von ATP bzw. GTP zu 5'-3' zyklischem Adenosin Monophospat (cAMP) bzw. 5'-3' zyklischem Guanosin monophosphat (cGMP). Diese zyklischen Nukleo tide (cAMP und cGMP) sind wichtige second messenger und spielen daher eine zentrale Rolle in den zellulären Signaltransduktionskaskaden. Beide aktivieren unter anderem, aber nicht ausschließlich, jeweils wieder Protein Kinasen. Die von cAMP aktivierte Protein Kinase wird Protein Kinase A (PKA) genannt, die von cGMP aktivierte Protein Kinase wird Protein Kinase G (PKG) genannt (für eine Übersicht: siehe Stryer, L., Biochemistry, 4. Auflage, Freeman, New York, 1995). Aktivierte PKA bzw. PKG können wiederum eine Reihe zellulärer Effektorproteine phos phorylieren (z. B. Ionenkanäle, G-Protein gekoppelte Rezeptoren, Strukturproteine). Auf diese Weise können die second messengers cAMP und cGMP die unterschied lichsten physiologischen Vorgänge in den verschiedensten Organen kontrollieren. Die zyklischen Nukleotide können aber auch direkt auf Effektormoleküle wirken. So ist z. B. bekannt, dass cGMP direkt auf Ionenkanäle wirken kann und hiermit die zelluläre Ionenkonzentration beeinflussen kann (für eine Übersicht: Kandel et al. in "Principles of Neural Science", 3. Auflage, Elsevier, Kapitel 28, S. 403-408.) Ein Kontrollmechanismus, um die Aktivität von cAMP und cGMP und damit diese physiologischen Vorgänge wiederum zu steuern, sind die Phosphodiesterasen (PDE). PDEs hydrolisieren die zyklischen Monophosphate zu den inaktiven Mono phosphaten AMP und GMP. Es sind mittlerweile mindestens 21 PDE Gene be schrieben (Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784). Diese 21 PDE Gene lassen sich aufgrund ihrer Sequenzhomologie in 11 PDE Familien einteilen (Nomenklatur Vorschlag siehe: www.hs.washington.edu.). Einzelne PDE Gene innerhalb einer Familie werden durch Buchstaben unterschieden (z. B. PDEIA und PDEIB). Falls noch unterschiedliche Splice Varianten innerhalb eines Genes vor kommen, wird dies dann durch eine zusätzliche Nummerierung nach dem Buchstaben angegeben (z. B. PDE1A1). Das ursprünglich als "cGMP stimulierte PDE" und später als PDE2 bezeichnete Enzym wurde erstmals 1982 aus Rinderherzen und Rindernebenniere biochemisch isoliert und gereinigt (Martins et al. J. Biol. Chem. 1982, 257, 1973-1979). Die Besonderheit dieser Phosphodiesterase liegt in ihrer positiven kooperativen Kinetik bzgl. des Substrates cGMP. Es wurde postuliert, dass geringe Mengen von cGMP an die sogenannte cGMP-bindende Domäne binden und dadurch eine Aktivierung des Enzyms bewirken. Hierdurch erhöht sich auch die Affinität der katalytischen Domäne gegenüber cGMP und cAMP (Martins et al. J. Biol. Chem. 1982, 257, 1973-1979). Deswegen kann PDE2 durch geringe Mengen von cGMP beide second messenger-Systeme hydrolisieren und dadurch auch kontrollieren.The cellular activation of adenylate or guanylate cyclases causes the cycles ATP or GTP to 5'-3 'cyclic adenosine monophosphate (cAMP) or 5'-3 'cyclic guanosine monophosphate (cGMP). This cyclic nucleo tide (cAMP and cGMP) are important second messengers and therefore play one central role in the cellular signal transduction cascades. Both activate under other, but not exclusively, protein kinases. CAMP activated protein kinase is called protein kinase A (PKA) by cGMP activated protein kinase is called protein kinase G (PKG) (for an overview: see Stryer, L., Biochemistry, 4th edition, Freeman, New York, 1995). activated PKA or PKG can in turn contain a number of cellular effector proteins phos phorylate (e.g. ion channels, G-protein coupled receptors, structural proteins). In this way the second messengers cAMP and cGMP can tell the difference control the most diverse physiological processes in a wide variety of organs. However, the cyclic nucleotides can also act directly on effector molecules. So is z. B. known that cGMP can act directly on ion channels and thus the can influence cellular ion concentration (for an overview: Kandel et al. in "Principles of Neural Science", 3rd edition, Elsevier, chapter 28, pp. 403-408.) A Control mechanism to control the activity of cAMP and cGMP and thus this The phosphodiesterases (PDE) are in turn to control physiological processes. PDEs hydrolyze the cyclic monophosphates to the inactive mono phosphates AMP and GMP. There are now at least 21 PDE genes wrote (Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784). These 21 PDE genes can be divided into 11 PDE families based on their sequence homology (Nomenclature suggestion see: www.hs.washington.edu.). Individual PDE genes within a family are distinguished by letters (e.g. PDEIA and PDEIB). If there are still different splice variants within a gene come, this is then by an additional numbering after the Letters specified (e.g. PDE1A1). That originally stimulated as "cGMP PDE "and later referred to as PDE2 enzyme was first introduced in 1982 Bovine hearts and adrenal glands biochemically isolated and purified (Martins et al. J. Biol. Chem. 1982, 257, 1973-1979). The peculiarity of this phosphodiesterase lies in their positive cooperative kinetics with respect to the substrate cGMP. It was postulates that small amounts of cGMP bind to the so-called cGMP Bind domain and thereby activate the enzyme. hereby the affinity of the catalytic domain for cGMP and cAMP also increases (Martins et al. J. Biol. Chem. 1982, 257, 1973-1979). Therefore PDE2 can Small amounts of cGMP hydrolyze both second messenger systems and thereby also control.

Durch cGMP stimulierte PDEs wurden auch in anderen verschiedenen Geweben beschrieben. So u. a., aber nicht ausschließlich, in der Leber (Yamamoto et al. J. Biol. Chem. 1983, 258, 12526-12533) und in Thrombozyten (Grant et al. Thromb Res. 1990, 59, 105-119). Eine membrangebundene Form der cGMP-stimulierten PDE wurde aus Kaninchenhirn isoliert (Whalin et al. Biochim. Biophys. Acta. 1988, 972, 79-94). Kloniert wurde die cDNA von PDE2 erstmals aus Rind und Ratte (Sonnenburg et al. Biol Chem. 1991, 266, 17655-17661; Tanaka et al. Second Messengers Phosphoproteins. 1991, 13, 87-98). Sonnenburg et al. zeigte auch die starke Expression der PDE2-mRNA in der Gehirnrinde (cortex), den Basalganglien sowie im Hippocampus. Die Sequenz der menschlichen Isoform PDE2A3 Sequenz (Genebank Acc. No. U67733) wurde von Rosman et al. Gene. 1997, 191, 89-95, berichtet. Von den untersuchten Geweben wurde hierin die Expression von PDE2A stark in Gehirn und Herz und schwächer in Leber, Skelettmuskel, Niere und Pankreas nachgewiesen. PDEs stimulated by cGMP were also found in other different tissues described. So u. a., but not exclusively, in the liver (Yamamoto et al. J. Biol. Chem. 1983, 258, 12526-12533) and in platelets (Grant et al. Thromb Res. 1990, 59, 105-119). A membrane-bound form of cGMP-stimulated PDE was isolated from rabbit brain (Whalin et al. Biochim. Biophys. Acta. 1988, 972, 79-94). The cDNA of PDE2 was cloned for the first time from cattle and rats (Sonnenburg et al. Biol Chem. 1991, 266, 17655-17661; Tanaka et al. Second Messengers phosphoproteins. 1991, 13, 87-98). Sonnenburg et al. also showed that strong expression of the PDE2 mRNA in the cortex, the basal ganglia as well as in the hippocampus. The sequence of the human isoform PDE2A3 sequence (Genebank Acc. No. U67733) was developed by Rosman et al. Genes. 1997, 191, 89-95, reported. Of the tissues examined, the expression of PDE2A strong in the brain and heart and weaker in the liver, skeletal muscle, kidney and pancreas demonstrated.

Als spezifische Inhibitoren der PDE2 wurde bisher nur das erythro-9-(2-Hydroxy-3- nonyl)-adenin (EHNA: IC₅₀ = 1 µM), beschrieben. Allerdings ist EHNA auch ein sehr potenter Adenosin Deaminase Inhibitor (IC₅₀ = 3 nM) wodurch zellbiologische und in vivo-pharmakologische Effekte, die mit EHNA erzeugt wurden, nicht eindeutig interpretiert werden können.Only specific erythro-9- (2-hydroxy-3-nonyl) adenine (EHNA: IC ₅₀ = 1 µM) has been described as specific inhibitors of PDE2. However, EHNA is also a very potent adenosine deaminase inhibitor (IC ₅₀ = 3 nM), which means that cell biological and in vivo pharmacological effects generated with EHNA cannot be clearly interpreted.

Die EP-A-0 771 799, die WO 98/40384 und die WO 00/12504 beschreiben Purinon-, Allopurinol- bzw. Triazolopyrimidinon-Derivate, deren FDE-inhibitorische Wirkung und ihre Eignung zur Behandlung von bestimmten Gefäßerkrankungen.EP-A-0 771 799, WO 98/40384 and WO 00/12504 describe purinone, Allopurinol or triazolopyrimidinone derivatives, their FDE inhibitory effect and their suitability for the treatment of certain vascular diseases.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass selektive PDE 2-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrations leistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung geeignet sind.Surprisingly, it has now been found that selective PDE 2 inhibitors for Manufacture of medicines to improve perception, concentration performance, learning or memory are suitable.

Ein PDE 2-Inhibitor im Sinne der Erfindung ist eine Verbindung, die humane PDE 2 unter den unten angegebenen Bedingungen mit einem IC₅₀ von weniger als 10 µM, bevorzugt weniger als 1 µM, besonders bevorzugt weniger als 0,1 µM hemmt.A PDE 2 inhibitor in the sense of the invention is a compound which inhibits human PDE 2 under the conditions specified below with an IC ₅₀ of less than 10 μM, preferably less than 1 μM, particularly preferably less than 0.1 μM.

Ein selektiver PDE 2-Inhibitor im Sinne der Erfindung ist eine Verbindung, die humane PDE 2 unter den unten angegebenen Bedingungen stärker hemmt als die humanen cAMP-PDEs 3B, 4B und 7B. Bevorzugt ist IC₅₀ (PDE 2)/IC₅₀ (PDE 3B, 4B oder 7B) kleiner als 0,1.A selective PDE 2 inhibitor in the sense of the invention is a compound which inhibits human PDE 2 more than the human cAMP PDEs 3B, 4B and 7B under the conditions specified below. IC ₅₀ (PDE 2) / IC ₅₀ (PDE 3B, 4B or 7B) is preferably less than 0.1.

Besonders eignen sich die selektiven PDE 2-Inhibitoren zur Verbesserung der Wahr nehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung, oder Gedächtnisleistung nach Kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnis störungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn- Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel Hirn Trauma, allgemeine Konzentrations störungen, Konzentrationsstörungen in Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimersche Krankheit, Vaskuläre Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HN-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose.The selective PDE 2 inhibitors are particularly suitable for improving the truth Acceptance, concentration performance, learning performance, or memory performance after Cognitive disorders, such as those associated with situations / diseases / syndromes occur like "mild cognitive impairment", age-related learning and memory disorders, age-related memory loss, vascular dementia, traumatic brain Trauma, stroke, dementia that occurs after a stroke ("post stroke dementia "), post-traumatic skull brain trauma, general concentration disturbances, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, vascular dementia, dementia with Lewy bodies, Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal Degeneration, Amyolateral Sclerosis (ALS), Huntington's Disease, Multiple Sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HN dementia, Schizophrenia with dementia or Korsakoff psychosis.

Die Erfindung betrifft bevorzugt die erfindungsgemäße Verwendung von PDE 2- Inhibitoren der allgemeinen Formel (I),
The invention preferably relates to the use according to the invention of PDE 2 inhibitors of the general formula (I),

in welcher
A=D für N=N, N=CH oder CR⁵=N steht, worin R⁵ Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Methoxy bedeutet,
R¹ und R² zusammen mit dem angrenzenden Kohlenstoffatom für Hydroxymethylen oder Carbonyl stehen, und
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder einen Rest der Formel SO₂NR⁶R⁷ stehen,
worin
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl bedeuten, oder
R⁶ und R⁷ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Azetidin-1- yl-, Pyrrol-1-yl-, Piperid-1-yl-, Azepin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl- oder Morpholin-1-yl-Rest bilden,
ist, oder eines ihrer Salze.in which
A = D represents N = N, N = CH or CR ⁵ = N, where R ^{5 is} hydrogen, methyl, ethyl or methoxy,
R ¹ and R ² together with the adjacent carbon atom represent hydroxymethylene or carbonyl, and
R ³ and R ⁴ independently of one another represent methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or a radical of the formula SO ₂ NR ⁶ R ⁷ ,
wherein
R ⁶ and R ⁷ independently of one another are hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl, or
R ⁶ and R ⁷ together with the adjacent nitrogen atom are an azetidin-1-yl, pyrrol-1-yl, piperid-1-yl, azepin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl or Form morpholin-1-yl residue,
or one of their salts.

(C₁-C₆)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkykest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.In the context of the invention, (C ₁ -C ₆ ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.

(C₃-C₇)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.In the context of the invention, (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze be vorzugt.The substances of the general formula (I) according to the invention can also be used as salts available. In the context of the invention, physiologically acceptable salts are vorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfel säure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon säure. Physiologically acceptable salts can be salts of the compound according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids, such as hydrochloric acid, bromine water Substance acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, apples acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfone acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdallcalisalze (z. B. Magnesium- oder Calcium salze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanol amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts compounds of the invention. Alkali metal salts are particularly preferred (e.g. sodium or potassium salts), earth calcium salts (e.g. magnesium or calcium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic Amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanol amine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind aus der EP-A-0 771 799, der WO 98/40384 und der WO 00/12504 bekannt oder können nach dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Auf die Offenbarung der EP-A-0 771 799, der WO 98/40384 und der WO 00/12504 wird ausdrücklich Bezug genommen.The compounds of general formula (I) are from EP-A-0 771 799, the WO 98/40384 and WO 00/12504 are known or can be described there Process are made. On the disclosure of EP-A-0 771 799, the WO 98/40384 and WO 00/12504 are expressly referred to.

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sub lingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.The active substance can act systemically and / or locally. For this purpose he can be applied in a suitable manner, such as. B. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sub lingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.The active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes be administered.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.Known active ingredients are quick and / or suitable for oral administration modified dispensing application forms, such as. B. tablets (non-coated as well as coated tablets, e.g. (Enteric coatings), capsules, coated tablets, Granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations formen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern. The parenteral application can be bypassing a resorption step happen (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or with absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application shape u. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions sions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.For the other application routes, z. B. Inhalation Drugs (et al. Powder inhalers, nebulizers), nose drops / solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets or capsules, suppositories, ear and Eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shakes mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or Implants.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikro kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthe tische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxi dantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The active substances can be added to the applications listed in a manner known per se forms are transferred. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include a. Carriers (e.g. micro crystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersant (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic table and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxi dantien such as ascorbic acid), dyes (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) or taste and / or smell.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 30 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körper gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous for parenteral administration Amounts from about 0.001 to 30 mg / kg, preferably about 0.01 to 10 mg / kg body weight to give effective results. With oral application the amount is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.1 to 30 mg / kg Body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeit punkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on body weight, application route, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time point or interval at which the application takes place.

PDE Inhibition

Die cGMP stimulierbare PDE 2 wird aus Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca²⁺-Calmodulin-stimulierbare PDE 1 wird aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die cGMP-spezifische PDE 5 wird aus Schweine dünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgt durch Anionenaustauschchromatographie an MonoQ® Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von Hoey, M; Houslay, M. D., Biochem. Pharmacol. 1990, 40, 193-202 und Lugman et al. Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 1743-1751.The cGMP stimulable PDE 2 is isolated from bovine myocardium. The Ca ²⁺ -calmodulin-stimulable PDE 1 is isolated from porcine aorta, porcine brain or preferably from bovine aorta. The cGMP-specific PDE 5 is obtained from small intestine pigs, pig aorta, human platelets and preferably from bovine aorta. The purification is carried out by anion exchange chromatography on MonoQ® Pharmacia, essentially using the method of Hoey, M; Houslay, MD, Biochem. Pharmacol. 1990, 40, 193-202 and Lugman et al. Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 1743-1751.

Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 µl in 20 mM Tris/HC_l-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq [³H]-cAMP oder [³H]-cGMP enthält. Die Endkonzentration der entsprechenden Nucleotide ist 10^-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, dass während der Inkubations zeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulier bare PDE 2 zu testen, wird als Substrat [³H]-cAMP verwendet und dem Ansatz 10^-6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca-Calmodulinabhängige PDE 1 zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch CaCl₂ 1 µM und Calmodulin 0,1 µM zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden auf der HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflussscintillations zähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [³H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [³H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt.The determination of enzyme activity is determined in a test batch of 100 .mu.l in 20 mM Tris / HC _l buffer pH 7.5 containing 5 mM MgCl _2, 0.1 mg / ml bovine serum albumin and either 800 Bq ^[3 H] cAMP or ^[3 H] -cGMP contains. The final concentration of the corresponding nucleotides is 10 ^-6 mol / l. The reaction is started by adding the enzyme, the amount of enzyme is such that approximately 50% of the substrate is converted during the incubation period of 30 minutes. In order to test the cGMP-stimulable PDE 2, [ ³ H] -AMP is used as substrate and 10 ^-6 mol / l unlabeled cGMP is added to the batch. To test the Ca-Calmodulin-dependent PDE 1, CaCl ₂ 1 µM and Calmodulin 0.1 µM are added to the reaction mixture. The reaction is stopped by adding 100 μl of acetonitrile which contains 1 mM cAMP and 1 mM AMP. 100 µl of the reaction mixture are separated on the HPLC and the cleavage products are determined "online" with a flow scintillation counter. The substance concentration at which the reaction rate is reduced by 50% is measured. In addition, the "Phosphodiesterase [ ³ H] cAMP-SPA enzyme assay" and the "Phosphodiesterase [ ³ H] cGMP-SPA enzyme assay" from Amersham Life Science were used. The test was carried out according to the test protocol specified by the manufacturer.

Humane rekombinante PDE2 (Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B (Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (Bolger et al. Mol. Cell. Biol. 1993, 13, 6558-6571) und PDE7B (Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000, 97, 472-476) werden mit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9 Zellen exprimiert.Human recombinant PDE2 (Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B (Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (Bolger et al. Mol. Cell. Biol. 1993, 13, 6558-6571) and PDE7B (Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476) using the pFASTBAC baculovirus expression system (GibcoBRL) expressed in Sf9 cells.

Die Bestimmung der Aktivität der Testsubstanzen an humaner rekombinanter PDE2, PDE3B, PDE4B und PDE7B erfolgt mit dem [³H]cAMP Scintillation Proximity Assay (SPA) Kit (TRKQ7090) von Amersham International (Little Chalfont, England) bzw. an PDE1 und PDE5 mit dem [³H]cGMP Scintillation Proximity Assay (SPA) Kit (TRKQ7100) von Amersham International (Little Chalfont, England).The activity of the test substances on human recombinant PDE2, PDE3B, PDE4B and PDE7B is determined using the [ ³ H] cAMP Scintillation Proximity Assay (SPA) Kit (TRKQ7090) from Amersham International (Little Chalfont, England) or on PDE1 and PDE5 the [ ³ H] cGMP Scintillation Proximity Assay (SPA) Kit (TRKQ7100) from Amersham International (Little Chalfont, England).

Testsubstanzen werden in 100% DMSO gelöst (10 mM), und diese Lösung wird weiter mit H₂O verdünnt (höchste Endkonzentration im Test: 10 µM). Zur Vorstimu lation der PDE2 wird cGMP beigefügt (Endkonzentration im Test: 10^-6 M). Das Enzym wird in PDE Puffer (20 mM TRIS/HCl, 5 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml Albumin, pH 7,5) verdünnt. In einer 96-Loch Platte (Wallac, 1450-401) werden pro Loch folgende Volumina pipettiert: 10 µl Substanzlösung (beim 100% Wert 10 µl H₂O), 10 µl cGMP (10^-5 M), 70 µl [³H]-cAMP Testgemisch (siehe Kit), 10 µl Enzym (beim 0-Wert kein Enzym, stattdessen + 10 µl H₂O) zum Start der Reaktion. Nach 15 min Inkubation bei 30°C wird die Reaktion mit 50 µl SPA-Beadlösung (siehe Kit) gestoppt, die Platte mit einer Folie verschlossen und 30 Sekunden geschüttelt. Nach dem Absetzen der Beads (ca. 15 min) wird die Platte im beta-counter gemessen.Test substances are dissolved in 100% DMSO (10 mM), and this solution is further diluted with H ₂ O (highest final concentration in the test: 10 µM). For pre-stimulation of the PDE2, cGMP is added (final concentration in the test: 10 ^-6 M). The enzyme is diluted in PDE buffer (20 mM TRIS / HCl, 5 mM MgCl ₂ , 0.1 mg / ml albumin, pH 7.5). The following volumes are pipetted into a 96-hole plate (Wallac, 1450-401): 10 µl substance solution (at 100% value 10 µl H ₂ O), 10 µl cGMP (10 ^-5 M), 70 µl [ ³ H ] -cAMP test mixture (see kit), 10 µl enzyme (at 0 value no enzyme, instead + 10 µl H ₂ O) at the start of the reaction. After 15 minutes of incubation at 30 ° C., the reaction is stopped with 50 μl of SPA bead solution (see kit), the plate is closed with a film and shaken for 30 seconds. After the beads have been deposited (approx. 15 min), the plate is measured in the beta counter.

Für die Messung der PDE1 wird Calmodulin 10^-7 M und CaCl₂ 1 µM zum Reak tionsansatz zugegeben. Die PDE5 wird mit dem [³H] cGMP SPA Assay gemessen. Die PDE3B, PDE4B und PDE7B wird mit dem [³H] cAMP scintillation proximity assay gemessen.For the measurement of PDE1, Calmodulin 10 ^-7 M and CaCl ₂ 1 µM are added to the reaction mixture. The PDE5 is measured with the [ ³ H] cGMP SPA assay. The PDE3B, PDE4B and PDE7B are measured with the [ ³ H] cAMP scintillation proximity assay.

Das verwendete Ausführungsbeispiel 1, 6-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-1-[1-(1-hydroxy ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on, entspricht dem Beispiel 36 in der WO 98/40384 und wurde nach dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt. The embodiment used 1, 6- (3,4-dimethoxy-benzyl) -1- [1- (1-hydroxy ethyl) -4-phenyl-butyl] -3-methyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one Example 36 in WO 98/40384 and was described after that Process manufactured.

Inhibition von PDE-Isoenzymen durch Beispiel 1:
Inhibition of PDE isoenzymes by Example 1:

Increase in intracellular neuronal cGMP concentration in cell cultures

PDE 2-Inhibitoren erhöhen die intrazelluläre neuronale cGMP Konzentration nach Vorstimulierung der Guanylatzyklase mit 10^-4 M Natriumnitroprussit (SNP) in pri mären Maushirnzellkulturen.PDE 2 inhibitors increase the intracellular neuronal cGMP concentration after pre-stimulation of guanylate cyclase with 10 ^-4 M sodium nitroprussite (SNP) in primary mouse brain cell cultures.

Mausembryonen wurden dekapitiert, die Köpfe in Präparationsschalen überführt. Die Kopfhaut und Schädeldecke wurde entfernt, und die freipräparierten Gehirne wurden in eine weitere Petrischale überführt. Mithilfe eines Binokulars und zweier Pinzetten wurde das Großhirn (Cortex) isoliert und mit Eis auf 4°C gekühlt. Diese Präparation und die Vereinzelung der kortikalen Neuronen wurden dann nach einem Standardprotokoll mit dem Papain Dissociationssystem (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, New Jersey 08701, USA) durchgeführt (Huettner et al. J. Neurosci. 1986, 6, 3044-3060). Die mechanisch vereinzelten Neuronen wurden zu 150.000 Zellen/Loch in 200 µl Neurobasalmedium/Loch (Neurobasal; Gibco/BRL; 2 mM L-Glutamin; in Anwesenheit von Penicillin/Streptomycin) 7 Tage in 96 Loch platten (mit Poly-D Lysin 100 µg/ml für 20 min vorbehandelt) unter Standard Be dingungen kultiviert (37°C, 5% CO₂). Nach 7 Tagen wurde das Medium abge nommen und die Zellen mit HBS Puffer (Gibco/BRL) gewaschen. Anschließend wurden je 100 µl SNP-Lösung und 100 µL von Beispiel 1 (zuvor in 100% DMSO gelöst: 10 mM) in HBS auf die Zellen gegeben, so dass die Endkonzentration von SNP 100 mM und die von Beispiel 1 so lag wie in Fig. 1 angegeben und bei 37°C für 20 min inkubiert. Danach wurden die Zellen in 200 µl Lysispuffer (cGMP Kit code RPN 226; von Amersham Pharmacia Biotech.) lysiert und die cGMP Konzentration nach den Angaben des Herstellers gemessen. Alle Messungen wurden in Triplicaten durchgeführt. Die Statistische Auswertung erfolgte mit Prism Software Version 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA).Mouse embryos were decapitated and the heads transferred to preparation dishes. The scalp and cranium were removed and the free brains were transferred to another petri dish. The cerebrum (cortex) was isolated using a binocular and two forceps and cooled to 4 ° C with ice. This preparation and the separation of the cortical neurons were then carried out according to a standard protocol with the papain dissociation system (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, New Jersey 08701, USA) (Huettner et al. J. Neurosci. 1986, 6, 3044-3060). The mechanically separated neurons were plated at 150,000 cells / hole in 200 µl neurobasal medium / hole (Neurobasal; Gibco / BRL; 2 mM L-glutamine; in the presence of penicillin / streptomycin) in 96-hole plates (with 100 µg poly-D lysine) / ml pretreated for 20 min) cultivated under standard conditions (37 ° C, 5% CO ₂ ). After 7 days, the medium was removed and the cells were washed with HBS buffer (Gibco / BRL). Then 100 .mu.l of SNP solution and 100 .mu.L of Example 1 (previously dissolved in 100% DMSO: 10 mM) in HBS were added to the cells so that the final concentration of SNP was 100 mM and that of Example 1 was as in FIG indicated. 1 and incubated min at 37 ° C for 20 h. The cells were then lysed in 200 μl lysis buffer (cGMP kit code RPN 226; from Amersham Pharmacia Biotech.) And the cGMP concentration was measured according to the manufacturer's instructions. All measurements were carried out in triplicates. The statistical evaluation was carried out with Prism Software Version 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA).

Bei paralleler Inkubation von Neuronen mit SNP (einem Stimulator der Guanylatzyklase) und Beispiel 1 zeigte sich bereits ab einer Konzentration von 100 nM eine deutliche Erhöhung des intrazellulären cGMP Spiegels (Fig. 1).When neurons were incubated in parallel with SNP (a stimulator of guanylate cyclase) and Example 1, a clear increase in the intracellular cGMP level was already evident from a concentration of 100 nM ( FIG. 1).

Fig. 1: Intrazelluläre cGMP-Konzentration in primären Maus(E18)-Kortexkulturen (Ordinate) nach Behandlung mit SNP und Beispiel 1 (Abszisse).
Zellen wurden mit 100 mM SNP (0) oder mit 100 mM SNP und Beispiel 1 (1×10^-8 M; 5×10^-8 M; 1×10^-7 M; 5×10^-7 M; 1×10^-6 M) für 20 min behandelt. Danach wurde der intrazelluläre cGMP Spiegel gemessen. Fig. 1: Intracellular cGMP concentration in primary mouse (E18) cortex cultures (ordinate) after treatment with SNP and Example 1 (abscissa).
Cells were grown with 100 mM SNP (0) or with 100 mM SNP and Example 1 (1 × 10 ^-8 M; 5 × 10 ^-8 M; 1 × 10 ^-7 M; 5 × 10 ^-7 M; 1 × 10 ^{- 6} M) treated for 20 min. The intracellular cGMP level was then measured.

Object Recognition Test

Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unter scheiden.The object recognition test is a memory test. It measures the ability of Rats (and mice), among known and unknown objects divorce.

Der Test wurde wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136). The test was carried out as described (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).

In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren Beob achtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d. h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beob achtungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbe kanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durchgang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführlicher unter suchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskrimina tionsindex ausgedrückt. Ein Diskriminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d. h. sie hat das alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d. h. die Ratte hat das alte Objekt wieder erkannt.In a first run, a rat is in an otherwise empty larger observation attention arena faced with two identical objects. The rat becomes both Examine objects extensively, d. H. sniff and touch. In a second Pass, after an interval of 24 hours, the rat is again in the observ attention arena set. Now one of the known objects is due to a new one known object replaced. If a rat recognizes the familiar object, it will especially examine the unknown object. After 24 hours a rat has however, they usually forget what object they are in the first pass has examined, and will therefore inspect both objects equally. The gift a substance with a learning and memory-improving effect will lead to that a rat saw the object seen 24 hours before, in the first run recognized as known. You will find the new, unknown object in more detail below looking as the already known. This memory performance is in a discriminatory tion index expressed. A zero discrimination index means that the rat both objects, the old and the new, examined at the same time; d. H. she has the old one Object not recognized and reacts to both objects as if they were unknown and new. A discrimination index greater than zero means that the rat is the new one Object inspected longer than the old one; d. H. the rat has the old object again recognized.

Die Effekte von Beispiel 1 auf die Objekt-Wiedererkennung von Ratten 24 Stunden nach dem ersten Durchgang wurden untersucht. Die Tiere erhielten oral Tylose alleine, oder Beispiel 1 in den Dosierungen 0,3, 1,0 oder 3,0 mg/kg Körpergewicht, suspendiert in Tylose, unmittelbar im Anschluss an den ersten Durchgang mit zwei identischen Objekten. Jeweils 24 Stunden später folgte der zweite Durchgang. Nach einer Auswaschperiode von 2 oder 3 Tagen wurde in denselben Ratten eine neue Dosierung von Beispiel 1 getestet, bis die Gedächtnisleistung aller Ratten zweimal in allen Dosierungen erfasst worden war. Alle Tiere dienten also als eigene Kontrolle. Die Resultate dieser Studie sind in Fig. 2 wiedergegeben. Überraschenderweise war die Gedächtnisleistung im zweiten Durchgang nach Behandlung mit 0,3 und 1,0 mg/kg von Beispiel 1 gegenüber der Kontrollbedingung (Behandlung mit Tylose alleine) verbessert. Der Diskriminationsindex war größer als Null und wich von dem in der Kontrollbedingung erreichten Diskriminationsindex ab.The effects of Example 1 on the object recognition of rats 24 hours after the first run were examined. The animals received oral tylose alone, or Example 1 in the doses 0.3, 1.0 or 3.0 mg / kg body weight, suspended in tylose, immediately after the first round with two identical objects. The second round followed 24 hours later. After a washout period of 2 or 3 days, a new dose of Example 1 was tested in the same rats until the memory of all rats was recorded twice in all doses. All animals thus served as their own controls. The results of this study are shown in Fig. 2. Surprisingly, the memory performance in the second round after treatment with 0.3 and 1.0 mg / kg of Example 1 was improved compared to the control condition (treatment with tylose alone). The discrimination index was greater than zero and deviated from the discrimination index achieved in the control condition.

Die Ergebnisse dieses Tests sind in Fig. 2 dargestellt:The results of this test are shown in Figure 2:

Fig. 2: Wirkung von Beispiel 1 auf den Diskriminationsindex (d2) im Objekt- Wiedererkennungstest (Durchschnittswerte + S. E. M). Vehikel Behandlung war mit 1% Tylose. Die mit Substanz behandelten Tiere wurden mit 0,3 mg/kg, 1 mg/kg bzw. 3 mg/kg behandelt. Statistische Auswertung: **P < 0.01. Fig. 2: Effect of Example 1 on the discrimination index (d2) in the object recognition test (average values + SE M). Vehicle treatment was with 1% tylose. The animals treated with substance were treated with 0.3 mg / kg, 1 mg / kg and 3 mg / kg, respectively. Statistical evaluation: ** P <0.01.

Claims

1. Use of selective PDE 2 inhibitors for the production of Medicines to improve perception, concentration, Learning performance and / or memory performance.

2. Use according to claim 1 for the prophylaxis and / or treatment of Disorders of perception, concentration, learning performance and / or Memory.

3. Use according to claim 2, wherein the disorder is a consequence of dementia.

4. Use according to claim 2, wherein the disorder is a consequence of impact seizure or traumatic brain injury.

5. Use according to claim 2, wherein the disturbance is a consequence of Alzheimer's disease is.

6. Use according to claim 2, wherein the disturbance is a consequence of Parkinson's disease.

7. Use according to claim 2, wherein the disorder is a result of depression is.

8. Use according to claim 2, wherein the disorder is a result of dementia Frontal lobe degeneration is.

9. Use according to one of claims 1 to 8, wherein the selective PDE 2 inhibitor is a compound of general formula (I),
in which
A = D represents N = N, N = CH or CR ⁵ = N, where R ^{5 is} hydrogen, methyl, ethyl or methoxy,
R ¹ and R ² together with the adjacent carbon atom represent hydroxy methylene or carbonyl, and
R ³ and R ⁴ independently of one another represent methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or a radical of the formula SO ₂ NR ⁶ R ⁷ ,
wherein
R ⁶ and R ⁷ independently of one another are hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl, or
R ⁶ and R ⁷ together with the adjacent nitrogen atom are an azetidin-1-yl, pyrrol-1-yl, piperid-1-yl, azepin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl or Form morpholin-1-yl residue,
or one of their salts.