DE1011879B - Process for the preparation of streptomycin derivatives - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Streptoinycinderivaten Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller Salze von Streptomycinderivaten, die bei Injektionen langsamer resorbiert werden als die bisher bekannten Streptomycinpräparate. Nach der Erfindung werden Salze des Streptomycins, Oxystreptomycins, Dihydrostreptomycins und Streptomycylidenisonicotinylhydrazins mit bestimmten Polycarbonsäuren, wie z. B. mit der Laevopimar-6, 8a-(trans- und cis)-endobernsteinsäure, hergestellt.Process for the preparation of streptoinycin derivatives The invention relates to the production of new, therapeutically valuable salts of streptomycin derivatives, which are absorbed more slowly with injections than the previously known streptomycin preparations. According to the invention, salts of streptomycin, oxystreptomycin, dihydrostreptomycin are used and streptomycylidenisonicotinylhydrazines with certain polycarboxylic acids, such as. B. with the Laevopimar 6, 8a- (trans- and cis) -endosuccinic acid.
Von Schatz, Bugie und Waksman, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., Bd. 55, 1944, S. 66 bis 69, wurde Streptomycin aus den bei der Züchtung von Actinomyces griseus sich bildenden Produkten durch Adsorption an Aktivkohle mit nachfolgender Eluierung durch ein saures Lösungsmittel gewonnen. Auf diese Weise wurden Streptomycinhydrochlorid C21Hs9N7012 - 3 HCl und Streptomycinsulfat (C21H39N70")a' 3 H,S04 erhalten. Nach Vander Brook u. a., J. Biol. Chem., Bd. 165, 1946, S. 463 bis 468, ist eine 5 bis 10 °;'o Aceton und die zur Erhaltung eines pil-Wertes von 2,5 erforderliche Menge Schwefelsäure enthaltende wäßrige Eluierungsflüssigkeit hierzu sehr geeignet. Zwecks Isolierung des festen Streptomycinsulfats muß man aber zur Erhöhung der Konzentration des Acetons in der Lösung auf 750.1!,) mehr als 2 Volumina Aceton hinzufügen. Die V erwendung derartig großer Lösungsmittelmengen ist aber teuer und unzweckmäßig. Wie von Keffer und Anderson, Penicillin and Streptomycin in the treatment of Infections, Oxford L'niversity Press, New # York, 1950, S.938, festgestellt wurde, sind alle Salze der Streptomycinreihe biologisch aktiv. Diese Salze sind in isotonischen Kochsalzlösungen oder in sterilem, pyrogenfreiem destilliertem Wasser äußerst leicht löslich.From Schatz, Bugie, and Waksman, Proc. Soc. Exp. Biol. And Med., Vol. 55, 1944, pp. 66 to 69, streptomycin was obtained from those used in the cultivation of Actinomyces griseus formed products by adsorption on activated carbon with subsequent Elution obtained by an acidic solvent. In this way they became streptomycin hydrochloride C21Hs9N7012-3 HCl and streptomycin sulfate (C21H39N70 ") a '3 H, SO4 obtained. After Vander Brook et al., J. Biol. Chem., Vol. 165, 1946, pp. 463-468 is a 5 bis 10 °; 'o acetone and the amount required to maintain a pil value of 2.5 Aqueous eluting liquid containing sulfuric acid is very suitable for this purpose. For the purpose of Isolation of the solid streptomycin sulfate has to be done to increase the concentration of the acetone in the solution to 750.1 !,) add more than 2 volumes of acetone. the However, using such large amounts of solvent is expensive and inconvenient. As from Keffer and Anderson, Penicillin and Streptomycin in the treatment of Infections, Oxford L'niversity Press, New # York, 1950, p.938, are all Salts of the streptomycin series biologically active. These salts are in isotonic saline solutions or extremely easily soluble in sterile, pyrogen-free distilled water.
Von Peck u. a., J. Amer. Chem. Soc., Bd. 67, 1945, S. 1866, 1867, wurde gefunden, daß man durch Zufügen von Calciumchlorid zu einer methanolischen Lösung von Streptomycintrihydrochlorid und nachfolgende Beseitigung des größten Teils der Lösungsmittelmenge durch Verdampfung ein festes, auch in Wasser äußerst leichtlösliches Produkt der Formel (C21 H"N , 012 - 3 H Cl) CaC12 erhält.Von Peck et al., J. Amer. Chem. Soc., Vol. 67, 1945, pp. 1866, 1867, it was found that by adding calcium chloride to a methanolic Solution of streptomycin trihydrochloride and subsequent elimination of the largest Part of the amount of solvent by evaporation becomes a solid, even extremely in water Easily soluble product of the formula (C21 H "N, 012-3 H Cl) CaC12 is obtained.
Die in Wasser fast unlöslichen Streptomycinsalze sind durchweg Salze organischer Säuren mit komplizierter Struktur und verhältnismäßig hohem Molekulargewicht, beispielsweise die Salze des Helianthins (p-Dimethy 1-aminophenylazobenzolsulfonsäure) und des Orange II [p-(2-oxy-l-naphthylazo)-benzolsulfonsäure]. Wegen ihrer Giftigkeit sind aber diese Salze für therapeutische Zwecke nicht geeignet.The streptomycin salts, which are almost insoluble in water, are all salts organic acids with a complex structure and relatively high molecular weight, for example the salts of helianthin (p-dimethyl 1-aminophenylazobenzenesulfonic acid) and des Orange II [p- (2-oxy-1-naphthylazo) -benzenesulfonic acid]. Because of their toxicity but these salts are not suitable for therapeutic purposes.
Peck, Hoffhine und Folkers, J. Amer. Chem. Soc., Bd.69,1946, S.1390, fanden, daß die katalytische Hydrierung eines sauren Streptomycinsalzes unter Aufnahme eines Wasserstoffmoleküls zum entsprechenden Salz des Dihy drostreptomycins führt. Dieses Produkt zeigt im Vergleich zu Streptomycin die gleiche therapeutische Aktivität, aber verminderte Toxizität. Zwei anorganische Salze des Dihydrostreptomycins von der Formel C21 H41 N7012' 3 HCl und (C21 H"N70")a - 3 H2 S04 sind in Wasser äußerst leicht löslich. Von Fried und Wintersteiner, J. Amer. Chem. Soc., Bd.69, 1947, S.79 bis 86, wurde festgestellt, daß das bei der Herstellung des Calciumchlorid-Streptomycin-Komplexsalzes verwendete Verfahren bei Anwendung auf Dihydrostreptomycin zu keinem Erfolg führt. Bogert und Solomons, J. Amer. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 2355, 2356, haben über einige in Wasser fast unlösliche Dihydrostreptomycinsalze berichtet. Von diesen Salzen war das in Wasser am wenigsten lösliche das Dihydrostreptomycinsulfatjodid mit einer Löslichkeit von etwa 65,250 E,,1cm3 (Aktivität 725 y../mg, Löslichkeit 90 mg! CM'). Versuche zur Darstellung ähnlicher wasserunlöslicher Streptomycinsalze waren erfolglos.Peck, Hoffhine and Folkers, J. Amer. Chem. Soc., Vol. 69, 1946, p. 1390, found that the catalytic hydrogenation of an acidic streptomycin salt with uptake of a hydrogen molecule leads to the corresponding salt of Dihy drostreptomycin. This product shows the same therapeutic activity as streptomycin but reduced toxicity. Two inorganic salts of dihydrostreptomycin of the formula C21 H41 N7012 '3 HCl and (C21 H "N70") a - 3 H2 S04 are extremely easily soluble in water. From Fried and Wintersteiner, J. Amer. Chem. Soc., Vol. 69, 1947, pp. 79-86, it has been found that the method used in the preparation of the calcium chloride-streptomycin complex salt is unsuccessful when applied to dihydrostreptomycin. Bogert and Solomons, J. Amer. Chem. Soc., Vol. 75, 1953, pp. 2355, 2356 have reported some dihydrostreptomycin salts which are almost insoluble in water. Of these salts, the least soluble in water was dihydrostreptomycin sulfate iodide with a solubility of about 65,250 U ,, 1 cm 3 (activity 725 y / mg, solubility 90 mg! CM '). Attempts to prepare similar water-insoluble streptomycin salts were unsuccessful.
Die von Pennington und Mitarbeitern untersuchten Salze des Streptomycylidenisonicotinylhydrazins (J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 2261) waren tatsächlich zur Tuberkulosebehandlung brauchbar, aber ihre Verwendbarkeit wurde durch die zur Aufrechterhaltung eines wirksamen Blutspiegels erforderliche wiederholte Anwendung beeinträchtigt.The salts of streptomycylidenisonicotinylhydrazine investigated by Pennington and co-workers (J. Am. Chem. Soc., Vol. 75, 1953, p. 2261) were actually for tuberculosis treatment usable, but their usability was made by the maintenance of a effective blood levels required repeated use.
Die Auffindung eines für therapeutische Verwendung geeigneten und in Wasser fast unlöslichen Salzes des Streptomycins, Oxystreptomycins, Dihydrostreptomy cins und Streptomycylidenisonicotinylhydrazins ist daher erwünscht. Eine derartige Wasserunlöslichkeit erleichtert die technische Herstellung und die therapeutische Verwendung solcher Streptomy cinderivate. Ein derartiges Salz soll auch kriställin. und chemisch rein sein, so daß eine Wirksamkeitsbestimmung ausschließlich auf chemischem und bzw. oder physikalischem Wege möglich ist.Finding one suitable for therapeutic use and Streptomycin, Oxystreptomycins, Dihydrostreptomy salt almost insoluble in water cins and streptomycylidene isonicotinyl hydrazine is therefore desirable. Such a one Insolubility in water facilitates technical and therapeutic production Use of such Streptomy cinderivate. Such a thing Salt should also Kriställin. and be chemically pure, so that an effectiveness determination is exclusively is possible chemically and / or physically.
Erfindungsgemäß erhält -man nun therapeutisch wirksame, nicht toxische und fast wasserunlösliche Salze des Streptomycins, Dihydrostreptomycins und Streptomycylidenisonicotinylhydrazins mit Depotwirkung, die bis jetzt nicht erhältlich waren; denn alle bekannten injizierbaren Formen des Streptomycins und Dihydrostreptomycins liefern nur einige Stunden wirksame Blutspiegelwerte. Sie weisen anfangs einen Höchstwert auf, dem ein schneller Abfall folgt..According to the invention, therapeutically effective, non-toxic ones are now obtained and almost water-insoluble salts of streptomycin, dihydrostreptomycin and streptomycylidenisonicotinylhydrazine with a depot effect that was not previously available; because all known injectables Forms of streptomycin and dihydrostreptomycin are only effective for a few hours Blood levels. They have a peak at the beginning, which is a rapid drop follows ..
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Salze des Streptomycins, _ Oxystreptomycins, Dihydrostreptomycins undStreptomycylidenisonicotinylhydrazins mit einer Polycarbonsäüre der nachstehenden Formeln: R1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl-, monocyclischen carbocyclischen Aryl- oder Cyclohexylrest; R2 bedeutet Wasserstoff, die Carboxyl- oder Carboxymethylgruppe; R3 bedeutet Wasserstoff, die Carboxylgruppe, Halogen, einen Alkyl-, monocyclischen carbocyclischen Aryl- oder Cyclohexylrest; R4 und Rg "bedeuten Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl-, monocychschen Aryl- oder Cyclohexylrest.The compounds which can be prepared according to the invention are salts of streptomycins, oxystreptomycins, dihydrostreptomycins and streptomycylidenisonicotinylhydrazines with a polycarboxylic acid of the following formulas: R1 denotes hydrogen, halogen, an alkyl, monocyclic carbocyclic aryl or cyclohexyl radical; R2 denotes hydrogen, the carboxyl or carboxymethyl group; R3 denotes hydrogen, the carboxyl group, halogen, an alkyl, monocyclic carbocyclic aryl or cyclohexyl radical; R4 and Rg ″ denote hydrogen, halogen, an alkyl, monocyclic aryl or cyclohexyl radical.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise die Herstellung eines Salzes des Streptomycins, Oxystreptomycins, Dihydrostreptomycins und Streptomycylidenisonicotinylhydrazins mit Laevopimar-6, 8 a-cis-endobernsteinsäure und Laevopimar-6, 8 a-trans-endobernsteinsäure.The invention preferably relates to the production of a salt des streptomycin, oxystreptomycin, dihydrostreptomycin and streptomycylidenisonicotinylhydrazine with Laevopimar-6, 8 a-cis-endosuccinic acid and Laevopimar-6, 8 a-trans-endosuccinic acid.
Laevopimar-6, 8 a-cis-endobernsteinsäure leitet sich von der Maleopimarsäure ab und kann nach W ai t e u. a., Chemical Engineering, 1952, S. 199, hergestellt werden; das Transisomere wird nach Harris, USA.-Patentschrift 2 517 563, hergestellt. Andere Herstellungsverfahren sind in den USA.-Patentschriften 2 039 243 und 2 359 980 beschrieben.Laevopimar-6, 8 a-cis-endosuccinic acid is derived from maleopimaric acid and can be prepared according to Waite et al., Chemical Engineering, 1952, p. 199 will; the trans isomer is made according to Harris, U.S. Patent 2,517,563. Other manufacturing methods are shown in U.S. Patents 2,039,243 and 2,359 980.
Andere Säuren oder deren Anhydride werden aus der Laevopimarsäure nach folgenden Gleichungen hergestellt und durch Umkristallisieren jeweils in ihre Isomeren getrennt.Other acids or their anhydrides are made from laevopimaric acid prepared according to the following equations and by recrystallizing each into their Isomers separated.
In diesen Gleichungen bedeutet und L.P.S. bedeutet Laevopimarsäure. Diese Reaktionen werden nach dem von Diels-Alder beschriebenen Verfahren bei 75° durchgeführt. Walte, der Laevopimarsäure-6, 8 a-cis-endobernsteinsäureanhydrid durch eine Reaktion, nach den oben angeführten Abkürzungen, darstellte, erhielt Erfindungsgemäß werden diese Stoffe durch Neutralisation der Säure oder ihres Anhydrids mit drei Äquivalenten einer wäßrigen Alkalilösung, z. B. Natriumhydroxyd und Zugabe einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes des Streptomycins, Oxystreptomycins, Dihydrostreptomycins oder Streptomycylidenisonicotinylhydrazins hergestellt, wobei das Salz der Säure mit einem der vorstehend genannten Antibiotika der Streptomycinreihe gebildet und ausgefällt wird. Das Produkt wird durch Abdekantieren der wäßrigen Phase oder durch Filtration isoliert.In these equations means and LPS means levopimaric acid. These reactions are carried out at 75 ° according to the method described by Diels-Alder. Walte, who prepared laevopimaric acid-6, 8 a-cis-endosuccinic anhydride by a reaction according to the abbreviations given above, obtained According to the invention, these substances are neutralized by neutralizing the acid or its anhydride with three equivalents of an aqueous alkali solution, e.g. B. sodium hydroxide and addition of an aqueous solution of a water-soluble salt of streptomycin, oxystreptomycin, dihydrostreptomycin or streptomycylidenisonicotinylhydrazine, the salt of the acid being formed and precipitated with one of the above-mentioned antibiotics of the streptomycin series. The product is isolated by decanting off the aqueous phase or by filtration.
Von besonderer Wichtigkeit ist die Herstellung von Salzen der Formel RX, in denen R=Streptomycin, Dihydrostreptomycin oder Streptomycylidenisonicotinylhydfazin und X=Laevopimar-6, 9a-cis-endobernsteinsäure bedeutet. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Malein- und Fumarsäureaddukten der Pimarsäure, in denen die Pimarsäure in den in der Natur vorkommenden Formen oder als Racemat oder teilweise racemisiert vorkommt. Jede beliebige Harzsäure, die in die isomere Laevopimarsäure übergeführt werden kann, wie Laevoabietinsäure, kann zur Bildung eines Diels-Alderschen Additionsproduktes mit Maleinsäureanhydrid verwendet werden. Dieses wird dann, oft in situ, hydrolysiert. Daher umfaßt die Erfindung auch die Verwendung sämtlicher optischer Isomerer und Stereoisomerer dieser Säuren und auch ihrer Mischungen. Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung von Salzen einer der oben angeführten Säuren mit zwei versclüedenen Antibioticis der Streptomycinreihe, z. B. Streptomycin und Dihydrostreptomycin.Of particular importance is the preparation of salts of the formula RX, in which R = streptomycin, dihydrostreptomycin or streptomycylidenisonicotinylhydfazine and X = Laevopimar-6,9a-cis-endosuccinic acid. The invention also relates to the production of maleic and fumaric acid adducts of pimaric acid, in which the Pimaric acid in the naturally occurring forms or as a racemate or in part occurs racemized. Any resin acid that converts into the isomeric levopimaric acid Can be converted, like laevoabietic acid, can lead to the formation of a Diels-Alderian Addition product can be used with maleic anhydride. This will then, often in situ, hydrolyzed. The invention therefore also encompasses the use of all of them optical isomers and stereoisomers of these acids and also their mixtures. the The invention also encompasses the preparation of salts of one of the acids listed above with two streptomycin series antibiotics, z. B. Streptomycin and Dihydrostreptomycin.
Die erfindungsgemäß hergestellten Salze sind wertvolle Therapeutika. Sie sind auch wertvoll wegen ihrer geringen Wasserlöslichkeit bei der Gewinnung von Streptomycin oder Dihydrostreptomycin aus wäßrigen Lösungen, z. B. Gärlösungen.The salts prepared according to the invention are valuable therapeutic agents. They are also valuable in recovery because of their low water solubility of streptomycin or dihydrostreptomycin from aqueous solutions, e.g. B. Fermentation solutions.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte können für therapeutische Verwendung entweder allein oder in Kombination mit einem oder einigen der folgenden Heilmittel verwendet werden: Antihistamine, Sulfonamide, Vitamine, lipotrope Agenzien, Stimulantien des zentralen Nervensystems, Analgetika, Laxativa, Sedativa, Penicillinsalze, wie Kaliumpenicillin G, Procain Penicillin G, 1-Ephenamin Penicillin G und Dibenzylamin Penicillin G. Die zuletzt genannten Kombinationen sind besonders wertvoll zur Erzielung verlängerter Blutspiegel. Auch andere Antibiotika können in Kombination mit den erfindungsgemäßen Produkten verwendet werden, z. B. die unter den Trivialnamen Bacitracin, Neomycin, Polymixin, Tyrothricin, Erythomycin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Magnamycin, Chloramphenicol bekannten Antibiotika; manchmal wirken derartige Kombinationen auf eine Reihe von Organen, oder sie weisen synergistische Wirkung oder verminderte Toxizität bei gleicher Wirkung auf. Kombinationen mit Hormonen, z. B. Cortison, sind auch sehr me#,rtvoll. Die aktiven Bestandteile werden für parenterale Verwendung als Suspension in einem injizierbaren Öl (z. B. Erdnußöl), ..als Suspension in einem gelierfähiggen injizierbaren Öl (z. B. mit 20/" Aluminiumstearat geliertes Erdnußöl), als >äßrige ° Suspension oder als Pulver, dem man vor seiner Verwendung als injizierbare Suspension Wasser als Verdünnungsmittel zugefügt hat. Derartige wäßrige Suspensionen enthalten oft vorteilhafterweise nicht toxische Suspensions- oder Dispersionsmittel, wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Traganth, Gelatine, Pektin, Alginate. Gelegentlich ist es von Vorteil, die Teilchen der aktiven Bestandteile, wenigstens teilweise mit einem überzug eines dieser Stoffe, z. B. mit Lecithin, zu versehen. Nachfolgende Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Beispiel 1 346 g = 0,714 Mol trinatriumlaevopimar-6, 8a-cisendobernsteinsaures Natrium, in 1730 cm3 destilliertem. ., Wasser gelöst, wird unter lebhaftem Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise innerhalb von 5 Stunden zu '@ einer Lösung von 600 g = 9,7063 Mol Streptomycinsulfat (Reinheit = 85,8 %; ermittelt nach einer biologischen Gehaltsbestimmung von im Mittel 690 E/mg und einer berichtigten Maltol-Gehaltsbestimmung von 686 E/mg) zugefügt. Es fiel weißes, festes Streptomycin- , laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinat aus. Die Mischung wurde noch über Nacht gerührt, das Reaktionsprodukt dann abfiltriert, nach dem Zerkleinern mit Wasser gewaschen, gesammelt und an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, Ausbeute 592 g (82,5 % Ausbeute). "; Analysenreine Proben wurden bei 60° getrocknet (13,3 Wasserabgabe, von denen 11,6°/o bei feuchter Luft wieder aufgenommen wurden). Das entspricht °' der Heptahydratformel C"H7aN701s - 7 H20 mit einer Aktivität von 506 E/mg (theoretisch = 582) beim biologischen Versuch (Bacillus subtilis) und einer Wasser- "I,", löslichkeit beim biologischen Versuch von etwa 540E/cms oder etwa 1 mg/cm3.The products prepared by the process of the invention can be used for therapeutic use either alone or in combination with one or some of the following medicinal products: antihistamines, sulfonamides, vitamins, lipotropic agents, central nervous system stimulants, analgesics, laxatives, sedatives, penicillin salts such as potassium penicillin G, procaine penicillin G, 1-ephenamine penicillin G and dibenzylamine penicillin G. The last-mentioned combinations are particularly valuable for achieving prolonged blood levels. Other antibiotics can also be used in combination with the products according to the invention, e.g. B. the antibiotics known under the common names Bacitracin, Neomycin, Polymixin, Tyrothricin, Erythomycin, Tetracycline, Chlortetracycline, Magnamycin, Chloramphenicol; sometimes such combinations act on a number of organs, or they have a synergistic effect or reduced toxicity for the same effect. Combinations with hormones, e.g. B. cortisone, are also very useful. The active ingredients are for parenteral use as a suspension in an injectable oil (e.g. peanut oil), as a suspension in a gellable injectable oil (e.g. peanut oil gelled with aluminum stearate), as an aqueous suspension or as a powder to which water has been added as a diluent before being used as an injectable suspension. Such aqueous suspensions often advantageously contain non-toxic suspending or dispersing agents, such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, tragacanth, gelatin, pectin, alginates It is advantageous to provide the particles of the active constituents at least partially with a coating of one of these substances, e.g. with lecithin The following examples are intended to illustrate the invention: Example 1 346 g = 0.714 mol of sodium trisodium levopimar-6, 8a-cisendosuccinate , dissolved in 1730 cm3 of distilled water, is stirred with vigorous stirring at room temperature dropwise within 5 hours to '@ a solution of 600 g = 9.7063 mol of streptomycin sulfate (purity = 85.8 % ; determined after a biological content determination of an average of 690 U / mg and a corrected maltol content determination of 686 U / mg) added. White, solid streptomycin-, laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinate precipitated. The mixture was stirred overnight, the reaction product was then filtered off, washed with water after comminution, collected and dried in the air at room temperature, yield 592 g (82.5 % yield). "; Analytically pure samples were dried at 60 ° (13.3 water release, of which 11.6 ° / o was resumed in moist air). This corresponds to ° 'the heptahydrate formula C" H7aN701s - 7 H20 with an activity of 506 U / mg (theoretical = 582) in the biological test (Bacillus subtilis) and a water "I," solubility in the biological test of about 540E / cms or about 1 mg / cm3.
Das Hydrat zeigte .al'p = -32,8` (C = 0,5; Äthylen--': glykol).The hydrate showed .al'p = -32.8` (C = 0.5; ethylene-- ': glycol).
Analyse für C"H"N,013: °. Berechnet Gefunden C = 54,10/" 54,1 01o; 54,0 %, H = 73%: 7,32°/o; 7,16°/0 Rückstand 0,74°/0; 0,511)/0. Das Produkt weist eine sehr niedrige Toxizität auf eine 2°/oige Suspension in einer 4°;/pigen wäßrigen Lösung ', von Gummiarabikum weist eine LD5o bei Mäusen von", etwa 970 ± 82 mg/kg bei intraperitonaler Injektion und von mehr als 1000 mg/kg bei oraler Verabreichung auf.Analysis for C "H" N, 013: °. Calculated. Found C = 54.10 / "54.1 01o; 54.0%, H = 73%: 7.32%; 7.16 ° / 0 residue 0.74 ° / 0; 0.511) / 0. The product has very low toxicity to a 2% suspension in a 4% aqueous solution Solution ', of gum arabic has an LD50 in mice of ", approximately 970 ± 82 mg / kg for intraperitoneal injection and greater than 1000 mg / kg for oral administration on.
Einzelne, intramuskuläre Injektionen bei Ratten von 10 000 E/kg bei
wäßrigen Suspensionen von Strepto= mycin-laevopimar-6, 8 a-endosuccinat (1 mg dieses
Musters enthielt beim Versuch 438 Einheiten an Streptomycinb'as)
ergab
die nachfolgenden Blutspiegel:
Beispiel 2 Trinatrium -laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinat (12 g), in 60 cm3 Wasser gelöst, wird tropfenweise unter lebhaftem Rühren zu einer Lösung von 20g Dihydrostreptomycinsulfat in 100 cm3 Wasser zugegeben. Die Zugabe wird bei Raumtemperatur innerhalb von 25 Minuten durchgeführt. Das gebildete Dihydrostreptomycin-laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinat scheidet sich als Festkörper oder als glasige Masse ab und wird durch Filtrieren oder Dekantieren isoliert. Nach dem biologischen Versuch besitzt es eine Wirksamkeit von 520 E/mg und ist in Wasser praktisch unlöslich.Example 2 Trisodium -laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinate (12 g), in Dissolve 60 cm3 of water, is added dropwise with vigorous stirring to a solution of 20g dihydrostreptomycin sulfate in 100 cm3 water are added. The addition is at room temperature carried out within 25 minutes. The formed dihydrostreptomycin-laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinate separates out as a solid or as a glassy mass and becomes isolated by filtration or decantation. Owns according to the biological test it has an effectiveness of 520 U / mg and is practically insoluble in water.
. Beispiel 3 Trinatrium-laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinat (12g), in 60 cm3 Wasser gelöst, wird tropfenweise unter lebhaftem Rühren zu einer Lösung von 20 g Oxystreptomycinsulfat in 100 cm3 Wasser gegeben. Die Zugabe erfolgt bei Raumtemperatur innerhalb von 25 Minuten. Das gebildete Oxystreptomycin-laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinat scheidet sich als feste oder glasige Masse ab und wird durch Filtrieren oder Dekantieren isoliert. Nach dem biologischen Versuch besitzt es eine Wirksamkeit von 276 E/mg und ist in Wasser praktisch unlöslich. Die Wasserlöslichkeit beträgt bei20° 54 900 E je 100 g Wasser.. Example 3 trisodium laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinate (12g), in Dissolve 60 cm3 of water, is added dropwise with vigorous stirring to a solution of Put 20 g of oxystreptomycin sulfate in 100 cm3 of water. The addition takes place at room temperature within 25 minutes. The formed oxystreptomycin laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinate Separates as a solid or glassy mass and is filtered or decanted isolated. According to the biological test, it has an effectiveness of 276 U / mg and is practically insoluble in water. The water solubility is 54,900 at 20 ° E per 100 g of water.
Beispiel 4 Trinatrium - laevopimar - 6, 8 a - trans - endosuccinat (12 g), in 60 cm3 Wasser gelöst, wird tropfenweise unter lebhaftem Rühren einer Lösung von 20 g Dihydrostreptomycinsulfat in 100 cm3 Wasser zugefügt. Die Zugale wird bei Raumtemperatur innerhalb von etwa 25 Minuten durchgeführt. Das gebildete Produkt, Dihydrostreptomycin-laevopimar-6, 8a-trans-endosuccinat, scheidet sich fest oder als glasiges Harz ab und wird durch Filtrieren oder Dekantieren isoliert. Nach dem biologischen Befund besitzt es eine biologische Aktivität von 541 E/mg und ist in Wasser praktisch unlöslich.Example 4 trisodium - laevopimar - 6, 8 a - trans - endosuccinate (12 g), dissolved in 60 cm3 of water, is added drop by drop with vigorous stirring Solution of 20 g of dihydrostreptomycin sulfate in 100 cm3 of water was added. The Zugale is carried out at room temperature within about 25 minutes. The educated Product, dihydrostreptomycin-laevopimar-6, 8a-trans-endosuccinate, separates solid or as a vitreous resin and is isolated by filtration or decantation. According to the biological findings, it has a biological activity of 541 U / mg and is practically insoluble in water.
Beispiel 5 Trinatrium - laevopimar - 6, 8 a - trans - endosuccinat (12 g), in 60 cm3 Wasser gelöst, wird tropfenweise unter lebhaftem Rühren zu einer Lösung von 20 g Oxystreptomycinsulfat in 100 cm3 Wasser zugefügt. Die Zugabe erfolgt bei Raumtemperatur innerhalb von 25 Minuten. Das gebildete Oxystreptomycin-laevopimar-6, 8a-transendosuccinat scheidet sich als festes Produkt oder glasiges Harz ab und wird durch Filtrieren und Dekantieren isoliert. Nach biologischen Untersuchungen besitzt es eine Wirksamkeit von 312 E/mg und ist in Wasser praktisch unlöslich.Example 5 trisodium - laevopimar - 6, 8 a - trans - endosuccinate (12 g), dissolved in 60 cm3 of water, is added drop by drop while stirring vigorously to form a Solution of 20 g of oxystreptomycin sulfate in 100 cm3 of water was added. The addition takes place at room temperature within 25 minutes. The formed oxystreptomycin-laevopimar-6, 8a-transendosuccinate separates out as a solid product or glassy resin and is isolated by filtration and decantation. According to biological studies it has an effectiveness of 312 U / mg and is practically insoluble in water.
Beispiel 6 Trinatrium - laevopimar - 6, 8 a - trans - endosuccinat (12 g), in 60 cm3 Wasser gelöst, wird tropfenweise unter lebhaftem Rühren einer Lösung von 20 g Streptomycinsulfat in 100 cm3 Wasser zugefügt. Die Zugabe wird bei Raumtemperatur innerhalb von etwa 25 Minuten durchgeführt. Das gebildete Streptomycin-laevopimar-6, 8 atrans-endosuccinat scheidet sich fest oder als glasiges Harz ab und wird durch Filtrieren und Dekantieren isoliert. Nach dem biologischen Befund besitzt es eine Wirksamkeit von 473 E/mg und ist in Wasser praktisch unlöslich.Example 6 trisodium - laevopimar - 6, 8 a - trans - endosuccinate (12 g), dissolved in 60 cm3 of water, is added drop by drop with vigorous stirring Solution of 20 g of streptomycin sulfate in 100 cm3 of water was added. The addition is at Room temperature carried out within about 25 minutes. The streptomycin-laevopimar-6 formed, 8 atrans-endosuccinate is deposited solidly or as a glassy resin and becomes through Filter and decant isolated. According to the biological findings, it has one Efficacy of 473 U / mg and is practically insoluble in water.
Beispiel 7 1 Grammol einer Verbindung der Formel I oder II bis XVI (s. unten) wird bei Raumtemperatur in der Mindestmenge Wasser unter Zugabe von 3 Mol Natriumhydroxyd gelöst und diese Lösung tropfenweise unter Rühren zu einer konzentrierten (wenigstens 20°/oigen) Lösung von Streptomycinsulfat oder Dihydrostreptomycinsulfat in Wasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt ist das Streptomycin- öder Dihydröstreptomycinsalz einer der weiter unten angeführten--Verbindungen in saurer Form; diese Produkte scheiden- sich als Festkörper oder als glasige Harze ab und werden durch Filtrieren oder Dekantieren isoliert. Durch biologische Versuche wurde ihre Aktivität festgestellt, sie sind in Wasser praktisch unlöslich. Beispiel 8 4 000g (10,0 Mol) Maleopimarsäure [Schmelzpunkt 222 bis 225° (urkorrigiert) ; Säurezahl 403,3] werden unter Rühren zu 1 188g einer Lösung von Natriumhydroxyd (Kügelchen mit einem Mindestgehalt von 97 °/o) in 30 000 cm3 destilliertem Wasser (29,7 Mol) hinzugefügt. Die erhaltene braune Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann mit Dampf etwa 15 Minuten auf 55 bis 60° erhitzt, um eine vollständige Lösung herbeizuführen. Der pH-Wert der Lösung wird auf 11,0 durch Zugabe 10normaler (40o/oiger) Natriumhydroxydlösung eingestellt. Die etwas trübe, braune Lösung wird zwecks Beseitigung von Bakterien, pyrogener Substanz und Schwebteilchen durch ein Bakterienfilter filtriert. Das Filter wird mit 2000 cm3 destilliertem Wasser ausgewaschen und die vereinigten Filtrate in einen Tropftrichter übertragen.Example 7 1 gramol of a compound of the formula I or II to XVI (see below) is dissolved at room temperature in the minimum amount of water with the addition of 3 mol of sodium hydroxide and this solution is added dropwise with stirring to a concentrated (at least 20%) solution of Streptomycin sulfate or dihydrostreptomycin sulfate added in water. The reaction mixture is kept at room temperature. The reaction product is the streptomycin or dihydröstreptomycin salt of one of the compounds listed below in acidic form; these products separate out as solids or as vitreous resins and are isolated by filtration or decanting. Their activity was determined by biological tests; they are practically insoluble in water. Example 8 4,000 g (10.0 mol) of maleopimaric acid [melting point 222 to 225 ° (corrected); Acid number 403.3] are added with stirring to 1,188 g of a solution of sodium hydroxide (beads with a minimum content of 97%) in 30,000 cm3 of distilled water (29.7 mol). The brown solution obtained is stirred at room temperature for 30 minutes, then heated with steam to 55 to 60 ° for about 15 minutes in order to bring about a complete solution. The pH of the solution is adjusted to 11.0 by adding 10 normal (40%) sodium hydroxide solution. The somewhat cloudy, brown solution is filtered through a bacterial filter to remove bacteria, pyrogenic substances and suspended particles. The filter is washed out with 2000 cm3 of distilled water and the combined filtrates are transferred to a dropping funnel.
` 7,255 g Streptomycinsulfat (782 E/mg; 7,455 g = 10,0 Mol bei einer Aktivität von 782 E/mg) werden in sterilem, destilliertem, pyrogenfreiem Wasser (30 000 cm3) gelöst und in einen Tropftrichter übergeführt.`7.255 g streptomycin sulfate (782 U / mg; 7.455 g = 10.0 mol for a Activity of 782 U / mg) in sterile, distilled, pyrogen-free water (30,000 cm3) dissolved and transferred to a dropping funnel.
Ein Teil (etwa 500 cm3) der Trinatriumsalzlösung wird zu sterilisiertem, destilliertem, pyrogenfreiem Wasser (20 000 cm3) in einen mit Rührwerk ausgestatteten Glastank von etwa 95 bis 1151 Inhalt gegeben. Die Trinatriumsalzlösung und die Streptomycinsulfatlösung werden gleichzeitig in dünnem Strahl unter lebhaftem Rühren in den Tank eingebracht. Die Beschickung dauert etwa 2 Stunden. Das Streptomycinsalz (Streptomycin-laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinat) scheidet sich kurz nach Beginn des Mischens als feiner farbloser Festkörper ab. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt und das mattgelbgefärbte, amorphe Produkt auf einer Filternutsche abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit drei Partien (von je 10 000 cm3) sterilisiertem, pyrogenfreiem Wasser ausgewaschen und das farblose, bei Raumtemperatur über Nacht getrocknete Produkt dann bei 45° im Vakuum etwa 18 Stunden getrocknet.A portion (approx. 500 cm3) of the trisodium salt solution is added to sterilized, distilled, pyrogen-free water (20,000 cm3) in a glass tank with a capacity of approx. 95 to 1151 which is equipped with a stirrer. The trisodium salt solution and the streptomycin sulfate solution are simultaneously introduced into the tank in a thin stream while stirring vigorously. Loading takes about 2 hours. The streptomycin salt (streptomycin-laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinate) separates out as a fine, colorless solid shortly after the start of mixing. The reaction mixture is stirred at room temperature for 6 hours and the pale yellow, amorphous product is filtered off with suction on a suction filter. The filter cake is washed out with three batches (of 10,000 cm3 each) of sterilized, pyrogen-free water and the colorless product, which has been dried overnight at room temperature, is then dried at 45 ° in a vacuum for about 18 hours.
Die Ausbeute an nach diesem Verfahren hergestellten Laevopimar -6, 8 a -cis - endosuccinat beträgt 8,500 bis 8,800 g (85 bis 88 % der Theorie). Das Produkt enthält 11 bis 13 oio Wasser, die Aktivität ist 500 bis 515 E/mg, die Löslichkeit 500 bis 700 E/cm3; [a] ö = - 27 bis - 32° (c = 0,5; Äthylenglykol). Auf wasserfreie Substanz berechnet, beträgt die Ausbeute 75 bis 77 % und die Aktivität 560 bis 580 E/mg (theoretische Aktivität = 582 E/mg). [a] ö betrug - 36,1° (c = 0,5; Äthylenglykol).The yield of Laevopimar -6 produced by this process, 8 a -cis - endosuccinate is 8.500 to 8.800 g (85 to 88% of theory). That The product contains 11 to 13 oio of water, the activity is 500 to 515 U / mg, the solubility 500 to 700 U / cm3; [a] ö = - 27 to - 32 ° (c = 0.5; ethylene glycol). On anhydrous Calculated on the substance, the yield is 75 to 77% and the activity 560 to 580 U / mg (theoretical activity = 582 U / mg). [a] ö was -36.1 ° (c = 0.5; ethylene glycol).
Im einzelnen sei bemerkt: Die Temperatur der Lösung steigt infolge der Neutralisationswärme bis auf 55°; der pH-Wert der Lösung ist etwa 9,0 bis 9,1.It should be noted in detail: The temperature of the solution rises as a result the heat of neutralization up to 55 °; the pH of the solution is about 9.0 to 9.1.
Der Äquivalenzpunkt bei der Titration von Maleopimarsäure mit 1 n-Na O H wurde bei p$ = 11,0 bestimmt. Das Streptomycin-laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinat wird auf dem Filter mit einem sterilen Spachtel unter Absaugen glatt gestrichen.The equivalence point in the titration of maleopimaric acid with 1N Na O H was determined at p $ = 11.0. The streptomycin-laevopimar-6, 8a-cis-endosuccinate is smoothed on the filter with a sterile spatula under suction.
Wenn das Streptomycinsalz nicht an der Luft getrocknet werden kann, so wird an Stelle des letzten Auswaschens mit Wasser ein steriles Auswaschen mit Aceton (10 000 cm3) vorgenommen. Das Streptomycinsalz wird dann im Vakuum bei Raumtemperatur zunächst 12 Stunden, dann erst bei 45°, getrocknet.If the streptomycin salt cannot be air dried, so, instead of the last washout with water, there is a sterile washout with Acetone (10,000 cm3). The streptomycin salt is then in vacuo at room temperature first 12 hours, then only at 45 °, dried.
Die Aktivität wird am besten durch Auflösen von etwa 0,10 g in 25 cm3 Äthylenglykol und durch eine Maltol-Bestimmung (J. Am. Med. Assoc., Bd.67, 1945, S. 2276) dieser Lösung vorgenommen.Activity is best demonstrated by dissolving about 0.10 g in 25 cm3 ethylene glycol and a maltol determination (J. Am. Med. Assoc., Vol. 67, 1945, P. 2276) made this solution.
Beispiel 9 Zwecks Reinigung des Streptomycins oder Dihydrostreptomycins wird eines der beiden vorgenannten Salze aus einer Kultur- oder wäßrigen Rohlösung des Streptomycin-Antibiotikums hergestellt durch abfiltrieren, in wäßrigem Alkali gelöst und in der üblichen Weise wieder gewonnen, z. B. durch Adsorption an einem Kationenaustauscherharz mit nachfolgendem Auswaschen, saure Eluierung und Kristallisation. Nach einem anderen Reinigungsverfahren arbeitet man unter stark sauren Arbeitsbedingungen, wobei das Streptomycin-Antibiotikum in der wäßrigen Phase in Freiheit gesetzt und die Säure (oder das Anhydrid) gefällt wird, so daß sie mit mechanischen Mitteln leicht abgetrennt werden kann.Example 9 For Purification of Streptomycin or Dihydrostreptomycin becomes one of the two aforementioned salts from a culture or aqueous crude solution of the streptomycin antibiotic produced by filtering it off in aqueous alkali dissolved and recovered in the usual way, e.g. B. by adsorption on a Cation exchange resin with subsequent washing, acidic elution and crystallization. Another cleaning method works under strongly acidic working conditions, whereby the streptomycin antibiotic is set free in the aqueous phase and the acid (or the anhydride) is precipitated so that it is by mechanical means can be easily separated.
Beispiel 10 Trinatrium - laevopimar - 6, 8-a - trans - endosuccinat (7,3 g), in 40 cm3 Wasser gelöst, werden tropfenweise unter lebhaftem Rühren einer Lösung von Streptomycylidenisonicotinylhydiazinsesquisulfat (12,7 g) in 65 cm3 Wasser innerhalb von etwa 7 Minuten zugegeben. Das Streptomycylidenisonicotinylhydrazin-laevopimar-6, 8atrans-endosuccinat, scheidet sich als fester Stoff oder als glasiges Harz ab und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Es ist in Wasser praktisch unlöslich, nach dem biologischen Versuch besitzt es eine Wirksamkeit von 256 E/mg. Die Wasserlöslichkeit beträgt bei 20° 44 000 E je 100 g Wasser. Man erhält nach seiner Injektion einen langanhaltenden wirksamen Blutspiegel von Streptomycin und Isonicotinylhydrazin.Example 10 Trisodium - laevopimar - 6, 8-a - trans - endosuccinate (7.3 g), dissolved in 40 cm3 of water, are added dropwise, with vigorous stirring, to a Solution of streptomycylidene isonicotinylhydiazine sesquisulfate (12.7 g) in 65 cm3 of water added within about 7 minutes. The streptomycylidenisonicotinylhydrazine-laevopimar-6, 8atrans-endosuccinate, separates out as a solid or as a glassy resin and is separated by filtration or decantation. It is practically insoluble in water, according to the biological test, it has an effectiveness of 256 U / mg. The water solubility at 20 ° is 44,000 E per 100 g of water. One receives one after its injection long-lasting effective blood levels of streptomycin and isonicotinylhydrazine.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US1011879XA | 1955-03-22 | 1955-03-22 |
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| DEB39171A Pending DE1011879B (en) | 1955-03-22 | 1956-02-17 | Process for the preparation of streptomycin derivatives |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1011879B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1104502B (en) * | 1959-12-11 | 1961-04-13 | Bayer Ag | Process for the production of a streptomycin compound which is sparingly soluble in water and has a protahed streptomycin effect |
-
1956
- 1956-02-17 DE DEB39171A patent/DE1011879B/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1104502B (en) * | 1959-12-11 | 1961-04-13 | Bayer Ag | Process for the production of a streptomycin compound which is sparingly soluble in water and has a protahed streptomycin effect |
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