DE10117771A1 - Verfahren und Vorrichtung zur Manipulation kleiner Flüssigkeitsmengen und/oder darin enthaltener Teilchen - Google Patents
Verfahren und Vorrichtung zur Manipulation kleiner Flüssigkeitsmengen und/oder darin enthaltener TeilchenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Manipulation kleiner Flüssigkeitsmengen und/oder darin enthaltener Teilchen, bei dem zumindest zwei Oberflächenwellen im wesentlichen gleicher Wellenlänge zur Ausbildung einer stehenden Welle gegeneinander geschickt werden, um zumindest eine Flüssigkeitsmenge und/oder darin enthaltene Teilchen im Bereich eines oder mehrerer Knoten der stehenden Welle zu konzentrieren. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Vorrichtung zur Manipulation kleiner Flüssigkeitsmengen und/oder darin enthaltener Teilchen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Festkörpersubstrat mit einer Oberfläche und zumindest einem Paar von Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen auf der Oberfläche, die im wesentlichen gegeneinander gerichtete Abstrahlrichtungen aufweisen und zumindest in einem Bereich der Oberfläche Oberflächenwellen mit im wesentlichen gleicher Wellenlänge erzeugen können, wobei die Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen derart angeordnet sind, daß sich bei ihrem gleichzeitigen Betrieb stehende Oberflächenwellen ausbilden.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Manipulation kleiner
Flüssigkeitsmengen und/oder darin enthaltener Teilchen auf einer Festkörperober
fläche, vorzugsweise eines Chips.
In der Mikroanalytik und -synthese kleiner Flüssigkeitsmengen ist es notwendig,
kleine Flüssigkeitsmengen an definierte Analyse- bzw. Synthesepunkte zu bringen.
Der Begriff "Flüssigkeit" umfaßt im vorliegenden Text u. a. reine Flüssigkeiten, Mi
schungen, Dispersionen und Suspensionen, sowie Flüssigkeiten, in denen sich
feste Teilchen befinden. Der Begriff "Teilchen" umfaßt z. B. Moleküle, Makromole
küle, biologisches Material, Schwebstoffe, feste Stoffe, etc.
Bei der in jüngster Zeit im Blickpunkt stehenden "Lab-on-a-chip"-Technologie wer
den z. B. kleinste Flüssigkeitsmengen an einen Analyse- oder Synthesepunkt auf
einem Festkörperchip gebracht, wo dann z. B. eine chemische oder physikalische
Analyse der Flüssigkeitsmenge vorgenommen wird. Solche Verfahren werden u. a.
für anorganische Reagenzien oder organisches Material, wie Zellen, Moleküle,
Makromoleküle oder genetische Materialien, ggf. in Pufferlösungen, eingesetzt. Da
zu können bestimmte Bereiche des Chips zur Analyse oder Synthese funktionali
siert worden sein, z. B. durch die Anlagerung bestimmter Oligonukleotidsequenzen.
Hier sollen dann bestimmte in der Flüssigkeit befindliche Teile, z. B. zu charakteri
sierende DNA-Stränge, mit dem funktionalisierten Bereich auf der Chipoberfläche
chemisch/biologisch reagieren, z. B. eine Bindung eingehen. Bei anderen Anwen
dungen wird an dem Analysepunkt z. B. eine optische Analyse der dort befindlichen
Flüssigkeitsmenge durchgeführt.
Bei bekannten Verfahren werden dazu mikrofluide Systeme mit geätzten Kanälen
eingesetzt, wie sie z. B. in Anne Y. Fu et al., Nature Biotechnology 17, Seite 1109 ff
(1999) oder in O. Müller, Laborwelt 1/2000, Seiten 36-38 beschrieben sind.
Zur Bewegung werden elektrokinetische Effekte oder mechanische Mikropumpen
beschrieben. Zur Realisierung des Flüssigkeitstransportes sind dazu am Einlaß der
Kanäle jedoch hohe Drücke und hohe Flußgeschwindigkeiten notwendig. Bei elekt
rokinetischen Verfahren wird die zu untersuchende Flüssigkeit hohen elektrischen
Feldern ausgesetzt.
Bei der "Lab-on-a-chip"-Technologie muß die Flüssigkeit mit den darin befindlichen
Substanzen zunächst an den Analysepunkt bzw. den Ort des funktionalisierten Be
reiches transportiert werden und dort ggf. die chemisch/biologische Reaktionswahr
scheinlichkeit so groß wie möglich gemacht werden.
Bei bekannten Verfahren wird die Flüssigkeit dazu auf ein Array funktionalisierter
Bereiche gebracht und gewartet, bis die Reaktion eingetreten ist, z. B. möglichst
viele Bindungen eingegangen worden sind. Dies kann entweder durch Diffusion
geschehen oder dadurch, daß ein Flüssigkeitsstrom über die funktionalisierten Be
reiche unter Einsatz von mikrofluidischen Techniken geleitet wird.
Gerade bei kleinen Flüssigkeitsvolumina tritt eine Durchmischung im wesentlichen
nur durch Diffusion getrieben auf. Bei typischen Array-Größen von einigen
Quadratzentimetern ist dies ein sehr langsamer Prozeß. Insofern bringt das
Überströmen der Festkörperoberfläche mit höherer Geschwindigkeit bereits eine
Verbesserung.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren und eine Vor
richtung anzugeben, mit denen eine Flüssigkeit und/oder darin enthaltene Teilchen
auf einem Festkörperchip genau lokalisiert und ggf. durchmischt werden kann. Die
Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens soll möglichst kostengünstig und
einfach herstellbar sein und die Lokalisierung bzw. Durchmischung auf einfache
und für das Material schonende Weise realisiert werden.
Diese Aufgabe wird mit einem Verfahren mit den Merkmalen des Anspruches 1
bzw. einer Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruches 8 gelöst. Die Unteran
sprüche sind auf vorteilhafte Ausführungen gerichtet.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden zumindest zwei Oberflächenwellen
mit im wesentlichen gleicher Wellenlänge auf der Festkörperoberfläche gegenein
ander geschickt, so daß sich eine stehende Welle bildet, um zumindest eine Flüs
sigkeitsmenge und/oder darin enthaltene Teilchen im Bereich eines oder mehrerer
Knoten dieser stehenden Welle zu konzentrieren.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist dazu auf der Oberfläche eines Festkör
persubstrates, vorzugsweise eines Chips, zumindest ein Paar von Oberflächen
wellenerzeugungseinrichtungen auf. Diese Oberflächenwellenerzeugungseinrich
tungen sind so ausgerichtet, daß sie akustische Oberflächenwellen erzeugen, die
zumindest zum Teil gegeneinander gerichtet sind. Die Oberflächenwellenerzeu
gungseinrichtungen sind dabei derart gewählt, daß dort, wo sich die Oberflächen
wellen der zwei Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen treffen, die Wellenlän
gen der beiden Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen gleich sind und so an
geordnet sind, daß sich bei ihrem Betrieb eine stehende Welle ausbildet.
Oberflächenwellen können entweder durch die mechanische Deformation der Fest
körperoberfläche oder durch die Kraftwirkung der sie z. B. in einem piezoelektri
schen Substrat begleitenden elektrischen Felder auf geladene oder polarisierbare
Materie einen Impuls auf eine Flüssigkeit auf der Oberfläche und/oder in der Flüs
sigkeit enthaltene Teilchen übertragen.
So kann eine Flüssigkeitsmenge und/oder darin enthaltene Teilchen, die sich im
Abstrahlungsbereich der Oberflächenwellenerzeugungseinrichtung befindet, be
wegt werden. Ist nur eine Oberflächenwelle vorhanden, die sich in einer Richtung
bewegt, bewegt sich die Flüssigkeitsmenge und/oder die darin enthaltenen Teil
chen mit dieser Oberflächenwelle. Zwischen zwei gegeneinander abstrahlenden
Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen mit in etwa gleicher Wellenlänge bildet
sich ein Stehwellenfeld aus. Derartige Stehwellen ergeben bekannterweise orts-
und zeitfeste Knoten entlang ihrer Ausbreitungsrichtung, die im Abstand der halben
Wellenlänge voneinander auftreten. An diesen Knoten werden sich sowohl masse-
als auch ladungsbehaftete Teilchen im Feld der Stehwelle bevorzugt aufhalten, da
hier im zeitlichen Mittel ein kräftefreier Raum und damit ein Potentialminimum vor
liegt. Das Potentialminimum ergibt sich dabei aus den Minima im mechanischen
und/oder elektrischen Potential. Alle relevanten Teilchen in der Flüssigkeit sind da
bei in der Regel zu träge, dem Feld der akustischen Oberflächenwelle instantan zu
folgen und verbleiben daher im Bereich der Knoten.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann so durchgeführt werden, daß eine Flüssig
keitsmenge insgesamt von der Oberflächenwelle bewegt bzw. in den Knoten der
Stehwelle lokalisiert wird. Ebenso kann eine Flüssigkeitsmenge sich in einem grö
ßeren Bereich über mehrere Knoten verteilen und hauptsächlich die darin enthalte
nen ggf. ladungsbehafteten Teilchen werden durch das mechanische und/oder
elektrische Potential beeinflußt. Bei geladenen bzw. polarisierbaren Teilchen in ei
ner ansonsten neutralen Flüssigkeit wirkt das elektrische Potential, das in einem
piezoelektrischen Kristall eine Oberflächenwelle begleitet, hauptsächlich auf diese
Teilchen.
Bei einer größenordnungsmäßigen Ausdehnung der Flüssigkeitsmenge kleiner als
die halbe Wellenlänge der Oberflächenschallwellen wird sich im allgemeinen die
gesamte Flüssigkeitsmenge im Stehwellenfeld bewegen. Bei größeren Flüssig
keitsmengen mit einer Ausdehnung größer als die halbe Wellenlänge bewegen sich
mehrheitlich nur die Teilchen innerhalb der Flüssigkeitsmenge.
Mit zwei Oberflächenwellen, die gegeneinander laufen, kann eine Beschränkung
der Bewegung in einer Raumrichtung erzeugt werden. Durch Einsatz mehrerer
Oberflächenwellenpaare dieser Art, die in verschiedene Richtungen laufen, kann
auch eine Beschränkung in mehreren Raumrichtungen erreicht werden. Dazu sind
z. B. mehrere Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen paarweise vorgesehen,
die um einen aktiven Bereich der Festkörperoberfläche angeordnet sind.
Eine Festkörperoberfläche kann auch eine größere Anzahl von Oberflächenwellen
erzeugungseinrichtungen umfassen, die für verschiedene Wellenlängen zuständig
sind. Je nach gewünschtem Knotenabstand werden die entsprechenden Paare zur
Erzeugung der Stehwelle eingesetzt. Auf diese Weise können Flüssigkeitsmengen
bzw. Teilchenanhäufungen in verschiedenen Abständen auf der Festkörperoberflä
che realisiert werden.
Die erhöhte Aufenthaltswahrscheinlichkeit am Ort der Knoten der Stehwelle bewirkt
eine akustisch getriebene Durchmischung der in den Knotenlinien der Stehwelle
gefangenen Flüssigkeit und der darin ggf. befindlichen Teilchen. Die Reaktionsge
schwindigkeit von verschiedenen Bestandteilen in der Flüssigkeit bzw. die Reakti
onsgeschwindigkeit mit entsprechend funktionalisierten Oberflächenbereichen wird
auf diese Weise gegenüber rein diffusiver Durchmischung ohne die erfindungsge
mäße lokale Anreicherung stark erhöht.
Akustische Oberflächenschallwellen lassen sich auf piezoelektrischen Substraten
oder Substraten mit piezoelektrischen Bereichen, z. B. piezoelektrischen Be
schichtungen, erzeugen. Dabei ist es ausreichend, wenn das Substrat bzw. die ent
sprechende Beschichtung nur in dem Bereich vorliegt, in dem sich die Oberflächenwellenerzeugungseinrichtung
befindet. Die Oberflächenschallwelle breitet sich
auch außerhalb des piezoelektrischen Bereiches aus.
Zur Erzeugung der Oberflächenschallwellen werden vorteilhaft an sich bekannte
Interdigitaltransducer eingesetzt. Ein solcher Interdigitaltransducer hat zwei Elekt
roden, die fingerartig ineinander greifen. Der Fingerabstand ist z. B. in der Größen
ordnung von Mikrometern. Durch Anlegen eines hochfrequenten Wechselfeldes,
z. B. in der Größenordnung von einigen MHz bis einigen 100 MHz wird in einem
piezoelektrischen Substrat bzw. in einem piezoelektrischen Bereich des Substrates
eine Oberflächenschallwelle angeregt. Die Kristalldeformation hat die räumliche
Periodizität des interdigitalen Wandlers und die zeitliche Periodizität der hochfre
quenten Wechselspannung. Sofern das angelegte hochfrequente Wechselspan
nungssignal mit der Oberflächenschallgeschwindigkeit des betreffenden Substrates
in Resonanz gebracht wird, wird sich die akustische Oberflächenschallwelle senk
recht zur Achse des Interdigitaltransducers ausbreiten. In Resonanz ist die Fre
quenz gleich dem Quotienten aus Oberflächenschallgeschwindigkeit und Fingerab
stand. Mit Hilfe eines solchen Interdigitaltransducers läßt sich also auf sehr einfa
che Weise eine sehr definierte Oberflächenschallwelle erzeugen. Selbstverständ
lich sind auch andere Interdigitaltransducergeometrien möglich, wie sie z. B. aus
der Oberflächenwellenfiltertechnologie bekannt sind. Die Herstellung des Interdigi
taltransducers ist mit bekannten lithographischen Verfahren und Beschichtungs
technologien kostengünstig und einfach. Interdigitaltransducer lassen sich z. B.
durch Einstrahlung eines elektromagnetischen Wechselfeldes in eine mit dem In
terdigitaltransducer verbundene Antenneneinrichtung auch drahtlos ansteuern.
Ebenso können die Interdigitaltransducer auch über Leiterbahnen auf der Chip
oberfläche kontaktiert werden.
Werden zwei Interdigitaltransducer mit im wesentlichen parallel ausgerichteten
Fingerelektroden auf einer Festkörperoberfläche angeordnet, so daß ihre Abstrahl
richtungen zumindest in einem Bereich gegeneinander gerichtet sind, so wird sich
zwischen ihnen eine Stehwelle mit den oben angegebenen Wirkungen ausbilden.
Die Lage der Knotenlinien kann man durch Änderung der relativen Phase zwischen
den gegeneinander laufenden Oberflächenschallwellen in für stehende Wellen be
kannter Weise sehr definiert und langsam verschieben. So lassen sich z. B. ver
schiedene Reaktionen und Analysen an verschiedenen Reaktions- bzw. Analyse
punkten nacheinander durchführen.
Die oben angegebene Resonanz zur Erzeugung von Oberflächenschallwellen hat
in bekannter Weise eine gewisse Breite im Frequenzraum. Innerhalb dieses Fre
quenzintervalles läßt sich durch leichte Verstimmung der Frequenzen z. B. der an
liegenden Wechselfelder eine Schwebung erzeugen, mit der die Knotenlinien ge
zielt über die Festkörperoberfläche verschoben werden können. Auf diese Weise
läßt sich ebenfalls der Bereich, in dem die Flüssigkeit bzw. die darin enthaltenen
Teilchen durch die Stehwelle konzentriert wird, über die Oberfläche verschieben.
Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. dem erfindungsgemäßen Verfahren
kann eine Flüssigkeit bzw. die Bewegung darin enthaltener Teilchen auf der Fest
körperoberfläche in eine oder mehrere Raumrichtungen in ihrer Bewegung einge
schränkt werden. Besonders vorteilhaft ist es, wenn zusätzlich zumindest in dem
Bereich zwischen den Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen ein Aufenthalts
bereich definiert ist, auf dem sich die Flüssigkeit bevorzugt aufhält.
Ein solcher Aufenthaltsbereich kann z. B. bei einer vorteilhaften Ausgestaltung da
durch gebildet sein, daß er andere Oberflächenbenetzungseigenschaften aufweist
als die umgebende Festkörperoberfläche. Die Benetzungseigenschaften werden
dabei so gewählt, daß sich die Flüssigkeit bevorzugt auf dem so definierten Aufent
haltsbereich aufhält. Die unterschiedlichen Benetzungseigenschaften lassen sich
z. B. durch eine entsprechende Beschichtung realisieren. Besonders vorteilhaft ist
dabei, daß trotz des eingegrenzten Aufenthaltsbereiches der Flüssigkeit, der durch
diese Modulation der Benetzungseigenschaften erreicht wird, keinerlei Gräben,
Ecken oder Kanten notwendig sind, an denen die Flüssigkeit hängen bleiben
könnte.
Die Modulation der Benetzungseigenschaften kann z. B. durch die Definition
hydrophiler bzw. hydrophober Bereiche erreicht werden. Bei der Manipulation von
wäßrigen Lösungen wird der bevorzugte Aufenthaltsbereich z. B. so gewählt, daß
er hydrophiler ist, als die umgebende Festkörperoberfläche. Dies kann entweder
durch eine hydrophile Beschichtung des bevorzugten Aufenthaltsbereiches oder
durch eine hydrophobe Umgebung erreicht werden. Eine hydrophobe Umgebung
kann z. B. bei einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung durch eine silani
sierte Oberfläche realisiert werden.
Je nach Anwendung kann die den Aufenthaltsbereich umgebende Festkörperober
fläche auch hydrophil, lipophob oder lipophil im Vergleich zur Oberfläche des Auf
enthaltsbereiches gewählt werden. Zur Manipulation von nicht-wäßrigen Lösungen
kann es z. B. vorteilhaft sein, wenn der bevorzugte Aufenthaltsbereich lipophil im
Vergleich zur Umgebung ist.
Die Definition des bevorzugten Aufenthaltsbereiches kann auch durch eine flache
Ätzung der Oberfläche erfolgen bzw. unterstützt werden, wobei die Ätztiefe klein
gegenüber den lateralen Ausmaßen des Aufenthaltsbereiches ist. Zusätzlich kann
z. B. im Fall einer wäßrigen Lösung die den bevorzugten Aufenthaltsbereich umge
bende Oberfläche hydrophob beschichtet sein und die Oberfläche im Bereich des
Aufenthaltsbereiches selbst einige Nanometer bis einige Mikrometer geätzt sein.
Auf diese Weise ist der Kontrast bezüglich des Benetzungswinkels erhöht. Den
noch ist die Oberfläche makroskopisch im wesentlichen planar. Eine derartig flache
Ätzung ist fertigungstechnisch sehr einfach und definiert herstellbar, ohne daß die
bekannten Probleme einer tiefen Ätzung eines schmalen Kanales auftreten würden.
Die Benetzungseigenschaften können weiterhin durch Mikrostrukturierung modu
liert werden, wie es beim sogenannten Lotuseffekt der Fall ist, der auf der unter
schiedlichen Rauhigkeit der Oberfläche beruht. Diese kann z. B. durch Mikrostruk
turierung der entsprechenden Oberflächenbereiche erhalten werden, z. B. durch
chemische Behandlung oder Ionenbestrahlung.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bzw. mit der erfindungsgemäßen Vorrich
tung kann eine Flüssigkeit und/oder darin enthaltene Teilchen in den Knotenlinien
der Stehwelle lokalisiert werden. Durch die Einwirkung der stehenden Oberflä
chenwelle wird zusätzlich auch eine Durchmischung erreicht. Eine Reaktion kann
dadurch gefördert werden. Bei einer besonders vorteilhaften Ausführung sind Be
reiche der Oberfläche funktionalisiert, so daß dort eine chemische oder biologische
Reaktion stattfinden kann.
Bei einer Weiterbildung befindet sich eine Vielzahl von Aktionsbereichen auf der
Festkörperoberfläche. Diese Aktionsbereiche haben in Richtung der gegeneinander
laufenden Oberflächenwellen einen Abstand zueinander, der ein Vielfaches der
halben Wellenlänge der Oberflächenwellen beträgt, die mit den Oberflächenwellen
erzeugungseinrichtungen erzeugt werden können.
Mit der stehenden Oberflächenwelle lassen sich Knoten dann direkt an diesen
Aktionsbereichen erzeugen.
Ein solches Verfahren bzw. eine solche Vorrichtung können vorteilhaft zur Analyse
z. B. von Makromolekülen eingesetzt werden. Auf den verschiedenen Aktionsberei
chen können verschiedene Arten erster Makromoleküle angeordnet werden. Flüs
sigkeit mit einer anderen Art von Makromolekülen wird auf die Oberfläche gebracht
und mit Hilfe der Stehwellen der Oberflächenwellen in die Aktionsbereiche ge
bracht. Dieser Vorgang ist sehr schnell durchführbar und nicht durch die Diffusion in
der Geschwindigkeit begrenzt. Wird die Flüssigkeit nach der Reaktionszeit wieder
entfernt, bleiben Makromoleküle aus der Flüssigkeit nur dort zurück, wo die ersten
Makromoleküle mit den Makromolekülen in der Flüssigkeit eine Reaktion eingegan
gen sind. Auf diese Weise läßt sich feststellen, mit welchen der ersten Makromole
küle die zweiten Makromoleküle eine Bindung eingegangen sind. Dies kann z. B.
durch eine optische Analyse erfolgen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet
sich auch besonders zum DNA-Screening (Desoxyribonukleinsäure-Screening).
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bzw. der erfindungsgemäßen Vorrichtung
kann auch die Bindungsstärke von in den Aktionsbereichen gebundenem Material
untersucht werden. Mit Hilfe des mechanischen Potentiales und/oder des elektri
schen Potentiales, das die mechanische Deformation einer Oberflächenschallwelle
in einem piezoelektrischen Substratmaterial begleitet, wird eine mechanische bzw.
elektrische Kraft auf gebundene Makromoleküle ausgeübt. Durch Veränderung der
Amplitude der Oberflächenschallwelle läßt sich feststellen, bei welcher äußeren
Kraft die Bindung aufbricht. Bei einer entsprechenden Analyse kann die Amplitude
der Oberflächenschallwellen erhöht werden und gleichzeitig, z. B. durch eine Fluo
reszenzmessung in bekannter Weise die Anwesenheit von Makromolekülen an ei
nem bestimmten Ort des Chips untersucht werden. Übersteigt die Amplitude einen
Grenzwert, bricht die Bindung auseinander und das entsprechende Meßsignal än
dert sich.
Die Untersuchung der Flüssigkeit bzw. darin enthaltener Teilchen oder Makromole
küle kann bei den erfindungsgemäßen Verfahren ohne weitere Berührung der Flüs
sigkeit mit Ausnahme der Oberfläche erfolgen und ist so sehr schonend. Es müs
sen z. B. keine Elektroden in die Flüssigkeit eingebracht werden. Ebenso entfallen
Gegenelektroden, die z. B. zum Anlegen eines elektrostatischen Potentiales an die
Flüssigkeit ansonsten notwendig wären. Insofern ist die Herstellung einer erfin
dungsgemäßen Vorrichtung einfach und kostengünstig.
Bei einer Weiterbildung der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. des erfindungs
gemäßen Verfahrens ist im Bereich der Aktionsbereiche eine Heizeinrichtung vor
gesehen, die eine zusätzliche Erhitzung der auf den Aktionsbereichen befindlichen
Flüssigkeit erlaubt, um z. B. die Reaktionsgeschwindigkeit weiter zu erhöhen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich die Flüssigkeit und/oder die darin
enthaltenen Teilchen auch zwischen verschiedenen Aktionsbereichen hin und her
bewegen, indem die Knoten der sich ausbildenden Stehwelle in der zuvor be
schriebenen Weise verschoben werden. Es können also z. B. Aktionsbereiche auf
verschiedene Weise funktionalisiert werden oder für verschiedene Analysen vorbereitet
sein. Eine Flüssigkeitsmenge bzw. Teilchen in einer Flüssigkeitsmenge kön
nen von einem Analysepunkt zum anderen bewegt werden, um so nacheinander
verschiedene Analysen durchführen zu können.
Sowohl bei einer Ausgestaltung mit einem Aufenthaltsbereich als auch bei einer
Ausgestaltung mit einem Aktionsbereich oder einer Kombination davon lassen sich
die entsprechenden Bereiche auf einfache und kostengünstige Weise mit bekann
ten lithographischen Verfahren und Beschichtungstechnologien erzeugen.
Die gesamte Vorrichtung kann einfach oder mehrfach auf eine Chipoberfläche auf
gebracht werden. Sie kann Bestandteil einer Anordnung von verschiedenen Analy
se- und Synthesevorrichtungen sein, die auf derselben Chipoberfläche angeordnet
sind. Auf diese Weise läßt sich ein "lab-on-a-chip" realisieren.
Die Flüssigkeit kann z. B. mit Pipettiergeräten zwischen die Oberflächenwellener
zeugungseinrichtungen gebracht werden. Ebenso kann auch eine Oberflächenwelle
eingesetzt werden, um durch Impulsübertrag die Flüssigkeit in den Bereich zwi
schen den beiden erfindungsgemäßen Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen
zu bringen. Um diesen Vorgang sicher zu gestalten, kann eine "Zuleitung" vorgese
hen sein, die in ähnlicher Weise wie der Aufenthaltsbereich der oben geschilderten
bevorzugten Ausführungsform andere Benetzungseigenschaften aufweist als die
umgebende Festkörperoberfläche. Mit Hilfe einer Oberflächenwelle kann dann die
Flüssigkeit entlang dieser Zuleitung in den Bereich zwischen den erfindungsgemä
ßen Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen gebracht werden.
Die Erfindung ist nicht auf einzelne freie Festkörperoberflächen beschränkt. Ebenso
kann die Erfindung in Anordnungen realisiert werden, bei denen sich zwei Festkör
peroberflächen gegenüberstehen, zwischen denen sich eine Flüssigkeitsmenge
befindet. Bei einer solchen Ausgestaltung können sich die Oberflächenwellener
zeugungseinrichtungen auf einer der beiden Oberflächen befinden. Auf der anderen
Oberfläche kann z. B. der bevorzugte Aufenthaltsbereich angeordnet sein. Mit einer
solchen Anordnung sind ebenso die erfindungsgemäßen vorteilhaften Effekte zu
erreichen, wenn die kleine Flüssigkeitsmenge sich mit beiden Oberflächen in Be
rührung befindet. Bei einer solchen Anordnung können die Präparationsschritte zur
Herstellung der Oberflächenwellenerzeugungseinrichtung und/oder des bevorzug
ten Aufenthaltsbereiches unabhängig voneinander durchgeführt werden, bevor die
Oberflächen gegenüber voneinander angeordnet werden.
Der notwendige Abstand der Oberflächen bestimmt sich aus der Flüssigkeitsmenge
und kann z. B. vergleichbar zu der lateralen Ausdehnung eines Aufenthaltsberei
ches sein.
Die Erfindung wird nun anhand der anliegenden Figuren und der darin gezeigten
Ausgestaltungen im Detail näher erläutert. Die Figuren sind schematischer Natur
und nicht notwendigerweise maßstabsgetreu. Dabei zeigt
Fig. 1 eine erfindungsgemäße Vorrichtung in Draufsicht zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens,
Fig. 2 ein erläuterndes Diagramm zur Stehwellenerzeugung, und
Fig. 3 einen Ausschnitt der erfindungsgemäßen Vorrichtung in Draufsicht wäh
rend der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
In Fig. 1 bezeichnet 17 einen bevorzugten Aufenthaltsbereich. Dieser Aufenthalts
bereich hat andere Benetzungseigenschaften als die umgebende Festkörperober
fläche. Die Festkörperoberfläche ist z. B. die Oberfläche eines piezoelektrischen
Kristalles, z. B. Lithiumniobat, alternativ kann es sich um einen Festkörper handeln,
auf dem eine piezoelektrische Beschichtung, z. B. Zinkoxid, aufgebracht ist.
Die Festkörperoberfläche ist in der Umgebung des bevorzugten Aufenthaltsberei
ches 17 silanisiert und damit hydrophob. Eine wässrige Flüssigkeit wird sich bevor
zugt dementsprechend auf dem im Vergleich dazu hydrophilen Bereich 17 aufhal
ten.
21 bezeichnet einen Bereich, dessen Benetzungseigenschaften denen des Aufent
haltsbereiches 17 gleichen. 21 stellt dabei schematisch eine "Zuleitung" dar, über
die die Flüssigkeit in den Aufenthaltsbereich 17 gebracht werden kann. 22 bezeich
net analog einen Abfluß.
Auf dem Aufenthaltsbereich 17 befinden sich Aktionsbereiche 19 in ggf. großer
Zahl. Diese Aktionsbereiche 19 sind chemisch bzw. physikalisch funktionalisiert, so
daß dort eine Reaktion mit einer Flüssigkeit bzw. den darin enthaltenen Materialien
bevorzugt stattfinden kann.
1 bzw. 3 bezeichnen Interdigitaltransducer mit ineinander greifenden Fingerelektro
den 5 bzw. 7, die über Zuleitungselektroden 9, 11 bzw. 13, 15 mit einem elektri
schen Wechselfeld gespeist werden können. Der Abstand der Fingerelektroden
beträgt d. Der Abstand der Interdigitaltransducer ist in der Figur mit D bezeichnet.
Bei Anlegen eines elektrischen Wechselfeldes an die Interdigitaltransducer 1 bzw. 3
wird senkrecht zu den Fingerelektroden eine Oberflächenschallwelle erzeugt. U. a.
entstehen also Ausbreitungsvektoren in Richtung 2 bzw. 4.
Der Abstand der Aktionsbereiche 19 ist ein ganzzahliges Vielfaches der halben
Wellenlänge der mit den Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen 1 bzw. 3 er
zeugbaren Oberflächenwellen. Der Abstand der Aktionsbereiche 19 ist also kom
mensurabel mit der Wellenlänge. Insofern sind auch die Interdigitaltransducer im
Vergleich zum zentralen Teil der Figur nicht maßstabsgetreu dargestellt.
In Fig. 2 ist ein Diagramm gezeigt, in dem die Amplitude der Oberflächenwellen
gegen den Ort X zwischen den Interdigitaltransducern aufgetragen ist. 23 bzw. 25
bezeichnen dabei beispielhaft den Amplitudenverlauf der Oberflächenschallwelle,
die von den Interdigitaltransducern 1 bzw. 3 erzeugt werden. Die Interdigitaltrans
ducer haben gleichen Fingerabstand und erzeugen damit Oberflächenwellen glei
cher Wellenlänge λ. Es entsteht bei gegeneinander laufenden Oberflächenwellen
eine stehende Welle mit einem Knotenabstand von λ/2. Die Knotenbereiche sind in
Fig. 2 mit 27 bezeichnet.
Fig. 2 zeigt dabei die mechanischen Auslenkungen der Oberfläche bzw. das re
sultierende elektrische Potential, falls das Substrat in dem gezeigten Bereich pie
zoelektrisch ist. Masse- bzw. ladungsbehaftete Teilchen werden sich in den Kno
tenbereichen der Stehwelle bevorzugt aufhalten, da hier im zeitlichen Mittel ein
kräftefreier Raum und damit ein Potentialminimum vorliegt.
Wird die Stehwelle so eingestellt, daß sich die Knotenlinien im Bereich der Aktions
bereiche 19 befinden, entsteht ein Zustand, wie er in Fig. 3 angedeutet ist. Die
Flüssigkeit und/oder die darin enthaltenen Teilchen 29 werden sich bevorzugt in
den Aktionsbereichen 19 aufhalten.
Die erhöhte Aufenthaltswahrscheinlichkeit am Ort der Aktionsbereiche 19 führt zu
einer lokal angereicherten Lösung. Durch die mechanische Deformation werden die
in der Flüssigkeit befindlichen Teilchen in die Knotenlinienbereiche der Stehwelle
getrieben. Bei geladenen Teilchen in einer Flüssigkeit wirkt das elektrische Feld,
das in einem piezoelektrischen Substrat durch die Oberflächenwellenerzeugung
generiert wird, zusätzlich dahingehend, daß die geladenen Teilchen innerhalb der
Flüssigkeit zu den Knotenlinien getrieben werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung
wie folgt durchgeführt werden.
Die Aktionsbereiche 19 werden chemisch bzw. physikalisch funktionalisiert. Dazu
können z. B. entsprechende Makromoleküle, z. B. DNA-Stränge (Desoxyribonuk
leinsäurestränge) unterschiedlicher Art, an unterschiedlichen Aktionsbereichen 19
aufgebracht werden.
Über die "Zuleitung" 21 wird eine Flüssigkeit mit darin enthaltenen Teilchen, z. B.
anderen Makromolekülen oder Sequenzen, zum Aufenthaltsbereich 17 gebracht.
Dazu wird in hier nicht näher interessierender Weise die Flüssigkeit mit Hilfe des
Impulsübertrages einer Oberflächenwelle entlang der Zuleitung 21 z. B. aus einem
Reservoir in Richtung des Aufenthaltsbereiches 17 getrieben. Ein solches Reser
voir kann z. B. ebenfalls ein durch Modulation der Benetzungseigenschaften er
zeugter Oberflächenbereich sein.
Befindet sich die Flüssigkeit mit den darin enthaltenen Teilchen auf dem Aufent
haltsbereich 17, wird ein elektrisches Wechselfeld an die beiden Interdigitaltransdu
cer 1 bzw. 3 angelegt. Die Frequenz ist dabei etwa in der Größenordnung von ei
nem bis einigen 100 MHz. Die dadurch entstehenden Oberflächenwellen laufen in
Richtung 2 bzw. 4 gegeneinander und erzeugen ein Stehwellenfeld. Durch Einstel
lung der relativen Phase zwischen den gegeneinander laufenden Oberflächenwel
len, was durch Einstellen der Phasenlage der angelegten Wechselfelder zueinan
der erreicht werden kann, lassen sich die Knoten der Stehwelle derart verschieben,
daß sie mit den Aktionsbereichen 19 zur Deckung kommen. Die in der Flüssigkeit
enthaltenen Teilchen werden in beschriebener Weise dann in den Knotenlinien des
Stehwellenfeldes bzw. den Aktionsbereichen 19 angereichert. Die Teilchen gelan
gen also sehr schnell zu den Aktionsbereichen 19, ohne daß die Geschwindigkeit
durch die Diffusion begrenzt wäre. An den Aktionsbereichen 19 wird durch die Ein
wirkung der Oberflächenwelle zusätzlich ein Durchmischungseffekt erzielt. Insge
samt läßt sich also die Reaktions- bzw. Experimentzeit stark verringern.
Bei anderen Ausführungsformen sind die Aktionsbereiche dadurch definiert, daß
dort z. B. eine optische Analyse der Flüssigkeit bzw. der darin enthaltenen Teilchen
durchgeführt werden kann.
Durch Variation der relativen Phasenlage der beiden akustischen Oberflächen
schallwellen oder durch leichte Veränderung deren Frequenz ist es darüber hinaus
möglich, die Position der Knotenlinien relativ zur Chipoberfläche gezielt zu verän
dern und damit die Streifen akkumulierter Teilchen in den Knotenlinien von einem
funktionalisierten Bereich 19 in den nächsten zu schieben. Ein Abschalten einer
oder beider Oberflächenschallwellen führt wieder zu einer Durchmischung der Teilchen
über dem gesamten Aufenthaltsbereich 17, so daß man die Beladung der
funktionalisierten Bereiche 19 auch zyklisch wiederholen kann.
Bei einer abweichenden, in den Figuren nicht gezeigten Ausführungsform werden
mehrere sogenannte "getaperte" Interdigitaltransducer eingesetzt, deren Fingerab
stand nicht konstant ist. Die Resonanzbedingung wird bei vorgegebener Frequenz
dann nur in einem kleinen Bereich der ineinandergreifenden Finger erfüllt. Dadurch
wird die Breite des Schallpfades der Oberflächenwelle begrenzt, und es ist auch
eine Ansteuerung eines Bereiches der Festkörperoberfläche kleiner Breite möglich.
Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. dem erfindungsgemäßen Verfahren
ist es also möglich, die Reaktionszeiten und Analysezeiten signifikant zu verkürzen,
da keine Beschränkung mehr auf diffusionsbestimmte Geschwindigkeiten vorliegt.
Zusätzlich wird die Reaktion durch die Einwirkung der stehenden Oberflächen
schallwelle gefördert. Die zu untersuchende Materie läßt sich gezielt durch Einstel
len der Phasenlage auf der Oberfläche verschieben. Bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren werden keine hohen elektrischen Felder, wie z. B. bei elektrokinetischen
bzw. elektroosmotischen Verfahren benötigt. Die Oberfläche des Festkörpers ist im
wesentlichen planar und stellt dementsprechend keine Hindernisse in Form von
Gräben oder Barrieren dar. Die Einwirkung der Oberflächenschallwellen führt inhä
rent zudem noch zu einer Reinigung der Oberflächen.
Claims (20)
1. Verfahren zur Manipulation kleiner Flüssigkeitsmengen und/oder Teilchen in
nerhalb einer kleinen Flüssigkeitsmenge auf einer Festkörperoberfläche, vor
zugsweise eines Chips, bei dem zumindest zwei Oberflächenwellen im we
sentlichen gleicher Wellenlänge (λ) zur Ausbildung einer stehenden Welle ge
geneinander geschickt werden, um zumindest eine Flüssigkeitsmenge
und/oder darin enthaltene Teilchen im Bereich eines oder mehrerer Knoten
(27) der stehenden Welle zu konzentrieren.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Phasen und/oder die Frequenz der
gegeneinander laufenden Oberflächenwellen zur Veränderung der Lage der
Knoten (27) gegeneinander verstellt werden, um die Flüssigkeitsmenge
und/oder darin enthaltene Teilchen zu verschieben.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem zur Erzeugung der
Oberflächenwellen Interdigitaltransducer (1, 3) eingesetzt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die Flüssigkeit in einen
Oberflächenbereich (17) zwischen Erzeugungseinrichtungen (1, 3) für die
Oberflächenwellen gebracht wird, der andere Benetzungseigenschaften auf
weist als die ihn umgebende Oberfläche, wobei die Benetzungseigenschaften
dieses Oberflächenbereiches (17) derart gewählt sind, daß sich die Flüssigkeit
bevorzugt darauf aufhält.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die Phasenlage der
gegeneinander laufenden Oberflächenwellen derart eingestellt wird, daß sich
zumindest eine der Knotenlinien einer durch die Oberflächenwellen erzeugten
Stehwelle im Bereich von chemisch, physikalisch und/oder biologisch funktio
nalisierten Oberflächenbereichen (19) befindet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Phasenlage der
gegeneinander laufenden Oberflächenwellen derart eingestellt wird, daß sich
zumindest eine der Knotenlinien einer durch die Oberflächenwellen erzeugten
Stehwelle im Wirkungsbereich einer Heizeinrichtung befindet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bzw. 6, bei dem funktionalisierte Be
reiche (19) bzw. Wirkungsbereiche von Heizeinrichtungen in einem Abstand
voneinander vorgesehen sind, der einem ganzzahligen Vielfachen der halben
Wellenlänge (λ) der verwendeten Oberflächenwellen entspricht.
8. Vorrichtung zur Manipulation kleiner Flüssigkeitsmengen und/oder darin ent
haltenen Teilchen zur Durchführung eines Verfahrens nach Anspruch 1 mit
- - einem Festkörpersubstrat, vorzugsweise einem Chip, mit einer Oberfläche, und
- - zumindest einem Paar von Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen (1, 3) auf der Oberfläche, die im wesentlichen gegeneinander gerichtete Abstrahlrichtungen (2, 4) aufweisen und zumindest in einem Bereich der Oberfläche Oberflächenwellen mit im wesentlichen gleicher Wellenlänge (λ) erzeugen können, wobei die Oberflächenwellenerzeugungseinrichtun gen (1, 3) derart angeordnet sind, daß sich bei ihrem gleichzeitigen Betrieb stehende Oberflächenwellen ausbilden.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, die zur Oberflächenwellenerzeugung ein piezo
elektrisches Festkörpersubstrat bzw. ein Substrat mit mindestens einem pie
zoelektrischen Bereich umfaßt.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, bei der das Paar von Ober
flächenwellenerzeugungseinrichtungen Interdigitaltransducer (1, 3) umfaßt,
wobei die Fingerabstände (d) der Interdigitaltransducer (1, 3) zumindest im
gegenüberliegenden Bereich gleich sind.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, mit Interdigitaltransducern, die jeweils einen
nicht-konstanten Fingerabstand aufweisen.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 oder 11 mit einer Einrichtung zum
Anlegen von elektrischen Wechselfeldern an die Elektroden (9, 11; 13, 15) der
Interdigitaltransducer (1, 3), wobei die Phasen des an die Interdigitaltransdu
cer jeweils angelegten Feldes relativ zueinander einstellbar sind.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 12 mit einem Aufenthaltsbereich
(17) für die Flüssigkeitsmenge, der zumindest teilweise zwischen den Ober
flächenwellenerzeugungseinrichtungen (1, 3) angeordnet ist.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, bei der der Aufenthaltsbereich (17) und die ihn
umgebende Festkörperoberfläche derart unterschiedliche Benetzungseigen
schaften aufweisen, daß sich die Flüssigkeit bevorzugt auf dem Aufenthalts
bereich (17) aufhält.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, bei der die Umgebung des Aufenthaltsberei
ches (17) zur Erzeugung einer hydrophoben Oberfläche silanisiert ist.
16. Vorrichtung nach Anspruch 13, bei der der Aufenthaltsbereich (17) durch Mik
rostrukturierung der Oberfläche entstanden ist.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 16 mit zumindest einem Aktions
bereich (19) zwischen den Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen (1, 3),
zur Durchführung eines chemischen, biologischen und/oder physikalischen
Prozesses.
18. Vorrichtung nach Anspruch 17 mit einer Vielzahl von Aktionsbereichen (19),
die sich mit einem Abstand untereinander zwischen den Oberflächenwellener
zeugungseinrichtungen (1, 3) befinden, der einem ganzzahligen Vielfachen
der halben Wellenlänge (λ) der Oberflächenwellen entspricht, die mit den
Oberflächenwellenerzeugungseinrichtungen (1, 3) erzeugbar sind.
19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 oder 18, bei der zumindest ein Ak
tionsbereich (19) eine Heizeinrichtung umfaßt.
20. Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 19 zur Analyse bzw. Synthese
von biologischem Material, das in einer Flüssigkeit enthalten ist.
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DE2001117771 DE10117771A1 (de) | 2001-04-09 | 2001-04-09 | Verfahren und Vorrichtung zur Manipulation kleiner Flüssigkeitsmengen und/oder darin enthaltener Teilchen |
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