DE10113506B4

DE10113506B4 - Process for the preparation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p-methoxycinnamaldehyde or 3,4-dimethoxycinnamaldehyde

Info

Publication number: DE10113506B4
Application number: DE10113506A
Authority: DE
Inventors: Arun Kumar Palampur Sinha; Bhupendra Prasad Palampur Joshi; Ruchi Palampur Dogra
Original assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 2001-03-20
Filing date: 2001-03-20
Publication date: 2010-09-16
Anticipated expiration: 2021-03-21
Also published as: DE10113506A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd, p-Methoxycinnamaldehyd oder 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd,
wobei das genannte Verfahren umfasst
die Oxidation der substituierten Phenylpropan-Derivate in Gegenwart von trockenem Dioxan als Lösungsmittel und Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure als Katalysator unter Verwendung von 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) als Oxidationsmittel in einem Molverhältnis zu den Phenylpropan-Derivaten von 1:1,5 bis 1:5 bei einer Temperatur zwischen 30 und 140°C für einen Zeitraum von 4 bis 16 h,
Filtrieren der Mischung,
die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und
das Isolieren des Produkts auf konventionelle Weise, wobei man eine Ausbeute an trans-Cinnamaldehyd erhält, die zwischen 68 und 82% liegt.Process for the preparation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p-methoxycinnamaldehyde or 3,4-dimethoxycinnamaldehyde,
wherein said method comprises
the oxidation of the substituted phenylpropane derivatives in the presence of dry dioxane as solvent and acetic acid, propionic acid or butyric acid as catalyst using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) as oxidizing agent in a molar ratio to the phenylpropane derivatives of 1: 1.5 to 1: 5 at a temperature between 30 and 140 ° C for a period of 4 to 16 h,
Filtering the mixture,
the removal of the solvent under reduced pressure and
isolating the product in a conventional manner to give a yield of trans-cinnamaldehyde which is between 68 and 82%.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trimethoxy-cinnamaldehyd, p-Methoxycinnamaldehyd und 3,4-Dimethoxy-cinnamaldehyd.The The present invention relates to a method of manufacture 2,4,5-trimethoxy-cinnamaldehyde, p-methoxycinnamaldehyde and 3,4-dimethoxy-cinnamaldehyde.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Cinnamaldehyd und seine substituierten Derivate (z. B. p-Methoxycinnamaldehyd, 3,4-Methylendioxycinnamaldehyd, Coniferylaldehyd und dgl.) weisen einen aromatischen Ring auf, der eine oder mehr Hydroxy- oder Dioxymethylen- oder Alkoxygruppen oder dgl. trägt, die an den α,β-ungesättigten Aldehyd (d. h. CH=CH-CHO) gebunden sind, der in signifikantem Umfang zum Geschmack und Aroma vieler Lebensmittel und Getränke beiträgt (J. B. Harborne und H. Baxter in ”Phytochemical Dictionary, A Handbook of Bioactive Compounds from Plants”, Taylor & Francis Ltd., London WC1N 2ET, 472–488 (1993)). Außerdem dienen Cinnamaldehyd-Derivate als Ausgangsmaterial für die Herstellung einer Reihe von anderen wohlriechenden Aromaten. Darüber hinaus führt die selektive Reduktion der Aldehydgruppe zu Cinnamylalkohol, der einen angenehmen und lang anhaltenden würzigen (pikanten) Geruch aufweist, und die vollständige Reduktion der Seitenkette führt zu Phenylpropylalkohol und dessen Oxidation ergibt die Hydrozimtsäure (A. J. Muller, J. S. Bowerts Jr., J. R. Eubanks, C. C. Geiger und J. G. Santobianco, US-Patent Nr. 5 939 581 )), die zusammen mit ihrem Ester für die Parfüm-Komposition verwendet wird. Cinnamaldehyd und seine Derivate sind, wie gefunden wurde, nicht nur hoch wirksam zur Verhinderung der Bräunung der Haut, die durch Bestrahlen mit ultravioletten Strahlen der Sonne hervorgerufen wird (K. Tomoshi und F. Makoto, japanisches Patent Nr. 58/055 414 A2 )), sondern haben sich auch als ausgezeichnet erwiesen zur Verhinderung des Haarausfalls sowie auch zur Förderung des Haarwuchses (T. Watanabe, T. Komeno und M. Hatanaka, japanisches Patent Nr. 63/12 916 A2 )). Außerdem bekämft Cinnamaldehyd in Kombination mit dem Düngemittel schädliche Mikroorganismen, die im Erdboden vorhanden sind, ohne einen nachteiligen Einfluss auf die das Düngemittel zersetzenden Mikroorganismen auszuüben (K. Saotome, japanisches Patent Nr. 58/201 703 A2 ). Außerdem sind Cinnamaldehyd-Derivate nützlich als Zwischenprodukte für die Synthese verschiedener Arzneimittel, beispielsweise von antiviralen Pharmazeutika, insbesondere HIV-Protease-Inhibitoren (A. M. C. F. Castelijns, J. M. Hogeweg und S. P. J. M. van Nispen, US-Patent Nr. 5 811 588 ) und sie werden auch in Kosmetika, Farbstoffen, landwirtschaftlichen Chemikalien, Alkaloiden (V. S. Parmar, S. C. Jain, K. S. Bisht, R. Jain, P. Taneja, A Jha, O. D. Tyagi, A. K. Prasad, J. Wengel, C. E. Olson und P. M. Boll in ”Phytochemistry”, 46(4): 597–673 (1997)), Parfüms und dgl. verwendet.Cinnamaldehyde and its substituted derivatives (e.g., p-methoxycinnamaldehyde, 3,4-methylenedioxycinnamaldehyde, coniferylaldehyde and the like) have an aromatic ring bearing one or more hydroxy or dioxymethylene or alkoxy groups or the like attached to the α, β-unsaturated aldehyde (ie CH = CH-CHO), which contributes significantly to the flavor and flavor of many foods and beverages (JB Harborne and H. Baxter in "Phytochemical Dictionary, A Handbook of Bioactive Compounds from Plants"). Taylor & Francis Ltd, London WC1N 2ET, 472-488 (1993)). In addition, cinnamaldehyde derivatives serve as starting material for the preparation of a number of other fragrant aromatics. In addition, selective reduction of the aldehyde group leads to cinnamyl alcohol, which has a pleasant and long-lasting spicy (piquant) odor, and complete reduction of the side chain results in phenylpropyl alcohol and its oxidation gives the hydrocinnamic acid (AJ Muller, JS Bowerts Jr., JR Eubanks , CC Geiger and JG Santobianco, U.S. Patent No. 5,939,581 )), which is used together with its ester for the perfume composition. Cinnamaldehyde and its derivatives have been found to be not only highly effective in preventing the tanning of the skin caused by irradiation with ultraviolet rays of the sun (K. Tomoshi and F. Makoto, Japanese Patent No. 58 / 055,414 A2 )), but have also proved to be excellent for the prevention of hair loss as well as for the promotion of hair growth (T. Watanabe, T. Komeno and M. Hatanaka, Japanese Patent No. 63/12916 A2 )). In addition, cinnamaldehyde in combination with the fertilizer combats harmful microorganisms present in the soil without adversely affecting the microorganisms which decompose the fertilizer (K. Saotome, Japanese Patent No. 58/201703 A2 ). In addition, cinnamaldehyde derivatives are useful as intermediates for the synthesis of various drugs, such as antiviral pharmaceuticals, particularly HIV protease inhibitors (AMCF Castelijns, JM Hogeweg and SPJM van Nispen, U.S. Patent No. 5,811,588 and they are also used in cosmetics, dyes, agricultural chemicals, alkaloids (VS Parmar, SC Jain, KS Bisht, R. Jain, P. Taneja, A Jha, OD Tyagi, AK Prasad, J. Wengel, CE Olson and PM Boll in "Phytochemistry", 46 (4): 597-673 (1997)), perfumes and the like.

Cinnamaldehyd (Zimtaldehyd) wurde erstmals im Jahre 1833 während einer Wasserdampf-Destillation der Rinde des Ceylon-Zimtbaums (Cinnamomum zeylanicum, Familie: Lauraceae), die immer noch eine der Hauptquellen für Cinnamaldehyd ist, identifiziert. Er kommt auch in Dutzenden von Blüten und essentiellen Ölen vor, z. B. in Hyacinthus spp., Narcissus spp., Lavandula spp., Pogostemon cabline und Commiphora spp. und anderen. Substituierter Cinnamaldehyd (Coniferylaldehyd oder Coniferaldehyd oder Ferulaaldehyd oder Ferulaldehyd) kommen jedoch in einer Reihe von anderen Pflanzen vor, beispielsweise in Quercus spp., Acer saccharinum, der einen phenolisch-würzigen, süßen balsamischen Geruch verleiht und in großem Umfang in Aroma-Kompositionen verwendet wird. Entsprechend kommt Sinapaldehyd (3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-cinnamaldehyd) in Juglans nigra, Senra incana vor und p-Methoxy-cinnamaldehyd kommt in Acorus gramineu und dgl. vor. Die meisten substituierten Cinnamaldehyde haben eine gelbe Farbe; deshalb wird die Verwendbarkeit von Cinnamaldehyd weiter erhöht durch die Möglichkeiten ihrer Verwendung auf dem Gebiet der natürlichen Farbstoffe. Der begrenzte Prozentsatz, in dem die substituierten Cinnamaldehyde in dem Pflanzenreich vor liegen, reicht jedoch nicht aus, um die Weltnachfrage zu befriedigen. Infolgedessen wird die Hauptmenge der Cinnamaldehyde synthetisch hergestellt.cinnamaldehyde (Cinnamon aldehyde) was first introduced in 1833 during a steam distillation the bark of the Ceylon cinnamon tree (Cinnamomum zeylanicum, family: Lauraceae), which is still one of the major sources of cinnamaldehyde is identified. He also comes in dozens of flowers and essential oils before, z. In Hyacinthus spp., Narcissus spp., Lavandula spp., Pogostemon cabline and Commiphora spp. and others. Substituted cinnamaldehyde (coniferyl aldehyde or Coniferaldehyd or Ferulaaldehyd or Ferulaldehyd) come However, in a number of other plants, for example in Quercus spp., Acer saccharinum, which has a phenolic-spicy, sweet balsamic Gives off smell and in big Scope in aroma compositions is used. Accordingly, sinapaldehyde (3,5-dimethoxy-4-hydroxy-cinnamaldehyde) in Juglans nigra, Senra incana comes before and p-methoxy-cinnamaldehyde comes in Acorus gramineu and the like. Most substituted cinnamaldehydes have a yellow color; therefore, the usability of cinnamaldehyde becomes further increased by the possibilities their use in the field of natural dyes. The limited Percentage in which the substituted cinnamaldehydes in the plant kingdom are not enough to meet world demand. As a result, the majority of cinnamaldehydes become synthetic produced.

Es wurde bereits eine Reihe von Verfahren vorgeschlagen zur Herstellung von Cinnamaldehyd und seinen Derivaten (z. B. p-Methoxycinnamaldehyd, Dimethoxycinnamaldehyd, Sinapaldehyd, Trimethoxycinnamaldehyd und Methylendioxycinnamaldehyd und dgl.). Größtenteils umfassen diese Verfahren die Umsetzung von substituiertem Benzaldehyd (z. B. p-Methoxybenzaldehyd und dgl.) mit Acetaldehyd in Gegenwart einer Säure oder besser mit einem Alkali. Cinnamaldehyd kann auch hergestellt werden durch Hydrolyse von Cinnamylidenchlorid. Gute Ausbeuten wurden erhalten durch die Rosenmund-Reduktion von Zimtsäurechlorid mit einem Palladium-Katalysator (J. March in ”Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure”, Wiley Esstern Ltd., New Delhi, 396–397 (1987)). Die katalytische Hydrierung von Zimtalkohol bei hoher Temperatur unter vermindertem Druck hat zu guten Ausbeuten an Cinnamaldehyd geführt. Die Trocken-Destillation der Calciumsalze von Zimtsäure und Ameisensäure ergibt ebenfalls den Aldehyd. Die Isomerisierung von Phenylethinylcarbinol in Gegenwart von Säure ergibt den Aldehyd in guten Ausbeuten. Ein praktikables Verfahren zur Herstellung eines Bereiches von α,β-ungesättigten Aldehyden besteht darin, ein Olefin mit Kohlenstoffmonoxid unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators zu behandeln (H. C. Brown und A. Tsukamoto, ”J. Am. Chem. Soc.”, 86: 1089 (1964) und P. Z. Bedoukian in ”Perfumery and Flavoring Synthetics”, Allured Publishing Corporation, Wheaton, IL, USA, 98–105 (1986)). Obgleich sich diese Verfahren als nützlich erwiesen haben, leiden sie unter einem oder mehreren Verfahrensmängeln. So muss beispielsweise in einigen Fällen bei Verfahren dieses Typs auf Temperaturen unterhalb Umgebungstemperaturen zurückgegriffen werden, was natürlich eine beträchtliche Verfahrens-Kontrolle bedingt und in einigen Fällen tritt die Reaktion nur bei verhältnismäßig hohen Drucken auf und führt zu Reaktionsgemischen.A number of methods have been proposed for preparing cinnamaldehyde and its derivatives (eg, p-methoxycinnamaldehyde, dimethoxycinnamaldehyde, sinapaldehyde, trimethoxycinnamaldehyde, and methylenedioxycinnamaldehyde, and the like). For the most part, these processes involve the reaction of substituted benzaldehyde (eg, p-methoxybenzaldehyde and the like) with acetaldehyde in the presence of an acid, or better, with an alkali. Cinnamaldehyde can also be prepared by hydrolysis of cinnamylidene chloride. Good yields were obtained by the Rosenmund reduction of cinnamic acid chloride with a palladium catalyst (J.March in Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Wiley Esstern Ltd., New Delhi, 396-397 (1987)). The catalytic hydrogenation of cinnamic alcohol at high temperature under reduced pressure has led to good yields of cinnamaldehyde. The dry distillation of the calcium salts of cinnamic acid and formic acid also gives the aldehyde. The isomerization of phenylethynylcarbinol in the presence of acid gives the aldehyde in good yields. A practical method for preparing a range of α, β-unsaturated aldehydes is to treat an olefin with carbon monoxide under pressure and in the presence of a catalyst (HC Brown and A. Tsukamoto, "J. Am. Chem. Soc.", 86: 1089 (1964) and PZ Bedoukian in "Perfumery and Flavoring Synthetics", Allured Publishing Corporation, Wheaton, IL, USA, 98-105 ( 1986)). Although these methods have proven useful, they suffer from one or more procedural deficiencies. For example, in some cases, processes of this type must rely on temperatures below ambient, which of course requires considerable process control, and in some instances the reaction occurs only at relatively high pressures and results in reaction mixtures.

Zu typischen Druckschriften des Standes der Technik gehören die US-Patente Nr. 2 529 186 ; 2 794 813 und 3 028 419 und die deutschen Patente Nr. 97 620 und 1 114 798 , das sowjetische Patent Nr. 1 451 139 A1 und das tschechoslowakische Patent Nr. 84 05 411 A1 .Typical prior art references include the U.S. Patents No. 2,529,186 ; 2,794,813 and 3 028 419 and the German Patent No. 97 620 and 1 114 798 , the Soviet Patent No. 1,451,139 A1 and the Czechoslovakian Patent No. 84 05 411 A1 ,

F. E. Lutz et al. „The Mechanism of Oxidation of Arylpropylenes to Arylpropenals”, Tetrahedron Letters, 1970, 55, Seite 4851 bis 4854, betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zimtaldehyden aus den entsprechenden Arylpropenen durch Oxidation mit einem Überschuss DDQ.F. E. Lutz et al. "The Mechanism of Oxidation of Arylpropylene to Aryl Propene ", Tetrahedron Letters, 1970, 55, pages 4851 to 4854, relates to a method for Production of cinnamon aldehydes from the corresponding arylpropenes by oxidation with an excess DDQ.

Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd, p-Methoxy-cinnamaldehyd und 3,4-Dimethoxy-cinnamaldehyd anzugeben, mit dem die oben diskutierten Nachteile und andere Mängel eliminiert werden können. Weitere Ziele der Erfindung gehen aus den nachfolgenden Angaben hervor.It is therefore an object of the present invention, a method for Preparation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p-methoxy-cinnamaldehyde and 3,4-dimethoxy-cinnamaldehyde to eliminate the disadvantages discussed above and other shortcomings can be. Further objects of the invention will become apparent from the following information out.

Ziele der ErfindungObjectives of the invention

Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein einfaches industrielles Verfahren zur Herstellung von und 2,4,5-Trimethoxy-cinnamaldehyd, p-Methoxy-cinnamaldehyd und 3,4-Dimethoxy-cinnamaldehyd in einer Stufe in einer hohen Ausbeute aus Phenylpropan-Derivaten, bei dem es sich nämlich um das hydrierte Produkt von leicht verfügbaren natürlichen Phenylpropenen handelt, zu entwickeln.The The main object of the present invention is to provide a simple industrial process for the preparation of 2,4,5-trimethoxy-cinnamaldehyde, p-methoxy-trans-cinnamaldehyde and 3,4-dimethoxy-cinnamaldehyde in one step in a high yield from phenylpropane derivatives, namely the hydrogenated product from readily available natural Phenylpropene acts to develop.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von substituiertem Cinnamaldehyd in hoher Reinheit zu entwickeln, der frei von einer Verunreinigung durch die entsprechende Zimtsäure und den entsprechenden Zimtalkohol ist.One Another object of the invention is a simple method for producing substituted cinnamaldehyde in high purity to develop, free from contamination by the appropriate cinnamic acid and the corresponding cinnamyl alcohol.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von ausschließlich trans-Cinnamaldehyd in einer einzigen Stufe aus Phenylpropan-Derivaten zu entwickeln.One Another object of the present invention is a method for the production of exclusively Trans-cinnamaldehyde in a single step from phenylpropane derivatives to develop.

Noch ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von substituiertem Cinnamaldehyd, einem natürlichen gelben Farbstoff, in kommerziellem Maßstab für verschiedenartige Anwendungen, beispielsweise zum Anfärben und Würzen von Lebensmitteln sowie auch für die pharmazeutische Industrie und dgl. zu entwickeln.Yet Another object of the invention is to provide a simple method for the preparation of substituted cinnamaldehyde, a natural yellow Dye, on a commercial scale for different types Applications, for example, for coloring and seasoning food as well also for to develop the pharmaceutical industry and the like.

Noch ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein einfaches und schnelles Verfahren zur Herstellung von substituiertem Cinnamaldehyd innerhalb eines kurzen Zeitraums von wenigen Sekunden bis zu wenigen Minuten unter Mikrowellen-Bestrahlung zu entwickeln.Yet Another object of the invention is to provide a simple and rapid process for the preparation of substituted cinnamaldehyde within a short period of a few seconds to a few Minutes to develop under microwave irradiation.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von substituiertem Cinnamaldehyd unter Verwendung des einfachen und billigeren Dihydro-Produkts zu entwickeln, das aus einem leicht zugänglichen, Phenylpropen enthaltenden natürlichem Öl wie Methylchavicol, Anethol, Eugenol und dgl., erhalten wird.One Another object of the invention is to provide a method of preparation of substituted cinnamaldehyde using the simple and to develop cheaper dihydro product, which is made of a light accessible, Phenylpropen containing natural oil such as methylchavicol, Anethole, eugenol and the like.

Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, substituierten Cinnamaldehyd herzustellen unter Verwendung eines im übrigen toxischen essentiellen Öls wie Safrol oder β-Asaron oder eines anderen toxischen Öls, wodurch die profitable Verwendung desselben verbessert wird.Yet Another object of the present invention is to be substituted Cinnamaldehyde using an otherwise toxic essential oil such as safrol or β-asarone or another toxic oil, whereby the profitable use of the same is improved.

Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem zum ersten Mal 2,4,5-Trimethoxy-cinnamaldehyd oder dgl. hergestellt werden kann, das verwendbar ist als einfaches Ausgangsmaterial für die Synthese der entsprechenden Zimtsäure, Zimtsäureester, Zimtsäureamid-Derivate und für andere Verwendungen desselben für die Synthese von heterocyclischen und biologisch aktiven Verbindungen.Yet Another object of the present invention is to To provide 2,4,5-trimethoxy-cinnamaldehyde for the first time or the like, which is usable as a simple one Starting material for the synthesis of the corresponding cinnamic acid, cinnamic acid esters, cinnamic acid amide derivatives and for other uses of the same for the synthesis of heterocyclic and biologically active compounds.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd, p-Methoxy-cinnamaldehyd oder 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd,
wobei das genannte Verfahren umfasst
die Oxidation der substituierten Phenylpropan-Derivate in Gegenwart von trockenem Dioxan als Lösungsmittel und Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure als Katalysator unter Verwendung von 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) als Oxidationsmittel in einem Molverhältnis zu den Phenylpropan-Derivaten von 1:1,5 bis 1:5 bei einer Temperatur zwischen 30 und 140°C für einen Zeitraum von 4 bis 16 h,
Filtrieren der Mischung,
die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und
das Isolieren des Produkts auf konventionelle Weise, wobei man eine Ausbeute an trans-Cinnamaldehyd erhält, die zwischen 68 und 82% liegt.The present invention relates to a process for the preparation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p-methoxy-cinnamaldehyde or 3,4-dimethoxycinnamaldehyde,
wherein said method comprises
the oxidation of the substituted phenylpropane derivatives in the presence of dry dioxane as solvent and acetic acid, propionic acid or butyric acid as catalyst using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) as oxidizing agent in a molar ratio to the phenylpropane derivatives of 1: 1.5 to 1: 5 at a temperature between 30 and 140 ° C for a period of 4 to 16 h,
Filtering the mixture,
the removal of the solvent under reduced pressure and
isolating the product in a conventional manner to give a yield of trans-cinnamaldehyde which is between 68 and 82%.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd, p-Methoxy-cinnamaldehyd oder 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd,
wobei das genannte Verfahren umfasst
die Oxidation der substituierten Phenylpropan-Derivate in Gegenwart von trockenem Dioxan als Lösungsmittel und Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure als Katalysator unter Verwendung von 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzochinon (DDQ) als Oxidationsmittel in einem Molverhältnis zu den Phenylpropan-Derivaten von 1:1,5 bis 1:5 bei einer Temperatur zwischen 30 und 140°C für einen Zeitraum von 4 bis 16 h,
Filtrieren der Mischung,
die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und
das Isolieren des Produkts auf konventionelle Weise, wobei man eine Ausbeute an trans-Cinnamaldehyd erhält, die zwischen 68 und 82% liegt.The present invention relates to a process for the preparation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p-methoxy-cinnamaldehyde or 3,4-dimethoxycinnamaldehyde,
wherein said method comprises
the oxidation of the substituted phenylpropane derivatives in the presence of dry dioxane as solvent and acetic acid, propionic acid or butyric acid as catalyst using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) as oxidizing agent in a molar ratio to the phenylpropane derivatives of 1: 1.5 to 1: 5 at a temperature between 30 and 140 ° C for a period of 4 to 16 h,
Filtering the mixture,
the removal of the solvent under reduced pressure and
isolating the product in a conventional manner to give a yield of trans-cinnamaldehyde which is between 68 and 82%.

Es sei darauf hingewiesen, dass das obengenannte kostengünstige Verfahren ein zufälliges Ergebnis von zwei Einzelstufen (d. h. der Dehydrierung und Oxidation) ist, die zum ersten Mal während der durch DDQ unterstützten Oxidation von Phenylpropan beobachtet wurden, das nämlich das reduzierte Produkt von leicht zugänglichen natürlichen Phenylpropenen (z. B. Methylchavicol, Eugenol, Dimethylisoeugenol und dgl.) einschließlich einigen toxischen und international verbotenen Isomeren von Phenylpropen-Derivaten wie β-Asaron ist.It it should be noted that the above cost-effective method a random one Result of two individual steps (ie dehydration and oxidation) is that for the first time during the one supported by DDQ Oxidation of phenylpropane were observed, namely the reduced product of easily accessible natural Phenylpropenes (e.g., methylchavicol, eugenol, dimethylisoeugenol and the like) including some toxic and internationally prohibited isomers of phenylpropene derivatives like β-asarone is.

Das verwendete Ausgangsmaterial Phenylpropan kann erhalten werden durch Reduzieren von Allylbenzol- oder Phenylpropen-Derivaten oder den in großen Mengen verfügbaren natürlichen Allyl/Phenylpropen-Derivaten, die in allen drei isomeren Formen vorliegen.The used starting material phenylpropane can be obtained by Reduction of allylbenzene or phenylpropene derivatives or the in huge Quantities available natural Allyl / phenylpropene derivatives, which are in all three isomeric forms available.

Bei noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt die Oxidation von Phenylpropan zu trans-Cinnamaldehyd, der dem durch Pflanzen gebildeten Isomeren ähnlich ist.at yet another embodiment of the present invention the oxidation of phenylpropane to trans-cinnamaldehyde, by the plant formed isomers similar is.

Bei noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden das toxische β-(cis)- und γ-Isomer in höherwertige natürliche Farbstoffe umgewandelt.at Yet another embodiment of the present invention, the toxic β- (cis) and γ-isomer in higher valued natural dyes transformed.

Bei noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein international verbotenes β-Asaron aus Acorus calamus verwendet durch seine Umwandlung in einen nützlichen natürlichen gelben Farbstoff.at Yet another embodiment of the This invention is an internationally prohibited β-Asarone Acorus calamus used by its transformation into a useful natural yellow dye.

Bei noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren geeignet zur Herstellung von Cinnamaldehyd-Derivaten in kommerziellem Maßstab.at Yet another embodiment of the present invention, the method is suitable for the preparation of cinnamaldehyde derivatives on a commercial scale.

Bei noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es mit dem obengenannten Verfahren möglich, einige Arten von Cinnamaldehyd-Derivaten herzustellen, die verwendbar sind als natürliche Farbstoffe, Antioxidationsmittel und antimikrobielle Agentien.at yet another embodiment The present invention is the above-mentioned method possible, to produce some types of cinnamaldehyde derivatives that are useful are as natural Dyes, antioxidants and antimicrobial agents.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ergibt das obengenannte Verfahren 91 bis 94% DDQH₂ (als Nebenprodukt) und durch seine Regenerierung zu DDQ werden ebenfalls die Herstellungskosten für Cinnamaldehyd-Derivate vermindert.According to another embodiment of the present invention, the above method yields 91 to 94% DDQH ₂ (as a by-product), and by its regeneration to DDQ also reduces the manufacturing cost of cinnamaldehyde derivatives.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erhält man mit dem obengenannten Verfahren Cinnamaldehyd-Derivate ohne jede Verunreinigung durch die entsprechende Säure und den entsprechenden Alkohol.According to one another embodiment of the present invention Cinnamaldehyde derivatives without any Contamination by the corresponding acid and the corresponding Alcohol.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erhält man bei dem obengenannten Verfahren einen Cinnamaldehyd wie 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd, in guter Ausbeute, der verwendet werden kann als einfaches Ausgangsmaterial für die Synthese der entsprechenden verschiedenartigen neuen ungesättigten Säuren, Ester, Amide und Alkohol-Derivate.According to one another embodiment of the present invention a cinnamaldehyde such as 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde is used in the above process, in good yield, which can be used as a simple starting material for the Synthesis of the corresponding diverse new unsaturated acids, Esters, amides and alcohol derivatives.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Cinnamaldehyd wie 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd in guter Ausbeute erhalten, der als einfaches Ausgangsmaterial für die Synthese von entsprechenden verschiedenartigen neuen Dihydro(gesättigten)-Säuren, -Estern, -Amiden und -Alkohol-Derivaten verwendet werden kann.According to one another embodiment The present invention provides a cinnamaldehyde such as 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde obtained in good yield, as a simple starting material for the synthesis correspondingly different novel dihydro (saturated) acids, esters, Amides and alcohol derivatives can be used.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd, p-Methoxycinnamaldehyd oder 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd bereitgestellt,
wobei das genannte Verfahren umfasst
das Oxidieren von substituierten Phenylpropan-Derivaten in Gegenwart von trockenem Dioxan als Lösungsmittel und Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure als Katalysator unter Verwendung von 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) als Oxidationsmittel in einem Molverhältnis von 1:1,5 bis 1:5 mit einem festen Träger unter Mikrowellen-Bestrahlung mit einer mittleren Energie von 600 W für einen Zeitraum in dem Bereich von 20 s bis 12 min,
Filtrieren der Mischung,
das Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und
das Isolieren des Produkts auf konventionelle Weise, wobei man den trans-Cinnamaldehyd erhält.According to another embodiment of the present invention, there is provided a process for the preparation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p-methoxycinnamaldehyde or 3,4-dimethoxycinnamaldehyde,
wherein said method comprises
oxidizing substituted phenylpropane derivatives in the presence of dry dioxane as a solvent and acetic acid, propionic acid or butyric acid as a catalyst using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) as the oxidant in a molar ratio from 1: 1.5 to 1: 5 with a solid support under microwave irradiation with a mean energy of 600 W for a period in the range of 20 s to 12 min,
Filtering the mixture,
removing the solvent under reduced pressure and
isolating the product in a conventional manner to obtain the trans-cinnamaldehyde.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der verwendete feste Träger ausgewählt aus einer Gruppe, die Celite, Silicagel, Molekularsiebe und Aluminiumoxid umfasst.According to one another embodiment In the present invention, the solid support used is selected from one group, the celite, silica gel, molecular sieves and alumina includes.

Kurz zusammengefasst betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd, p-Methoxycinnamaldehyd oder 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd,
hergestellt aus den entsprechenden Phenylpropan-Derivaten, wobei das obengenannte Verfahren die folgenden Stufen umfasst:

(a) Bereitstellung von Phenylpropan, beispielsweise, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist, von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (Dihydroasaron), in trockenem Dioxan;
(b) Oxidation der Phenylpropan-Derivate in Gegenwart von 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ), wobei die zu verwendende Menge derselben variiert in dem Molmengenanteil von dem 1:1,5 bis 1:5-fachen, die Reaktionstemperatur variiert von 30 bis 140°C, die Reaktionsdauer variiert von 4 bis 16 h;
(c) wobei die Oxidationsstufe glatter abläuft und eine höhere Ausbeute ergibt in Gegenwart von Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, als Katalysator, oder der obengenannten Lösung von Phenylpropan und Oxidationsmittel, die an dem nachstehend angegebenen festen Träger absorbiert ist, beispielsweise, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist, auf Celite, Silicagel, einem Molekularsieb, Aluminiumoxid und dgl. innerhalb eines kurzen Zeitraums in dem Bereich von 20 s bis 12 min unter Mikrowellen-Bestrahlung; und
(d) Filtrieren der Mischung und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, wobei das Produkt auf konventionelle Weise isoliert wird, d. h. durch Extraktion, Destillation, Umkristallisation und Chromatographie, wobei die Ausbeute an dem Produkt (2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd, p- Methoxycinnamaldehyd und 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd) variiert von 68 bis 82%.

Briefly, the present invention relates to a process for the preparation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p-methoxycinnamaldehyde or 3,4-dimethoxycinnamaldehyde,
prepared from the corresponding phenylpropane derivatives, the above method comprising the steps of:

(a) providing phenylpropane, for example, but not limited to, 2,4,5-trimethoxyphenylpropane (dihydroasarone), in dry dioxane;
(b) Oxidation of the phenylpropane derivatives in the presence of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) wherein the amount thereof to be used varies in the molar amount from 1: 1.5 to 1: 5 times, the reaction temperature varies from 30 to 140 ° C, the reaction time varies from 4 to 16 h;
(c) wherein the oxidation step proceeds more smoothly and gives a higher yield in the presence of acetic acid, propionic acid or butyric acid as a catalyst, or the above-mentioned solution of phenylpropane and oxidizing agent absorbed on the solid support given below, for example, without departing from the invention it is confined to celite, silica gel, a molecular sieve, alumina and the like within a short period of time in the range of 20 seconds to 12 minutes under microwave irradiation; and
(d) filtering the mixture and removing the solvent under reduced pressure, whereby the product is isolated in a conventional manner, ie by extraction, distillation, recrystallization and chromatography, the yield of the product (2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p Methoxycinnamaldehyde and 3,4-dimethoxycinnamaldehyde) varies from 68 to 82%.

Als eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein einfaches Verfahren beschrieben, wobei man substituiertes trans-Cinnamaldehyd erhält. Tatsächlich werden als einfaches und billigeres Ausgangsmaterial Phenylpropan-Derivate, die erhalten werden durch Hydrierung von frei verfügbarem natürlichem Phenylpropen, dazu verwendet, höhenwertige Cinnamaldehyd-Derivate herzustellen.When an embodiment The present invention describes a simple method wherein one obtains substituted trans-cinnamaldehyde. Actually being as simple and cheaper starting material phenylpropane derivatives, which are obtained by Hydrogenation of freely available natural Phenylpropene, used to high value Cinnamaldehyde derivatives produce.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein einfaches Einstufen-Verfahren zur Herstellung von substituierten Cinnamaldehyden in hoher Reinheit und hoher Ausbeute beschrieben, ohne dass diese durch die entsprechende Säure und den entsprechenden Alkohol verunreinigt sind.According to one another embodiment The present invention is a simple one-step process for the preparation of substituted cinnamaldehydes in high purity and high yield, without being affected by the corresponding Acid and contaminated with the corresponding alcohol.

Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten substituierten Cinnamaldehyde können als natürlicher gelber Farbstoff verwendet werden zum Anfärben von Lebensmitteln, Textilien und pharmazeutischen Produkten und dgl.The according to the present Substituted cinnamaldehydes prepared by the invention may be considered more natural Yellow dye can be used for coloring food, textiles and pharmaceutical products and the like.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein einfaches Verfahren, das für die Herstellung in kommerziellem Maßstab geeignet ist.A another embodiment The present invention is a simple process used for the production on a commercial scale suitable is.

Phenylpropanoide (C₆-C₃) umfassen die Verbindungen, in denen Derivate von Phenylpropen, Phenylpropanon, Cinnamaldehyd, Cinnamalkohol, Zimtsäure und -ester biologisch aktiv sind und kommerzielle Bedeutung haben. Unter diesen Phenylpropanoiden sind die (R₂-R₃-R₄-R₅-R₆)Cinnamaldehyd-Derivate, worin R₂ bis R₆, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder Hydroxy- oder Methylendioxy- oder Alkoxygruppen und dgl. stehen, häufig in essentiellen Ölen enthalten. Als wichtige Anwendungen werden diese Cinnamaldehyde in großem Umfang in Duftstoffen, Aromastoffen, Kosmetika, Liquors und in Pharmazeutika und dgl. verwendet und sie werden auch als Pheromone, antibakterielle Agentien, Antifungi-Agentien und dgl. auf dem Gebiet der Insekten verwendet. Das breite Anwendungsgebiet von Cinnamaldehyden (F. E. M. A. Nr. 2286), das von Aromastoffen bis zu Pharmazeutika reicht, und ihre Bedeutung als Zwischenprodukt bei der Synthese von biologisch aktiven Verbindungen hat schon immer die Aufmerksamkeit von Chemikern erregt (A. J. Muller, J. S. Bowers Jr., J. R. Eubanks, C. C. Geiger und J. G. Santobianco, US-Patent Nr. 5 939 581 und A. M. C. F. Castelijns, J. M. Hogeweg und S. P. J. M. van Nispen, US-Patent Nr. 5 811 588 )). Die Hauptquelle für Cinnamaldehyd (Synonyme: Zimtsäurealdehyd oder 3-Phenylpropenal oder Cinnamal oder γ-Phenylacrolein oder Cassiaaldehyd) ist die Rinde des Zimtbaums (Cinnamon) (Cinnamomum zeylanicum; Lauraceae) und seine frische Rinde enthält hohe Gehalte an Cinnamylacetat, das Cinnamaldehyd (Zimtaldehyd) freisetzt durch Fermentationsprozesse, die während der kommerziellen Herstellung durch enzymatische Hydrolyse und unter Teilnahme der reversiblen Aldehyd-Alkohol-Oxidoreduktase angewendet werden. Cinnamonblätter enthalten andererseits große Mengen an Eugenol und viel geringere Mengen an Cinnamaldehyd. Eine andere Quelle für Cinnamaldehyd ist andererseits Cinnamomum cassia, das in der traditionellen chinesischen Medizin in großem Umfang verwendet wird (W. Tang und G. Eisenbrand in ”Chinese Drugs of Plant Origin”, Springer-Verlag, New York, Seiten 319–330 (1992)) als analgetisches, Magen- und antiinflammtorisches Mittel und seine Aktivität ist, wie gefunden wurde, auf den hohen Prozentsatz an Cinnamaldehyd (85%) zurückzuführen. Außerdem weist Cinnamaldehyd eine antimutagene Aktivität gegenüber chemischen Mutagenen oder UV-Strahlung auf (K. Kakimuma, J. Koike, K. Kotanik, W. Ikekawa, T. Kado und M. Nomoto, ”Agric. Biol. Chem.” 48: 1905–1906 (1984); T. Ohta, K. Watanabe, M. Moriya, Y. Shirasu, T. Kada, ”Mutat. Res.”, 107: 219–227 (1983)). Cinnamaldehyd inhibierte bei einer Konzentration von 4,8 μg/ml das Wachstum von L 1210-Leukämiezellen in einer Kultur um 50% und seine Aldehydgruppe ist, wie gefunden wurde, verantwortlich für die obengenannte Inhibierung. Cinnamaldehyd inhibierte auch das Wachstum des durch SV40 induzierten Tumors W2K-11 bei Mäusen (CA 94: 168054k und K. H. Moon, M. Y. Pack, ”Drug Chem., Toxicol.”, 6: 521–535 (1983)).Phenylpropanoids (C ₆ -C ₃ ) include the compounds in which derivatives of phenylpropene, phenylpropanone, cinnamaldehyde, cinnamalcohol, cinnamic acid and esters are biologically active and of commercial importance. Among these phenylpropanoids, the (R ₂ -R ₃ -R ₄ -R ₅ -R ₆ ) cinnamaldehyde derivatives wherein R ₂ to R ₆ , which are the same or different, are hydrogen or hydroxy or methylenedioxy or alkoxy groups and the like ., often contained in essential oils. As important applications, these cinnamaldehydes are widely used in perfumes, flavors, cosmetics, cerebrospinal fluid and pharmaceuticals and the like, and they are also used as pheromones, antibacterial agents, antifungal agents and the like in the field of insects. The broad application of cinnamaldehydes (FEMA # 2286), ranging from flavorings to pharmaceuticals, and their importance as intermediates in the synthesis of biologically active compounds has always attracted the attention of chemists (AJ Muller, JS Bowers Jr., JR Eubanks, CC Geiger and JG Santobianco, U.S. Patent No. 5,939,581 and AMCF Castelijns, JM Hogeweg and SPJM van Nispen, U.S. Patent No. 5,811,588 )). The main source of cinnamaldehyde (synonyms: cinnamic aldehyde or 3-phenylpropenal or cinnamal or γ-phenylacrolein or cassiaaldehyde) is the bark of the cinnamon tree (cinnamon) (Cinnamomum zeylanicum; Lauraceae) and its fresh bark contains high levels of cinnamyl acetate containing cinnamaldehyde (cinnamic aldehyde) released by fermentation processes used during commercial production by enzymatic hydrolysis and with the participation of reversible aldehyde-alcohol oxidoreductase. Cinnamon leaves, on the other hand, contain high levels of eugenol and much lower levels of cinnamaldehyde. On the other hand, another source of cinnamaldehyde is Cinnamomum cassia, which is widely used in traditional Chinese medicine (W. Tang and G. Eisenbrand in Chinese Drugs of Plant Origin, Springer-Verlag, New York, pages 319-330 ( 1992)) as an analgesic, gastric and antiinflammoric agent and its activity has been found to be high percentage of cinnamaldehyde (85%). In addition, cinnamaldehyde has antimutagenic activity against chemical mutagens or UV radiation (K. Kakumima, J. Koike, K. Kotanik, W. Ikekawa, T. Kado and M. Nomoto, "Agric Biol Chem." 48: 1905 -1906 (1984); T. Ohta, K. Watanabe, M. Moriya, Y. Shirasu, T. Kada, "Mutat. Res.", 107: 219-227 (1983)). Cinnamaldehyde at a concentration of 4.8 μg / ml inhibited the growth of L 1210 leukemia cells in a culture by 50% and its aldehyde group was found to be responsible for the above inhibition. Cinnamaldehyde also inhibited the growth of the SV40-induced tumor W2K-11 in mice (CA 94: 168054k and KH Moon, MY Pack, "Drug Chem., Toxicol.", 6: 521-535 (1983)).

Auf ähnliche Weise wird auch eine Reihe von substituierten Cinnamaldehyden, wie o-Methoxycinnamaldehyd (Synonym: o-Cumerinsäurealdehydmethylether), p-Methoxycinnamaldehyd (Synonym: p-Cumerinsäurealdehydmethylether), 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd (Synonyme: Homoconiferaldehyd oder Methylferulaldehyd), p-Coniferaldehyd (Synonyme: Ferulaldehyd oder Ahorn-Aldehyd oder 4-Hydroxy-3-methoxycinnamaldehyd), 3,4-Methylendioxycinnamaldehyd (Synonyme: Piperonylacrolein oder Heliotropylidenacetaldehyd oder Piperonylidenacetaldehyd), Sinapaldehyd (Synonym: 2,4-Dimethoxy-4-hydroxycinnamaldehyd) in großem Umfang verwendet in Aroma-Zusammensetzungen, der Duft dieser substituierten Cinnamaldehyde weist jedoch eine gewisse organoleptische Ähnlichkeit mit Cinnamaldehyd auf. Außerdem sind einige substituierte Cinnamaldehyde bekannt für ihre biologischen Aktivitäten. 2'-Hydroxycinnamaldehyd hemmt die Farnesyl-Protein-Transferase (FPTase) (B. M. Knon; Y. K. Cho, S. H. Lee, J. Y. Nam, S. H. Bok, S. K. Chun, J. A. Kim und I. R. Lee, ”Planta Medica” 62: 183–184 (1996)) und wirkt auch als aktive Antikrebs-Verbindung (C. W. Lee, D. H. Hong, S. B. Han, S. H. Park, H. K. Kim, B. M. Kwon und H. M. Kim in ”Planta Medica” 65: 263–266 (1999)). 3',4'-Dimethoxycinnamaldehyd vermindert die Kontraktions-Reaktion (Antwort) von Meerschweinchen-Ileum-Streifen auf LTD₄. In entsprechender Weise ist ein substituierter Cinnamaldehyd wie 4-Hydroxy-3-methoxycinnamaldehyd eine starke Antioxidationsmittel-Verbindung (H. Kikuzaki, S. Hara, Y. Kawai und N. Nakatani, ”Phytochemistry”, 52: 1307–1312 (1999)) und es wurde gefunden, dass sie auch eine induzierbare Stickstoffoxid-Synthese (iNOS)-Inhibitor-Verbindung ist (N. Y. Kim, H. O. Pae, Y. S. Ko, J. C. Yoo, B. M. Choi, C. D. Jun, H. T. Chung, M. Inagaki, R. Higuchi und Y. C. Kim in ”Planta Medica”, 65: 656–658 (1999)). Es wurde jedoch gefunden, dass substituierte Zimtsäurealdehyde in Spuren im Pflanzenreich gefunden werden und alternativ durch chemische Synthese hergestellt werden können. Einige der wichtigen Verfahren sind folgende:

(a) Umsetzung eines substituierten Benzol-Derivats mit Nitrosodimethylanilin in Gegenwart einer Mineralsäure und eines Katalysators (CA 51, 7326 (1957);
(b) Kondensation von Vinylether mit einem Arylaldehydacetal (Friedrich und Hartmann, ”Chem. Ber.”, 94: 838 (1961);
(c) Grignard-Reaktion von Brombenzol mit 1-(N-Methylanilino)propen-3-al (Jutz, deutsches Patent 1 114 798 vom 12. Oktober 1961);
(d) Umsetzung eines geeigneten Olefins mit Kohlenmonoxid unter Druck und in Gegenwart von Katalysatoren ( US-Patent 3 028 419 vom 3. April 1962);
(e) Claisen-Schmidt-Reaktion von Arylaldehyd mit Acetaldehyd ergibt Cinnamaldehyd in dem Bereich von 12 bis 30%, je nach dem verwendeten Arylaldehyd. Die niedrige Ausbeute dieses Reaktionsprodukts ist möglicherweise zurückzuführen auf die Selbstkondensation von Acetaldehyd (Richmond, US-Patent 2 529 186 vom 7. November 1950);
(f) Umsetzung eines Arylaldehyds mit Triethylphosphonoacetat und anschließende Reduktion von Ethylcinnamat mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAH) zu dem entsprechenden Cinnamylalkohol und anschließende Oxidation des Cinnamylalkohols mit MnO₂ zu Cinnamaldehyd (D. Rajasekhar und G. V. Subbaraju, ”Indian. J. Chem.”, 38: 837–838 (1999)). Dies ist jedoch ein Mehrstufen-Verfahren und erfordert teure Reagentien;
(g) Umsetzung von Zimtsäure mit Thionylchlorid und anschließende Reduktion mit Bis(triphenylphosphin)tetrahydroboratkupfer (F. S. El-Feraly und M. D. Hoffstetter, ”J. Nat. Prod.”, 43: 407 (1980));
(h) Umsetzung eines Arylaldehyds mit einem toxischen Kaliumcyanid-Reagens (S. K. Deuchert, U. Hertenstein und S. Hunig, ”Synthesis”, 777 (1973); und
(i) Umsetzung von N,N-Dimethylbenzamid mit Lithiumdiethoxyaluminiumhydrid (T. J. Perun, L. Zeftel, R. G. Nelb und D. S. Tarbell, ”J. Org. Chem.”, 28: 2937 (1963)).

Similarly, a series of substituted cinnamaldehydes such as o-methoxycinnamaldehyde (synonym: o-Cumerinsäurealdehydmethylether), p-methoxycinnamaldehyde (synonym: p-Cumerinsäurealdehydmethylether), 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd (synonyms: Homoconiferaldehyd or Methylferulaldehyd), p-Coniferaldehyd (Synonyms: ferulaldehyde or maple aldehyde or 4-hydroxy-3-methoxycinnamaldehyde), 3,4-methylenedioxycinnamaldehyde (synonyms: piperonylacrolein or heliotropylidene acetaldehyde or piperonylidene acetaldehyde), sinapaldehyde (synonym: 2,4-dimethoxy-4-hydroxycinnamaldehyde) to a large extent used in flavor compositions, however, the fragrance of these substituted cinnamaldehydes has some organoleptic similarity to cinnamaldehyde. In addition, some substituted cinnamaldehydes are known for their biological activities. 2'-hydroxycinnamaldehyde inhibits farnesyl-protein transferase (FPTase) (BM Knon, YK Cho, SH Lee, JY Nam, SH Bok, SK Chun, JA Kim and IR Lee, "Planta Medica" 62: 183-184 (1996) )) and also acts as an active anticancer compound (CW Lee, DH Hong, SB Han, SH Park, Kim HK, BM Kwon and HM Kim in "Planta Medica" 65: 263-266 (1999)). 3 ', 4'-dimethoxycinnamaldehyde reduces the contraction response (response) of guinea pig ileum strips to LTD ₄ . Similarly, a substituted cinnamaldehyde such as 4-hydroxy-3-methoxycinnamaldehyde is a potent antioxidant compound (H. Kikuzaki, S. Hara, Y. Kawai and N. Nakatani, "Phytochemistry", 52: 1307-1312 (1999)). and it was also found to be an inducible nitric oxide synthesis (iNOS) inhibitor compound (NY Kim, HO Pae, YS Ko, JC Yoo, BM Choi, CD Jun, HT Chung, M. Inagaki, R. Higuchi and YC Kim in "Planta Medica", 65: 656-658 (1999)). However, it has been found that substituted cinnamic aldehydes are found in trace amounts in the plant kingdom and can alternatively be prepared by chemical synthesis. Some of the important procedures are as follows:

(a) reacting a substituted benzene derivative with nitrosodimethylaniline in the presence of a mineral acid and a catalyst (CA 51, 7326 (1957);
(b) Condensation of vinyl ether with an aryl aldehyde acetal (Friedrich and Hartmann, Chem. Ber., 94: 838 (1961);
(c) Grignard reaction of bromobenzene with 1- (N-methylanilino) propene-3-al (Jutz, German Patent 1,114,798 of October 12, 1961);
(d) reacting a suitable olefin with carbon monoxide under pressure and in the presence of catalysts ( U.S. Patent 3,028,419 of April 3, 1962);
(e) Claisen-Schmidt reaction of arylaldehyde with acetaldehyde gives cinnamaldehyde in the range of 12 to 30%, depending on the aryl aldehyde used. The low yield of this reaction product may be due to the self-condensation of acetaldehyde (Richmond, U.S. Patent 2,529,186 of November 7, 1950);
(f) Reaction of an aryl aldehyde with triethylphosphonoacetate and subsequent reduction of ethyl cinnamate with lithium aluminum hydride (LiAH) to the corresponding cinnamyl alcohol and subsequent oxidation of the cinnamyl alcohol with MnO ₂ to cinnamaldehyde (D.Rajasekhar and GV Subbaraju, Indian J. Chem., 38 : 837-838 (1999)). However, this is a multi-step process and requires expensive reagents;
(g) reaction of cinnamic acid with thionyl chloride and subsequent reduction with bis (triphenylphosphine) tetrahydroborate copper (FS El-Feraly and MD Hoffstetter, "J. Nat. Prod.", 43: 407 (1980));
(h) Reaction of an aryl aldehyde with a toxic potassium cyanide reagent (SK Deuchert, U. Hertenstein and S. Hunig, "Synthesis", 777 (1973);
(i) Reaction of N, N-dimethylbenzamide with lithium diethoxyaluminum hydride (TJ Perun, L. Zeftel, RG Nelb and DS Tarbell, J. Org. Chem., 28: 2937 (1963)).

Alle obengenannten Verfahren weisen verschiedene Einschränkungen auf, z. B. eine niedrige Ausbeute, teure Reagentien und die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten. Es ist sehr seltsam, dass trotz der sehr großen Mengen an jährlich hergestelltem Cinnamaldehyd die chemische und die Patent-Literatur über seine Herstellung sehr dürftig ist. Unter Berücksichtigung aller obengenannten Probleme wurde nunmehr ein einfaches industrielles Verfahren zur Herstellung von substituiertem Cinnamaldehyd (Zimtaldehyd) in einer einzigen Stufe aus Phenylpropan gefunden. Nach bestem Wissen der Anmelder ist die Oxidation von Phenylpropan-Derivaten zu substituierten Cinnamaldehyd-Derivaten bisher noch nicht beschrieben worden. Dieses einfache Ausgangsmaterial kann erhalten werden durch Reduktion der Doppelbindung von Phenylpropenen, die ein essentielles Öl enthält (z. B. Methylchavicol, Anethol, Methyleugenol, Safrol, β-Asaron und dgl.). Außerdem können Phenylpropan-Derivate hergestellt werden durch eine Grignard-Reaktion von Benzylchlorid-Derivaten mit Diethylsulfat (”Organic Synthesis”, Sammelband 1, Seite 471). Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass das obengenannte Verfahren der Anmelder zur Herstellung von substituiertem Cinnamaldehyd während der Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von pharmakologisch aktivem trans-Phenylpropen (α-Asaron) (P. Janusz, L. Bozena, T. D. Alina, L. Barbara, W. Stanislaw, S. Danuta, P. Jacek, K. Roman, C. Jacek, S. Malgorzata, C. Zdzislaw, ”J. Med. Chem.”, 43: 3671–3676 (2000)) aus 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan, einem reduzierten Produkt von toxischem β-Asaron, gefunden wurde.All of the above methods have various limitations, e.g. As a low yield, expensive reagents and the formation of undesirable by-products. It is very strange that, despite the very high levels of cinnamaldehyde produced annually, the chemical and patent literature on its production is very poor. Taking all the above problems into account, a simple industrial process for producing substituted cinnamaldehyde (cinnamic aldehyde) in a single step of phenylpropane has now been found. To the best of Applicants' knowledge, the oxidation of phenylpropane derivatives to substituted cinnamaldehyde derivatives has not previously been described. This simple Starting material can be obtained by reducing the double bond of phenylpropene containing an essential oil (e.g., methylchavicol, anethole, methyleugenol, safrol, β-asarone and the like). In addition, phenylpropane derivatives can be prepared by a Grignard reaction of benzyl chloride derivatives with diethyl sulfate ("Organic Synthesis", Vol. 1, page 471). It should be noted, however, that Applicants' above process for the production of substituted cinnamaldehyde during the development of a process for the production of pharmacologically active trans -phenylpropene (α-asarone) (P.Janusz, L. Bozena, TD Alina, L. Barbara W. Stanislaw, S. Danuta, P. Jacek, K. Roman, C. Jacek, S. Malgorzata, C. Zdzislaw, J. Med. Chem., 43: 3671-3676 (2000)) from 2, 4,5-trimethoxyphenylpropane, a reduced product of toxic β-asarone.

Phenylpropene, die in großem Umfang in Duftstoffen, Geschmacksstoffen, Kosmetika, Liquors, Whisky und in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, liegen in drei isomeren Formen vor (d. h. in der α-, β- und γ-Form), die cis-isomere Form von Phenylpropen (beispielsweise das β-Asaron) hat sich vor kurzem jedoch als carcinogen und toxisch erwiesen (J. M. Taylor, W. I. Jones, E. C. Hogan, M. A. Gross, D. A. David und E. L. Cook, ”Toxicol. Appl. Pharmacol.”, 10: 405 (1967); K. Keller; K. P. Odenthal und P. E. Leng, ”Planta Medica”, 1: 6–9 (1985) und S. C. Kim, A. Liem, B. C. Stewart und J. A. Miller, ”Carcinogenesis”, 20 (7): 1303–1307 (1999)) und ist deshalb verboten für jede Art der Verwendung in einem Geschmacksstoff, in der Parfüm- und pharmazeutischen Industrie. Es wurde gefunden, dass cis-Anethol 15 mal toxischer ist als trans- Anethol. In entsprechender Weise wurde auch die γ-isomere Form von Phenylpropen (z. B. Safrol) als carcinogen gefunden (H. Daimon, S. Sawada, S. Asakura und F. Sagami, ”Carcinogenesis”, 19 (1): 141–146 (1998) und T. Y. Liu, C. C. Chen, C. L. Chen und C. W. Chi, ”Fond & Chemical Toxicology”, 37 (7): 697–702 (1999)). Im Hinblick auf das obengenannte Problem ist die am meisten betroffene Pflanze Acorus calamus (Familie: Araceae), in welcher der Prozentsatz an toxischem β-Asaron von den Varietäten von A. calamus abhängt (M. Riaz, Q. Shadab, F. M. Chaudhary, ”Hamdard Medicus” 38 (2): 50–62 (1995) und M. McGuffin, C. Hobbs, R. Upton und A. Goldberg, in ”American Herbal Products Association's Botanical Safety Handbook”, CRC Press, Inc.; Boca Raton, Florida; USA, 231 (1997)). Der Gehalt an β-Asaron in der Triploid-Varietät beträgt 8 bis 19%, während der Gehalt an β-Asaron in den Tetraploid- und Hexaploid-Varietäten (die in großem Umfang in asiatischen Ländern gefunden werden) bis zu 96% erreicht. Im Gegensatz dazu wird β-Asaron in der Diploid-Varietät nicht gefunden. Infolgedessen ist das Calamusöl, das aus dem nordamerikanischen Diploid-Stamm (0%, β-Asaron) und dem osteuropäischen Triploid-Stamm (bis zu 12% β-Asaron) erhalten wird, zulässig wegen seiner klinischen Wirksamkeit und Sicherheit, während das im asiatischen Raum hergestellte Calamusöl (z. B. in Indien, Pakistan, Bangladesh, Nepal, Japan und China) das Marktpotential von Calamus-Öl vermindert hat als Folge des hohen Prozentsatzes an β-Asaron in dem Bereich von 70 bis 96% (G. Mazza, ”J. of Chromatography” 328: 179–206 (1985); M. C. Nigam, A. Ateeque, L. N. Misra und A. Ahmad, ”Indian Perfumer” 34: 282–285 (1990) und I. Bonaccorsi, A. Cortroneo, J. U. Chowdhury und M. Yusuf, ”Essenze Derv. Agrum”, 67 (4): 392–402 (1997)).phenylpropenes, the in big Scope in fragrances, flavors, cosmetics, liquors, whiskey and used in the pharmaceutical industry are located in three isomeric forms (i.e., in the α, β, and γ form), the cis-isomeric form of phenylpropene (for example, the β-asarone) has recently however, as carcinogenic and toxic (J.M. Taylor, W.I. Jones, E.C. Hogan, M.A. Gross, D.A. David and E.L. Cook, "Toxicol. Appl. Pharmacol. " 10: 405 (1967); K. Keller; K.P. Odenthal and P.E. Leng, "Planta Medica " 1: 6-9 (1985) and S.C. Kim, A. Liem, B. C. Stewart and J.A. Miller, "Carcinogenesis", 20 (7): 1303-1307 (1999)) and is therefore prohibited for any kind of use in a flavor, perfume and pharmaceutical Industry. It was found that cis-anethole 15 times more toxic is as trans-anethole. Similarly, the γ-isomeric form of phenylpropene also became (eg Safrol) as a carcinogen (H. Daimon, S. Sawada, S. Asakura and F. Sagami, "Carcinogenesis", 19 (1): 141-146 (1998) and T.Y. Liu, C.C. Chen, C.L. Chen and C.W. Chi, "Fond & Chemical Toxicology", 37 (7): 697-702 (1999)). With regard to the above problem, the most affected one is Plant Acorus calamus (family: Araceae), in which the percentage of toxic β-asarone of the varieties of A. calamus depends (M.Riaz, Q. Shadab, F.M. Chaudhary, "Hamdard Medicus" 38 (2): 50-62 (1995) and M. McGuffin, C. Hobbs, R. Upton and A. Goldberg, in "American Herbal Products Association's Botanical Safety Handbook ", CRC Press, Inc .; Boca Raton, Florida; USA, 231 (1997)). The salary at β-asarone in the triploid variety is 8 to 19% while the content of β-asarone in the tetraploid and hexaploid varieties (the in big Scope in Asian countries can be found) reaches up to 96%. In contrast, β-asarone is in the diploid variety not found. As a result, the calamus oil is from the North American Diploid strain (0%, β-asarone) and the Eastern European triploid strain (up to 12% β-Asarone) is received, permissible because of its clinical effectiveness and safety, while that calamus oil produced in Asia (eg in India, Pakistan, Bangladesh, Nepal, Japan and China) is reducing the market potential of calamus oil as a result of the high percentage of β-asarone in the range of 70 to 96% (G.Mazza, "J. of Chromatography 328: 179-206 (1985); M. C. Nigam, A. Ateque, L. N. Misra and A. Ahmad, "Indian Perfumer "34: 282-285 (1990) and I. Bonaccorsi, A. Cortroneo, J.U. Chowdhury, and M. Yusuf, Essence Derv. Agrum " 67 (4): 392-402 (1997)).

Deshalb besteht das Ziel der Anmelder darin, toxisches β-Asaron (cis-2,4,5-Trimethoxyphenyl-1-propen) als einfaches Ausgangsmaterial für wertvollere Produkte über sein reduziertes Produkt (2,4,5-Trimethoxyphenylpropan) zu verwenden, das vor kurzem als wertvoll als neues Aroma-Molekül mit mindestens 6- bis 4-fach geringerer Toxizität als β-Asaron oder Calamusöl gefunden wurde (A. K. Sinha, US-Patentanmeldung Nr. 09/652 376, eingereicht am 31. August (2000)). Außerdem schien den Anmeldern das 2,4,5-Trimethoxyphenyl propan ein einfaches Zwischenprodukt für die Herstellung von trans-2,4,5-Trimethoxyphenyl-1-propen (α-Asaron) zu sein.Therefore Applicants' aim is to produce toxic β-asarone (cis-2,4,5-trimethoxyphenyl-1-propene) as a simple starting material for more valuable Products over to use its reduced product (2,4,5-trimethoxyphenylpropane), recently as valuable as a new flavor molecule with at least 6 to 4 times lower toxicity as β-asarone or calamus oil (A.K. Sinha, US Patent Application No. 09 / 652,376, filed on August 31 (2000)). It also seemed to the applicants the 2,4,5-trimethoxyphenyl propane is a simple intermediate for the preparation of trans-2,4,5-trimethoxyphenyl-1-propene (α-Asarone) too be.

Interessanterweise ergab 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan, wenn es mit 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) behandelt wurde, α-Asaron (im Vergleich zu Standard-α-Asaron) und einen intensiv gelb gefärbten Fleck mit etwas nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial (deutlich sichtbar auf einer TLC-Platte). Eine Erhöhung der DDQ-Menge förderte eher die Bildung eines gelb färbenden Materials als diejenige von α-Asaron. Alle drei Produkte wurden durch Säulenchromatographie voneinander getrennt, wobei der gelbe Feststoff (F. 140°C) eine IR-Absorptionsbande bei 1648 cm^–1 (konjugiertes C=O) und auch einen positiven 2,4-DNP-Test ergab, wodurch die Anwesenheit der Carbonylgruppe bestätigt wurde. Das UV-Spektrum des gelben Feststoffes (λ_max 244, 298, 366 nm) bestätigte eine höhere Konjugation als in dem Ausgangsmaterial 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (288 nm) und in β-Asaron (269, 301 nm). Das ¹H NMR-Spektrum (1) des gelben Feststoffs zeigte die 14 Protonen (vgl. Beispiel I), in denen zwei Dubletts und ein Dublett des Dubletts für 3 Protonen bei δ 9,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 15,8 Hz) bzw. δ 6,64 (1H, dd, J = 15,8 Hz, J = 7,8 Hz) auftraten. Außerdem hatte die Position von zwei aromatischen Singulett-Protonen und drei Singuletts von 9 Protonen für drei Trimethoxygruppen mehr oder weniger den gleichen δ-Wert, verglichen mit β-Asaron (A. Patra und A. K. Mitra, ”Phytochemistry”, 44: 668–669 (1981)). Die IR- und ¹H NMR-Spektren stützten die Möglichkeit einer ungesättigten Aldehydgruppe (-CH=CH-CHO), gebunden an einen durch Trimethoxy (neun Protonen) substituierten Phenylring (2 Protonen). In entsprechender Weise zeigte das ¹³C NMR-Spektrum (2) des gelben Feststoffes, dass bei δ 194,1; 154,1; 153,2; 147,6; 143,3; 126,4; 114,5; 110,5; 96,5; 56,4; 56,2; 56,0 Peaks auftraten, die eindeutig die Anwesenheit von 12 Kohlenstoffatomen anzeigten ähnlich wie die 12 Kohlenstoffatome des β-Asarons, ausgenommen jedoch, dass die Position der Propylseitengruppe, die bei δ 194,1 (C-3'), 154,1 (C-1') und 126,4 (C-2') auftrat, möglicherweise auf die β-ungesättigte Aldehydgruppe (-CH=CH-CHO)-Gruppe zurückzuführen sein könnte. Das EI-Massenspektrum (3) des gelben Feststoffs zeigte einen klaren [M]⁺-Peak bei m/z 222.Interestingly, 2,4,5-trimethoxyphenylpropane, when treated with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), gave α-asarone (as compared to standard α-asarone) and an intense yellow colored spot with some unreacted starting material (clearly visible on a TLC plate). An increase in the amount of DDQ promoted the formation of a yellow-coloring material rather than that of α-asarone. All three products were separated by column chromatography, with the yellow solid (mp 140 ° C) giving an IR absorption band at 1648 cm ^-1 (conjugated C = O) and also a positive 2,4-DNP test, giving the Presence of the carbonyl group was confirmed. The UV spectrum of the yellow solid (λ _max 244, 298, 366 nm) confirmed a higher conjugation than in the starting material 2,4,5-trimethoxyphenylpropane (288 nm) and in β-asarone (269, 301 nm). The ¹ H NMR spectrum ( 1 ) of the yellow solid showed the 14 protons (see Example I) in which two doublets and one doublet of the doublet for 3 protons at δ 9.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H , d, J = 15.8 Hz) and δ 6.64 (1H, dd, J = 15.8 Hz, J = 7.8 Hz). In addition, the position of two aromatic singlet protons and three singlets of 9 protons for three trimethoxy groups had more or less the same δ value as compared to β-asarone (A. Patra and AK Mitra, "Phytochemistry", 44: 668-669) (1981)). The IR and ¹ H NMR spectra supported the possibility of an unsaturated aldehyde group (-CH = CH-CHO) attached to one Trimethoxy (nine protons) substituted phenyl ring (2 protons). Similarly, the ¹³ C NMR spectrum ( 2 ) of the yellow solid, that at δ 194.1; 154.1; 153.2; 147.6; 143.3; 126.4; 114.5; 110.5; 96.5; 56.4; 56.2; 56.0 showed peaks clearly indicating the presence of 12 carbon atoms similar to the 12 carbon atoms of the β-asarone, except, however, that the position of the propyl pendant group occurring at δ 194.1 (C-3 '), 154.1 ( C-1 ') and 126.4 (C-2'), possibly due to the β-unsaturated aldehyde group (-CH = CH-CHO) group. The EI mass spectrum ( 3 ) of the yellow solid showed a clear [M] ⁺ peak at m / z 222.

Auf der Basis der obengenannten Spektraldaten wurde festgestellt, dass es sich bei dem gelben Feststoff handelte um 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd in Form eines trans-Isomers (Beispiel I). Die Bildung dieses unerwarteten trans-2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyds wurde schließlich bestätigt durch seine (i) Oxidation mit neutralem KMnO₄ in kaltem Aceton zu dem allgemein bekannten 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (Beispiel II) (A. J. Birch, A. H. Jackson, P. V. R. Shannon und G. W. Steward, ”Journal of Chemical Society Perkin Trans I”, 2492–2501 (1973), und N. A. Starkovsky, ”Journal of Organic Chemistry”, 27: 3733–3734 (1962)) und (ii) direkte Oxidation von β-Asaron mit Selendioxid (M. C. Liu, T. S. Lin & A. C. Satorelli, ”J. Med. Chem.”, 35: 3672 (1992)) zu 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd und seinen Vergleich mit dem beschriebenen natürlichen Cinnamaldehyd. Die Behandlung von β-Asaron mit Selendioxid und einigen Tropfen einer Base wie Pyridin, Triethylamin und dgl. in Dioxan ergab zwei voneinander unterscheidbare Flecken auf einer TLC-Platte, wobei zu erwarten ist, dass es sich bei einem gelben Fleck um 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd handelte, während der kleinere Fleck für das entsprechende Cinnamylalkohol-Derivat eindeutig bestätigt wurde durch die Peak-Extinktion bei 1648 (Carbonyl) und 3480 (Hydroxylgruppe) in dem IR-Spektrum. Letzteres entstand auch dann, wenn die Menge an Selendioxid auf bis zu 1,3 Äquivalent erhöht wurde. Die Bildung des Nebenprodukt-Alkohols ist üblich bei einem Aldehyd während der Allyloxidation mehrerer Analoga von β-Asaron mit SeO₂. Es wurde jedoch festgestellt, dass ohne jede Trennung die Behandlung des Gemisches von Cinnamaldehyd und Cinnamylalkohol mit Pyridiniumchlorochromat (PCC) (S. J. Lin, R. E. Short, S. P. Ford, E. E. Grings und P. N. Rasazza, ”J. Nat. Prod.”, 61: 51–56 (1998)) den 2,4,5-Trimethoxy-cinnamaldehyd als einzigen Fleck ergab, da der Alkohol zu Cinnamaldehyd oxidiert wurde. Die ¹H NMR-Spektraldaten von Cinnamaldehyd sind ähnlich wie bei dem beschriebenen natürlichen Aldehyd (M. M. Kulkarni, J. Sohani, S. R. Rojatkar und B. A. Nagasampagi, ”Indian J. Chem.”, 256: 981–982 1986)) und seine ¹³C-NMR-Spektraldaten sind hier zum erstenmal angegeben. Die Isolierung und Charakterisierung des obengenannten Cinnamaldehyds hat somit einen neuen Weg zur Herstellung mehrerer substituierter Cinnameldehyde in einer einzigen Stufe, ausgehend von Phenylpropan-Derivaten, eröffnet.Based on the abovementioned spectral data, it was found that the yellow solid was 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde in the form of a trans isomer (Example I). The formation of this unexpected trans-2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde was finally confirmed by its (i) oxidation with neutral KMnO ₄ in cold acetone to the well-known 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde (Example II) (AJ Birch, AH Jackson , PVR Shannon and GW Steward, "Journal of Chemical Society Perkin Trans I", 2492-2501 (1973), and NA Starkovsky, "Journal of Organic Chemistry", 27: 3733-3734 (1962)) and (ii) direct oxidation of β-asarone with selenium dioxide (MC Liu, TS Lin & AC Satorelli, "J. Med. Chem.", 35: 3672 (1992)) to 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde and its comparison with the natural cinnamaldehyde described. The treatment of β-asarone with selenium dioxide and a few drops of a base such as pyridine, triethylamine and the like in dioxane gave two distinguishable stains on a TLC plate, it being expected that a yellow spot would be around 2.4, 5-trimethoxycinnamaldehyde acted, while the smaller spot for the corresponding cinnamyl alcohol derivative was unequivocally confirmed by the peak absorbance at 1648 (carbonyl) and 3480 (hydroxyl group) in the IR spectrum. The latter also occurred when the amount of selenium dioxide was increased to 1.3 equivalents. The formation of the by-product alcohol is common with an aldehyde during the allylic oxidation of several analogs of β-asarone with SeO ₂ . However, it was found that without any separation the treatment of the mixture of cinnamaldehyde and cinnamyl alcohol with pyridinium chlorochromate (PCC) (SJ Lin, RE Short, SP Ford, EE Grings and PN Rasazza, "J. Nat. Prod.", 61: 51 -56 (1998)) gave the 2,4,5-trimethoxy-cinnamaldehyde as a single spot since the alcohol was oxidized to cinnamaldehyde. The ¹ H NMR spectral data of cinnamaldehyde are similar to the reported natural aldehyde (MM Kulkarni, J. Sohani, SR Rojatkar and BA Nagasampagi, "Indian J. Chem.," 256: 981-982 1986)) and its ¹³ C NMR spectral data are given here for the first time. The isolation and characterization of the above-mentioned cinnamaldehyde has thus opened a new route for the preparation of several substituted cinnamaldehydes in a single step starting from phenylpropane derivatives.

Nach der erfolgreichen Bestimmung eines substituierten Cinnamaldehyds konzentrierte sich die Hauptaufmerksamkeit der Anmelder darauf, den Prozentsatz des Cinnamaldehyds (einem natürlichen Farbstoff) zu erhöhen, da die Nachfrage nach natürlichen Farbstoffen gegenüber synthetischen Farbstoffen weltweit steigt wegen ihrer sichereren und umweltfreundlicheren Natur. Es wurde dabei festgestellt, dass die Behandlung von Phenylpropan mit DDQ in dem Bereich von 1 bis 20 mol (vorzugsweise 1,5 bis 8 mol) hauptsächlich Cinnamaldehyd ergab. Die Bildung des ungesättigten Aldehyds aus der gesättigten Propan-Seitenkette ist nur möglich über die anfängliche Bildung von Phenylpropen, das einer weiteren Oxidation unterliegt und zur Bildung von Cinnamaldehyd in einer einzigen Stufe führt. Die Cinnamaldehyd-Ausbeute kann weiter erhöht werden durch Verwendung von Katalysatoren wie Mineralsäure (Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) oder eines Cu(I)- oder Fe(III)-Salzes oder von Periodsäure oder organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, eines Ionenaustauscherharzes wie IR-120H, eines sulfonierten Polystyrolharzes, von p-Toluolsulfonsäure (PTSA) und dgl. Die Herstellung von Cinnamaldehyd kann innerhalb einer kurzen Zeit durchgeführt werden, indem man eine Lösung von 1-Propyl-2,4,5-trimethoxybenzol und des oxidierenden Reagens DDQ an dem folgenden festen Träger, nämlich Celite, Silicagel, einem Molekularsieb, Aluminiumoxid adsorbiert unter einer Mikrowellen-Bestrahlung (G. H. Posner und D. Z. Rogers, ”J. Am. Chem. Soc.” 99: 8208 (1997); J. S. Filippo Jr. und C. I. Cern, ”J. Org. Chem.” 42: 2182 (1979)) (Beispiel IV) für 20 s bis 12 min, vorzugsweise 2 bis 12 min. Es sei darauf hingewiesen, dass unter zahlreichen Oxidationsmitteln (z. B. Mangandioxid oder p-Chloranil oder Pyridiniumchlorchromat oder tBuOOH, CrO₃) DDQ, wie gefunden wurde, ein starkes Dehydrierungsmittel (B. L. Sondengam und S. F. Kimbu, ”Tetrahedron Letters”, 1: 69–70 (1977) und A. Guy; M. Lemaire und J. P. Guette, ”Chem. Commun”, 8 (1980)) und Oxidationsmittel (H. D. Becker, J. Org. Chem.” 30: 982 (1965)) ist, das Phenylpropan-Derivate in die entsprechenden Cinnamaldehyde als trans-Isomer in einer Stufe umwandelt (M. Lemaira, A. Guy und D. Imbert, ”Chem. Commun.” 741 (1986) und R. E. Ireland und G. Brown, ”Org. Synthesis”, Sammelband V, 428–431)). Außerdem erlauben die durch DDQ vermittelten Reaktionen die Überwachung des Fortschreitens der Reaktion, da ein gebildeter grün gefärbter Ladungsübertragungs(CT)-Komplex, der allmählich in eine rosarote oder braune Farbe übergeht (da das 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-hydrobenzochinon auskristallisierte) die Bildung der gewünschten Produkte anzeigt. Am Ende der Reaktion kann das ausgefällte Hydrobenzochinon (DDQH₂) leicht abgetrennt werden durch Filtrieren, wodurch es möglich ist, 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-hydrobenzochinon (DDQH₂) in einer Ausbeute von 90 bis 94% zu erhalten. Die Menge an ausgefallenem Hydrochinon (DDQH₂) kann leicht in guter Ausbeute unter Anwendung von Standard-Verfahren wieder in DDQ zurückverwandelt werden (D. Walker und T. D. Waugh, ”J. Org. Chem.”, 30: 3240 (1965)). Im Hinblick auf die vorstehenden Angaben scheint die durch DDQ vermittelte Umwandlung von Phenylpropan in Cinnamaldehyd ein industriell attraktives Verfahren zu sein. Außerdem kann hydriertes rohes Calamusöl (das Asarone in einer Menge von 70 bis 96% enthält) direkt verwendet werden für die Oxidation durch DDQ zur Herstellung von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd, was ein weiterer Vorteil ist, da die übrigen Bestandteile des reduzierten Calamusöls die Oxidation nicht störten und die Ausbeute nur um 5 bis 15% niedriger war, je nach Prozentsatz der in dem Calamusöl vorhandenen Asarone. Dadurch macht die Erfindung das obengenannte Verfahren noch kostengünstiger.Following the successful determination of a substituted cinnamaldehyde, Applicants' primary focus has been on increasing the percentage of cinnamaldehyde (a natural dye) as the demand for natural dyes over synthetic dyes is increasing worldwide for their safer and more environmentally friendly nature. It was found that the treatment of phenylpropane with DDQ in the range of 1 to 20 mol (preferably 1.5 to 8 mol) yielded mainly cinnamaldehyde. The formation of the unsaturated aldehyde from the saturated propane side chain is only possible via the initial formation of phenylpropene, which undergoes further oxidation and leads to the formation of cinnamaldehyde in a single step. The cinnamaldehyde yield can be further increased by using catalysts such as mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or a Cu (I) or Fe (III) salt or periodic acid or organic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid, an ion exchange resin such as IR -120H, a sulfonated polystyrene resin, p-toluenesulfonic acid (PTSA) and the like. The preparation of cinnamaldehyde can be carried out in a short time by reacting a solution of 1-propyl-2,4,5-trimethoxybenzene and the oxidizing reagent DDQ to the following solid support, celite, silica gel, a molecular sieve, alumina adsorbed under microwave irradiation (GH Posner and DZ Rogers, J. Am. Chem. Soc. 99: 8208 (1997), JS Filippo Jr. and U.S. Pat CI Cern, J. Org. Chem. 42: 2182 (1979)) (Example IV) for 20 seconds to 12 minutes, preferably 2 to 12 minutes. It should be noted that among numerous oxidants (eg, manganese dioxide or p-chloranil or pyridinium chlorochromate or tBuOOH, CrO ₃ ) DDQ has been found to be a strong dehydrating agent (BL Sondengam and SF Kimbu, "Tetrahedron Letters", 1: 69-70 (1977) and A. Guy, M. Lemaire and JP Guette, "Chem. Commun", 8 (1980)) and oxidizing agents (HD Becker, J. Org. Chem. "30: 982 (1965)) which converts phenylpropane derivatives into the corresponding cinnamaldehydes as a trans isomer in one step (M. Lemaira, A. Guy and D. Imbert, "Chem. Commun." 741 (1986) and RE Ireland and G. Brown, "Org Synthesis, Vol. V, 428-431). In addition, the DDQ-mediated reactions allow monitoring of the progress of the reaction as a green-colored charge-transfer (CT) complex is formed, which gradually turns into a pink or brown color (since the 2,3-dichloro-5,6-dicyano- 1,4-hydrobenzoquinone crystallized) the formation of the desired products shows. At the end of the reaction, the precipitated hydrobenzoquinone (DDQH ₂ ) can be easily separated by filtration, whereby it is possible to produce 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-hydrobenzoquinone (DDQH ₂ ) in a yield of 90 to To get 94%. The amount of precipitated hydroquinone (DDQH ₂ ) can readily be reconverted back to DDQ in good yield using standard procedures (Walker, D.W., Waugh, TD, "J. Org. Chem.", 30: 3240 (1965)). In view of the above, DDQ-mediated conversion of phenylpropane to cinnamaldehyde appears to be an industrially attractive process. In addition, hydrogenated crude calamus oil (containing asarone in an amount of 70-96%) can be directly used for the oxidation by DDQ to produce 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, which is a further advantage since the remaining ingredients of the reduced calamus oil the oxidation did not interfere and the yield was only 5 to 15% lower, depending on the percentage of asarone present in the calamus oil. As a result, the invention makes the above method even more cost effective.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Synthese von substituiertem Cinnamaldehyd der Anmelder ist somit nicht nur einfach, billiger und ergibt eine hohe Ausbeute, sondern kann auch jede Art von substituierten Phenylpropanen umwandeln, sogar solche, die säure- oder basenempfindlich sind.The inventive method for the synthesis of substituted cinnamaldehyde of the Applicant is thus not only simple, cheaper and gives a high yield, but can also convert any type of substituted phenylpropane, even those that are acidic or base sensitive.

Kurze Beschreibung der beiliegenden ZeichnungenBrief description of the accompanying drawings

1 zeigt ein ¹H NMR (300 MHz)-Spektrum von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd (in CDCl₃) als Reaktionsprodukt des Beispiels I, das die Verbindung mit der in der 4 dargestellten Struktur ##STR## aufweist; 1 Figure ¹ shows a ¹ H NMR (300 MHz) spectrum of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde (in CDCl ₃ ) as the reaction product of Example I, containing the compound of the type described in U.S. Pat 4 structure shown ## STR ## has;

2 zeigt ein ¹³C NMR (75,4 MHz)-Spektrum von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd (in CDCl₃) als Reaktionsprodukt des Beispiels I, das die Verbindung mit der in 4 dargestellten Struktur ##STR## aufweist; 2 Figure ¹³ shows a ¹³ C NMR (75.4 MHz) spectrum of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde (in CDCl ₃ ) as the reaction product of Example I, which contains the compound of the type described in U.S. Pat 4 structure shown ## STR ## has;

3 zeigt das Elektrospray (ES)-Massenspektrum von 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd (MW 222) als Reaktionsprodukt des Beispiels I, das die Verbindung mit der in 4 dargestellten Struktur ##STR## aufweist; und 3 Figure 4 shows the electrospray (ES) mass spectrum of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde (MW 222) as the reaction product of Example I using the compound of the type described in U.S. Pat 4 structure shown ## STR ## has; and

4 zeigt die Struktur von substituiertem trans-Cimmanaldehyd. 4 shows the structure of substituted trans-cimmaldehyde.

BeispieleExamples

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich erläutern, der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ist jedoch keineswegs darauf beschränkt.The The following examples are intended to illustrate the invention, the However, the scope of the present invention is by no means intended to be limited.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Phenylpropan-Derivate wie 4- Methoxyphenylpropan (Dihydroanethol) oder dgl. können erhalten werden entweder von handelsüblichen Quellen oder durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Eugenol-, Safrol- bzw. Anethol-Derivate (A. Steffen in ”Perfume and Flavor Chemicals”, Allured Punlishing Corporation, 362 South Schmale Road, Carol Stream, IL, USA (1994)). Außerdem kann 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan erhalten werden durch Ammoniumformiatunterstützte Reduktion des toxischen β-Asarons von Acorus calamus oder rohem Calamusöl, das β-Asaron enthält (A. K. Sinha, US-Patentanmeldung Nr. 09/652 376, eingereicht am 31. August (2000)).The used as starting material phenylpropane derivatives such as 4-methoxyphenylpropane (Dihydroanethol) or the like can be obtained either from commercial sources or through catalytic hydrogenation of the corresponding eugenol, safrol or Anethole derivatives (A. Steffen in "Perfume and Flavor Chemicals", Allured Punlishing Corporation, 362 South Narrow Road, Carol Stream, IL USA (1994)). Furthermore may 2,4,5-trimethoxyphenylpropane can be obtained by ammonium formate assisted reduction of the toxic β-asarone of Acorus calamus or crude calamus oil containing β-asarone (A.K. Sinha, U.S. Patent Application No. 09 / 652,376, filed Aug. 31 (2000)).

Beispiel IExample I

Synthese von 2,4,5-Trimethoxcycinnamaldehyd aus 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (thermisches Verfahren)Synthesis of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde from 2,4,5-trimethoxyphenylpropane (thermal process)

Eine Lösung von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (5 g) in 70 ml trockenem Dioxan wurde in einen 100 ml-Rundkolben gegeben. Es wurden eine katalytische Menge Essigsäure (2 bis 4 Tropfen) und 16 g DDQ zugegeben und schließlich wurde begonnen mit dem Erhitzen der Mischung unter Rückfluss für 5 bis 9 h bei 50 bis 140°C. Die Lösung, die anfänglich tief grün war, wurde mit der Bildung von Hydrochinon (DDQH₂) blassgelb. Die Mischung wurde abgekühlt und das feste DDQH₂ wurde abfiltriert und mit Chloroform weiter gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde in Ether (80 ml) aufgenommen und die Etherschicht wurde mit wäßrigem NaOH (15%, 2 × 15 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit Ether (3 × 15 ml) weiter extrahiert. Die Etherschichten wurden miteinander vereinigt und mit gesättigtem Natriumchlorid (3 × 15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man eine rohe gelbe Flüssigkeit erhielt, die auf eine Silicagel-Kolonne aufgegeben wurde, und die Kolonne wurde mit Hexan (70–80 ml) und danach mit einer steigenden Menge an Hexan/Ethylacetat (9:1 bis 1:9) eluiert. Die Fraktionen wurden auf einer TLC-Platte überprüft und die gewünschten Fraktionen wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei man 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd in 82%iger Ausbeute in Form eines gelben Feststoffes erhielt, F. 140°C;
UV (MeOH) λ_max 244, 298, 366 nm; IR (Film) ν_max 1648 (konjugiertes Carbonyl), 1602, 1504, 1466, 1448, 1350, 1254, 1120, 1024, 856 cm^–1; ¹H NMR δ 9,65 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-3'), 7,81 (1H, d, J = 15,8 Hz, H-1'), 7,03 (1H, s, H-6), 6,64 (1H, dd, J = 15,8 Hz, J = 7,8 Hz, H-2'), 6,51 (1H, s, H-3), 3,95 (s, 3H, 2-OCH₃), 3,91 (s, 3H, 4-OCH₃), 3,87 (s, 3H, 5-OCH₃); ¹³C NMR δ 194,1 (C-3'), 154,1 (C-1'), 153,2 (C-2), 147,6 (C-4), 143,3 (C-5), 126,4 (C-2'), 114,5 (C-1), 110,5 (C-6), 96,5 (C-3), 56,4 (5-OCH₃), 56,2 (2-OCH₃), 56,0 (4-OCH₃), EI MS m/z 222 [M]⁺ (44), 207 (18), 191 (100), 179 (14), 171 (27), 151 (14), 147 (7), 69 (58), 58 (80).A solution of 2,4,5-trimethoxyphenylpropane (5 g) in 70 ml of dry dioxane was placed in a 100 ml round bottom flask. A catalytic amount of acetic acid (2 to 4 drops) and 16 g of DDQ were added and finally the mixture was heated at reflux for 5 to 9 hours at 50 to 140 ° C. The solution, which was initially deep green, turned pale yellow with the formation of hydroquinone (DDQH ₂ ). The mixture was cooled and the solid DDQH ₂ was filtered off and washed further with chloroform. The filtrate and washings were combined and evaporated under reduced pressure. The product was taken up in ether (80 ml) and the ether layer was washed with aqueous NaOH (15%, 2 x 15 ml). The combined aqueous layers were further extracted with ether (3 x 15 ml). The ether layers were combined and washed with saturated sodium chloride (3 x 15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was removed to give a crude yellow liquid, which was applied to a silica gel column, and the column was washed with hexane (70-80 ml) and then with an increasing amount of hexane / ethyl acetate (9: 1 to 1 : 9) elutes. The fractions were checked on a TLC plate and the desired fractions were combined and the solvent was removed in vacuo to give 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde in 82% yield as a yellow solid, mp 140 ° C ;
UV (MeOH) λ _max 244, 298, 366 nm; IR (film) ν _max 1648 (conjugated carbonyl), 1602, 1504, 1466, 1448, 1350, 1254, 1120, 1024, 856 cm ^-1 ; ¹ H NMR δ 9.65 (1H, d, J = 7.8Hz, H-3 '), 7.81 (1H, d, J = 15.8Hz, H-1'), 7.03 ( 1H, s, H-6), 6.64 (1H, dd, J = 15.8Hz, J = 7.8Hz, H-2 '), 6.51 (1H, s, H-3), 3.95 (s, 3H, 2-OCH ₃ ), 3.91 (s, 3H, 4-OCH ₃ ), 3.87 (s, 3H, 5-OCH ₃ ); ¹³ C NMR δ 194.1 (C-3 '), 154.1 (C-1'), 153.2 (C-2), 147.6 (C-4), 143.3 (C-5), 126.4 (C-2 '), 114.5 (C-1), 110.5 (C-6), 96.5 ( C-3), 56.4 (5-OCH ₃ ), 56.2 (2-OCH ₃ ), 56.0 (4-OCH ₃ ), EI MS m / z 222 [M] ⁺ (44), 207 (18), 191 (100), 179 (14), 171 (27), 151 (14), 147 (7), 69 (58), 58 (80).

Beispiel IIExample II

Permanganat-Oxidation des 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyds zu 2,4,5-TrimethoxybenzaldehydPermanganate oxidation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde to 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde

Eine Lösung des 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyds (0,5 g) wurde mit KMnO₄ (0,5 g) in trockenem Aceton (20 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, das Mangandioxid wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und vorsichtig mit 10% NaHCO₃, einer Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen rohen Feststoff, der aus Wasser umkristallisiert wurde, wobei man 0,2 g 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in Form eines farblosen Feststoffes erhielt, F. 114°C (Literatur-F. 114°C);
IR (Film) ν_max 1662 (Carbonylgruppe), 1620, 1518, 1481, 1419, 1361, 1300, 1278, 1222, 1199, 1138, 1025, 865 cm^–1; ¹H NMR δ 10,32 (1H, s, CHO), 7,33 (1H, s, 6H), 6,50 (1H, s, 3H), 3,98 (3H, s, 2-OCH₃), 3,93 (3H, s, 4-OCH₃), 3,88 (3H, s, 5-OCH₃); ¹³C NMR δ 187,96 (CHO), 158,60 (C-2), 155,76 (C-4), 143,56 (C-5), 117,35 (C-1), 109,03 (C-6), 56,19 (2-OCH₃, 4-OCH₃ und 5-OCH₃); EIMS m/z 196 [M]⁺ (100), 181 (49), 150 (32), 125 (33), 110 (23), 69 (37).A solution of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde (0.5 g) was treated with KMnO ₄ (0.5 g) in dry acetone (20 ml). The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours, the manganese dioxide was filtered off and the solvent was removed. The residue was dissolved in ethyl acetate and carefully washed with 10% NaHCO ₃ , brine, and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent gave a crude solid which was recrystallised from water to give 0.2 g of 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde as a colorless solid, mp 114 ° C (literature grade 114 ° C );
IR (film) ν _max 1662 (carbonyl group), 1620, 1518, 1481, 1419, 1361, 1300, 1278, 1222, 1199, 1138, 1025, 865 cm ^-1 ; ¹ H NMR δ 10.32 (1H, s, CHO), 7.33 (1H, s, 6H), 6.50 (1H, s, 3H), 3.98 (3H, s, 2-OCH ₃ ) , 3.93 (3H, s, 4-OCH _3), 3.88 (3H, s, _5-OCH3); ¹³ C NMR δ 187.96 (CHO), 158.60 (C-2), 155.76 (C-4), 143.56 (C-5), 117.35 (C-1), 109.03 (C-6), 56.19 (2-OCH ₃ , 4-OCH ₃ and 5-OCH ₃ ); EIMS m / z 196 [M] ⁺ (100), 181 (49), 150 (32), 125 (33), 110 (23), 69 (37).

Beispiel IIIExample III

Oxidation von 4-Methoxyphenylpropan zu 4-Methoxycinnamaldehyd (durch Mikrowellen-Bestrahlung)Oxidation of 4-methoxyphenylpropane too 4-methoxycinnamaldehyde (by microwave irradiation)

Eine Mischung von 4-Methoxyphenylpropan (2 g), Silicagel (0,5 bis 0,8 g), DDQ (7,5 g) und Dioxan (5 bis 8 ml) wurde in einen 100 ml-Erlenmayer-Kolben eingeführt, auf dessen Oberseite ein Trichter locker aufgesetzt wurde. Der Kolben wurde in das Innere eines Mikrowellenofens gestellt, der mit einer mittleren Energie (600 W) betrieben wurde, und 2 bis 8 min lang bestrahlt. Nach Beendigung der Reaktion (überwacht durch TLC) wurde der Inhalt des Kolbens in Chloroform gegossen und über eine Celite-Füllung laufen gelassen und mit Chloroform weiter gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden miteinander vereinigt und die Chloroform-Schichten wurden mit wäßrigem NaOH (15%, 3 × 15 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit Chloroform (3 × 15 ml) weiter extrahiert. Die Chloroform-Schichten wurden dann miteinander vereinigt und mit gesättigtem Natriumchlorid (3 × 15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das auf eine Silicagelkolonne aufgegeben wurde, und die Kolonne wurde zuerst mit Hexan (70 bis 80 ml) und dann mit einer steigenden Menge an Hexan/Ethylacetat (9:1 bis 1:9) eluiert. Die Fraktionen wurden auf einer TLC-Platte überprüft und die gewünschten Fraktionen wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei man 4-Methoxycinnamaldehyd in 68%iger Ausbeute in Form eines Feststoffes erhielt, F. 57 bis 58°C; (Literatur-F. 58°C).A Mixture of 4-methoxyphenylpropane (2 g), silica gel (0.5 to 0.8 g), DDQ (7.5 g) and dioxane (5 to 8 ml) was placed in a 100 ml Erlenmayer flask introduced, on the top of a funnel was placed loosely. The piston was placed in the interior of a microwave oven, with a medium Energy (600 W) was operated and irradiated for 2 to 8 minutes. After completion of the reaction (monitored by TLC), the contents of the flask were poured into chloroform and poured over a Running celite filling left and washed with chloroform on. The filtrate and the Wash water was combined and the chloroform layers were with aqueous NaOH (15%, 3 × 15 ml). The combined aqueous layers were washed with chloroform (3 x 15 ml) is extracted further. The chloroform layers were then combined united and saturated Sodium chloride (3 x 15 ml), over dried anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was removed to give a crude product which was loaded onto a silica gel column was abandoned, and the column was first treated with hexane (70 to 80 ml) and then with an increasing amount of hexane / ethyl acetate (9: 1 to 1: 9) eluted. The fractions were checked on a TLC plate and the desired Fractions were combined and the solvent was removed in vacuo to give 4-methoxycinnamaldehyde in 68% yield in the form of a solid, mp 57-58 ° C; (Literature-F. 58 ° C).

Die physikalischen und Spektraldaten waren, wie gefunden wurde, ähnlich den Literaturangaben.The Physical and spectral data were found to be similar to the References.

Beispiel IVExample IV

Synthese von 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd aus 3,4-Dimethoxyphenylpropan (thermisches Verfahren), (nichterfindungsgemäß)Synthesis of 3,4-dimethoxycinnamaldehyde of 3,4-dimethoxyphenylpropane (thermal process), (not according to the invention)

Eine Lösung von 3,4-Dimethoxyphenylpropan (1 g) in 40 ml trockenem Dioxan wurde in einen 100 ml-Rundkolben gegeben. Dazu wurden eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (0,04 bis 0,1 g) und 4,5 g DDQ zugegeben und schließlich wurde mit dem Erhitzen der Mischung unter Rückfluss bei 50 bis 140°C für 7 bis 16 h begonnen. Die Mischung wurde abgekühlt und das ausgefallene DDQH₂ wurde abfiltriert und mit Chloroform weiter gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde in Ether (50 ml) aufgenommen und die Etherschicht wurde mit wäßrigem NaOH (15%, 2 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schicht wurden mit Ether (3 × 10 ml) weiter extrahiert. Die Etherschichten wurden miteinander vereinigt und mit gesättigtem Natriumchlorid (3 × 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man eine rohe gelbe Flüssigkeit erhielt, die auf eine Silicagel-Kolonne aufgegeben wurde, und die Kolonne wurde mit Hexan (40 bis 50 ml) und danach mit einer steigenden Menge an Hexan/Ethylacetat (9:1 bis 1:9) eluiert. Die Fraktionen wurden auf einer TLC-Platte überwacht und die gewünschten Fraktionen wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei man 3,4-Dimethoxycinnamaldehyd in 79%iger Ausbeute in Form eines gelben Feststoffes erhielt, F. 74–77°C;
¹H NMR δ 9,67 (1H, d, H-3'), 7,43 (1H, d, H-1'), 7,15 (1H, d, H-5), 7,08 (1H, s, H-3), 6,91 (1H, d, H-3), 6,61 (1H, dd, H-2'), 3,94 (s, 3H, 3-OCH₃), 3,93 (s, 3H, 4-OCH₃). die übrigen physikalischen und Spektraldaten waren, wie gefunden wurde, ähnlich denjenigen, die in der Literatur angegeben sind.A solution of 3,4-dimethoxyphenylpropane (1 g) in 40 ml of dry dioxane was placed in a 100 ml round bottom flask. To this was added a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid (0.04 to 0.1 g) and 4.5 g of DDQ, and finally heating the mixture at 50 to 140 ° C for 7 to 16 hours. The mixture was cooled and the precipitated DDQH ₂ was filtered off and washed further with chloroform. The filtrate and washings were combined and evaporated under reduced pressure. The product was taken up in ether (50ml) and the ether layer was washed with aqueous NaOH (15%, 2x10ml). The combined aqueous layer was further extracted with ether (3 x 10 ml). The ether layers were combined and washed with saturated sodium chloride (3 × 10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was removed to give a crude yellow liquid which was applied to a silica gel column and the column was washed with hexane (40-50 ml) and then with an increasing amount of hexane / ethyl acetate (9: 1 to 1: 1) : 9) elutes. The fractions were monitored on a TLC plate and the desired fractions were combined and the solvent was removed in vacuo to give 3,4-dimethoxycinnamaldehyde in 79% yield as a yellow solid, mp 74-77 ° C ;
¹ H NMR δ 9.67 (1H, d, H-3 '), 7.43 (1H, d, H-1'), 7.15 (1H, d, H-5), 7.08 (1H , s, H-3), 6.91 (1H, d, H-3), 6.61 (1H, dd, H-2 '), 3.94 (s, 3H, _3-OCH3), 3 , 93 (s, 3H, 4-OCH ₃ ). the remaining physical and spectral data were found to be similar to those reported in the literature.

Die Hauptvorteile der vorliegenden Erfindung sind folgende:

1) ein einfaches und wirtschaftliches industrielles Verfahren zur Herstellung von substituiertem trans-Cinnamaldehyd,
2) ein einfaches Verfahren zur Umwandlung von Phenylpropan-Derivaten in den entsprechenden Cinnamaldehyd in hohen Ausbeuten;
3) ein einfaches Verfahren zur Umwandlung von Phenylpropan-Derivaten in den entsprechenden trans-Cinnamaldehyd, da die trans-Form das bevorzugte Isomere ist und auch häufig im Pflanzenbereich zu finden ist;
4) ein Verfahren zur Umwandlung einer international verbotenen toxischen Verbindung (β-Asaron oder von Calamusöl oder Safrolöl oder dgl. in nützliche Produkte;
5) die Einführung einer Reihe von gelb gefärbten Farbstoffen, von denen einige in kommerziellem Maßstab nicht zur Verfügung stehen;
6) die Herstellung eines natürlichen Farbstoffes wie 2,4,5-Trimethoxycinnamaldehyd als billiges und einfaches Ausgangsmaterial für die entsprechende Säure, den entsprechenden Ester, den entsprechenden Alkohol und den entsprechenden Dihydro-Alkohol, -Säure, -Ester, -Aldehyd und -Alkaloid oder dgl.;
7) mit dem erfindungsgemäßen chemischen Verfahren kann der Preis für Calamusöl steigen, da die Nachfrage nach neuen natürlichen Farbstoffen derzeit zunimmt, Calamusöl der Tetraploid- oder Hexaploid-Sorten (die in Asien weit verbreitet sind) einen sehr niedrigen Preis hat, verglichen mit dem Öl der Diploid- und Triploid-Sorten (die in Amerika oder Europa verbreitet sind);
8) ein Verfahren zur Umwandlung von Phenylpropan, das aus einem leicht zugänglichen und billigeren, Phenylpropen enthaltenden essentiellen Öl erhalten wird;
9) ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Cinnamaldehyd, bei dem keinerlei Anwendung von Druck oder keinerlei Verwendung von explosiven Reagentien erforderlich ist;
10) ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Cinnamaldehyd, das sogar innerhalb von einigen wenigen Sekunden bis Minuten in Gegenwart einer Mikrowellen-Bestrahlung beendet sein kann; und
11) ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Cinnamaldehyd, bei dem der Prozentsatz an Cinnamaldehyd weiter erhöht wird durch Verwendung eines Katalysators wie Essigsäure.

The main advantages of the present invention are as follows:

1) a simple and economical industrial Process for the preparation of substituted trans-cinnamaldehyde,
2) a simple process for the conversion of phenylpropane derivatives into the corresponding cinnamaldehyde in high yields;
3) a simple process for the conversion of phenylpropane derivatives into the corresponding trans-cinnamaldehyde, since the trans form is the preferred isomer and is also frequently found in the plant area;
4) a method of converting an internationally prohibited toxic compound (β-asarone or calamus oil or safflower oil or the like into useful products;
5) the introduction of a range of yellow colored dyes, some of which are not available on a commercial scale;
6) the preparation of a natural dye such as 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde as a cheap and simple starting material for the corresponding acid, the corresponding ester, the corresponding alcohol and the corresponding dihydric alcohol, acid, ester, aldehyde and alkaloid or the like;
7) With the chemical process of the invention, the price of calamus oil may increase as the demand for new natural dyes is currently increasing, calamus oil of the tetraploid or hexaploid varieties (which are widely used in Asia) has a very low price compared to the oil the diploid and triploid varieties (which are common in America or Europe);
8) a process for the conversion of phenylpropane obtained from an easily accessible and cheaper phenylpropene-containing essential oil;
9) a simple process for producing cinnamaldehyde which does not require the use of pressure or any use of explosive reagents;
10) a simple process for producing cinnamaldehyde, which may even be completed within a few seconds to minutes in the presence of microwave irradiation; and
11) a simple process for producing cinnamaldehyde in which the percentage of cinnamaldehyde is further increased by using a catalyst such as acetic acid.

Claims

Process for the preparation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p-methoxycinnamaldehyde or 3,4-dimethoxycinnamaldehyde, in which the said method comprises the oxidation of the substituted Phenylpropane derivatives in the presence of dry dioxane as solvent and acetic acid, propionic or butyric acid as a catalyst using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) as an oxidizing agent in a molar ratio to the phenylpropane derivatives from 1: 1.5 to 1: 5 at a temperature between 30 and 140 ° C for a Period from 4 to 16 h, Filtering the mixture, the Removal of the solvent under reduced pressure and isolating the product conventional manner to obtain a yield of trans-cinnamaldehyde, the between 68 and 82%.

Process according to claim 1, wherein 91 to 94% of DDQH _{2 are obtained} (by-product) and its regeneration to DDQ also reduces the production costs of cinnamaldehyde derivatives.

The method of claim 1, the cinnamaldehyde derivatives without contamination by the corresponding acid and gives the corresponding alcohol.

Process for the preparation of 2,4,5-trimethoxycinnamaldehyde, p-methoxycinnamaldehyde or 3,4-dimethoxycinnamaldehyde, in which the said method comprises oxidizing substituted ones Phenylpropane derivatives in the presence of dry dioxane as a solvent and acetic acid, propionic or butyric acid as a catalyst using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) as an oxidizing agent in a molar ratio of 1: 1.5 to 1: 5 with a solid carrier under microwave irradiation with a mean energy of 600 W for one Period in the range of 20 seconds to 12 minutes, Filter the Mixture, the removal of the solvent under reduced Pressure and isolating the product in a conventional manner, wherein the trans-cinnamaldehyde receives.

The method of claim 4, wherein the solid support is selected from the group that includes celite, silica gel, a molecular sieve and alumina.