DE10109005A1 - Indole derivatives with an inhibitory effect on phenol oxidases - Google Patents

Indole derivatives with an inhibitory effect on phenol oxidases

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Abstract

The invention relates to indole derivatives having an inhibiting effect on phenol oxidases. Melanin-related hyperpigmentation of skin is a considerable medical and therapeutic problem. The current possibilities for therapeutic effects, in addition to invasive methods, particularly the insertion of decolorants, are limited. The invention also relates to the increased need for agents and substances for treating melanin-related hyperpigmentation. The amino acid tryptophane (as an L or D isomer or also as a racemate) is provided for a particular subpopulation of the yeast type <i>Melassezia</i>, particularly the yeast species <i>Melassezia furfur, </i>as a predominant nitrogen source, and compounds are isolated from the yeast conditioned in such a manner, said compounds represent potent inhibitors of phenol oxidases. The novel indole derivatives isolated from <i>Melassezia </i>is particularly suitable to be used as substances for producing medicaments for treating melanin-related hyperpigmentation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate mit der ausgeprägten Eigenschaft, Phenoloxidase (Tyrosinase) wirksam zu hemmen. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, welche für die Behandlung melaninbedingter Hyperpigmentierungen geeignet sind.The present invention relates to new indole derivatives with the distinctive property Effectively inhibit phenol oxidase (tyrosinase). In particular, the invention relates Compounds suitable for the treatment of melanin-related hyperpigmentation are.

Melaninbedingte Hyperpigmentierungen der Haut stellen ein großes medizinisches und therapeutisches Problem dar. Zu den angeborenen Hyperpigmentierungen zählen beispielsweise die Café-au-lait-Flecken, d. h. milchkaffeefarbene rundliche Hautflecken, die oft als Teilsymptom bei Phakomatosen, wie z. B. der Neurofibromatose von Recklinghausen, auftreten und auf grund ihrer Zahl und Ausdehnung kosmetisch störend wirken können. Zu den erworbenen Hypermelanosen zählen beispielsweise das Melasma (Chloasma), Hyperpigmentierungen als Folge entzündlicher Prozesse, Lichtdermatosen als Folge phototoxischer bzw. photoallergischer Reaktionen (z. B. Berloque-Dermatitis, Riehl- Melanosis), Hyperpigmentierungen als Folge von Verletzungen, insbesondere Verbrennungen, umschriebene Hyperpigmentierungen in Abhängigkeit von chronischer oder akuter Sonnenexposition (z. B. Lentigo simplex, Lentigo solaris, Epheliden) sowie Hyperpigmentierungen als Folge einer systemischen oder topischen Anwendung von Medikamenten.Melanin-related hyperpigmentation of the skin represent a great medical and therapeutic problem. Congenital hyperpigmentations include for example the café-au-lait spots, d. H. milk coffee-colored rounded skin patches that often as a partial symptom in phakomatoses, such as B. Recklinghausen's neurofibromatosis, occur and can be cosmetically disruptive due to their number and extent. To the acquired hypermelanoses include, for example, the melasma (chloasma), Hyperpigmentation as a result of inflammatory processes, light dermatosis as a result phototoxic or photoallergic reactions (e.g. Berloque dermatitis, Riehl Melanosis), hyperpigmentation as a result of injuries, especially burns, circumscribed hyperpigmentation depending on chronic or acute Sun exposure (e.g. lentigo simplex, lentigo solaris, ephelids) and Hyperpigmentation as a result of systemic or topical application of Medications.

Indes sind die Möglichkeiten für eine therapeutische Beeinflussung von Hyperpigmentierungen begrenzt. Neben einer nicht immer möglichen Ursachenbeseitigung kommt auch die adjuvante Anwendung potenter UV-Filter in Betracht, da eine vermehrte Exposition gegenüber UV-Licht zu einer Verstärkung der melaninbedingten Hyperpigmentierung führen kann. Methoden der Camouflage werden ebenfalls eingesetzt. Als sogenannte Bleichmittel kamen eine Vielzahl von Substanzen zur Anwendung. Weitgehend nur noch historisches Interesse haben Quecksilber und seine Verbindungen sowie Peroxide und Chlorate (H2O2, Natriumhypochlorit). Zu den phenolischen Formulierungen zählt Hydrochinon. Infolge Hemmung der enzymatischen Oxidation von Tyrosin zu Dihydroxyphenylalanin (Dopa) und auf Grund der Hemmung weiterer metabolischer Reaktionen in Melanocyten bewirkt lokal appliziertes Hydrochinon eine Depigmentierung pathologischer Hyperpigmentierungen der Haut. Hydrochinon wirkt daher als kompetitiver Inhibitor der Melaninsynthese.However, the possibilities for a therapeutic influence on hyperpigmentation are limited. In addition to eliminating the cause, which is not always possible, adjuvant use of potent UV filters can also be considered, since increased exposure to UV light can lead to an increase in melanin-related hyperpigmentation. Camouflage methods are also used. A large number of substances were used as so-called bleaching agents. Mercury and its compounds as well as peroxides and chlorates (H 2 O 2 , sodium hypochlorite) are largely of historical interest. The phenolic formulations include hydroquinone. As a result of the inhibition of the enzymatic oxidation of tyrosine to dihydroxyphenylalanine (Dopa) and due to the inhibition of further metabolic reactions in melanocytes, locally applied hydroquinone causes depigmentation of pathological hyperpigmentation of the skin. Hydroquinone therefore acts as a competitive inhibitor of melanin synthesis.

Bleichmittel, insbesondere Hydrochinon, können jedoch zu Irritationen der Haut und zu allergischen Reaktionen führen oder sogar eine exogene Ochronose bzw. pigmentierte Kolloidmilien hervorrufen. Zu den nicht-phenolischen Bleichmitteln gehören die Vitamin-A- Säure und ihre Derivate sowie Azelainsäure. Vitamin-A-Säure greift selbst nicht spezifisch in die Melaninsynthese ein, sondern bewirkt eine gewisse Bleichung der Haut über eine gesteigerte Zellproliferation in der Epidermis.However, bleaches, especially hydroquinone, can cause skin irritation and cause allergic reactions or even an exogenous ochronosis or pigmented Cause colloidal mils. Non-phenolic bleaches include vitamin A Acid and its derivatives and azelaic acid. Vitamin A acid itself does not specifically intervene the melanin synthesis, but causes a certain bleaching of the skin over one increased cell proliferation in the epidermis.

Weitere Methoden zur Behandlung von Hyperpigmentierungen stellen das sog. chemical peeling, die Kryotherapie und die Laserbehandlung dar. Diese Methoden sind aber mit einem invasiven Vorgehen verbunden.The so-called chemical provides further methods for the treatment of hyperpigmentation peeling, cryotherapy and laser treatment. These methods are with one invasive approach.

Es besteht daher nach wie vor ein erheblicher Bedarf an Mitteln und Substanzen zur Behandlung von melaninbedingten Hyperpigmentierungen. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, Substanzen zur Behandlung solcher melaninbedingten Hyperpigmentierungen zur Verfügung zu stellen, welche die Nachteile der wenigen oben beschriebenen, im Stand der Technik bekannten Mittel und Verfahren nicht aufweisen und mit deren Hilfe innerhalb einer kurzen Behandlungsdauer (wenige Wochen) sich sichtbare Heilerfolge erzielen lassen.There is therefore still a considerable need for agents and substances for Treatment of melanin-related hyperpigmentation. The invention is therefore the Task based on substances for the treatment of such melanin-related Hyperpigmentation to provide the disadvantages of the few above described means known in the prior art and methods do not have and with the help of which visible within a short duration of treatment (a few weeks) Let healing success be achieved.

Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß eine bestimmte Subpopulation der Hefegattung Malassezia, insbesondere die Hefe-Spezies Malassezia furfur, bei spezifischem Nährstoffangebot in der Lage ist, potente, neuartige Inhibitoren der Phenoloxidase zu synthetisieren. Wird Malassezia als vorwiegende Stickstoffquelle die Aminosäure Tryptophan (als L- oder D-Isomer oder auch als Racemat) angeboten, lassen sich aus einer derart konditionierten Hefe Verbindungen isolieren, mit welchen in vitro die Phenoloxidase- Reaktion in verschiedenen Modellen gehemmt werden konnte und bei freiwilligen Versuchspersonen bei topischer Anwendung nach wenigen Tagen eine Aufhellung vorbestehender melaninbedingter Hyperpigmentierungen erzielt werden konnte.According to the invention, it was surprisingly found that a certain subpopulation of the Yeast genus Malassezia, especially the yeast species Malassezia furfur, with specific Nutrient supply is capable of potent, novel phenol oxidase inhibitors synthesize. Malassezia is the main nitrogen source, the amino acid tryptophan (as L or D isomer or also as a racemate), can be made from such a conditioned yeast isolate compounds with which the phenol oxidase  Response could be inhibited in different models and among volunteers Test subjects with a topical application a lightening after a few days pre-existing melanin-related hyperpigmentation could be achieved.

Insbesondere wurde auch gefunden, daß bei Verabreichung von an 4-, 5-, 6- und/oder 7- Position des Indolrings substituiertem Tryptophan diese Substituenten nahezu unverändert in die von Malassezia ssynthetisierten, der Erfindung zu Grunde liegenden Indolderivate eingebaut werden. Dies ist besonders dann von Interesse, wenn die aus reinem Tryptophan synthetisierten relativ hydrophoben Indolderivate, z. B. mittels Hydroxy-Substituenten, hydrophiler gemacht werden sollen.In particular, it has also been found that when an 4, 5, 6 and / or 7- is administered Position of the indole ring substituted tryptophan almost unchanged in these substituents the indole derivatives synthesized by Malassezia, on which the invention is based to be built in. This is of particular interest if it is made from pure tryptophan synthesized relatively hydrophobic indole derivatives, e.g. B. by means of hydroxy substituents, should be made more hydrophilic.

Die aus Malassezia isolierten Verbindungen weisen folgende allgemeine Struktur auf,
The compounds isolated from Malassezia have the following general structure,

in welcher bedeuten:
in which mean:

Y = H oder, C=O;
Z = H oder OH;
M = NH, OH oder Y
unter den Bedingungen, wenn
Y = H or, C = O;
Z = H or OH;
M = NH, OH or Y
under the conditions when

dann ist M=Y= C=O und Z=H,
und über X und Y liegt ein Ringschluss vor,
und wenn
then M = Y = C = O and Z = H,
and there is a ring closure over X and Y,
and if

dann ist M=OH oder NH, und wenn M=OH ist, dann ist Y=H
und wenn M= NH, ist Y = C=O und ist zusammen mit NH unter Ringschluss zu einem Azepin-Ringsystem zyklisiert, wobei die Indolringsysteme an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, NO2, NH2, COOH, HSO3 substituiert sein können oder Aza-Verbindungen bilden. then M = OH or NH and if M = OH then Y = H
and when M = NH, Y = C = O and is cyclized together with NH to form an azepine ring system, the indole ring systems at the 4-, 5-, 6- and / or 7-position each individually or in combination may be substituted with substituents selected from the group OH, F, Cl, Br, NO 2 , NH 2 , COOH, HSO 3 or form aza compounds.

Die Verbindungen mit den folgenden Strukturen sind bevorzugt:
The compounds with the following structures are preferred:

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der beiden oberen Strukturen mit den Summenformeln C21H17N3O4 bzw. C21H17N3O3.The compounds of the two upper structures with the empirical formulas C 21 H 17 N 3 O 4 and C 21 H 17 N 3 O 3 are particularly preferred.

Die ersten drei Verbindungen enthalten ein Asymmetriezentrum. Es zeigte sich, daß sowohl die reinen Stereoisomeren als auch das Racemat die Phenoloxidase wirksam zu hemmen vermögen.The first three links contain an asymmetry center. It turned out that both the pure stereoisomers as well as the racemate effectively inhibit the phenol oxidase capital.

Ein weiteres mit den obigen Verbindungen strukturell verwandtes Indolderivat mit ausgeprägten Phenoloxidase-Inhibitor-Eigenschaften, welches sich ebenfalls aus Malassezia isolieren läßt, weist die folgende Struktur auf:
Another indole derivative structurally related to the above compounds with pronounced phenol oxidase inhibitor properties, which can also be isolated from Malassezia, has the following structure:

Auch bei dieser Verbindung können die Indolringsysteme an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit den oben angegebenen Gruppen substituiert sein.With this connection, too, the indole ring systems can be in the 4-, 5-, 6- and / or 7-position can be substituted individually or in combination with the groups indicated above.

Im folgenden wird beispielhaft die Gewinnung der obigen Verbindung mit der Summenformel C21H17N3O3 und der Bezeichnung KO27 beschrieben:The recovery of the above compound with the empirical formula C 21 H 17 N 3 O 3 and the designation KO27 is described below by way of example:

Einer Hefe-Subpopulation der Gattung Malassezia, insbesondere der Species Malassezia furfur, wird die Aminosäure Tryptophan (L-, D-Isomer oder Racemat) als alleinige Stickstoffquelle angeboten. Aus den unter diesen Bedingungen von Malassezia gebildeten Pigmenten und Fluorochromen lassen sich die oben genannten Phenoloxidaseinhibitoren sowie Derivate davon (Oxidationsprodukte), die ebenfalls eine Hemmwirkung auf Phenoloxidase ausüben, isolieren.A yeast subpopulation of the Malassezia genus, especially the Malassezia species furfur, the amino acid tryptophan (L, D isomer or racemate) is the only one Nitrogen source offered. From those educated by Malassezia under these conditions Pigments and fluorochromes can be the above phenol oxidase inhibitors and derivatives thereof (oxidation products), which also have an inhibitory effect Apply phenol oxidase, isolate.

Als geeignetes Nährmedium werden 30 ml Tween® 80 ultra (Sigma, St. Louis, USA) und 20 g Agar reinst (Merck), mit Wasser zu 1 L aufgeflillt, autoklaviert. Nach Abkühlen auf 50°C wird sterilfiltriertes D- oder L-Tryptophan oder DL-Tryptophan (Trp; Sigma) in einer Konzentration von beispielsweise 0.3 Gew.-% zugesetzt. Das pH wird auf 5.5 eingestellt. 10 ml des Mediums werden in sterile Petrischalen ausgegossen (10 cm Durchmesser) und eine entsprechende Population von Malassezia furfur (CBS 1878) darauf ausgestrichen. Die Substanzen lassen sich auch in Flüssigmedium (unter Verzicht auf den Agaranteil) gewinnen.30 ml Tween® 80 ultra (Sigma, St. Louis, USA) and 20 g are used as a suitable nutrient medium Purest agar (Merck), made up to 1 L with water, autoclaved. After cooling to 50 ° C Sterile-filtered D- or L-tryptophan or DL-tryptophan (Trp; Sigma) in one Concentration of, for example, 0.3 wt .-% added. The pH is adjusted to 5.5. 10 ml of the medium are poured into sterile petri dishes (10 cm in diameter) and one corresponding population of Malassezia furfur (CBS 1878) streaked on it. The Substances can also be obtained in liquid medium (without the agar portion).

Nach einer Inkubationszeit von etwa 14 Tagen bei 30-37°C wird der Nährboden bzw. das flüssige Nährmedium mit Ethylacetat extrahiert und die Phenoloxidase-Inhibitoren mittels Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie und präparativer High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) isoliert. After an incubation period of about 14 days at 30-37 ° C the nutrient medium or the liquid culture medium extracted with ethyl acetate and using the phenol oxidase inhibitors Column chromatography, thin layer chromatography and preparative high performance Liquid chromatography (HPLC) isolated.  

So beträgt der Rf Wert der Verbindung KO27 mit dem Laufmittel Toluol-Ethylformiat- Ameisensäure (10 : 5 : 3) auf Kieselgel 60 Platten (Merck) etwa 0,38.The R f value of the compound KO27 with the eluent toluene-ethyl formate-formic acid (10: 5: 3) on silica gel 60 plates (Merck) is about 0.38.

Die mittels HPLC ermittelte Retentionszeit dieser Verbindung in Acetonitril/Wasser 2 : 3 (V/V) auf einer Merck-Hitachi Anlage, bestückt mit einer Rp18-Säule, 4 mm2 Durchmesser bei einem Fluß von 1 ml/min und einem Druck von 140-160 bar, einer Empfindlichkeit von 0,3 (mVolt) und einer Meßfrequenz des Detektors von 220 nm und einem linearen Gradienten aus Wasser mit steigendem Anteil Acetonitril (von 0 bis zu 100% in Schritten von 1%/min) beträgt 27 min.The retention time of this compound determined by HPLC in acetonitrile / water 2: 3 (V / V) on a Merck-Hitachi system, equipped with an Rp18 column, 4 mm 2 diameter at a flow of 1 ml / min and a pressure of 140 -160 bar, a sensitivity of 0.3 (mVolt) and a measuring frequency of the detector of 220 nm and a linear gradient of water with increasing proportion of acetonitrile (from 0 to 100% in steps of 1% / min) is 27 min.

Hemmung der Phenoloxidase-Aktivität in vitroInhibition of phenol oxidase activity in vitro A) Enzymkinetische MessungenA) Enzyme kinetic measurements

Die Ermittlung der Hemmwirkung erfolgte mit folgendem Ansatz:
2,5 mg Dopa (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin) in 2 ml 0,05 M Phosphatpuffer,
150 U Phenoloxidase aus Pilzen (EC 1.14.18.1) in 320 ml Phosphatpuffer,
1,4 ml 0,05 M Phosphatpuffer,
Verbindung in 100 µl DMSO.The inhibitory effect was determined using the following approach:
2.5 mg dopa (L-3,4-dihydroxyphenylalanine) in 2 ml 0.05 M phosphate buffer,
150 U phenol oxidase from fungi (EC 1.14.18.1) in 320 ml phosphate buffer,
1.4 ml 0.05 M phosphate buffer,
Connection in 100 µl DMSO.

Die Konzentration des Dopa (MG.: 197,2) betrug 2,94.10-3 Mol.The concentration of the dopa (MW .: 197.2) was 2.94.10 -3 mol.

Die Messung wurde in Küvetten von 1 cm Schichtdicke mit einem Beckmann DU-68 Spektralphotometer durchgeführt. Gemessen wurde der Anstieg der optischen Dichte bei 475 nm des von der Phenoloxidase aus Dopa gebildeten Dopachrom. Der pH-Wert wurde auf 7,0 eingestellt, die Inkubationstemperatur betrug 20°C. Der Leerwert bestand aus Phosphatpuffer und DMSO.The measurement was carried out in cuvettes with a layer thickness of 1 cm using a Beckmann DU-68 Spectrophotometer performed. The increase in optical density at 475 nm was measured the dopachrome formed by the phenol oxidase from dopa. The pH was raised to 7.0 set, the incubation temperature was 20 ° C. The blank consisted of phosphate buffer and DMSO.

B) Hemmung der Phenoloxidaseaktivität in humaner HautB) Inhibition of phenol oxidase activity in human skin

Frisch entnommene humane Haut wurde zunächst in 2 N Na-Bromidlösung bei 37°C über einen Zeitraum von 45 Minuten inkubiert, um die Epidermis von der Dermis zu lösen. Nach dem Abtrennen wurde die Epidermis bei 37°C in einer 0,1% Lösung von Dopa in 0,05 M PBS bei pH 7,4 inkubiert. Die Lösung wurde stündlich erneuert (insgesamt über einen Zeitraum von 2-5 Stunden), bis Dopa-positive Melanocyten erkennbar wären. Dann wurde in 3% Formaldehyd fixiert.Freshly removed human skin was first transferred into 2 N Na bromide solution at 37 ° C incubated for 45 minutes to detach the epidermis from the dermis. To The epidermis was separated at 37 ° C. in a 0.1% solution of dopa in 0.05 M PBS incubated at pH 7.4. The solution was renewed hourly (overall over a period of time  2-5 hours) until dopa-positive melanocytes would be recognizable. Then in 3% Fixed formaldehyde.

Durch Zugabe der obigen Verbindung ließ sich die Dopa-Phenoloxidase-Reaktion wirksam unterdrücken. Mit einer 10-4 molaren Lösung (Endkonzentration) der obigen Verbindung war eine vollständige Hemmung der Phenoloxidase-Reaktion in humanen Melanocyten zu beobachten.The dopa-phenol oxidase reaction was effectively suppressed by adding the above compound. A complete inhibition of the phenol oxidase reaction in human melanocytes was observed with a 10 -4 molar solution (final concentration) of the above compound.

C) Aufhellung melaninbedingter HyperpigmentierungenC) Lightening of melanin-related hyperpigmentation

4 freiwilligen Probanden mit melaninbedingter Hyperpigmentierung wurde eine 0,1% (w/w) Verteilung der obigen Verbindung in Unguenta emulsificans topisch verabreicht. Nach vierwöchiger Behandlung war eine deutliche Aufhellung der Hyperpigmentierungen zu beobachten.4 volunteers with melanin-related hyperpigmentation received a 0.1% (w / w) Distribution of the above compound in Unguenta emulsificans administered topically. To four weeks of treatment there was a clear lightening of the hyperpigmentation observe.

Die erfindungsgemäßen Phenoloxidase-Inhibitoren können zur Herstellung von Medikamenten mit ausgeprägter Wirkung gegen melaninbedingte Hyperpigmentierungen verwendet werden. Die aufhellende Wirkung zielt gleichermaßen sowohl auf angeborene bzw. genetische bedingte als auch auf erworbene Hyperpigmentierungen.The phenol oxidase inhibitors according to the invention can be used to prepare Drugs with a pronounced effect against melanin-related hyperpigmentation be used. The brightening effect is equally aimed at both congenital and genetic as well as acquired hyperpigmentation.

Die Wirkung beruht auf einer kompetitiven Hemmung der Phenoloxidase, wodurch die enzymatische Oxydation von Tyrosin zu Dihydroxyphenylalanin (Dopa) und die Weiterreaktion über das Dopachinon zum Dopachrom unterbunden wird. Die wirksame Konzentration beträgt etwa 10-3 bis 10-6 M. Die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Inhibitoren erstreckt auch auf weitere metabolische Prozesse in Melanocyten sowie auf die Hemmung des Pigmenttransports von Melanocyten in Keratocyten. Die erfindungsgemäßen Phenoloxidase-Inhibitoren lassen sich daher auch zur Herstellung von Medikamenten verwenden, welche zur Behandlung von benignen, semimalignen und malignen Veränderungen der Melanocyten, insbesondere auch zur Beeinflussung von deren Wachstum zur Anwendung kommen.The effect is based on a competitive inhibition of phenol oxidase, which prevents the enzymatic oxidation of tyrosine to dihydroxyphenylalanine (dopa) and the further reaction via dopaquinone to dopachrome. The effective concentration is about 10 -3 to 10 -6 M. The inhibitory effect of the inhibitors according to the invention also extends to other metabolic processes in melanocytes and to the inhibition of pigment transport of melanocytes in keratocytes. The phenol oxidase inhibitors according to the invention can therefore also be used for the production of medicaments which are used for the treatment of benign, semimalignant and malignant changes in the melanocytes, in particular also for influencing their growth.

Die erfindungsgemäßen Phenoloxidase-Inhibitoren können in einer Salbe verteilt topisch verabreicht werden. Es sind jedoch auch andere Zusammensetzungen, Formulierungen und Grundlagen möglich. Insbesondere können sie zusammen mit im Stand der Technik bekannten Wirkstoffen, wie z. B. Stabilisatoren, Antioxidantien (z. B. Tocopherol), Lichtschutzmitteln, Glucocorticosteroiden, Vitamin-A-Säure und deren Derivaten in beliebiger Kombination und verschiedenen Mengenverhältnissen zueinander eingesetzt werden.The phenol oxidase inhibitors according to the invention can be distributed topically in an ointment be administered. However, there are other compositions, formulations and  Basics possible. In particular, they can be used together with in the prior art known active ingredients, such as. B. stabilizers, antioxidants (e.g. tocopherol), Light stabilizers, glucocorticosteroids, vitamin A acid and their derivatives in any combination and different proportions used become.

Claims (11)

1. Phenoloxidase-Inhibitor, dadurch gekennzeichnet, daß er ein Indolderivat ist und aus der Hefegattung Malassezia isolierbar ist, welcher Tryptophan als vorwiegende Stickstoffquelle verabreicht worden ist.1. phenol oxidase inhibitor, characterized in that it is an indole derivative and can be isolated from the yeast genus Malassezia, which tryptophan has been administered as a predominant nitrogen source. 2. Phenoloxidase-Inhibitor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er die allgemeine Formel (I) aufweist,
in welcher bedeuten:
Y = H oder C=O;
Z = H oder OH;
M = NH, OH oder Y
unter den Bedingungen, wenn
dann ist M=Y= C=O und Z=H,
und über X und Y liegt ein Ringschluss vor,
und wenn
dann ist M=OH oder dann ist M=OH oder NH, und wenn M=OH ist, dann ist Y=H
und wenn M= NH, ist Y= C=O und ist zusammen mit NH unter Ringschluss zu einem Azepin-Ringsystem zyklisiert, wobei die Indolringsysteme an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, NO2, NH2, COOH, HSO3 substituiert sein können oder Aza-Verbindungen bilden. 2. phenol oxidase inhibitor according to claim 1, characterized in that it has the general formula (I),
in which mean:
Y = H or C = O;
Z = H or OH;
M = NH, OH or Y
under the conditions when
then M = Y = C = O and Z = H,
and there is a ring closure over X and Y,
and if
then M = OH or then M = OH or NH and if M = OH then Y = H
and when M = NH, Y = C = O and is cyclized together with NH to form an azepine ring system, the indole ring systems at the 4-, 5-, 6- and / or 7-position each individually or in combination may be substituted with substituents selected from the group OH, F, Cl, Br, NO 2 , NH 2 , COOH, HSO 3 or form aza compounds. 3. Phenoloxidase-Inhibitor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er die allgemeine Formel (II) aufweist,
in welcher die Indolringsysteme an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, NO2, NH2, COOH, HSO3 substituiert sein können oder Aza-Verbindungen bilden.3. phenol oxidase inhibitor according to claim 1, characterized in that it has the general formula (II),
in which the indole ring systems at the 4-, 5-, 6- and / or 7-position each individually or in combination with substituents selected from the group OH, F, Cl, Br, NO 2 , NH 2 , COOH, HSO 3 may be substituted or form aza compounds. 4. Phenoloxidase-Inhibitor nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C21H17N3O3 hat und die folgende Struktur aufweist:
4. phenol oxidase inhibitor according to claim 1 and 2, characterized in that it has the empirical formula C 21 H 17 N 3 O 3 and has the following structure:
5. Phenoloxidase-Inhibitor nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C21H17N3O4 hat und die folgende Struktur aufweist:
5. phenol oxidase inhibitor according to claim 1 and 2, characterized in that it has the empirical formula C 21 H 17 N 3 O 4 and has the following structure:
6. Phenoloxidase-Inhibitor nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C20H18N2O3 hat und die folgende Struktur aufweist:
6. phenol oxidase inhibitor according to claim 1 and 2, characterized in that it has the empirical formula C 20 H 18 N 2 O 3 and has the following structure:
7. Phenoloxidase-Inhibitor nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C21H17N2O3 hat und die folgende Struktur aufweist:
7. phenol oxidase inhibitor according to claim 1 and 2, characterized in that it has the empirical formula C 21 H 17 N 2 O 3 and has the following structure:
8. Phenoloxidase-Inhibitor nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C20H12N2O3 hat und die folgende Struktur aufweist:
8. phenol oxidase inhibitor according to claim 1 and 3, characterized in that it has the empirical formula C 20 H 12 N 2 O 3 and has the following structure:
9. Phenoloxidase-Inhibitor nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß er die Summenformel C19H12N2O hat und die folgende Struktur aufweist:
9. phenol oxidase inhibitor according to claim 1 and 3, characterized in that it has the empirical formula C 19 H 12 N 2 O and has the following structure:
10. Verfahren zur Herstellung eines Phenoloxidase-Inhibitors nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Population der Hefegattung Malassezia in einem Nährmedium vermehrt wird, welches als vorwiegende Stickstoffquelle Tryptophan und/oder an der 4-, 5-, 6- und/oder 7-Position jeweils einzeln oder in Kombination mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, NO2, NH2, COOH, HSO3 substituiertes oder als Aza-Verbindung vorliegendes Tryptophan enthält, nach dem Inkubieren das Nährmedium zusammen mit der Hefepopulation mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und aus dem Extrakt den Inhibitor mittels geeigneter chromatographischer Verfahren isoliert.10. A process for the preparation of a phenol oxidase inhibitor according to one of claims 1 to 9, characterized in that a population of the yeast genus Malassezia is propagated in a nutrient medium which is tryptophan and / or at the 4-, 5-, 6- as the predominant nitrogen source. and / or 7-position each individually or in combination with substituents selected from the group OH, F, Cl, Br, NO 2 , NH 2 , COOH, HSO 3 substituted or present as an aza compound tryptophan, after the incubation Culture medium is extracted together with the yeast population with a suitable solvent and the inhibitor is isolated from the extract by means of suitable chromatographic methods. 11. Verwendung eines Phenoloxidase-Inhibitors nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer Medikaments zur Behandlung melaninbedingter Hyperpigmentierungen, zur Behandlung von benignen, semimalignen und malignen Veränderungen von Melanocyten sowie zur Wachstumshemmung von Melanocyten.11. Use of a phenol oxidase inhibitor according to one of claims 1 to 9 for Production of a medicament for the treatment of melanin-related hyperpigmentation, for Treatment of benign, semi-malignant and malignant changes in melanocytes as well as to inhibit the growth of melanocytes.
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