DE10108123A1 - drug combination - Google Patents

drug combination

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DE10108123A1
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Johannes Bartholomaeus
Elmar Josef Friderichs
Stephan Wnendt
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Gruenenthal GmbH
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination aus dem Racemat des Tramadols und dem (+)-O-Desmethyltramadol, Arzneimittel, enthaltend diese Wirkstoffkombination sowie die Verwendung dieser Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels.The present invention relates to an active substance combination of the racemate of tramadol and the (+) - O-desmethyltramadol, medicament containing this active substance combination and the use of this active substance combination for the production of a medicament.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination aus dem Racemat des Tramadols und dem (+)-O-Desmethyltramadol, Arzneimittel enthaltend diese Wirkstoffkombination sowie die Verwendung dieser Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels.The present invention relates to an active ingredient combination from the Racemate of tramadol and the (+) - O-desmethyltramadol, drug containing this combination of active ingredients and the use of these Active ingredient combination for the manufacture of a drug.

Der pharmazeutische Wirkstoff Tramadol wird üblicherweise in Form seines Racemates aus (+)-Tramadol - d. h. (1R,2R)-2- [(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol und (-)- Tramadol - d. h. (1S,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanol- zur Bekämpfung von mittelstarken bis starken Schmerzen eingesetzt. Beim Überschreiten einer gewissen Schmerzintensität ist die analgetische Wirksamkeit des Tramadols für eine zufriedenstellende Schmerztherapie des Patienten allerdings häufig nicht mehr ausreichend.The active pharmaceutical ingredient Tramadol is usually in the form of his racemate from (+) - Tramadol - d. H. (1R, 2R) -2- [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol and (-) - Tramadol - d. H. (1S, 2S) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) - cyclohexanol - to combat moderate to severe pain used. If a certain pain intensity is exceeded, it is Tramadol's analgesic effectiveness for a satisfactory However, the patient's pain therapy is often no longer sufficient.

Die analgetische Wirkung des Tramadols beruht auf einem komplizierten Zusammenspiel seiner Enantiomeren nach einem Mechanismus, der sowohl eine opioide als auch eine nicht-opioide Wirkkomponente umfaßt. Die opioide Wirkkomponente ist im wesentlichen auf den Metaboliten des (+)-Tramadols, das (+)-O-Desmethyltramadol, zurückzuführen.The analgesic effect of tramadol is based on a complicated one Interaction of its enantiomers by a mechanism that comprises both an opioid and a non-opioid active component. The opioid active component is essentially on the metabolites of the (+) - Tramadols, the (+) - O-desmethyltramadol.

Die Menge dieses im Körper für die Schmerzbekämpfung zur Verfügung stehenden Metaboliten ist aber durch die Geschwindigkeit der metabolischen Aktivierung von (+)-Tramadol durch das Enzym CYP2D6 begrenzt. Über dieses Enzym, welches im Körper nicht unbegrenzt zur Verfügung steht, erfolgt auch die metabolische Aktivierung von (-)- Tramadol.The amount of this available in the body for pain relief standing metabolites is due to the speed of metabolic activation of (+) - tramadol by the enzyme CYP2D6 limited. About this enzyme, which is not unlimited in the body Is available, the metabolic activation of (-) - Tramadol.

Eine Erhöhung des (+)-O-Desmethyltramadol-Wirkstoffspiegels im Körper des Patienten und somit auch eine verbesserte analgetische Wirksamkeit des Tramadols ab einer gewissen Schmerzgrenze ist daher über eine weitere Erhöhung der Dosis von racemischem Tramadol nicht in ausreichendem Maße zu erreichen. An increase in the (+) - O-desmethyltramadol active ingredient level in the body of the patient and thus also an improved analgesic effectiveness Tramadol above a certain pain threshold is therefore over one not further increasing the dose of racemic tramadol in to achieve sufficient dimensions.  

Desweiteren bringt jede Erhöhung der Dosis eine Vergrößerung der Gefahr des Auftretens unerwünschter Begleiterscheinungen, wie beispielsweise Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Mundtrockenheit, Schwindel, Krämpfe oder Benommenheit mit sich.Furthermore, every increase in dose brings an increase in Risk of occurrence of undesirable side effects, such as e.g. nausea, vomiting, sweating, dry mouth, Dizziness, cramps, or lightheadedness.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Arzneimittel auf Basis von Tramadol zur Verfügung zu stellen, das auch geeignet ist, starke bis sehr starke Schmerzen vollständig zu unterdrücken oder zumindest deutlich zu lindern.An object of the present invention was therefore to provide a pharmaceutical on the basis of tramadol, which is also suitable to completely suppress severe to very severe pain or alleviate at least significantly.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung einer Wirkstoffkombination aus dem Racemat des Tramadols und dem (+)-O-Desmethyltramadol gelöst.According to the invention, this object is achieved by providing a Active ingredient combination of the racemate of tramadol and the (+) - O-Desmethyltramadol dissolved.

Die Herstellung und gegebenenfalls die Aufreinigung und/oder Isolierung des (+)-O-Desmethyltramadols kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, wie z. B. in der EP 0 786 450 B1 beschrieben. Dieses Dokument wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung. Das Racemat des Tramadols ist allgemein am Markt erhältlich.The production and, if necessary, the purification and / or insulation des (+) - O-desmethyltramadol can be prepared according to the usual, the expert known methods take place, such as. B. in EP 0 786 450 B1 described. This document is hereby introduced for reference and is therefore considered part of the revelation. The racemate of tramadol is generally available on the market.

Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination kann auch wenigstens eine der beiden Wirkstoffkomponenten, das Racemat bzw. den Metaboliten, in Form wenigstens eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes enthalten.The active ingredient combination according to the invention can also be at least one of the two active ingredient components, the racemate and the metabolites, in Form of at least one corresponding physiologically acceptable Contain salt.

Vorzugsweise sind diese physiologisch verträglichen Salze ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Teoclat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Diclofenacat, Naproxenat, Salicylat, Acetylsalicylat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat, Saccharinat, Cyclamat und Acesulfamat, besonders bevorzugt aus der Gruppe Chlorid, Sulfat, Saccharinat, Teoclat, Embonat, Diclofenacat, Naproxenat und Salicylat. Ganz besonders bevorzugt liegt als Salz der jeweiligen Wirkstoffkomponente(n) das entsprechende Chlorid vor. These physiologically tolerated salts are preferably selected from the group chloride, bromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, Teoclat, embonate, formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, Citrate, diclofenacate, naproxenate, salicylate, acetylsalicylate, glutamate, Fumarate, aspartate, glutarate, stearate, butyrate, malonate, lactate, mesylate, Saccharinate, cyclamate and acesulfamate, particularly preferably from the Chloride, sulfate, saccharinate, teoclate, embonate, diclofenacate, Naproxenate and salicylate. The salt is very particularly preferably the respective active ingredient component (s) the corresponding chloride.  

Die physiologisch verträglichen Salze bzw. Säureadditionssalze lassen sich nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch die Umsetzung des Tramadol-Racemates oder des (+)-O- Desmethyltramadols mit der entsprechenden Säure, vorzugsweise in wäßriger Lösung, erhalten.Leave the physiologically acceptable salts or acid addition salts by conventional methods known to those skilled in the art, for example by implementing the tramadol racemate or the (+) - O- Desmethyltramadol with the corresponding acid, preferably in aqueous solution.

Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination 10 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 25 bis 90 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 40 bis 60 Gew.-% des (+)-O-Desmethyltramadols, wobei diese Mengen jeweils als freier Wirkstoff und nicht als Wirkstoffsalz berechnet sind. Der Rest der Wirkstoffkombination ist jeweils das Racemat des Tramadols.The active compound combination according to the invention preferably contains 10 to 95% by weight, particularly preferably 25 to 90% by weight, very particularly preferably 40 to 60% by weight of the (+) - O-desmethyltramadol, these being Quantities calculated as free active ingredient and not as active ingredient salt are. The rest of the drug combination is the racemate of the Tramadol.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.Another object of the present invention are pharmaceuticals containing the active ingredient combination according to the invention and optionally, physiologically compatible auxiliary substances.

Vorzugsweise werden diese Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzen oder zur Behandlung von Diarrhoe eingesetzt. Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von starken bis sehr starken akuten oder chronischen Schmerzen eingesetzt.These medicines are preferably used to combat pain or used to treat diarrhea. Particularly preferred the pharmaceuticals according to the invention are used to combat strong to very severe acute or chronic pain.

Vorzugsweise eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur parenteralen oder oralen, besonders bevorzugt zur oralen Applikation. Unter oral applizierbaren Arzneimitteln werden dabei sowohl Arzneimittel verstanden, die im Mundbereich resorbiert werden, als auch solche, die über den Mund eingenommen, aber erst im Magen-Darm-Trakt resorbiert werden.The medicament according to the invention is preferably suitable for parenteral or oral, particularly preferably for oral administration. Orally administrable drugs include both drugs understood that are absorbed in the mouth area, as well as those who taken by mouth, but only absorbed in the gastrointestinal tract become.

In einer bevorzugten Formulierungsform liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von Tabletten, Kautabletten, Mehrschichttabletten, Kaugummis, oralen Gelen, Dragees, Kapseln, Suppositorien, leicht rekonstituierbaren Trockenzubereitungen, Tropfen, Säften, Sirupen, transmucosalen therapeutischen Systemen, transdermalen therapeutischen Systemen, Lösungen, insbesondere Injektionslösungen oder Infusionslösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sprays vor. Besonders bevorzugt liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von Tropfen, Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen oder Infusionslösungen vor.In a preferred formulation form, the invention is Medicines in the form of tablets, chewable tablets, multilayer tablets, Chewing gums, oral gels, dragees, capsules, suppositories, light reconstitutable dry preparations, drops, juices, syrups, transmucosal therapeutic systems, transdermal  therapeutic systems, solutions, in particular injection solutions or infusion solutions, emulsions, suspensions or sprays. The medicament according to the invention is particularly preferably in the form of drops, tablets, capsules, solutions for injection or Infusion solutions.

Ebenfalls bevorzugt kann das erfindungsgemäße Arzneimittel das racemische Tramadol und das (+)-O-Desmethyltramadol gemeinsam oder separiert voneinander in Untereinheiten formuliert enthalten.The medicament according to the invention can also preferably racemic tramadol and the (+) - O-desmethyltramadol together or contained separately formulated in subunits.

Untereinheiten im Sinne der vorliegenden Erfindung sind feste Formulierungen, die jeweils nur einen Teil der pro Gabe zu applizierenden Gesamtmenge des (der) Wirkstoffs(e) sowie ggf. physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.Subunits in the sense of the present invention are fixed Formulations, each of which is only a portion of the dose to be administered per dose Total amount of the active ingredient (s) and, if applicable, physiological contain compatible auxiliary substances.

Sofern die beiden Wirkstoffkomponenten in diesen Untereinheiten separiert voneinander formuliert vorliegen, sind die Untereinheiten bevorzugt verschiedene Schichten einer Mehrschichttablette, besonders bevorzugt jeweils eine Schicht einer Zweischichttablette.If the two active ingredient components in these subunits The subunits are formulated separately from each other preferably different layers of a multilayer tablet, especially preferably one layer each of a two-layer tablet.

Ebenfalls bevorzugt können die Untereinheiten auch in multipartikulärer Form vorliegen, vorzugsweise in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Granulaten, Wirkstoffkristallen oder Pellets. Besonders bevorzugt liegen die multipartikulären Untereinheiten des erfindungsgemäßen Arzneimittels in Form von Mikrotabletten, Granulaten oder Pellets vor.The subunits can also preferably be multiparticulate Form, preferably in the form of micro-tablets, microcapsules, Granules, active ingredient crystals or pellets. Are particularly preferred the multiparticulate subunits of the medicament according to the invention in the form of microtablets, granules or pellets.

Die multipartikulären Formen können gegebenenfalls auch in Kapseln oder Sachets abgefüllt, zu Tabletten verpreßt oder in hydrophiler oder lipophiler Flüssigkeit suspendiert, vorliegen.The multiparticulate forms can optionally also be in capsules or filled in sachets, compressed into tablets or in hydrophilic or suspended lipophilic liquid.

Sofern es sich bei den multipartikulären Untereinheiten um Granulate oder Pellets handelt, weisen diese vorzugsweise eine Größe im Bereich von 0,1 bis 3 mm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 2 mm auf. If the multiparticulate subunits are granules or Pellets, they preferably have a size in the range of 0.1 to 3 mm, particularly preferably in the range from 0.5 to 2 mm.  

Liegen die multipartikulären Untereinheiten in Form von Mikrotabletten vor, haben diese vorzugsweise einen Durchmesser von 0,5 bis 5 mm, besonders bevorzugt 1 bis 3 mm und ganz besonders bevorzugt von 1 bis 2 mm.The multiparticulate subunits are in the form of microtablets before, they preferably have a diameter of 0.5 to 5 mm, particularly preferably 1 to 3 mm and very particularly preferably from 1 to 2 mm.

Handelt es sich bei den multipartikulären Untereinheiten um Wirkstoffkristalle oder Mikrokapseln, so weisen diese bevorzugt einen Durchmesser von 10 µm bis 1 mm, besonders bevorzugt von 15 µm bis 0,5 mm auf. Ganz besonders bevorzugt beträgt der Durchmesser 30 µm bis 200 µm.Are the multiparticulate subunits Active ingredient crystals or microcapsules, they preferably have one Diameters from 10 µm to 1 mm, particularly preferably from 15 µm to 0.5 mm. The diameter is very particularly preferably 30 μm up to 200 µm.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann außerdem je nach Ausführungsform als weitere Bestandteile die üblichen, dem Fachmann bekannten physiologisch verträglichen Hilfsstoffe enthalten.The medicament according to the invention can also depend on Embodiment as further components the usual, the expert contain known physiologically compatible auxiliaries.

Sofern das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von Tabletten, Mehrschichttabletten oder Mikrotabletten vorliegt, können diese als weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, Celluloseether, Lactose, Stärke, Stärkederivate, Zuckeralkohole oder Calciumhydrogenphosphat sowie weitere übliche, dem Fachmann bekannte Bindemittel, Fließregulationsmittel und/oder Gleitmittel und gegebenenfalls Sprengmittel enthalten.If the medicament according to the invention is in the form of tablets, Multilayer tablets or micro-tablets are present, these can be used as further physiologically compatible auxiliaries, preferably microcrystalline Cellulose, cellulose ether, lactose, starch, starch derivatives, sugar alcohols or calcium hydrogen phosphate and other conventional, the expert known binders, flow regulators and / or lubricants and optionally contain explosives.

Liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von Pellets oder Granulaten vor, können diese als weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe bevorzugt mikrokristalline Cellulose, Celluloseether, Lactose, Stärke, Stärkederivate, Zuckeralkohole, Calciumhydrogenphosphat, Fettalkohole, Ester des Glycerins und/oder Fettsäureester enthalten.The medicament according to the invention is in the form of pellets or Granules before, these can be considered as further physiologically acceptable Excipients preferably microcrystalline cellulose, cellulose ether, lactose, Starch, starch derivatives, sugar alcohols, calcium hydrogen phosphate, Contain fatty alcohols, esters of glycerol and / or fatty acid esters.

Liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von Mikrokapseln vor, so können diese je nach Art des zu ihrer Herstellung eingesetzten Verfahrens die üblichen, dem Fachmann bekannten physiologisch verträglichen Hilfsstoffe enthalten. If the medicament according to the invention is in the form of microcapsules, so they can be used for their production depending on the type Process the usual physiologically known to those skilled in the art contain compatible auxiliaries.  

Liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form einer Lösung vor, so kann diese neben dem physiologisch verträglichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch weitere übliche, dem Fachmann bekannte physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie z. B. pH-Regulatoren, Regulatoren zur Einstellung der Osmolalität, grenzflächenaktive Verbindungen, Viskositätsregulatoren, Puffer oder Konservierungsmittel enthalten.If the medicament according to the invention is in the form of a solution, then In addition to the physiologically compatible solvent or Solvent mixture further conventional, known to those skilled in the art physiologically compatible auxiliaries, such as. B. pH regulators, Regulators for setting the osmolality, surface-active Compounds, viscosity regulators, buffers or preservatives contain.

Die Herstellung der verschiedenen Formulierungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann nach verschiedenen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.The production of the various formulation forms of the Medicament according to the invention can according to various Methods known to those skilled in the art are carried out.

Sofern das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von Tabletten vorliegt, können diese beispielsweise durch das Verpressen mittels Feucht-, Trocken- oder Schmelzgranulation hergestellter Granulate oder durch direkte Tablettierung der jeweiligen Wirkstoffkomponente(n), gegebenenfalls mit weitereren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen hergestellt werden. Desweiteren können die Tabletten auch durch Verpressen von ggf. überzogenen Pellets, Wirkstoffkristallen oder Mikrokapseln hergestellt werden.If the medicament according to the invention is in the form of tablets, For example, they can be Granules produced by dry or melt granulation or by direct tableting of the respective active ingredient (s), optionally with other physiologically compatible auxiliaries getting produced. Furthermore, the tablets can also Compressing any coated pellets, active ingredient crystals or Microcapsules are made.

Die Untereinheiten in Form von Pellets können bevorzugt durch Extrusion und Spheronisation, durch Aufbaupelletisierung oder durch Direktpelletisierung in einem hochtourigen Mischer oder in der Rotorwirbelschicht hergestellt werden. Besonders bevorzugt ist die Herstellung der Pellets durch Extrusion feuchter Massen und anschließender Spheronisation.The subunits in the form of pellets can preferably be obtained by extrusion and spheronization, by pelletizing or by Direct pelletization in a high-speed mixer or in the Rotor fluidized bed are produced. The is particularly preferred Production of the pellets by extrusion of moist masses and subsequent spheronization.

Die Herstellung von Mikrokapseln erfolgt nach üblichen Mikroverkapselungsverfahren, wie z. B. durch Sprühtrocknung, Sprüherstarrung oder Koazervation. Microcapsules are produced in the usual way Microencapsulation processes such as B. by spray drying, Spray freezing or coacervation.  

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auch wenigstens eine der Wirkstoffkomponenten in Untereinheiten enthalten, die mit einem Überzug enthaltend dieselbe und/oder die jeweils andere Wirkstoffkomponente ausgerüstet sind. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Untereinheiten das Racemat des Tramadols und der Wirkstoff-haltige Überzug das (+)-O-Desmethyltramadol.The medicament according to the invention can also be at least one of the Active ingredient components contained in subunits with a coating containing the same and / or the other active ingredient are equipped. In a preferred embodiment, the The racemate of tramadol and the active substance-containing subunits Coating the (+) - O-desmethyltramadol.

Neben einem Wirkstoff-haftigen Überzug können die Untereinheiten gegebenenfalls noch mindestens einen weiteren Überzug, vorzugsweise einen nicht retardierenden Überzug aufweisen, der als Trennschicht direkt auf der Oberfläche der Untereinheiten aufgebracht ist.In addition to an active ingredient-containing coating, the subunits optionally at least one further coating, preferably have a non-retarding coating that acts directly as a separating layer is applied to the surface of the subunits.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel wenigstens eine der Wirkstoffkomponenten des Tramadols in retardierter Form. Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel das Racemat des Tramadols in retardierter Form.In a further preferred embodiment of the present Invention, the medicament according to the invention contains at least one of the Active ingredient components of tramadol in slow release form. Preferably the medicament according to the invention contains the racemate of tramadol in delayed form.

Die Retardierung der jeweiligen Wirkstoffkomponente basiert vorzugsweise auf einem retardierenden Überzug, auf der Einbettung in eine retardierende Matrix, der Anbindung an ein Ionenaustauscherharz oder auf einer Kombination dieser vorstehend genannten Retardierungsmethoden.The retardation of the respective active ingredient component is based preferably on a retarding coating, on the embedding in a retarding matrix, the connection to an ion exchange resin or on a combination of these Retardierungsmethoden.

Bevorzugt basiert der retardierende Überzug auf einem wasserunlöslichen, gegebenenfalls modifizierten natürlichen oder synthetischen Polymeren oder auf einem natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Wachs oder Fett oder Fettalkohol oder einem Gemisch aus wenigstens zwei dieser vorstehend genannten Komponenten. The retarding coating is preferably based on a water-insoluble, optionally modified natural or synthetic polymers or on a natural, semi-synthetic or synthetic wax or fat or fatty alcohol or a mixture from at least two of these components mentioned above.  

Als wasserunlösliche Polymere werden zur Herstellung eines retardierenden Überzugs vorzugsweise Poly(meth)acrylate, besonders bevorzugt Poly(C1-4)-alkyl(meth)acrylate, Poly(C1-4)-dialkylamino-(C1-4)- alkyl(meth)acrylate und/oder deren Copolymere, ganz besonders bevorzugt Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymere mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 2 : 1,
Ethylacrylat/Methylmethacrylat/Trimethylammoniumethylmethacrylat­ chlorid-Copolymere mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 1 : 2 : 0,1, Ethylacrylat/Methylmethacrylat/Trimethylammoniumethyl­ methacrylatchlorid-Copolymere mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 1 : 2 : 0,2 oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser vorstehend genannten Polymeren als Überzugsmaterial eingesetzt. Diese Überzugsmaterialien sind als 30 Gew.-%-ige wäßrige Latexdispersionen unter den Bezeichnungen Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® bzw. Eudragit RL30D® am Markt erhältlich und werden als solche auch als Überzugsmaterial bevorzugt eingesetzt.Poly (meth) acrylates, particularly preferably poly (C 1-4 ) alkyl (meth) acrylates, poly (C 1-4 ) dialkylamino (C 1-4 ) alkyl, are preferably used as water-insoluble polymers for producing a retardant coating (meth) acrylates and / or their copolymers, very particularly preferably ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymers with a molar ratio of the monomers of 2: 1,
Ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate chloride copolymers with a molar ratio of monomers of 1: 2: 0.1, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate chloride copolymers with a molar ratio of monomers of 1: 2: 0.2 or a mixture of at least two of these polymers mentioned used as a coating material. These coating materials are available on the market as 30% by weight aqueous latex dispersions under the names Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® or Eudragit RL30D® and as such are also preferably used as coating material.

Ebenfalls bevorzugt können als wasserunlösliche Polymere zur Herstellung des retardierenden Überzugs in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel Polyvinylacetate ggf. in Kombination mit weiteren Hilfstoffen eingesetzt werden. Diese sind als wäßrige Dispersion enthaltend 27 Gew.- % Polyvinylacetat, 2,5 Gew.-% Povidon und 0,3 Gew.-% Natriumlaurylsulfat (Kollicoat SR 30 D ®) am Markt erhältlich.Also preferred as water-insoluble polymers Production of the retarding coating in the invention Medicinal products Polyvinyl acetates, possibly in combination with other auxiliary substances be used. These are in the form of an aqueous dispersion containing 27% by weight. % Polyvinyl acetate, 2.5% by weight povidone and 0.3% by weight Sodium lauryl sulfate (Kollicoat SR 30 D ®) available on the market.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform basieren die retardierenden Überzüge der erfindungsgemäßen Arzneimittel auf wasserunlöslichen Cellulosederivaten, vorzugsweise Alkylcellulosen, wie z. B. Ethylcellulose, oder auf Celluloseestern, wie z. B. Celluloseacetat als Überzugsmaterial. Die Überzüge aus Ethylcellulose oder Celluloseacetat werden bevorzugt aus wäßriger Pseudolatexdispersion aufgebracht. Wäßrige Ethylcellulose-Pseudolatexdispersionen werden als 30 Gew.-%- ige Dispersionen (Aquacoat®) oder als 25 Gew.-%-ige Dispersionen (Surelease®) am Markt geführt und werden als solche auch bevorzugt als Überzugsmaterial eingesetzt. In a further preferred embodiment, the retarding coatings of the pharmaceuticals according to the invention water-insoluble cellulose derivatives, preferably alkyl celluloses, such as z. As ethyl cellulose, or on cellulose esters, such as. B. cellulose acetate as Coating material. The coatings made of ethyl cellulose or cellulose acetate are preferably applied from aqueous pseudolatex dispersion. Aqueous ethyl cellulose pseudolatex dispersions are expressed as 30% by weight - dispersions (Aquacoat®) or as 25% by weight dispersions (Surelease®) on the market and are preferred as such as Cover material used.  

Als natürliche, halbsynthetische oder synthetische Wachse, Fette bzw. Fettalkohole kann der retardierende Überzug in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel, vorzugsweise Carnaubawachs, Bienenwachs, Glycerinmonostearat, Glycerinmonobehenat (Compritol ATO888®), Glycerinditripalmitostearat (Precirol ATO5®), mikrokristallines Wachs, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Komponenten aufweisen.As natural, semi-synthetic or synthetic waxes, fats or Fatty alcohols can be the retarding coating in the invention Medicines, preferably carnauba wax, beeswax, Glycerol monostearate, glycerol monobehenate (Compritol ATO888®), Glycerol nitripalmitostearate (Precirol ATO5®), microcrystalline wax, Cetyl alcohol, cetyl stearyl alcohol or a mixture of at least two of these components.

Sofern der retardierende Überzug auf einem wasserunlöslichen, gegebenenfalls modifizierten natürlichen und/oder synthetischen Polymeren basiert, kann die Überzugsdispersion oder Lösung neben dem entsprechendem Polymer einen üblichen, dem Fachmann bekannten, physiologisch verträglichen Weichmacher aufweisen, um die notwendige Mindestfilmtemperatur zu senken.If the retarding coating is on a water-insoluble, optionally modified natural and / or synthetic Based on polymers, the coating dispersion or solution can be next to the corresponding polymer is a customary, known to the person skilled in the art, have physiologically compatible plasticizers to provide the necessary Lower minimum film temperature.

Geeignete Weichmacher sind beispielsweise lipophile Diester aus einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure mit C6-C40 und einem aliphatischen Alkohol mit C1-C8, wie z. B. Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylsebacat oder Diethylsebacat, hydrophile oder lipophile Ester der Zitronensäure, wie z. B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat oder Acetyltriethylcitrat, Polyalkylenglykole, wie z. B. Polyethylenglykole oder Propylenglykole, Ester des Glycerins, wie z. B. Triacetin, Myvacet® (acetylierte Mono- und Diglyceride, C23H44O5 bis C25H47O7), mittelkettige Triglyceride (Miglyol®), Ölsäure oder Gemische aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Weichmacher.Suitable plasticizers are, for example, lipophilic diesters of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid with C 6 -C 40 and an aliphatic alcohol with C 1 -C 8 , such as. B. dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl sebacate or diethyl sebacate, hydrophilic or lipophilic esters of citric acid, such as. B. triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate or acetyl triethyl citrate, polyalkylene glycols, such as. B. polyethylene glycols or propylene glycols, esters of glycerol, such as. B. triacetin, Myvacet® (acetylated mono- and diglycerides, C 23 H 44 O 5 to C 25 H 47 O 7 ), medium-chain triglycerides (Miglyol®), oleic acid or mixtures of at least two of the plasticizers mentioned above.

Vorzugsweise enthalten wäßrige Dispersionen von Eudragit RS® und gegebenenfalls Eudragit RL® Triethylcitrat als Weichmacher.Preferably contain aqueous dispersions of Eudragit RS® and optionally Eudragit RL® triethyl citrate as a plasticizer.

Vorzugsweise enthält der retardierende Überzug den/die Weichmacher in Mengen von 5 bis 50 Gew-%., besonders bevorzugt 10 bis 40 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew-%, bezogen auf die Menge des eingesetzten Polymeren. The retarding coating preferably contains the plasticizer (s) in Amounts of 5 to 50% by weight, particularly preferably 10 to 40% by weight and very particularly preferably 10 to 30% by weight, based on the amount of the polymer used.  

In Einzelfällen, beispielsweise für Celluloseacetat können auch höhere Mengen an Weichmachern, vorzugsweise bis zu 110 Gew.-%, bezogen auf die Menge Celluloseacetat, eingesetzt werden.In individual cases, for example for cellulose acetate, higher ones can also be used Amounts of plasticizers, preferably up to 110 wt .-%, based on the amount of cellulose acetate used.

Desweiteren kann der retardierende Überzug weitere übliche, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe, wie z. B. Gleitmittel, vorzugsweise Talkum oder Glycerinmonostearat, Farbpigmente, vorzugsweise Eisenoxide oder Titandioxid, oder Tenside, wie z. B. Tween 80® aufweisen.Furthermore, the retarding coating can be further usual, the Auxiliaries known to those skilled in the art, such as, for. B. lubricant, preferably talc or glycerol monostearate, color pigments, preferably iron oxides or Titanium dioxide, or surfactants, such as. B. Tween 80®.

Das Freisetzungsprofil der retardierten Wirkstoffkomponente(n) kann durch die üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, wie z. B. durch die Dicke des Überzugs oder durch den Einsatz weiterer Hilfsstoffe als Bestandteile des Überzugs eingestellt werden. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise hydrophile oder pH-abhängige Porenbildner, wie z. B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Lactose, Polyethylenglykol oder Mannitol oder wasserlösliche Polymere, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulosen, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.The release profile of the retarded drug component (s) can by the usual methods known to those skilled in the art, such as. B. by the thickness of the coating or by using other auxiliaries as Components of the cover can be adjusted. Suitable auxiliaries are For example, hydrophilic or pH-dependent pore formers, such as. B. Sodium carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, lactose, polyethylene glycol or mannitol or water soluble polymers such as e.g. B. polyvinyl pyrrolidone or water soluble celluloses, preferably Hydroxypropylmethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.

Der retardierende Überzug kann auch unlösliche bzw. lipophile Hilfsstoffe, wie z. B. alkylisiertes Siliciumdioxid, das z. B. als Aerosil R972® am Markt geführt wird, oder Magnesiumstearat zur weiteren Verstärkung der Retardierung enthalten.The retarding coating can also include insoluble or lipophilic excipients, such as B. alkylated silica, e.g. B. as Aerosil R972® on the market is performed, or magnesium stearate to further strengthen the Retardation included.

Die jeweilige Formulierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann ggf. neben dem retardierenden Überzug auch mindestens einen weiteren Überzug aufweisen. Dies kann beispielsweise ein Überzug zur Geschmacksverbesserung oder ein magensaftresistenter Überzug sein, der sich pH-abhängig auflöst. Durch diesen magensaftresistenten Überzug kann erreicht werden, daß die entsprechende Formulierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels den Magentrakt unaufgelöst passiert und die Wirkstoffkomponenten erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangen. Vorzugsweise löst sich der magensaftresistente Überzug bei einem pH-Wert zwischen 5 und 7,5 auf.The particular formulation of the medicament according to the invention can if necessary, in addition to the retarding coating, at least one more Have coating. This can be a coating for example Taste enhancement or an enteric coating, which dissolves depending on the pH. Through this gastro-resistant Coating can be achieved that the corresponding wording of the drug according to the invention passes through the gastrointestinal tract and the active ingredient components are only released in the intestinal tract  reach. The enteric coating preferably dissolves pH between 5 and 7.5.

Der magensaftresistente Überzug basiert vorzugsweise auf
Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymeren mit einem molaren Verhältnis der jeweiligen Monomeren von 1 : 1 (Eudragit L®),
Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymeren mit einem molaren Verhältnis der jeweiligen Monomeren von 1 : 2 (Eudragit S®),
Methacrylsäure/Ethylacrylat-Copolymeren mit einem molaren Verhältnis der jeweiligen Monomeren von 1 : 1 (Eudragit L30D-55®)
Methacrylsäure/Methylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymeren mit einem molaren Verhältnis der jeweiligen Monomeren von 7 : 3 : 1 (Eudragit FS®),
Schellack Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat,
Celluloseacetatphthalat oder einer Mischung aus wenigstens zwei dieser vorstehend genannten Komponenten, die ggf. auch in Kombination mit den vorstehend genannten wasserunlöslichen Poly(meth)acrylaten, vorzugsweise in Kombination mit Eudragit NE30D® und/oder Eudragit RL® und/oder Eudragit RS® eingesetzt werden können.The enteric coating is preferably based on
Methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers with a molar ratio of the respective monomers of 1: 1 (Eudragit L®),
Methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers with a molar ratio of the respective monomers of 1: 2 (Eudragit S®),
Methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers with a molar ratio of the respective monomers of 1: 1 (Eudragit L30D-55®)
Methacrylic acid / methyl acrylate / methyl methacrylate copolymers with a molar ratio of the respective monomers of 7: 3: 1 (Eudragit FS®),
Shellac hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate,
Cellulose acetate phthalate or a mixture of at least two of these components mentioned above, which may also be used in combination with the aforementioned water-insoluble poly (meth) acrylates, preferably in combination with Eudragit NE30D® and / or Eudragit RL® and / or Eudragit RS® can.

Die Überzüge können nach üblichen, für den jeweiligen Überzug geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren, wie z. B. durch Aufsprühen von Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen, durch Schmelzverfahren oder durch Pulverauftragsverfahren aufgebracht werden. Die Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen können in Form von wäßrigen und/oder organischen Lösungen oder Dispersionen eingesetzt werden. Dabei werden wäßrige Dispersionen bevorzugt eingesetzt. Als organische Lösungsmittel können bevorzugt Alkohole, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, Ketone, wie z. B. Aceton, Ester, beispielsweise Ethylacetat, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan verwendet werden, wobei Alkohole oder Ketone besonders bevorzugt eingesetzt werden. Es ist auch möglich Mischungen aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Lösungsmittel einzusetzen. The coatings can be made according to the usual, for the respective coating suitable methods known to those skilled in the art, such as e.g. B. by Spraying on solutions, dispersions or suspensions Melting process or applied by powder application process become. The solutions, dispersions or suspensions can be in the form of aqueous and / or organic solutions or dispersions be used. Aqueous dispersions are preferred used. Alcohols, for example ethanol or isopropanol, ketones, such as. B. acetone, ester, for example ethyl acetate, chlorinated hydrocarbons, such as. B. Dichloromethane can be used, with alcohols or ketones especially are preferably used. It is also possible to use mixtures of use at least two of the aforementioned solvents.  

Sofern das Arzneimittel in multipartikulärer Form und wenigstens eine Wirkstoffkomponente retardiert vorliegt, wird der retardierende Überzug vorzugsweise so aufgebracht, daß man die multipartikulären Formen enthaltend die jeweilige Wirkstoffkomponente(n) nach ihrer Herstellung mit den jeweiligen Polymeren und ggf. der anderen und/oder derselben Wirkstoffkomponente und gegebenenfalls weiteren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen aus wässrigen und/oder organischen Medien, vorzugsweise aus wässrigen Medien, mit Hilfe des Wirbelschichtverfahrens überzieht und den Überzug vorzugsweise gleichzeitig bei üblichen Temperaturen in der Wirbelschicht trocknet und ggf. wenn nötig tempert.If the drug is in multiparticulate form and at least one The active ingredient component is delayed, the delayed coating becomes preferably applied so that the multiparticulate forms containing the respective active ingredient component (s) after their production the respective polymers and possibly the other and / or the same Active ingredient component and optionally other physiological compatible auxiliaries from aqueous and / or organic media, preferably from aqueous media, using the Fluidized bed coating and preferably the coating dries at the same time at usual temperatures in the fluidized bed and anneal if necessary.

Vorzugsweise erfolgt die Trocknung des Überzuges für Poly(meth)acrylatüberzüge bei einer Zulufttemperatur im Bereich von 30 bis 50°C, besonders bevorzugt im Bereich von 35 bis 45°C.The coating is preferably dried for Poly (meth) acrylate coatings at a supply air temperature in the range of 30 up to 50 ° C, particularly preferably in the range from 35 to 45 ° C.

Für Überzüge auf Cellulosebasis, wie z. B. Ethylcellulose oder Celluloseacetat, erfolgt die Trocknung bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 80°C, besonders bevorzugt im Bereich von 55 bis 65­ °C.For cellulose-based coatings, such as. B. ethyl cellulose or Cellulose acetate, drying is preferably carried out at a temperature in the Range from 50 to 80 ° C, particularly preferably in the range from 55 to 65 ° C.

Wachsüberzüge können durch Schmelzüberziehen in der Wirbelschicht aufgebracht werden und bei Temperaturen unterhalb des jeweiligen Schmelzbereiches nach dem Überziehen zur vollständigen Verfestigung abgekühlt werden. Das Aufbringen von Wachsüberzügen kann auch durch Aufsprühen von deren Lösungen in organischen Lösungsmitteln erfolgen.Wax coatings can be melted in the fluidized bed be applied and at temperatures below the respective Melting range after coating for complete solidification be cooled. The application of wax coatings can also be done by Spraying on their solutions in organic solvents.

Zur Modifizierung des Wirkstoff-Freisetzungsprofils kann das erfindungsgemäße Arzneimittel die zu retardierende Wirkstoffkomponente auch in einer retardierenden Matrix, vorzugsweise gleichmäßig verteilt, enthalten. This can be used to modify the drug release profile Medicaments according to the invention contain the active ingredient component to be retarded also in a retarding matrix, preferably evenly distributed, contain.  

Als Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Derivate, wie z. B. deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt.Physiologically compatible, hydrophilic Materials are used which are known to the person skilled in the art. Preferred hydrophilic matrix materials are polymers, particularly preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins used. Matrix materials are very particularly preferred Ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Hydroxymethyl cellulose, poly (meth) acrylic acid and / or their derivatives, such as B. their salts, amides or esters.

Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie hydrophoben Polymeren, Wachsen, Fetten, langkettigen Fettsäuren, Fettalkoholen oder entsprechenden Estern oder Ethern oder Gemische aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Materialien. Besonders bevorzugt werden als hydrophobe Materialien Mono- oder Diglyceride von C12-C30-Fettsäuren und/oder C12-C30-Fettalkohole und/oder Wachse oder Gemische aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Materialien eingesetzt.Also preferred are matrix materials made of hydrophobic materials, such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, fatty alcohols or corresponding esters or ethers, or mixtures of at least two of the materials mentioned above. Mono- or diglycerides of C 12 -C 30 fatty acids and / or C 12 -C 30 fatty alcohols and / or waxes or mixtures of at least two of the materials mentioned above are particularly preferably used as hydrophobic materials.

Es ist auch möglich, Mischungen der vorstehend genannten hydrophilen und hydrophoben Materialien als retardierendes Matrixmaterial einzusetzen.It is also possible to use mixtures of the aforementioned hydrophilic and hydrophobic materials as a retarding matrix material use.

Die Herstellung der retardierenden Matrix kann nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.The production of the retarding matrix can be carried out according to the usual Methods known to those skilled in the art are carried out.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen oder zur Behandlung Diarrhoe. Besonders bevorzugt wird die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von starken bis sehr starken akuten oder chronischen Schmerzen eingesetzt. Another object of the invention is the use of Active ingredient combination according to the invention for producing a Medicament, preferably for the manufacture of a medicament for Combat pain or treat diarrhea. Especially the active ingredient combination according to the invention is preferred for Manufacture of a drug to combat strong to very severe acute or chronic pain.  

Die an den Patienten zu verabreichende Gesamtmenge des Tramadolwirkstoffes variiert z. B. in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Indikation sowie dem Schweregrad der Schmerzen bzw. der Erkrankung. Vorzugsweise wird die zu verabreichende Gesamtmenge des Wirkstoffes sowie die Freisetzung so eingestellt, daß eine Gabe des Arzneimittels höchstens zweimal, vorzugsweise nur einmal täglich erfolgen muß.The total amount of Tramadol drug varies e.g. B. depending on the weight of the Patients, the indication and the severity of the pain or the disease. Preferably the one to be administered Total amount of the active ingredient and the release adjusted so that a dose of the drug at most twice, preferably only once must be done daily.

Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination hat den Vorteil, daß sie die zufriedenstellende Bekämpfung starker bis sehr starker Schmerzen ermöglicht, wobei die Häufigkeit oder die Stärke ggf. auftretender unerwünschter Begleiterscheinungen des Tramadols, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Mundtrockenheit, Schwindel, Krämpfe oder Benommenheit höchstens geringfügig zunimmt.The active ingredient combination according to the invention has the advantage that it satisfactory control of severe to very severe pain allows, the frequency or strength of any occurring undesirable side effects of tramadol, such as. B. nausea, Vomiting, sweating, dry mouth, dizziness, or cramps Dizziness increases slightly at most.

Der aktive Metabolit (+)-O-Desmethyltramadol steht üblicherweise unmittelbar nach der Applikation der Wirkstoffkombination an den Patienten für die Schmerzbekämpfung zur Verfügung, so daß insbesondere auch starke bis sehr starke akute Schmerzen hervorragend und effizient und mit schnellem Wirkungseintritt bekämpft werden können.The active metabolite (+) - O-desmethyltramadol is usually available immediately after application of the active ingredient combination to the Patients available for pain relief, so that especially severe to very severe acute pain excellent and can be combated efficiently and quickly.

Bei der Bekämpfung mittlerer und starker Schmerzen kann die an den Patienten zu verabreichende Gesamtdosis an Tramadolwirkstoff gegenüber herkömmlichen Tramadolformulierungen, welche üblicherweise ausschließlich racemisches Tramadol enthalten, reduziert werden, ohne daß hierdurch die analgetische Wirksamkeit des Tramadols vermindert wird. Dies hat den Vorteil, daß die ggf. auftretenden unerwünschten Begleiterscheinungen des Tramadols seltener oder in deutlich abgeschwächter Form auftreten. When fighting moderate and severe pain, it can be applied to the Total dose of tramadol drug to be administered to patients compared to conventional tramadol formulations, which are usually containing only racemic tramadol can be reduced without that this reduces the analgesic effectiveness of tramadol becomes. This has the advantage that the undesirable that may occur Concomitant symptoms of tramadol less often or clearly weakened form occur.  

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination besteht darin, daß eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit auch bei solchen Patienten erzielt wird, die aufgrund ihrer genetischen Veranlagung nicht in der Lage sind, den Metaboliten (+)-O-Desmethyltramadol aus dem Tramadol-Racemat zu bilden (sogenannte "poor metabolizer").Another advantage of the active ingredient combination according to the invention is in that an excellent analgesic effectiveness also such patients is achieved because of their genetic disposition are unable to remove the metabolite (+) - O-desmethyltramadol from the Tramadol racemate to form (so-called "poor metabolizer").

Pharmakologische UntersuchungenPharmacological examinations

Die analgetische Wirksamkeit von Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination sowie von Vergleichslösungen wurde im Brennstrahl-Test (Tail-Flick-Test) an der Maus untersucht, wie in D'Amour and Smith, J. Pharm. Exp. Ther. Band 72, Seiten 74-79, 1941 beschrieben. Das entsprechende Dokument wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung. Für diese Untersuchungen wurden NMR I Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g eingesetzt.The analgesic effectiveness of solutions containing the Active ingredient combination according to the invention and of comparative solutions was examined in the mouse tail-flick test, as in D'Amour and Smith, J. Pharm. Exp. Ther. Volume 72, pages 74-79, 1941 described. The corresponding document is hereby used for reference introduced and is therefore considered part of the revelation. For this Investigations were carried out using NMR I mice weighing 25 to 30 g used.

Zur Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus racemischem Tramadol und (+)-O- Desmethyltramadol wurde eine Mischung dieser Wirkstoffkomponenten im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 hergestellt. Diese Mischung wurde in jeweils steigender Gesamtdosierung in 0,9%iger Kochsalzlösung gelöst.To investigate the analgesic effectiveness of the invention Active ingredient combination of racemic tramadol and (+) - O- Desmethyltramadol was a mixture of these drug components in the Weight ratio of 1: 1 made. This mixture was in each increasing total dosage dissolved in 0.9% saline.

Zur Herstellung von Vergleichslösungen wurde jeweils nur racemisches Tramadol bzw. nur (+)-O-Desmethyltramadol in jeweils steigender Gesamtdosierung in 0,9%iger Kochsalzlösung gelöst.Only racemic was used to prepare comparative solutions Tramadol or only (+) - O-desmethyltramadol in increasing Total dosage dissolved in 0.9% saline.

Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.The mice were placed individually in a test cage and the Tail base the focused heat beam from an electric lamp (Tail-flick type 50/08/1. Bc, Labtec, Dr. Hess) exposed. The The lamp intensity was set so that the time from switching on the Lamp until the tail suddenly jerks away (pain latency) was 3 to 5 seconds in untreated mice. Before the application of the solutions containing the active ingredient combination according to the invention  or the respective comparison solutions, the mice were within Tested twice for five minutes and the mean of these measurements as Pre-test mean calculated.

Die Lösungen der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt:
The solutions of the active compound combination according to the invention and the comparison solutions were then administered intravenously. The pain measurement was carried out 10, 20, 40 and 60 minutes after the intravenous application. The analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% of the maximum possible antinociceptive effect) according to the following formula:

[(T1 - T0)/(T2 - T0)] × 100[(T 1 - T 0 ) / (T 2 - T 0 )] x 100

Hierbei ist die Zeit T0 die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit T1 die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).Here, the time T 0 is the latency before application, the time T 1 is the latency after application of the active ingredient combination, and the time T 2 is the maximum exposure duration (12 seconds).

Die jeweiligen Dosierungen für die Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination sowie der Vergleichslösungen enthaltend jeweils nur racemisches Tramadol oder nur (+)-O- Desmethyltramadol sowie die analgetische Wirkung (ausgedrückt in % des maximal möglichen antinociceptiven Effektes, % MPE) sind in der nachfolgenden Tabelle 1 wiedergegeben: The respective dosages for the solutions containing the Active ingredient combination according to the invention and the comparison solutions containing only racemic tramadol or only (+) - O- Desmethyltramadol and the analgesic effect (expressed in% of the maximum possible antinociceptive effect,% MPE) are in the reproduced in Table 1 below:  

Tabelle 1 Table 1

Aus der Zunahme der Schmerzlatenz zum Vorwert ohne Wirkstoffverabreichung wurden mittels Regressionsanalyse (Auswerteprogramm: Martens EDV Service Eckental) die ED50-Werte für die Tail-flick Reaktion der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination bzw. der Vergleichslösungen enthaltend jeweils nur racemisches Tramadol oder jeweils nur (+)-O-Desmethyltramadol bestimmt. Die so ermittelten ED50-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 2 wiedergegeben. From the increase in pain latency to the pre-value without drug administration, the ED 50 values for the tail-flick reaction of the solutions containing the active ingredient combination according to the invention or of the comparison solutions each containing only racemic tramadol or in each case were only by means of regression analysis (evaluation program: Martens EDV Service Eckental). +) - O-Desmethyltramadol determined. The ED 50 values determined in this way are shown in Table 2 below.

Tabelle 2 Table 2

Ein Vergleich der ED50-Werte zeigt, daß die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination gegenüber der alleinigen Applikation von racemischem Tramadol deutlich verbessert ist. Im Vergleich zu reinem (+)-O-Desmethyltramadol zeigt die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination eine nahezu gleich starke analgetische Wirksamkeit.A comparison of the ED 50 values shows that the analgesic effectiveness of the active substance combination according to the invention is significantly improved compared to the sole application of racemic tramadol. In comparison to pure (+) - O-desmethyltramadol, the active ingredient combination according to the invention shows an almost equally strong analgesic activity.

Ferner wurden in einer isobolographischen Analyse die ED50-Werte für die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination mit jeweils unterschiedlichen Gewichtsanteilen von racemischem Tramadol und (+)-O- Desmethyltramadol berechnet. Hierbei wurde eine Additivität der analgetischen Wirksamkeiten der einzelnen Wirkstoffkomponenten angenommen.Furthermore, in an isobolographic analysis, the ED 50 values for the active compound combination according to the invention were calculated with different proportions by weight of racemic tramadol and (+) - O-desmethyltramadol. An additivity of the analgesic efficacy of the individual drug components was assumed.

Die isobolographische Analyse ist beispielsweise in Tallarida et al, Life Sci., Band 45, Seiten 947 bis 961, 1989 beschrieben. Das entsprechende Dokument wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung. Isobolographic analysis is described, for example, in Tallarida et al, Life Sci., Vol. 45, pages 947 to 961, 1989. The corresponding The document is hereby introduced as a reference and is therefore considered part of the Epiphany.  

Die jeweiligen Gewichtsanteile von racemischem Tramadol und (+)-O- Desmethyltramadol sowie die berechneten ED50-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 3 wiedergegeben:The respective proportions by weight of racemic tramadol and (+) - O-desmethyltramadol and the calculated ED 50 values are shown in Table 3 below:

Tabelle 3 Table 3

Ein Vergleich von experimentell ermittelten und berechnetem ED50-Wert zeigt für die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination, die das Racemat des Tramadols und das (+)-O-Desmethyltramadol im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 enthält, eine synergistische Wechselwirkung dieser beiden Wirkstoffkomponenten.A comparison of the experimentally determined and calculated ED 50 value shows a synergistic interaction of these two active ingredient components for the active ingredient combination according to the invention, which contains the racemate of tramadol and the (+) - O-desmethyltramadol in a weight ratio of 1: 1.

Claims (34)

1. Wirkstoffkombination aus dem Racemat des Tramadols und dem (+)-O-Desmethyltramadol.1. Active ingredient combination of the racemate of tramadol and the (+) - O-desmethyltramadol. 2. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der beiden Wirkstoffkomponenten in Form wenigstens eines ihrer entsprechenden physiologisch verträglichen Salze vorliegt.2. Active ingredient combination according to claim 1, characterized in that at least one of the two active ingredient components in the form at least one of their corresponding physiologically acceptable ones Salts are present. 3. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch verträgliche Salz das Chlorid, Bromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Teoclat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Diclofenacat, Naproxenat, Salicylat, Acetylsalicylat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat, Saccharinat, Cyclamat oder Acesulfamat, vorzugsweise das Chlorid, Sulfat, Saccharinat, Teoclat, Embonat, Diclofenacat, Naproxenat oder Salicylat, besonders bevorzugt das Chlorid ist.3. Active ingredient combination according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the physiologically acceptable salt is the chloride, Bromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, teoclate, embonate, Formate, acetate, propionate, benzoate, oxalate, succinate, citrate, Diclofenacate, naproxenate, salicylate, acetylsalicylate, glutamate, Fumarate, aspartate, glutarate, stearate, butyrate, malonate, lactate, Mesylate, saccharinate, cyclamate or acesulfamate, preferably that Chloride, sulfate, saccharinate, teoclate, embonate, diclofenacate, Naproxenate or salicylate, particularly preferred is the chloride. 4. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es 10 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 25 bis 90 Gew.- %, besonders bevorzugt 40 bis 60 Gew.-% des (+)-O- Desmethyltramadols, jeweils berechnet als freier Wirkstoff, enthält.4. Active ingredient combination according to one of claims 1 to 3, characterized characterized in that it is 10 to 95 wt .-%, preferably 25 to 90 wt .-% %, particularly preferably 40 to 60% by weight of the (+) - O- Desmethyltramadols, each calculated as a free active ingredient, contains. 5. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.5. Medicament containing at least one active ingredient combination according to one of claims 1 to 4 and optionally physiological compatible auxiliaries. 6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 zur parenteralen oder oralen Applikation. 6. Medicament according to claim 5 for parenteral or oral Application.   7. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Mehrschichttabletten, Kaugummis, oralen Gelen, Kapseln, Suppositorien, Pulvern, Tropfen, Säften, Sirupen, transmucosalen therapeutischen Systemen, transdermalen therapeutischen Systemen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, leicht rekonstituierbaren Trockenzubereitungen oder Sprays, vorzugsweise in Form von Tropfen, Tabletten, Kapseln, als Injektionslösung oder als Infusionslösung vorliegt.7. Medicament according to claim 5 or 6, characterized in that it in the form of tablets, chewable tablets, coated tablets, Multilayer tablets, chewing gums, oral gels, capsules, Suppositories, powders, drops, juices, syrups, transmucosal therapeutic systems, transdermal therapeutic Systems, solutions, emulsions, suspensions, light reconstitutable dry preparations or sprays, preferably in the form of drops, tablets, capsules, as a solution for injection or as Infusion solution is available. 8. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es die Wirkstoffkomponenten gemeinsam oder separiert voneinander in Untereinheiten formuliert enthält.8. Medicament according to claim 5, characterized in that it is the Active ingredient components together or separated from each other in Contains subunits. 9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es die Wirkstoffkomponenten separiert voneinander formuliert in verschiedenen Schichten einer Mehrschichttablette, vorzugsweise in den beiden Schichten einer Zweischichttablette enthält.9. Medicament according to claim 8, characterized in that it is the Active ingredient components formulated separately from each other in different layers of a multilayer tablet, preferably in contains the two layers of a two-layer tablet. 10. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Untereinheiten in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Granulaten, Wirkstoffkristallen oder Pellets, besonders bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Granulaten oder Pellets, gegebenenfalls in Kapseln oder Sachets abgefüllt, zu Tabletten verpreßt oder in hydrophiler oder lipophiler Flüssigkeit suspendiert, vorliegen.10. Medicament according to claim 8, characterized in that the Subunits in multiparticulate form, preferably in the form of Microtablets, microcapsules, granules, active ingredient crystals or Pellets, particularly preferably in the form of microtablets, granules or pellets, optionally filled into capsules or sachets Tablets compressed or in a hydrophilic or lipophilic liquid suspended, available. 11. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der Wirkstoffkomponenten in Untereinheiten formuliert vorliegt, die mit einem Wirkstoff-haltigen Überzug enthaltend die jeweils andere Wirkstoffkomponente ausgerüstet sind. 11. Medicament according to one of claims 8 to 10, characterized characterized in that at least one of the active ingredient components in Formulated subunits is present that contains an active ingredient Coating containing the other active ingredient are equipped.   12. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine der Wirkstoffkomponenten in retardierter Form enthält.12. Medicament according to one of claims 5 to 11, characterized characterized in that there is at least one of the active ingredient components in retarded form contains. 13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardierung durch einen retardierenden Überzug, durch Einbettung in eine retardierende Matrix, durch Fixierung an einem Ionenaustauscherharz oder durch eine Kombination daraus erfolgt ist.13. Medicament according to claim 12, characterized in that the Retardation by a retarding coating, by embedding in a retarding matrix, by fixation on one Ion exchange resin or a combination thereof. 14. Arzneimittel gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der retardierende Überzug auf einem wasserunlöslichen ggf. modifizierten natürlichen oder synthetischen Polymeren oder auf einem natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Wachs oder Fett oder Fettalkohol oder einem Gemisch aus wenigstens zwei dieser Komponenten basiert.14. Medicament according to claim 13, characterized in that the retarding coating on a water-insoluble, possibly modified natural or synthetic polymers or on a natural, semi-synthetic or synthetic wax or fat or Fatty alcohol or a mixture of at least two of these Components based. 15. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserunlösliche Polymere Poly(meth)acrylate, bevorzugt Poly(C1-4)- Alkyl(meth)acrylate, Poly(C1-4)dialkylamino-(C1-4)-alkyl(meth)acrylate und/oder deren Copolymere, bevorzugt
Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymere mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 2 : 1,
Ethylacrylat/Methylmethacrylat/Trimethylammoniumethylmethacrylat­ chlorid-Copolymere mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 1 : 2 : 0,1, Ethylacrylat/Methylmethacrylat/Trimethylammoniumethyl­ methacrylatchlorid-Copolymere mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 1 : 2 : 0,2 oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser vorstehend genannten Polymeren als Überzugsmaterial vorliegen. 15. Medicament according to claim 14, characterized in that as water-insoluble polymers poly (meth) acrylates, preferably poly (C 1-4 ) alkyl (meth) acrylates, poly (C 1-4 ) dialkylamino (C 1-4 ) alkyl (meth) acrylates and / or their copolymers, preferred
Ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymers with a molar ratio of the monomers of 2: 1,
Ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate chloride copolymers with a molar ratio of monomers of 1: 2: 0.1, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium ethyl methacrylate chloride copolymers with a molar ratio of monomers of 1: 2: 0.2 or a mixture of at least two of these polymers mentioned are present as a coating material. 16. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserunlösliche Polymere Cellulosederivate, vorzugsweise Alkylcellulose, besonders bevorzugt Ethylcellulose, oder Celluloseester, vorzugsweise Celluloseacetat als Überzugsmaterial vorliegen.16. Medicament according to claim 14, characterized in that as water-insoluble polymer cellulose derivatives, preferably Alkyl cellulose, particularly preferably ethyl cellulose, or Cellulose esters, preferably cellulose acetate as the coating material available. 17. Arzneimittel gemäß Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymere aus wäßrigem Medium, vorzugsweise aus wäßriger Latex oder Pseudolatex-Dispersionen aufgetragen worden sind.17. Medicament according to claim 15 or 16, characterized in that that the polymers from an aqueous medium, preferably from an aqueous Latex or pseudo-latex dispersions have been applied. 18. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Überzugs-Polymere ein Gemisch aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrollidon, vorzugsweise in Form einer wäßrigen Pseudolatex-Dispersion eingesetzt worden ist.18. Medicament according to claim 14, characterized in that as Coating polymers a mixture of polyvinyl acetate and Polyvinyl pyrollidone, preferably in the form of an aqueous Pseudolatex dispersion has been used. 19. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Wachs Carnaubawachs, Bienenwachs, Glycerinmonostearat, Glycerinmonobehenat, Glycerinditripalmitostearat, mikrokristallines Wachs oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Wachse als Überzugsmaterial vorliegt.19. Medicament according to claim 14, characterized in that as Carnauba wax, beeswax, glycerol monostearate, Glycerol monobehenate, glycerol nitripalmitostearate, microcrystalline Wax or a mixture of at least two of these waxes as Coating material is available. 20. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymere in Kombination mit üblichen Weichmachern eingesetzt worden sind.20. Medicament according to one of claims 14 to 19, characterized characterized in that the polymers in combination with conventional Plasticizers have been used. 21. Arzneimittel gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß als Weichmacher lipophile Diester aus aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäuren mit C6-C40 und aliphatischen Alkoholen mit C1-C8, hydrophile oder lipophile Ester der Zitronensäure, Polyalkylenglykole, Ester des Glycerins, acetylierte Mono- und Diglyceride, mittelkettige Triglyceride, Ölsäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Weichmacher eingesetzt worden sind. 21. Medicament according to claim 20, characterized in that as plasticizers lipophilic diesters of aliphatic or aromatic dicarboxylic acids with C 6 -C 40 and aliphatic alcohols with C 1 -C 8 , hydrophilic or lipophilic esters of citric acid, polyalkylene glycols, esters of glycerol, acetylated Mono- and diglycerides, medium-chain triglycerides, oleic acid or a mixture of at least two of these plasticizers have been used. 22. Arzneimittel gemäß Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher in Mengen von 5 bis 50 Gew-%., vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew-%, bezogen auf das polymere Überzugsmaterial, eingesetzt worden ist.22. Medicament according to claim 20 or 21, characterized in that that the plasticizer in amounts of 5 to 50 wt .-%., Preferably 10 to 40% by weight, particularly preferably 10 to 30% by weight, based on the polymeric coating material. 23. Arzneimittel gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Retard-Matrix auf einem hydrophilen Matrixmaterial, vorzugsweise hydrophilen Polymeren, besonders bevorzugt auf Celluloseethern, Celluloseestern und/oder Acrylharzen, ganz besonders bevorzugt auf Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Salzen, Amiden und/oder Estern oder auf einem Gemisch aus wenigstens zwei dieser hydrophilen Matrixmaterialien basiert.23. Medicament according to claim 13, characterized in that the Retard matrix on a hydrophilic matrix material, preferably hydrophilic polymers, particularly preferably on cellulose ethers, Cellulose esters and / or acrylic resins, very particularly preferably Ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Hydroxymethyl cellulose, poly (meth) acrylic acid and / or their Salts, amides and / or esters or on a mixture based at least two of these hydrophilic matrix materials. 24. Arzneimittel gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Retard-Matrix auf einem hydrophoben Matrixmaterial, vorzugsweise hydrophoben Polymeren, Wachsen, Fetten, langkettigen Fettsäuren, Fettalkoholen oder entsprechenden Estern oder Ethern oder deren Gemischen, besonders bevorzugt auf Mono- oder Diglyceriden von C12-C30-Fettsäuren und/oder C12-C30-Fettalkoholen und/oder Wachsen oder auf einem Gemisch aus wenigstens zwei dieser hydrophoben Matrixmaterialien basiert.24. Medicament according to claim 13, characterized in that the sustained-release matrix on a hydrophobic matrix material, preferably hydrophobic polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, fatty alcohols or corresponding esters or ethers or mixtures thereof, particularly preferably on mono- or diglycerides of C. 12 -C 30 fatty acids and / or C 12 -C 30 fatty alcohols and / or waxes or based on a mixture of at least two of these hydrophobic matrix materials. 25. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens einen nichtretardierenden Überzug aufweist.25. Medicament according to one of claims 5 to 24, characterized characterized in that there is at least one non-retarding Has coating. 26. Arzneimittel gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug der Geschmacksverbesserung dient.26. Medicament according to claim 25, characterized in that the Plating serves to improve the taste. 27. Arzneimittel gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug magensaftresistent ist. 27. Medicament according to claim 25, characterized in that the Coating is gastro-resistant.   28. Arzneimittel gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der magensaftresistente Überzug aus Methacrylsäure/Methylmethacrylat- Copolymeren mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 1 : 1, Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymeren mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 1 : 2, Methacrylsäure/Ethylacrylat- Copolymeren mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 1 : 1 Methacrylsäure/Methylacrylat/Methylmethacrylat mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 7 : 3 : 1, Schellack, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatphthalat oder aus einer Mischung aus wenigstens zwei dieser Komponenten, gegebenenfalls auch in Kombination mit Poly(meth)acrylaten besteht.28. Medicament according to claim 27, characterized in that the enteric coating made of methacrylic acid / methyl methacrylate Copolymers with a molar ratio of monomers of 1: 1, Methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers with a molar Ratio of the monomers of 1: 2, methacrylic acid / ethyl acrylate Copolymers with a molar ratio of monomers of 1: 1 Methacrylic acid / methyl acrylate / methyl methacrylate with a molar Ratio of monomers of 7: 3: 1, shellac, Hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate or from a mixture of at least two of these components, optionally also in combination with poly (meth) acrylates. 29. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 28 zur Bekämpfung von Schmerzen.29. Medicament according to one of claims 5 to 28 for combating of pain. 30. Arzneimittel gemäß Anspruch 29 zur Bekämpfung chronischer Schmerzen.30. Medicament according to claim 29 for combating chronic Pain. 31. Arzneimittel gemäß Anspruch 29 zur Bekämpfung akuter Schmerzen.31. Medicament according to claim 29 for combating acute pain. 32. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 28 zur Behandlung von Diarrhoe.32. Medicament according to one of claims 5 to 28 for treatment from diarrhea. 33. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise zur Bekämpfung starker bis sehr starker chronischer oder akuter Schmerzen.33. Use of an active ingredient combination according to one of the claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for combating Pain, preferably to combat severe to very severe chronic or acute pain. 34. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diarrhoe.34. Use of an active ingredient combination according to one of the claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment of Diarrhea.
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