DE10105079A1 - Fotolabile Schutzgruppen für die Synthese von Biopolymeren - Google Patents

Fotolabile Schutzgruppen für die Synthese von Biopolymeren

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft fotolabile Schutzgruppen für die Synthese von Biopolymeren, insbesondere Nukleinsäuren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft fotolabile Schutzgruppen für die Synthese von Biopolymeren, insbesondere Nukleinsäuren.
Die Technologie der lichtgesteuerten Synthese von Biopolymeren unter Verwendung fotolabiler Schutzgruppen eröffnet die Möglichkeit, Biochips in situ durch Synthese aus Monomer- oder Oligomerbausteinen zu erzeugen. Biochips haben für die Forschung und Diagnostik ganz erheblich an Bedeutung gewonnen, da sie eine schnelle und hochparallele Bearbeitung komplexer biologischer Fragestellungen erlauben. Hierzu werden jedoch Chips von höchster Qualität benötigt, sodass ein hohes Interesse an neuen effektiven Synthesemethoden besteht.
Bei der lichtgesteuerten Synthese von Nukleinsäure-Chips finden fotolabile Nukleosid-Derivate Verwendung. Hierbei findet der Kettenaufbau der Nukleinsäure-Fragmente üblicherweise mittels Phosphoramidit-Synthonen statt. Die Bausteine tragen jeweils eine temporäre Fotoschutzgruppe, die durch Lichteinstrahlung entfernt werden kann. Das Syntheseprinzip sieht eine zyklische Abfolge von v. a. Kondensations- und Deprotektions- Schritten (durch Licht) vor. Die Effizienz, mit der eine solche lichtgesteuerte Synthese erfolgen kann, wird im Wesentlichen durch die verwendeten fotolabilen Schutzgruppen, insbesondere durch die Effizienz, mit der diese im Bestrahlungsschritt entfernt werden können, bestimmt. Bei den bislang zur lichtgesteuerten Synthese verwendeten Fotoschutzgruppen handelt es sich um die NVOC (S. P. A. Fodor et al., Science 251 (1991), 767 ff.), MeNPOC (A. C. Pease et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91 (1994), 5022 ff.), DMBOC (M. C. Pirrung, J. Org. Chem. 60 (1995), 1116 ff.) und die NPPOC-Schutzgruppen (A. Hassan et al., Tetrahedron 53 (1997), 4247 ff.).
Weitere bekannte fotolabile Schutzgruppen in der Nukleosid- bzw. Nukleotidchemie sind o-Nitrobenzyl-Gruppen und ihre Derivate (vgl. z. B. Pillai, Org. Photochem. 9 (1987), 225; Walker et al., J. Am. Chem. Soc. 110 (1988), 7170). Als weitere fotolabile Schutzgruppe ist die 2-(o- Nitrophenyl)ethyl-Gruppe (Pfleiderer et al., In: "Biophosphates and their Analogues-Synthesis, Structure, Metabolism and Activity", ELSEVIER Science Publishers B. V. Amsterdam (1987), 133 ff.) sowie Derivate davon (WO 97/44345 und WO 96/18634) vorgeschlagen.
Die gegenwärtig für die lichtgesteuerte Synthese von Nukleinsäuren verwendeten fotolabilen Schutzgruppen (z. B. NVOC, MeNPOC, NPPOC) zeichnen sich im Allgemeinen durch einen vergleichsweise niedrigen Absorptionskoeffizienten bei der Wellenlänge der Lichteinstrahlung aus. Die Bestrahlung der fotolabilen Nukleosid-Derivate erfolgt üblicherweise mit Hg- Hochdrucklampen bei einer Wellenlänge von 365 nm. Der niedrige Absorptionskoeffizient der verwendeten fotolabilen Schutzgruppen bei dieser Wellenlänge hat zur Folge, dass nur ein sehr geringer Anteil des eingestrahlten Lichts zur Anregung des Moleküls verwertet werden kann. Des Weiteren handelt es sich bei den verwendeten fotolabilen Schutzgruppen zumeist um farblose Derivate. Das wiederum hat zur Folge, dass es während der Synthese nicht möglich ist, mit einfachen spektroskopischen Methoden zu detektieren, ob die fotolabile Schutzgruppe sich noch am Nukleosid-Derivat befindet oder bereits teilweise oder vollständig durch den Lichteintrag abstrahiert worden ist. Es lässt sich somit der Vorgang der Abstraktion nur schwer oder gar nicht verfolgen.
Aufgabe der Erfindung war es nun, durch Bereitstellung von neuartigen fotolabilen Nukleosid-Derivaten die Verwertung des eingestrahlten Lichtes zu erhöhen und damit die Geschwindigkeit der Abstraktion der Fotoschutzgruppen selbst signifikant zu steigern. Dies wird dadurch erreicht, dass fotolabile Schutzgruppen Verwendung finden, die sich dadurch auszeichnen, dass diese ein chromophores System vom Azofarbstoff-Typ beinhalten. Der Chromophor des Azofarbstoffes führt zu einem wesentlich höheren Absorptionskoeffizienten der fotolabilen Schutzgruppe bei der eingestrahlten Wellenlänge. Demnach kann ein wesentlich höherer Anteil des eingestrahlten Lichtes dazu verwandt werden, das Fotoschutzgruppen-Molekül in den angeregten Zustand zu versetzen. Dies führt dazu, dass die Abstraktion der erfindungsgemäßen Derivate besonders schnell erfolgt.
Des Weiteren dient die Farbe der erfindungsgemäßen Fotoschutzgruppen dem Zweck, den Vorgang der Abstraktion besonders leicht online verfolgen und überwachen zu können.
Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin
R H, Halogen, CN, NO2, N(R")2, NH-COR", NR"-COR" oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoxyrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist,
R' jeweils unabhängig Halogen, CN, NO2, N(R")2, NH-COR", NR"- COR" oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoxyrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, wobei gegebenenfalls mehrere benachbarte R'-Gruppen ein Ringsystem bilden können,
R" jeweils unabhängig ein gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist,
l eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,
p 0 oder 1 ist,
X eine Gruppe, ausgewählt aus:
und
Y eine Abgangsgruppe ist.
Substituenten von Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- bzw. Arylgruppen sind vorzugsweise ausgewählt aus Halogen, z. B. F, Cl, Br oder J, OH, SH, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, NO2 oder CN. die Substituenten können an dem betreffenden Rest einfach oder mehrfach vorliegen. Arylgruppen können auch Ringsysteme mit Heteroatomen wie O, N oder/und S umfassen.
R kann beispielsweise CH3 und n kann 0 oder 1 bedeuten. l und m sind vorzugsweise ganze Zahlen von 0 bis 3, besonders bevorzugt 0 bis 1. n ist vorzugsweise eine ganze zahl von 0 bis 2.
Die Abgangsgruppe Y ist eine Gruppe, die bei Reaktion der Verbindung (I) mit einer anderen Verbindung abgespalten werden kann. Vorzugsweise ist Y eine durch Reaktion mit einem Nukleophil gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase, z. B. Pyridin, abspaltbare Abgangsgruppe. Beispiele für geeignete Abgangsgruppen sind:
Cl, Br, J, Aryl, z. B. Phenyl, Mesylat, Tosylat oder Trifluorsulfonat,
Die Verbindungen (I) sind zur Herstellung von geschützten Synthonen für die lichtgesteuerte Synthese von Biopolymeren, wie etwa Peptiden, Peptidnukleinsäuren (PNA) oder Kohlenhydraten und insbesondere von Nukleinsäuren, wie etwa DNA oder RNA, geeignet. Als Synthese können monomere Biopolymerbausteine, z. B. Nukleotide oder Nukleotid-Derivate, aber auch oligomere Bausteine, insbesondere Dimere oder Trimere, eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Synthone für Nukleinsäuren sind geschützte Phosphate, H-Phosphonate oder Phosphoramidite, wobei Phosphoramidite besonders bevorzugt sind. Weiterhin können als Synthone auch Linker- oder Spacerbausteine, z. B. Phosphoramidite eingesetzt werden.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit ein geschütztes Synthon für die lichtgesteuerte Synthese von Biopolymeren, das eine oder mehrere fotolabile Schutzgruppen Z trägt, die durch Reaktion des Synthons mit einer Verbindung (I), wie zuvor angegeben, durch Substitution von Y hervorgegangen sind. Vorzugsweise ist das Synthon ein Synthon für die Synthese von Nukleinsäuren und besonders bevorzugt ein Phosphoramiditbaustein.
Erfindungsgemäße Synthone können beispielsweise die allgemeinen Formeln (IIa), (IIb), (IIc) oder (IId) aufweisen:
worin
B Wasserstoff oder ein organischer Rest, z. B. ein gegebenenfalls substituierter C1-C10 Alkylrest wie CH3 und vorzugsweise eine heterocyclische Base, insbesondere eine Nukleobase, z. B. eine Pyrimidinbase wie Cytosin, Thymin, Uracil oder eine nicht natürliche Pyrimidinbase wie 5-Methylcytosin, oder eine Purinbase wie Adenin, Guanin oder eine nicht natürliche Purinbase wie 2,6-Diaminopurin, Hypoxanthin oder Xanthin bedeutet, wobei die Nukleobase gegebenenfalls Schutzgruppen tragen kann,
Z aus der Verbindung (I) durch Substitution von Y gebildet ist,
R1 H, OH, R oder OR ist, wobei R wie zuvor für die Verbindung (I) definiert ist, oder eine Schutzgruppe (z. B. eine von Z verschiedene säure- oder basenlabile Schutzgruppe) bedeutet,
einer von R2 und R3 eine gegebenenfalls geschützte Phosphat-, Phosphonat- oder Phosphoramiditgruppe ist und der andere H oder eine Schutzgruppe (z. B. eine von Z verschiedene säure- oder basenlabile Schutzgruppe) ist.
Die erfindungsgemäßen geschützten Synthone können zur lichtgesteuerten Synthese von Biopolymeren verwendet werden, wobei aufgrund des hohen Absorptionskoeffizienten ein hoher Lichteintrag und folglich eine effizientere Abspaltung gewährleistet ist und eine optische Überwachung der Abspaltung der Schutzgruppe Z aufgrund deren Farbe z. B. während der Synthese möglich ist.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und Synthone kann im Wesentlichen analog nach den in WO 96/18634, WO 97/44345 oder WO 00/61594 beschriebenen Methoden erfolgen.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung (I) ist beispielsweise in Fig. 1 gezeigt. (o-Nitro)ethylbenzol wird mittels Nitrierung zu (o,p- Dinitro)ethylbenzol umgesetzt. Anschließend wird am Ethylrest eine CH2OH-Gruppe durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von Kalium-t.-butoxylat eingeführt. Durch Reduktion, z. B. mit Pd/H wird die p- ständige Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert. Diese Aminogruppe wird wiederum mit Nitrosobenzol in einer Azokupplungsreaktion umgesetzt. Die OH-Gruppe wird wiederum mit Diphosgen zu einm Chlorkohlensäureester reagiert, wobei die Verbindung (I) erhalten wird.
Fig. 2 zeigt die Herstellung von geschützten Nukleosid-Derivaten. Die Verbindung (I) wird hierzu mit Pyridin als Hilfsbase an die 5'-OH-Gruppe eines Nukleosids gekoppelt. Anschließend wird an die 3'-OH-Gruppe des Nukleosids eine Phosphoramiditfunktion eingeführt.

Claims (14)

1. Verbindung der allgemeinen Formel
worin
R H, Halogen, CN, NO2, N(R")2, NH-COR", NR"-COR" oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoxyrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist,
R' jeweils unabhängig Halogen, CN, NO2, N(R")2, NH-COR", NR"-COR" oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoxyrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, wobei gegebenenfalls mehrere benachbarte R'-Gruppen ein Ringsystem bilden können,
R" jeweils unabhängig ein gegebenenfalls substituierter C1-C4- Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist,
l eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,
p 0 oder 1 ist,
X eine Gruppe, ausgewählt aus:
und
Y eine Abgangsgruppe ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R CH3 und n 0 oder 1 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine durch Reaktion mit einem Nukleophil gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase abspaltbare Abgangsgruppe ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y ausgewählt ist aus:
Cl, Br, J, Aryl, Mesylat, Tosylat, Trifluorsulfonat,
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von geschützten Synthonen für die lichtgesteuerte Synthese von Biopolymeren.
6. Verwendung nach Anspruch 5 für die Synthese von Nukleinsäuren, z. B. DNA oder RNA.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Synthon ein Phosphoramidit ist.
8. Geschütztes Synthon für die lichtgesteuerte Synthese von Biopolymeren, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine fotolabile Schutzgruppe Z trägt, die durch Reaktion des Synthons mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 durch Substitution von Y hervorgegangen ist.
9. Synthon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Phosphoramiditbaustein ist.
10. Synthon nach Anspruch 8 oder 9 mit der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (IIc) oder (IId)
worin
B Wasserstoff oder ein organischer Rest, insbesondere eine heterocyclische Base ist,
Z aus der Verbindung (I) durch Substitution von Y gebildet ist,
R1 H, OH, R oder OR ist, wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Schutzgruppe bedeutet,
einer von R2 und R3 eine gegebenenfalls geschützte Phosphat-, Phosphonat- oder Phosphoramiditgruppe ist und der andere H oder eine Schutzgruppe ist.
11. Synthon nach einem der Ansprüche 8 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass B eine natürliche oder nicht natürliche Nukleobase ist.
12. Synthon nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine farbige Gruppe ist.
13. Verwendung eines geschützten Synthons nach einem der Ansprüche 8 bis 12 zur lichtgesteuerten Synthese von Biopolymeren.
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine optische Überwachung der Abspaltung der Schutzgruppe Z erfolgt.
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