DE10104957A1 - Method of manufacturing a 3-D micro flow cell and 3-D micro flow cell - Google Patents
Method of manufacturing a 3-D micro flow cell and 3-D micro flow cellInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer 3-D-Mikrodurchflusszelle, bestehend aus einem unteren und einem oberen Substrat, zwischen denen ein Strömungskanal angeordnet ist, den eine mit Außenkontakten verbundene Elektrodenstruktur durchdringt, wobei wenigstens eines der Substrate zunächst mit einer Leitbahn- und Elektrodenstruktur und an den Enden des Strömungskanales mit Durchkontaktierungen zum Anschluss eines Flüssigkeitszu- und -ablaufes versehen wird. Die Erfindung betrifft ferner eine mit dem Verfahren hergestellte 3-D-Mikro durchflusszelle.The invention relates to a method for producing a 3-D micro flow cell, consisting of a lower and a upper substrate, between which a flow channel is arranged is an electrode structure connected to external contacts penetrates, with at least one of the substrates initially with a trace and electrode structure and at the ends of the Flow channel with vias to connect a Liquid inlet and outlet is provided. The invention also relates to a 3-D micro manufactured using the method flow cell.
Derartige 3-D-Mikrodurchflusszellen werden beispielsweise als Zellmanipulatoren für die Handhabung und optische Analyse dielektrischer biologischer Partikel, insbesondere von Zellen und/oder Bakterien bzw. Viren, verwendet. Zu diesem Zweck sind die Mikrodurchflusszellen mit einem Strömungskanal ausgestat tet, an dessen Enden ein oder mehrere Flüssigkeitszu- und -abläufe vorgesehen sind. Diese Flüssigkeitszu- und -abläufe werden beispielsweise durch sich senkrecht zum Strömungskanal erstreckende Durchkontaktierungen hergestellt. Die Höhe des Flüssigkeitskanales liegt in der Regel im Bereich von wenigen Mikrometern, wobei der Strömungskanal oben und unten durch Glassubstrate und/oder Siliziumsubstrate und seitlich durch entsprechende Kanalwandungen begrenzt wird. Um einzelne Zellen an einem vorgegebenen Ort innerhalb des Flüssigkeitskanales "freischwebend" fixieren zu können, befinden sich im Flüssig keitskanal Elektroden, die beim Anlegen einer elektrischen Spannung ein elektrisches Feld erzeugen. Die elektrostatisch fixierte Zelle kann dann durch eine geeignete Beleuchtung beleuchtet und mittels eines Mikroskopes beobachtet werden.Such 3-D micro flow cells are used, for example, as Cell manipulators for handling and optical analysis dielectric biological particles, especially cells and / or bacteria or viruses. For this purpose the micro flow cells equipped with a flow channel tet, at the ends of one or more liquid supply and -flows are provided. These liquid inflows and outflows are, for example, perpendicular to the flow channel extending vias. The amount of Liquid channels are usually in the range of a few Micrometers, with the flow channel passing through the top and bottom Glass substrates and / or silicon substrates and laterally through corresponding channel walls is limited. To single cells at a given location within the liquid channel "Floating" can be fixed in the liquid speed channel electrodes that are applied when an electrical Generate an electric field. The electrostatic fixed cell can then by suitable lighting illuminated and observed using a microscope.
Um derartige dreidimensionale Strukturen realisieren zu kön nen, sind verschiedene Technologien allgemein bekannt gewor den. So kann z. B. ein Glassubstrat einseitig nasschemisch geätzt werden, um einen Strömungskanal in diesem auszubilden und nachfolgend mittels Diffusionsschweißen mit einem zweiten Glassubstrat als Deckelement verbunden werden. Die für das Handling von Zellen oder biologischen Partikeln erforderlichen Elektroden werden vorher auf das erste und/oder zweite Glas substrat mittels bekannter Verfahren der Fotolithografie auf gebracht und das zweite Glassubstrat nachfolgend Face-down auf das untere Glassubstrat montiert.In order to be able to implement such three-dimensional structures various technologies have become well known the. So z. B. a glass substrate wet-sided on one side be etched to form a flow channel therein and subsequently by means of diffusion welding with a second one Glass substrate can be connected as a cover element. The one for that Handling of cells or biological particles required Electrodes are placed on the first and / or second glass beforehand substrate using known methods of photolithography brought and the second glass substrate then face-down the lower glass substrate mounted.
Die Technologie des Diffusionsschweißens ist allerdings rela tiv teuer und die Möglichkeiten der in der Regel isotropen Glasstrukturierung sind begrenzt. Ein weiterer Nachteil ist darin zu sehen, dass nur relativ grobe Elektrodenstrukturen auf die strukturierten Glasoberflächen aufgebracht werden können. Um ein exaktes Handling einzelner Zellen oder biologi scher Partikel realisieren zu können, ist jedoch eine äußerst präzise geometrische Ausbildung der Elektroden erforderlich, um diese Partikel elektrostatisch am gewünschten Ort berüh rungslos manipulieren und festhalten zu können.However, the technology of diffusion welding is rela tiv expensive and the possibilities of usually isotropic Glass structuring is limited. Another disadvantage is to see that only relatively rough electrode structures can be applied to the structured glass surfaces can. For precise handling of individual cells or biologically However, being able to realize shear particles is extremely precise geometric design of the electrodes required, to touch these particles electrostatically at the desired location able to manipulate and hold on without hesitation.
Eine andere Technologie wird von Müller/Gradl/Howitz/Shirley/Schnelle/Fuhr in der Zeitschrift "BIOSENSORS & ELECTRONICS", Heft 14 (1999), Seite 247 bis 256 beschrieben. Hierbei handelt es sich um die Anwendung der rein manuellen Epoxydharzklebe technik, wobei zunächst ein Polymer-Spacer auf eine Glasober fläche prozessiert wird, die vorher mit Platinelektroden und elektrischen Leitbahnen versehen worden ist. Anschließend wird das Glassubstrat mit einem Kunstharz, z. B. Epoxydharz, als Klebstoff außerhalb der Polymerstruktur bestrichen und danach darauf ein zweites Glas, welches ebenfalls mit Elektroden versehen ist, positioniert und der Verbund nachfolgend ver presst. Dieser Montageschritt wird üblicherweise mit einen sogenannten Die-Bonder (Cip-Bonder) ausgeführt.Another technology is from Müller / Gradl / Howitz / Shirley / Schnell / Fuhr in the magazine "BIOSENSORS & ELECTRONICS", No. 14 (1999), pages 247 to 256. This is about it is the application of the purely manual epoxy resin adhesive technology, initially using a polymer spacer on a glass top surface that was previously processed with platinum electrodes and electrical interconnects has been provided. Then will the glass substrate with a synthetic resin, e.g. B. epoxy, as Spread glue outside the polymer structure and then then a second glass, which also has electrodes is provided, positioned and the composite ver pressed. This assembly step is usually done with one so-called die bonder (cip bonder) executed.
Schwierigkeiten sind hier darin zu sehen, dass es problema tisch ist, Mikrodurchflusszellen herzustellen, die immer exakt gleiche geometrische Abmessungen aufweisen und bei denen mit Sicherheit während des Montageprozesses kein Klebstoff in den Strömungskanal eindringt, der diesen teilweise verengen würde. Die Effizienz dieses Schrittes ist daher äußerst mangelhaft und für eine Massenproduktion nicht geeignet.Difficulties can be seen in the fact that it is problema table is to manufacture micro flow cells that are always accurate have the same geometric dimensions and those with Safety during the assembly process no glue in the Penetrates the flow channel, which would partially narrow it. The efficiency of this step is therefore extremely poor and not suitable for mass production.
Weiterhin ist eine sogenannte Underfiller-Technik bekannt geworden, bei der ein Polymer-1 (Dicklack) auf das mit Elek troden versehene Glassubstrat aufgeschleudert wird, wobei die Dicke des aufgeschleuderten Polymers durch die Höhe des vor gesehenen Kanales vorgegeben wird. Aus diesem Polymer wird dann das Positiv-Kanalsystem strukturiert, d. h. der übrige Dicklack wird während dieser Fotostrukturierung vollständig entfernt. Anschließend wird dann das zweite Glassubstrat zum ersten Glassubstrat justiert und aufgepresst. Diese auf diese Weise gewonnene 3-D-Anordnung wird durch seitliches Einströmen eines kriechfähigen Klebers (Underfiller), einem Polymer-2, fixiert, wonach das Kanalsystem im Polymer-1 mit einem Lö sungsmittel wieder ausgewaschen wird. Dabei darf das Lösungs mittel das Polymer-2 nicht angreifen. Besonders nachteilig ist hier, dass auf diesem Wege im Kanal keine inneren Strömungs elemente herstellbar sind, weil diese vom Polymer-2 nicht erreicht werden können. Außerdem ist diese Technik äußerst zeitaufwendig und hinsichtlich der Strukturauflösung begrenzt.A so-called underfiller technique is also known in which a polymer-1 (thick varnish) on the with Elek troden provided glass substrate, the Thickness of the spin-on polymer by the height of the front seen channel is specified. This polymer becomes then structured the positive channel system, d. H. the rest Thick varnish becomes complete during this photo structuring away. Then the second glass substrate is then adjusted and pressed on the first glass substrate. This on this 3-D arrangement obtained in this way is achieved by lateral inflow a creepable adhesive (underfiller), a polymer-2, fixed, after which the channel system in polymer-1 with a Lö is washed out again. The solution is allowed do not attack polymer-2. Is particularly disadvantageous here that in this way there is no internal flow in the channel elements can be produced because they are not made of polymer-2 can be achieved. In addition, this technique is extreme time consuming and limited in terms of structure resolution.
Der Erfindung liegt nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein Verfah ren zum Herstellen einer 3-D-Mikrodurchflusszelle aufzuzeigen, welches kostengünstig realisiert werden kann und mit dem ins besondere gleichbleibende geometrische Parameter realisiert werden können. Der Erfindung liegt ferner die Aufgabe zugrun de, eine 3-D-Mikrodurchflusszelle zu schaffen, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kostengünstig hergestellt werden kann.The invention is based on the object of a method to create a 3-D micro flow cell, which can be realized inexpensively and with the ins special constant geometric parameters realized can be. The invention is also based on the object de to create a 3-D micro flow cell that works with the Method according to the invention can be produced inexpensively can.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird bei einem Verfahren zum Herstellen einer 3-D-Mikrodurchflusszelle, be stehend aus einem unteren und einem oberen Substrat, zwischen denen ein Strömungskanal angeordnet ist, den eine mit Außen kontakten verbundene Elektrodenstruktur durchdringt, wobei wenigstens eines der Substrate zunächst mit einer Leitbahn- und Elektrodenstruktur und an den Enden des Strömungskanales mit Durchkontaktierungen zum Anschluss von Flüssigkeitszu- und -abläufen versehen wird, dadurch gelöst, dass auf dem unterem Substrat den Strömungskanal beidseits desselben definierende Spacer-I sowie zusätzliche Abstandshalter aus einem im wesent lichen nichtkompressiblen Material oder härtbaren Material vorgegebener Höhe aufgebracht werden, die nach dem Aufbringen mit dem unteren Substrat irreversibel fest verbunden werden, dass außerhalb des Strömungskanales ein pastöser Klebstoff als Spacer-II gleichmäßiger Dicke aufgetragen wird und dass an schließend das obere Substrat auf dem unteren Substrat posi tioniert und unter Krafteinwirkung mit diesem verbunden wird, wobei gleichzeitig der Strömungskanal abgedichtet wird.The object underlying the invention is in one A method of manufacturing a 3-D micro flow cell, be standing from a lower and an upper substrate, between which a flow channel is arranged, the one with the outside contacts connected electrode structure penetrates, wherein at least one of the substrates first with an interconnect and Electrode structure and at the ends of the flow channel with plated-through holes for the connection of liquid supply and -Procedures is solved by the fact that on the lower Substrate defining the flow channel on both sides of the same Spacer-I as well as additional spacers from one essentially non-compressible material or hardenable material predetermined height to be applied after the application irreversibly firmly bonded to the lower substrate, that outside of the flow channel a pasty adhesive as Spacer-II of uniform thickness is applied and that at closing the top substrate on the bottom substrate posi tioned and connected to it with force, the flow channel being sealed at the same time.
Dieses einfach zu realisierende Verfahren gewährleistet einer seits eine äußerste Präzision der geometrischen Abmessungen des Strömungskanales und andererseits eine vollständige und einfache Abdichtung desselben, ohne dass die Gefahr besteht, dass Klebstoffmengen in den Strömungskanal eindringen, die diesen verengen könnten.This easy-to-implement procedure is guaranteed by one on the one hand an extreme precision of the geometrical dimensions of the flow channel and on the other hand a complete and easy sealing of the same without the risk of that quantities of adhesive penetrate into the flow channel could narrow it.
In einer ersten Fortführung der Erfindung wird der Spacer-II unmittelbar neben dem Spacer-I, diesen parallel umfassend, aufgetragen, wobei die Dicke des Spacers-II vor der Montage größer ist, als die Höhe des Spacers-I.In a first continuation of the invention, the spacer-II directly next to the spacer-I, which includes this in parallel, applied, the thickness of the spacer-II before assembly is greater than the height of the spacer-I.
Für die Herstellung der Spacer-I und der Abstandshalter beste hen unterschiedliche Möglichkeiten. So können die Spacer-I und die Abstandshalter mittels Siebdruck, oder Dispensieren auf das untere Substrat aufgebracht und anschließend gehärtet werden, wobei das Härten beispielsweise durch Wärmeeinwirkung oder durch Licht- bzw. UV-Bestrahlung vorgenommen werden kann.Best for the production of the Spacer-I and the spacers different options. So the Spacer-I and the spacers using screen printing or dispensing applied the lower substrate and then hardened be, the hardening, for example, by the action of heat or can be carried out by light or UV radiation.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Spacer-I und die Abstandshalter auf dem unteren Substrat mittels fotolitogra fischer Verfahren herzustellen und anschließend durch Tempern zu härten. Vorzugsweise werden hierzu der Spacer-I und die Abstandshalter aus einem fotostrukturierbaren Fotoresist, vorzugsweise einem Trockenfotoresist, hergestellt. Fotolitho grafische Verfahren ermöglichen gegenüber dem Siebdruck eine geringere Kantenrauhigkeit und damit eine größere Präzision, so dass feinere Strukturen hergestellt werden können.Another option is to use the Spacer-I and the Spacers on the lower substrate using photolitogra fischer process and then by annealing to harden. Spacer-I and Spacers made of a photostructurable photoresist, preferably a dry photoresist. Fotolitho graphic processes enable a compared to screen printing less edge roughness and thus greater precision, so that finer structures can be made.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, den Spacer-I und die Abstandshalter aus einer vorstrukturierten, wenigstens ein seitig klebenden Metall- oder Polymerfolie herzustellen und auf das untere Substrat aufzukleben.Another option is to use the Spacer-I and the Spacers from a pre-structured, at least one producing adhesive metal or polymer film and stick on the lower substrate.
Für die Befestigung des oberen Substrates auf dem unteren Substrat, d. h. zum Herstellen der 3-D-Struktur, wird vorzugs weise ein Klebstoff als Spacer-II auf der Basis von Epoxydharz oder Silikonkautschuk verwendet. Die Herstellung der Verbin dung des oberen mit dem unteren Substrates kann unter Ein wirkung von Druck und Wärme und/oder Licht- bzw. UV-Bestrah lung erfolgen.For attaching the top substrate to the bottom Substrate, d. H. to manufacture the 3-D structure is preferred as an adhesive as Spacer-II based on epoxy resin or silicone rubber used. The production of the verb Formation of the upper with the lower substrate can under effect of pressure and heat and / or light or UV radiation tion.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabenstellung wird ferner durch eine 3-D-Mikrodurchflusszelle gelöst, die aus einem unteren und einem oberen Substrat besteht, wobei zwi schen den Substraten ein mit fluidischen Durchkontaktierungen versehener Strömungskanal angeordnet ist, den ein mit Außen kontakten verbundenes Elektrodensystem durchdringt und die dadurch gekennzeichnet ist, dass auf dem unteren Substrat den Strömungskanal definierende Spacer-I sowie zusätzliche Ab standshalter und/oder Stabilisatoren aus einem im wesentlichen nicht kompressiblen Material oder härtbaren Material vorgege bener Höhe angeordnet sind, die mit diesem unteren Substrat irreversibel fest verbunden sind, und dass das obere Substrat mit dem unteren Substrat den Strömungskanal dicht verschlie ßend, mittels einer pastösen, härtbaren Klebstoffschicht, einen Spacer-II bildend, fest verbunden ist.The problem underlying the invention is further resolved by a 3-D micro flow cell there is a lower and an upper substrate, between the substrates with fluidic vias provided flow channel is arranged, the one with the outside contacts connected electrode system penetrates and the characterized in that on the lower substrate Spacer-I defining the flow channel and additional Ab stands and / or stabilizers from one essentially not compressible material or hardenable material bener height are arranged with this lower substrate are irreversibly firmly connected, and that the top substrate close the flow channel tightly with the lower substrate by means of a pasty, hardenable adhesive layer, forming a spacer-II is firmly connected.
In einer ersten Ausgestaltung der Erfindung erstreckt sich der Spacer-II beidseits außerhalb des Strömungskanales auf der Außenseite des Spacers-I, diesen parallel umfassend.In a first embodiment of the invention, the Spacer-II on both sides outside of the flow channel on the Outside of the spacer-I, comprising this in parallel.
Die Dicke der Spacer-I und der Abstandshalter muß gleich groß sein und sollte zwischen 10 µm und 1050 µm in Abhängigkeit von der vorgesehenen Höhe des Strömungskanales liegen.The thickness of the Spacer-I and the spacers must be the same should be between 10 µm and 1050 µm depending on the intended height of the flow channel.
In Fortführung der Erfindung kann wenigstens eines der beiden Glassubstrate eine Dicke von 150 µm . . . 200 µm aufweisen und das andere 500 µm . . . 1000 µm dick sein. So erhält der Verbund eine ausreichende mechanische Stabilität und ist zugleich für den Einsatz hochauflösender Mikroskopie geeignet.In continuation of the invention, at least one of the two Glass substrates with a thickness of 150 µm. , , Have 200 µm and the other 500 µm. , , Be 1000 µm thick. So the association receives sufficient mechanical stability and is also for use high-resolution microscopy.
Das obere Substrat kann auch aus einer Kunststoff-Folie, bei spielsweise einer Polymerfolie, mit einer Dicke von 170 µm bis 200 µm, bestehen.The upper substrate can also be made of a plastic film for example a polymer film with a thickness of 170 microns to 200 microns exist.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist dadurch gekenn zeichnet, dass der Bereich des Strömungskanales wenigstens im Wellenlängenbereich von 250 nm bis 450 nm optisch transparent ist. Dies kann einfach durch Auswahl geeigneter Materialien für das untere und das obere Substrat realisiert werden.A further embodiment of the invention is thereby characterized records that the area of the flow channel at least in Wavelength range from 250 nm to 450 nm optically transparent is. This can be done simply by choosing suitable materials for the lower and the upper substrate.
Die Erfindung ist in einer weiteren besonderen Ausgestaltung dadurch gekennzeichnet, dass das obere und das untere Substrat jeweils metallische Mikroelektroden besitzen, die in einem vorgegebenen dreidimensionalen geometrischen Bezug zueinander stehen und dass das obere Substrat Face-down auf dem unteren Substrat montiert ist. Die Mikroelektroden des oberen Sub strates sind mit Kontaktpads versehen und mit den Außenkontak ten auf dem unteren Substrat mittels Leitkleber oder Lötpads elektrisch verbunden.The invention is in a further special embodiment characterized in that the upper and lower substrates each have metallic microelectrodes in one predetermined three-dimensional geometric relationship to each other stand and that the top substrate face-down on the bottom Substrate is mounted. The microelectrodes of the upper sub strates are provided with contact pads and with the external contact on the lower substrate using conductive adhesive or solder pads electrically connected.
Die Mikroelektroden bestehen aus einem Dünnfilmsystem, aus Platin, Gold, Tantal oder Titan.The microelectrodes consist of a thin film system Platinum, gold, tantalum or titanium.
In einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung ist das Elek troden- und Anschlusssystem auf dem oberen und dem unteren Substrat mittels eines anorganischen Isolatormateriales ganz flächig isoliert, wobei das Isolatormaterial im inneren des Strömungskanales, auf den Kontaktpads sowie auf den Kontakt supports ausgespart ist, um eine ausreichende elektrische Kontaktierung an diesen Stellen zu ermöglichen.In a special embodiment of the invention, the elec Trode and connection system on the upper and lower Whole substrate using an inorganic insulator material area insulated, the insulator material inside the Flow channel, on the contact pads and on the contact supports recessed to provide adequate electrical To enable contacting at these points.
Um eine durch das Polymer des Spacers-I - der den Strömungs kanal bildet - bei Lichtanregung verursachte Eigenfluoreszenz während der optisch-mikroskopischen Detektion auszublenden, ist auf der Außenseite des oberen Substrates eine zumindest lichtundurchlässige Blende in der Weise angebracht, dass der Randbereich des Strömungskanales abgedeckt, jedoch dessen zentraler Bereich freigehalten ist. Der besondere Vorteil einer solchen Blende ist, dass eine floureszenzbasierte Detek tion an biologischen Zellen im Strömungskanal erfolgen kann, ohne dass die dabei gleichzeitig veranlasste Fluoreszenz der den Kanal begrenzenden Materialien einen störenden Einfluss ausüben würde.To one through the polymer of Spacers-I - the flow channel forms - self-fluorescence caused by light excitation to hide during optical-microscopic detection, is at least on the outside of the upper substrate opaque panel attached in such a way that the Edge area of the flow channel covered, however central area is kept clear. The special advantage Such an aperture is that a fluorescence-based detection tion on biological cells in the flow channel, without the fluorescence of the channel-limiting materials have a disruptive influence would exercise.
Die Blende kann vorteilhaft auch als Abschirmung von innen und außen für elektromagnetische und bioelektrische Wellen ausge bildet sein, wodurch sicher verhindert wird, dass regelmäßig vorhandener Elektrosmog einen negativen Einfluss auf die De tektion der Zellen ausüben kann.The panel can also be used as a shield from the inside and outside for electromagnetic and bioelectric waves be educated, which will certainly prevent it from being regular existing electrosmog has a negative impact on the De tection of the cells.
Im einfachsten Fall besteht die Blende aus Metall, wobei diese auch aus einem fotolithografisch strukturierbaren Dünnfilm, z. B. aus Cu oder Al, bestehen kann.In the simplest case, the cover is made of metal, and this also from a photolithographically structurable thin film, z. B. can consist of Cu or Al.
Dieser Dünnfilm sollte zweckmäßigerweise ablösbar sein, so dass im Bedarfsfall der Strömungskanal in gesamter Breite optisch untersucht werden kann.This thin film should expediently be removable, so that if necessary, the entire flow channel can be examined optically.
Um die Ausbildung eines Kleberfilmes auf der Innenseite des Strömungskanales möglichst zu verhindern, ist in einer be sonderen Fortführung der Erfindung der Spacer-I in seiner Kontaktfläche mit einer Nut oder mit einer anderweitig längs desselben verlaufenden Vertiefung zur Aufnahme von Klebstoff während des Montageprozesses versehen.In order to form an adhesive film on the inside of the Preventing flow channels as possible is in a be special continuation of the invention of the Spacer-I in its Contact surface with a groove or with another along the same recess for receiving adhesive provided during the assembly process.
In besonderen Fällen kann es wünschenswert sein, dass das obere Substrat lösbar mit dem unteren Substrat verbunden ist. Für diesen Fall ist eine besondere Variante der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass der Spacer-II aus Silikongummi auf den Spacer-I aufgedruckt wird und nach dem Ausvulkanisie ren das obere und das untere Substrat kraftschlüssig mitein ander verbunden werden. Dadurch läßt sich diese 3-D-Mikro durchflusszelle leicht öffnen und bei Bedarf einfach desinfi zieren.In special cases it may be desirable that the upper substrate is detachably connected to the lower substrate. In this case, a special variant of the invention characterized in that the Spacer-II made of silicone rubber is printed on the spacer-I and after the vulcanization the upper and lower substrates are non-positively be connected. This makes this 3-D micro Open the flow cell easily and disinfect if necessary adorn.
Eine weitere besondere Variante der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass der fotolithografisch auf dem unteren Substrat hergestellte Spacer-I eine Breite aufweist, die im wesentlichen der Parallelanordnung von Spacer-I und Spacer-II entspricht und dass das obere Substrat durch Adhäsionskraft auf dem unteren Substrat befestigt ist. Diese Variante der Erfindung ist allerdings nur für solche Fälle geeignet, in denen das obere Substrat keine Elektrodenstruktur enthält.This is another special variant of the invention characterized that the photolithographically on the bottom Spacer-I produced substrate has a width that in essentially the parallel arrangement of Spacer-I and Spacer-II corresponds and that the upper substrate by adhesive force is attached to the lower substrate. This variant of the However, the invention is only suitable for such cases in which the upper substrate does not contain an electrode structure.
Die Erfindung soll nachfolgend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert werden. In den zugehörigen Zeichnungen zeigen:The invention will be based on an embodiment are explained in more detail. In the accompanying drawings:
Fig. 1 eine schematische Draufsicht auf eine 3-D-Mikrodurch flusszelle; Figure 1 is a schematic plan view of a 3-D micro flow cell.
Fig. 2 eine Sequenz der Herstellung des unteren Substrates der 3-D-Mikrodurchflusszelle; FIG. 2 shows a sequence of manufacture of the lower substrate of the 3-D micro flow cell;
Fig. 3 die Montage-Sequenz zur Fertigstellung der 3-D-Mikro durchflusszelle; Figure 3 shows the assembly sequence for completing the 3-D micro flow cell.
Fig. 4 eine Schnittdarstellung der 3-D-Mikrodurchflusszelle entsprechend Fig. 3 als Glas-Glas-Modul; FIG. 4 shows a sectional view of the 3-D micro flow cell corresponding to FIG. 3 as a glass-glass module;
Fig. 5 eine Schnittdarstellung einer 3-D-Mikrodurchflusszelle mit Flip-Chip-Kontaktierung; und Figure 5 is a sectional view of a 3-D micro flow cell with flip-chip bonding. and
Fig. 6 eine mit einer Cu-Blende versehene 3-D-Mikrodurch flusszelle. Fig. 6 is provided with a Cu diaphragm 3-D micro flow cell.
Aus der Zeichnungsfigur 1 ist eine erfindungsgemäße 3-D-Mikro durchflusszelle ersichtlich, die aus einem unteren Substrat 1 aus Glas mit einer Dicke von ca. 750 µm und einem oberen Substrat 2 besteht. Das obere Substrat besteht im vorliegenden Fall ebenfalls aus Glas mit einer Dicke von etwa 150 µm, wobei hier auch andere Materialien verwendet werden können, die im wellenlängenbereich zwischen 250 . . . 450 nm eine ausreichende Transparenz aufweisen. Zwischen beiden Substraten 1 und 2 befindet sich ein Strömungskanal 3, der an seinen Enden je weils mit einem fluidischen Durchkontakt 4 zur Zu- und Ablei tung einer Flüssigkeit versehen ist. Der Strömungskanal 3 wird in seiner gesamten Längsausdehnung seitlich durch einen Spacer-I 5 und einen weiteren Spacer-II 6 begrenzt, der sich beidseits außerhalb des Strömungskanales 3 neben dem Spacer-I erstreckt.From the drawing figure 1, a 3-D micro flow cell according to the invention can be seen, which consists of a lower substrate 1 made of glass with a thickness of about 750 microns and an upper substrate 2 . In the present case, the upper substrate likewise consists of glass with a thickness of approximately 150 μm, whereby other materials can also be used here, which are in the wavelength range between 250. , , 450 nm have sufficient transparency. Between the two substrates 1 and 2 there is a flow channel 3 , each of which is provided at its ends with a fluidic contact 4 for supplying and discharging a liquid. The flow channel 3 is laterally limited in its entire longitudinal extent by a spacer-I 5 and a further spacer-II 6 , which extends on both sides outside the flow channel 3 next to the spacer-I.
Weiterhin befindet sich auf dem oberen Substrat 2 und dem unteren Substrat 1 eine Elektrodenstruktur 7, die über Leit bahnen 8 mit Außenkontakten 9 verbunden ist.Furthermore, there is an electrode structure 7 on the upper substrate 2 and the lower substrate 1 , which is connected via conductive tracks 8 to external contacts 9 .
In Gegensatz zu den Leitbahnen 8 auf dem unteren Substrat 1 enden die Leitbahnen 8 auf dem oberen Substrat 2 in Kontakt pads 10, die mittels Leitkleber oder Lötpads bzw. µ-Balls 18 mit den Außenkontakten 9 auf dem unteren Substrat 1 elektrisch verbunden sind.In contrast to the interconnects 8 on the lower substrate 1 , the interconnects 8 end on the upper substrate 2 in contact pads 10 , which are electrically connected to the external contacts 9 on the lower substrate 1 by means of conductive adhesive or solder pads or μ-balls 18 .
Ferner sind sämtliche Außenkontakte 9 auf dem unteren Substrat 1 in einem Kontaktsupport 11 zusammengefasst, der die Aufgabe einer zusätzlichen gegenseitigen Isolation hat.Furthermore, all external contacts 9 on the lower substrate 1 are combined in a contact support 11 , which has the task of additional mutual insulation.
Zur elektrostatischen Fixierung von Zellen 12 bzw. biologi schen Partikeln o. dgl. an einem vorgegebenen Ort innerhalb des Strömungskanales 3 (vgl. Fig. 5) enthält die Elektrodenstruk tur 7 Mikroelektroden 13, die jeweils auf dem unteren Substrat 1 und dem oberen Substrat 2 in den Strömungskanal hineinragen und dreidimensional exakt positioniert sind.For the electrostatic fixation of cells 12 or biological particles or the like at a predetermined location within the flow channel 3 (see FIG. 5), the electrode structure 7 contains microelectrodes 13 , each on the lower substrate 1 and the upper substrate 2 protrude into the flow channel and are positioned exactly three-dimensionally.
Zur Erzielung eines über das Substrat konstanten Spacerabstan des zwischen den Substraten 1, 2 sind weiterhin noch Ab standshalter 14 vorgesehen.To achieve a constant spacer spacing between the substrates 1 , 2 over the substrate, spacers 14 are also provided.
Um die Ausbildung der einzelnen Strukturen auf dem unteren Substrat 1 besser veranschaulichen zu können, zeigt Fig. 2 eine entsprechende Sequenz. Dazu wird das untere Glassubstrat 1 zunächst gebohrt, um später die erforderlichen fluidischen Durchkontakte 4 zum Strömungskanal 3 realisieren zu können. Anschließend wird das untere Substrat 1 mit Hilfe der üblichen Dünnfilmtechnik und Fotolithografie mit der Elektrodenstruktur 7 und den Leitbahnen 8, sowie den Außenkontakten 9 versehen. Die gesamte Struktur wird anschließend ganzflächig mittels eines anorganischen Isolatormaterials 15 isoliert. Dieser Isolator 15 wird anschließend im Bereich des künftigen Strö mungskanales 3, sowie an den Außenkontakten 9 wieder entfernt, um wirksame elektrische Strukturen herstellen zu können.In order to better illustrate the formation of the individual structures on the lower substrate 1 , FIG. 2 shows a corresponding sequence. For this purpose, the lower glass substrate 1 is first drilled in order to later be able to implement the required fluidic contacts 4 to the flow channel 3 . Subsequently, the lower substrate 1 is provided with the electrode structure 7 and the interconnects 8 , as well as the external contacts 9 , using the usual thin film technology and photolithography. The entire structure is then insulated over the entire surface by means of an inorganic insulator material 15 . This insulator 15 is then removed in the area of the future flow duct 3 , as well as on the external contacts 9 , in order to be able to produce effective electrical structures.
Nachfolgend wird der Strömungskanal 3 auf dem unteren Substrat 1 ausgebildet, indem ein Spacer-I 5 aus einem Polymer auf dem unteren Substrat 1 aufgebracht wird. Für die Herstellung des Spacers-I 5 kann ein Trockenfotoresist mittels Fotolithografie strukturiert werden, oder es wird ein geeignetes Material mittels Siebdruck aufgebracht. Anschließend wird der Spacer-I 5 durch Wärmeeinwirkung oder UV-Strahlung gehärtet. Ganz we sentlich bei diesem Schritt ist, dass der Spacer-I 5 nach dem Härten genau die Dicke aufweist, die später der Strömungskanal 3 besitzen soll. Subsequently, the flow channel 3 is formed on the lower substrate 1 by a first spacer 5 is applied from a polymer on the lower substrate. 1 For the production of the Spacers-I 5 , a dry photoresist can be structured by means of photolithography, or a suitable material can be applied by means of screen printing. The spacer-I 5 is then hardened by the action of heat or UV radiation. It is very important in this step that the spacer-I 5, after hardening, has exactly the thickness that the flow channel 3 is later to have.
Darauf hin wird der Spacer-II 6, den Spacer-I 5 umgebend, auf das untere Substrat 1, durch Drucken oder mit Hilfe eines Dispensers aufgebracht. Die Dicke des Spacers-II 6 ist größer als die des Spacers-I 5. Als Spacer-II 6 wird in jedem Fall ein Kleber auf der Basis von Epoxydharz oder Silikonkautschuk verwendet.The spacer II 6 , surrounding the spacer I 5 , is then applied to the lower substrate 1 by printing or with the aid of a dispenser. The thickness of spacer-II 6 is greater than that of spacer-I 5 . In any case, an adhesive based on epoxy resin or silicone rubber is used as spacer-II 6 .
Bei dem oberen Substrat 2 wird entsprechend Fig. 3a lediglich eine Elektrodenstruktur 7 auf gleiche Weise erzeugt wie auf dem unteren Substrat und über Leitbahnen mit Kontaktpads 10 verbunden. Auch diese Struktur wird anschließend mit einem organischen oder anorganischen elektrischen Isolatormaterial 15 ganzflächig isoliert, wobei anschließend die Elektroden struktur 7 im Bereich des künftigen Strömungskanales sowie der Kontaktpads 10 durch Entfernen des Isolatormateriales 15 wie der freigelegt werden.When the upper substrate 2 3a only an electrode structure 7 is produced in the same manner as connected on the lower substrate and interconnects with contact pads 10 corresponding to FIG.. This structure, too, is subsequently insulated over the entire area with an organic or inorganic electrical insulator material 15 , the electrode structure 7 subsequently being exposed in the region of the future flow channel and the contact pads 10 by removing the insulator material 15 .
Danach erfolgt die Flip-Chip-Montage entsprechend Fig. 3, indem das obere Substrat 2 Face-down exakt über dem unteren Substrat positioniert und anschließend aufgesetzt wird. Gleichzeitig wird Wärme zugeführt, um den Spacer-II 6 auszu härten und somit die 3-D-Struktur wie in Fig. 1, 4, 5 dar gestellt, herzustellen.The flip-chip assembly according to FIG. 3 then takes place by positioning the upper substrate 2 face-down exactly above the lower substrate and then placing it on. At the same time, heat is supplied to harden the spacer-II 6 and thus to produce the 3-D structure as shown in FIGS. 1, 4, 5.
Um die nötigen elektrischen Kontakte zwischen den Kontaktpads 10 auf dem oberen Substrat und den Außenkontakten 9 auf dem unteren Substrat herstellen zu können, wird vor der Flip-Chip- Montage Leitkleber 16 auf die Anschlüsse dispenst.In order to be able to produce the necessary electrical contacts between the contact pads 10 on the upper substrate and the external contacts 9 on the lower substrate, conductive adhesive 16 is dispensed onto the connections before the flip-chip assembly.
Zur Verhinderung des Eindringens von Klebstoff in den Strö mungskanal 3 während des Montagevorganges, kann auf der Ober fläche des Spacers-I 5 eine längs desselben verlaufende, z. B. V-förmige Nut, eingearbeitet sein. Dies ist mittels der be kannten Verfahren der Fotolithografie problemlos möglich. Außerdem wird dadurch eine höhere Festigkeit der Gesamtstruk tur erreicht. For preventing the penetration of adhesive into the Strö flow duct 3 during the assembly process, can on the upper surface of the first spacer 5 a along the same running, for example. B. V-shaped groove. This is easily possible using the known methods of photolithography. In addition, a higher strength of the overall structure is achieved.
Da schon die Kanalwandungen des Spacers-I 5 beim Beleuchten einer im Strömungskanal 3 räumlich fixierten Zelle 12 während der optischen Detektion eine störende Fluoreszenz erzeugt, muss für die optisch hochauflösende Detektion an z. B. einem Immersionsobjektiv eines Mikroskopes eine geeignete Ausblen dung der Eigenfluoreszenz des Spacermateriales erfolgen.Since the channel walls of the spacer-I 5 already produce a disruptive fluorescence when illuminating a cell 12 spatially fixed in the flow channel 3 during the optical detection, for the optically high-resolution detection on e.g. B. an immersion lens of a microscope, a suitable expansion of the inherent fluorescence of the spacer material.
Um derartige Störungen auszuschließen, kann entsprechend Fig. 6 eine lichtundurchlässige Blende 17 vorgesehen werden, die den Rand des Strömungskanales 3 abdeckt und den zentralen Bereich freihält. Diese Blende 17 kann aus einem metallischen strukturierbaren und justierten Dünnfilm hergestellt werden. Um eine solche Blende ggf. reversibel zu gestalten, ist der Gebrauch eines leicht entfernbaren Schichtsystemes sinnvoll, so dass bei Bedarf der gesamte Querschnitt des Strömungskana les 3 beobachtet werden kann.In order to rule out such disturbances, an opaque screen 17 can be provided according to FIG. 6, which covers the edge of the flow channel 3 and keeps the central area clear. This aperture 17 can be produced from a metallic structurable and adjusted thin film. In order to make such an aperture reversible if necessary, the use of an easily removable layer system makes sense, so that the entire cross section of the flow channel 3 can be observed if necessary.
Der besondere Vorteil einer solchen Blende 17 ist, dass eine floureszenzbasierte Detektion an biologischen Zellen 12 im Strömungskanal 3 erfolgen kann, ohne dass die dabei gleich zeitig veranlasste Fluoreszenz der den Kanal 3 begrenzenden Materialien einen durch Streulicht einen verursachten stören den Einfluss ausüben würde. Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, dass es durch die Blende 17 nicht mehr erforderlich ist, im optischen System einen zusätzliche Blende vorzusehen, was zu einer höheren Lichtstärke des optischen Systemes führt.The particular advantage of such a diaphragm 17 is that a floureszenzbasierte detection of biological cells 12 in the flow channel can be made 3 without the thereby simultaneously induced fluorescence of the channel 3 limiting materials would interfere with a caused by stray light exert the influence of a. Another advantage can be seen in the fact that it is no longer necessary due to the aperture 17 to provide an additional aperture in the optical system, which leads to a higher light intensity of the optical system.
Die Blende 17 kann vorteilhaft auch als Abschirmung von innen und außen für elektromagnetische und bioelektrische Wellen ausgebildet sein, wodurch sicher verhindert wird, dass regel mäßig vorhandener Elektrosmog einen negativen Einfluss auf die Detektion der Zellen ausüben kann.The aperture 17 can advantageously also be designed as a shield from the inside and outside for electromagnetic and bioelectric waves, which reliably prevents the presence of regularly present electrosmog from having a negative influence on the detection of the cells.
Im einfachsten Fall kann die Blende 17 aus einem Metall ge fertigt werden, wobei die Blende 17 auch aus einem fotolitho grafisch strukturierbaren Dünnfilm, z. B. aus Cu, Al oder einem anderen Metall, bestehen kann. In the simplest case, the aperture 17 can be made of a metal, the aperture 17 also made of a photolithographically structurable thin film, for. B. of Cu, Al or another metal.
Damit kann die Blende 17 einfach durch Ätzen ohne Beeinträch tigung der Mikrodurchflusszelle entfernt werden.Thus, the aperture 17 can be easily removed by etching without impairing the micro flow cell.
Für den Fall, dass lediglich Wert auf eine optische Abschir mung durch die Blende 17 gelegt wird, kann diese natürlich auch aus anderen Materialien, z. B. einem Kunststoff, gefertigt werden.In the event that only value is placed on an optical shielding through the aperture 17 , this can of course also be made of other materials, e.g. B. a plastic.
In besonderen Fällen kann es wünschenswert sein, dass das obere Substrat 1 mit dem unteren Substrat 2 lösbar verbunden ist. Für diesen Fall ist eine besondere Variante der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass der Spacer-II 6 aus Silikongummi auf den Spacer-I 5 aufgedruckt ist und nach dem Ausvulkanisie ren das obere und das untere Substrat 2, 1 kraftschlüssig miteinander verbunden werden. Die kraftschlüssige Verbindung kann durch eine einfache Klemmvorrichtung realisiert werden.In special cases, it may be desirable that the upper substrate 1 is releasably connected to the lower substrate 2 . In this case, a special variant of the invention is characterized in that the spacer-II 6 made of silicone rubber is printed on the spacer-I 5 and after the vulcanization, the upper and lower substrates 2 , 1 are non-positively connected to one another. The non-positive connection can be realized by a simple clamping device.
Im einfachsten Fall, d. h. wenn das obere Substrat keine Elek trodenstruktur 7 aufweist, kann eine wesentliche Vereinfachung des Aufbaues der 3-D-Mikrodurchflusszelle erreicht werden, wenn der fotolithografisch auf dem unteren Substrat 1 her gestellte Spacer-I 5 eine Breite aufweist, die im wesentlichen der Parallelanordnung von Spacer-I 5 und Spacer-II 6 ent spricht (Fig. 5), wobei das obere Substrat 2 lediglich durch Adhäsionskraft auf dem unteren Substrat 1 befestigt ist. Vor aussetzung hierfür ist, dass die Kontaktfläche des ersten Spacers-I (5) mit dem oberen Substrat vollkommen eben ist. In the simplest case, ie if the upper substrate has no electrode structure 7 , a significant simplification of the structure of the 3-D micro flow cell can be achieved if the spacer-I 5 produced photolithographically on the lower substrate 1 has a width which is in the essentially the parallel arrangement of Spacer-I 5 and Spacer-II 6 speaks ent ( Fig. 5), wherein the upper substrate 2 is only attached to the lower substrate 1 by adhesive force. The prerequisite for this is that the contact surface of the first spacer-I ( 5 ) with the upper substrate is completely flat.
11
unteres Substrat
lower substrate
22
oberes Substrat
top substrate
33
Strömungskanal
flow channel
44
fluidischer Durchkontakt
fluidic via
55
Spacer I
Spacer I
66
Spacer II
Spacer II
77
Elektrodenstruktur
electrode structure
88th
Leitbahn
interconnect
99
Außenkontakt
outside Contact
1010
Kontaktpad
contact pad
1111
Kontaktsupport
Contact Support
1212
Zelle
cell
1313
Mikroelektrode
microelectrode
1414
Abstandshalter
spacer
1515
Isolator
insulator
1616
Leitkleber
conductive adhesive
1717
Blende
cover
1818
µ-Ball
μ-Ball
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