DE10058771A1

DE10058771A1 - Coacervation process for the production of delayed-release drugs

Info

Publication number: DE10058771A1
Application number: DE2000158771
Authority: DE
Inventors: Kurt-Heinz Bauer; Norbert Otterbeck
Original assignee: Dr Falk Pharma GmbH
Current assignee: Dr Falk Pharma GmbH
Priority date: 2000-11-27
Filing date: 2000-11-27
Publication date: 2002-06-06
Also published as: WO2002041873A1; AU2002210569A1

Abstract

The invention relates to a method for producing an orally administered pharmaceutical formulation, containing an active ingredient such as a corticosteroid or 6-thioguanin, preferably in a low dose.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung sowie die mit diesem Verfahren herstellbare pharmazeutische Formulierung und deren Verwendung.The present invention relates to a method for producing a pharmaceutical Formulation and the pharmaceutical formulation which can be prepared by this process and their use.

Entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, werden vielfach mit topisch wirksamen Arzneimitteln behandelt. Hierbei ergibt sich das Problem, daß der Wirkstoff zunächst an den Ort der Erkrankung gelangen muss, ohne daß er zuvor beispielsweise zersetzt oder vom Körper resorbiert wird.Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease are often treated with topically active drugs. This is the result Problem that the drug must first get to the site of the disease without for example, it is previously decomposed or absorbed by the body.

Zur Lösung dieses Problems wurde beispielsweise in der WO 83100435 vorgeschlagen, wirkstoffhaltige Kapseln oder Tabletten mit einem enterischen Polymerüberzug zu versehen, der in Magensaft bei einem pH < 7 unlöslich ist, der sich aber im Darm am gewünschten Wirkort löst; so daß der Wirkstoff freigesetzt wird. Bei diesen Formen handelt es sich um sogenannte Single-Unit-Arzneiformen, die den Wirkstoff lokal konzentriert freisetzen.To solve this problem, it was proposed, for example, in WO 83100435 that active ingredient-containing capsules or tablets with an enteric polymer coating provided, which is insoluble in gastric juice at a pH <7, but which is in the intestine resolves desired site of action; so that the active ingredient is released. Act in these forms it is a so-called single-unit dosage form that concentrates the active ingredient locally release.

Zur Vermeidung plötzlich auftretender hoher lokaler Wirkstoffkonzentrationen durch solche Single-Unit-Arzneiformen im Moment der Auflösung des enterischen Überzugs schlägt die EP-A-0 453 001 vor, die Wirkstoffformulierung unterhalb des enterischen Überzugs zusätzlich mit einem zweiten, unlöslichen aber für Intestinalflüssigkeiten permeablen Überzug zu versehen. Hierdurch soll die Freisetzung des Wirkstoffs verlangsamt werden.To avoid suddenly occurring high local drug concentrations from such Single unit dosage forms at the moment the enteric coating dissolves beats the EP-A-0 453 001, the active substance formulation below the enteric coating additionally with a second, insoluble but permeable to intestinal fluids Cover. This is intended to slow the release of the active ingredient.

Eine andere Möglichkeit zur Vermeidung von hohen lokalen Konzentrationen offenbart die DE 197 32 903 in Form einer pharmazeutischen Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes. Diese enthält Pellet-Kerne mit magensaftresistenten Überzügen und stellt somit multiple Unit-Arzneiformen dar. Der Wirkstoff Aminosalicylsäure liegt dabei in den Kernen in einer vorzugsweise unlöslichen, für Intestinalflüssigkeiten und den Wirkstoff permeablen Polymermatrix vor. Die Matrix wird durch intensives Verkneten des Wirkstoffs mit dem dispergierten matrixbildenden Polymer hergestellt. Mit diesem herkömmlichen, sogenannten "Bindemittelverfahren" wird eine grobe Matrixstruktur erhalten, aus der der Wirkstoff beispielsweise im Magen herausgelöst werden kann. Daher muß diese Wirkstoff/Polymermatrix zusätzlich mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sein.Another possibility for avoiding high local concentrations is disclosed by the DE 197 32 903 in the form of a pharmaceutical pellet formulation for the treatment of Intestinal tract. This contains pellet cores with enteric coatings and provides thus represents multiple unit dosage forms. The active ingredient aminosalicylic acid is in the Cores in a preferably insoluble, for intestinal fluids and the active ingredient permeable polymer matrix. The matrix is made by kneading the active ingredient intensively made with the dispersed matrix-forming polymer. With this conventional, So-called "binder process" a rough matrix structure is obtained, from which the Active ingredient can be extracted, for example, in the stomach. Therefore, this must Active ingredient / polymer matrix must also be provided with an enteric coating.

Die vorstehend beschriebenen Kapseln, Tabletten und Pellets weisen den gemeinsamen Nachteil auf, daß sie aufgrund der Notwendigkeit eines magensaftresistenten Überzugs durch relativ aufwendige Umhüllungsverfahren hergestellt werden müssen. Entsprechende Überzüge dürfen keine Fehlstellen aufweisen, um ein vorzeitiges Austreten des Wirkstoffs aus dem Kern der Formulierung zu verhindern. Dies erfordert eine erhöhte Sorgfalt sowohl bei der Herstellung als auch bei der Lagerung und dem Transport dieser Formulierungen, da eine Beschädigung der Überzüge verhindert werden muss. Entsprechend dürfen magensaftresistent überzogene Formulierungen auch bei der Einnahme durch den Patienten beispielsweise durch Zerkleinern oder Zerkauen nicht beschädigt werden. Schließlich ist es schwierig, das gewünschte Freisetzungsprofil der Formulierungen einzustellen, da dieses sowohl von der Auflösegeschwindigkeit des enterischen Überzugs als auch von der Diffusion des Wirkstoffs durch den permeablen Überzug oder aus der permeablen Matrix abhängt. The capsules, tablets and pellets described above have the common Disadvantage that they are due to the need for an enteric coating have to be produced by relatively complex wrapping processes. Appropriate Coatings must not have any defects to prevent the active ingredient from escaping prematurely to prevent from the core of the wording. This requires increased care both in the manufacture as well as in the storage and transport of these formulations, since damage to the coatings must be prevented. May accordingly enteric coated formulations also when taken by the Patients are not harmed, for example, by crushing or chewing. Finally, it is difficult to find the desired release profile of the formulations adjust as this depends both on the rate of dissolution of the enteric coating as well as from the diffusion of the active ingredient through the permeable coating or from the permeable matrix depends.

Darüber hinaus sind zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe bekannt, die in Intestinalflüssigkeiten nur schwer löslich sind bzw. deren Benetzbarkeit und damit deren Löslichkeitsgeschwindigkeit in Intestinalflüssigkeiten ungenügend ist. Die Benetzbarkeit oder Löslichkeit eines Wirkstoffs beeinflusst auch die Gleichmäßigkeit der Resorptionsrate in den Körper oder die Wechselwirkung am gewünschten Wirkort, beispielsweise der Darmschleimhaut. Die Wirksamkeit der betreffenden Substanzen wird dadurch stark eingeschränkt und unsicher.In addition, numerous active pharmaceutical ingredients are known, which in Intestinal fluids are only sparingly soluble or their wettability and thus their Solubility rate in intestinal fluids is insufficient. The wettability or solubility of an active ingredient also affects the uniformity of the absorption rate in the body or the interaction at the desired site, for example the Intestinal mucosa. This increases the effectiveness of the substances in question restricted and uncertain.

Insbesondere bei Wirkstoffen, die topisch an der Darmschleimhaut angewendet werden sollen, ist eine schnelle, großflächige und gleichmäßige Verteilung am Wirkort wichtig, da die Verweilzeit des Wirkstoffs am vorgesehenen Wirkort, wie dem lokalen Entzündungsbereich der Darmschleimhaut, infolge der Darmmotilität und der Bewegung des Darminhalts naturgemäß kurz ist.Especially with active ingredients that are applied topically to the intestinal mucosa fast, large-scale and even distribution at the site of action is important because the residence time of the active ingredient at the intended site of action, such as the local one Inflammation area of the intestinal mucosa, due to intestinal motility and movement the intestinal content is naturally short.

Dies gilt beispielsweise für 6-Thioguanin, das seit langem zur Behandlung von verschiedenen Formen der Leukämie bekannt ist (US 2,697,709). In neuerer Zeit werden die immunsuppressiven Effekte von 6-Thioguanin zur Induktion und Aufrechterhaltung der Remission bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen genutzt (M. C. Dubinsky, Gastroenterology 118 Nr. 4, Suppl. 2, A 891, Abstract Nr. 4929 (2000)). 6-Thioguanin wird dabei niedrig dosiert in Einzeldosen von 10-100 mg (bevorzugt 20-50 mg) verabreicht. Pharmakokinetikstudien zeigen, daß die Resorption ungenügend und von Patient zu Patient stark schwankend ist (Martindale, 32^nd Ed., S. 566).This applies, for example, to 6-thioguanine, which has long been known for the treatment of various forms of leukemia (US 2,697,709). More recently, the immunosuppressive effects of 6-thioguanine have been used to induce and maintain remission in inflammatory bowel diseases (MC Dubinsky, Gastroenterology 118 No. 4, Suppl. 2, A 891, Abstract No. 4929 ( 2000 )). 6-Thioguanine is administered in low doses in single doses of 10-100 mg (preferably 20-50 mg). Pharmacokinetic studies show that the absorption is insufficient, and from patient to patient is highly variable (Martindale, 32 ^nd Ed., P 566).

Eine weitere bekannte Klasse Wirkstoffe zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen sind die Corticosteroide, wie insbesondere Budesonid. Auch hier kommt es auf eine genügende, d. h. schnelle und gleichmäßige Verteilung und Verfügbarkeit über große Flächen (Wirkflächen) an.Another well-known class of active ingredients for the treatment of inflammatory Bowel diseases are the corticosteroids, especially budesonide. Here too comes it on a sufficient, d. H. fast and even distribution and availability across large areas (effective areas).

Die Anwendung von systemisch wirkenden Immunsuppressiva ist in der Regel mit ernsten Nebenwirkungen verbunden (Martindale, The complete drug reference, 32^nd Ed. 1999, Seiten 566 und 546). Hierzu gehören insbesondere Knochenmarksuppressionen, Stomatitis, Darmschleimhautnekrosen und Leberschädigungen. The use of systemically acting immunosuppressants is usually associated with serious side effects (Martindale, The complete drug reference, 32 ^nd Ed. 1999, pages 566 and 546). These include, in particular, bone marrow suppression, stomatitis, intestinal mucosal necrosis and liver damage.

Eine Reihe von Maßnahmen zur Verbesserung der Resorption bzw. Verfügbarkeit insbesondere von schwer löslichen oder schwer benetzbaren pharmazeutischen Wirkstoffen wurde bereits beschrieben. (Revue-Arbeit zu Cyclodextrin, Ch. E. Strattan, Pharm. Technol. Internat. 16 (1992) Teil I S. 45-49, Teil II S. 68-74.)A number of measures to improve the absorption or availability, in particular of poorly soluble or poorly wettable pharmaceutical active ingredients, have already been described. (Review on cyclodextrin, Ch. E. Strattan, Pharm. Technol. Internat. 16 ( 1992 ) Part I pp. 45-49, Part II pp. 68-74.)

Es besteht jedoch weiterhin ein Bedürfnis nach pharmazeutischen Formulierungen, die die Resorption bzw. Verfügbarkeit von Wirkstoffen im Körper verbessern, insbesondere die Resorption bzw. Verfügbarkeit von schwer löslichen oder schwer benetzbaren Wirkstoffen.However, there is still a need for pharmaceutical formulations that can Improve absorption or availability of active substances in the body, especially the Absorption or availability of poorly soluble or poorly wettable active ingredients.

Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile der im Stand der Technik bekannten Formulierungen nicht aufweist und die trotzdem wirtschaftlich herstellbar ist. Es sollen insbesondere Formulierungen zur Verfügung gestellt werden, die eine hohe lokale Konzentration des Wirkstoffs im Darm sowie gegebenenfalls eine mögliche Resorption des Wirkstoffs in den Körper vermeiden. Die Formulierungen sollen vielmehr schon frühzeitig gute Voraussetzungen für eine optimale topische Wirksamkeit des Wirkstoffs im Darmbereich durch eine möglichst großflächige Verteilung im Magen-Darm- Trakt schaffen.It is therefore an object of the present invention to provide an orally administrable to provide pharmaceutical formulation that addresses the disadvantages of the prior art Technology does not have formulations known and still economical can be produced. In particular, formulations should be made available that a high local concentration of the active substance in the intestine and possibly a Avoid possible absorption of the active substance in the body. The wording should rather, good conditions for an optimal topical effectiveness of the Active ingredient in the intestinal area through the largest possible distribution in the gastrointestinal Create tract.

Darüber hinaus sollen Formulierungen zur Verfügung gestellt werden, die eine rasche und gleichmäßige Resorption des Wirkstoffs in den Körper bzw. Verfügbarkeit des Wirkstoffs am Wirkort ermöglichen, selbst wenn der Wirkstoff an sich schwer löslich und/oder schwer benetzbar ist.In addition, formulations should be made available that are quick and uniform absorption of the active ingredient in the body or availability of the active ingredient enable at the site of action, even if the active ingredient itself is poorly soluble and / or difficult is wettable.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß diese Aufgabe durch Coazervation eines magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmittels gelöst wird.It has now surprisingly been found that this task can be achieved by coacervation gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent is dissolved.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die ein magensaftunlösliches, darmsaftlösliches Einbettungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel coazerviert wird. Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus eine nach diesem Verfahren erhältliche pharmazeutische Formulierung. The present invention thus relates to a method for producing a pharmaceutical formulation which is an enteric, insoluble Contains embedding agent, characterized in that the gastric juice-insoluble, gut-soluble embedding agent is coacervated. The present invention relates to in addition, a pharmaceutical formulation obtainable by this process.

Unter Coazervation wird im einfachsten Fall die Phasentrennung einer Polymerlösung in eine kolloidreiche und eine kolloidarme Phase verstanden. Die Phasentrennung wird dadurch herbeigeführt, daß beispielsweise zu einer Polymerlösung ein Nichtlösungsmittel allmählich zugefügt wird. Das Nichtlösungsmittel darf das Polymer nicht lösen, muß jedoch mit dem eingesetzten Lösungsmittel mischbar sein. Beim sukzessiven Eintragen des Nichtlösungsmittels in das Lösungsmittel werden die Lösungsbedingungen für das gelöste Polymer immer schlechter. Deshalb findet zunächst eine Phasentrennung in eine kolloidreichere und eine kolloidärmere Phase statt, dieser Vorgang ist die Coazervation. Wird über diesen Zustand hinaus noch weiter Nichtlösungsmittel zugesetzt, findet schließlich eine Ausfällung statt.In the simplest case, coacervation is the phase separation of a polymer solution in understand a colloid-rich and a colloid-poor phase. The phase separation will in that, for example, a non-solvent to a polymer solution is gradually added. The non-solvent must not dissolve the polymer, but it must be miscible with the solvent used. When entering the Non-solvent in the solvent, the solution conditions for the dissolved Polymer getting worse. Therefore, there is first a phase separation into one colloid-rich and a colloid-poor phase, this process is coacervation. If non-solvent is added beyond this state, it is found finally a precipitation takes place.

Alternativ kann die Coazervation durch die Umwandlung einer in dem Lösungsmittel löslichen Form des Polymers in eine unlösliche Form erfolgen. Hierbei wird bei einer ausreichenden Umwandlung das lösliche Polymer durch Coazervation in die vorliegend gewünschte magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Form überführt.Alternatively, coacervation can be accomplished by converting one in the solvent soluble form of the polymer into an insoluble form. Here, at a sufficient conversion of the soluble polymer by coacervation to the present Desired gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble form.

Im allgemeinen werden Coazervationen in flüssigen Systemen durchgeführt, wobei die Trennung in kolloidreiche und kolloidarme Phasen ausgeprägt ist. Erfindungsgemäß kann die Coazervation jedoch auch in hochviskosen oder sogar pastösen Systemen durchgeführt werden. Hierbei wird der in die Ausgangsmasse eingearbeitete Wirkstoff von dem coazervierten Einbettungsmittel in ein fein strukturiertes Kolloidsystem eingebaut und fixiert.In general, coacervations are carried out in liquid systems, the Separation into colloid-rich and colloid-poor phases is pronounced. According to the invention however, the coacervation is also carried out in highly viscous or even pasty systems become. Here, the active ingredient incorporated into the starting mass is from the coacervated embedding agent built into a finely structured colloid system and fixed.

Werden die erfindungsgemäßen Formulierungen peroral appliziert, dann bleibt das bei der Coazervation entstandene feinstrukturierte Einbettungsmittelsystem im sauren Magen noch weitgehend unverändert. Sobald eine solche Formulierung dann den Magen verläßt, beginnt sie, den Wirkstoff retardiert freizugeben und zwar praktisch mit der Geschwindigkeit, mit der sich das eingesetzte Einbettungsmittel auflöst. Hierdurch wird eine reproduzierbare und gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs gewährleistet, auch wenn dieser nur in niedriger Konzentration in der Formulierung vorliegt. Die erfindungsgemäße Formulierung benötigt keinen zusätzlichen magensaftresistenten Überzug, so daß hierdurch entstehende Probleme insbesondere bei der Herstellung, Lagerung und Verabreichung der Formulierung nicht auftreten können. If the formulations according to the invention are administered orally, then this remains with the Coacervation resulted in a finely structured embedding system in the acidic stomach largely unchanged. As soon as such a formulation leaves the stomach, she begins to release the active ingredient with delay, practically with the The speed at which the embedding agent used dissolves. This will create a reproducible and even release of the active ingredient guaranteed, even if this is only present in the formulation in a low concentration. The invention Formulation does not require an additional enteric coating, so this does problems arising in particular in the manufacture, storage and administration of the Formulation cannot occur.

Vorliegend wird das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel vorzugsweise in Gegenwart eines Wirkstoffs coazerviert. Hierdurch wird der Wirkstoff gleichmäßig in das entstehende Coazervat eingebettet und es wird eine pharmazeutische Formulierung mit den gewünschten Freisetzungseigenschaften erhalten. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff homogen in dem Coazervat verteilt.In the present case, the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent is preferred coacervated in the presence of an active ingredient. As a result, the active ingredient is evenly incorporated into the resulting coacervate is embedded and there is a pharmaceutical formulation with get the desired release properties. The is particularly preferred Active ingredient homogeneously distributed in the coacervate.

Das bei der Coazervierung verwendete magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel soll sich erst nachdem die Formulierung den Magen verlassen hat, auflösen. Bevorzugt löst sich das Einbettungsmittel erst bei einem pH von etwa ≧ 5, bevorzugt etwa ≧ 6,5. Hierzu notwendige Mittel sind im Stand der Technik bekannt (z. B. EP- A-0 453 001).The gastric juice-insoluble, enteric juice-soluble used in the coacervation Embedding agent should not leave the stomach until the formulation dissolve. The embedding agent preferably only dissolves at a pH of about ≧ 5. preferably about ≧ 6.5. Means necessary for this are known in the state of the art (e.g. EP A-0 453 001).

Erfindungsgemäß bevorzugte Einbettungsmittel umfassen (Meth)acrylsäure-Copolymere, Celluloseacetatphthalat, Methylhydroxypropylcellulosephthalat, Methylhydroxypropyl- cellulosesuccinat und Polyvinylacetatphthalat.Embedding agents preferred according to the invention comprise (meth) acrylic acid copolymers, Cellulose acetate phthalate, methyl hydroxypropyl cellulose phthalate, methyl hydroxypropyl cellulose succinate and polyvinyl acetate phthalate.

Besonders bevorzugt sind Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) die beispielsweise unter dem Handelsnamen Eudragit® L oder S erhältlich sind und als funktionelle Gruppen freie Carboxylgruppen aufweisen. Diese Polymere sind im Magensaft unlöslich, lösen sich aber in Verdauungssäften in Abhängigkeit von der Anzahl der funktionellen Carboxylgruppen oberhalb pH 5,5-7. Besonders bevorzugt werden Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1 : 1 (Eudragit® L100; methacrylic acid copolymer, USP/NF Typ A) und Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1 : 2 (Eudragit® S, methacrylic acid copolymer USP/NF Typ B). Mischungen der genannten Einbettungsmittel insbesondere aus Eudragit® L und Eudragit® S können ebenfalls verwendet werden.Poly (methacrylic acid, methyl methacrylate), for example, are particularly preferred are available under the trade name Eudragit® L or S and as functional groups have free carboxyl groups. These polymers are insoluble in gastric juice and dissolve but in digestive juices depending on the number of functional ones Carboxyl groups above pH 5.5-7. Poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 1 (Eudragit® L100; methacrylic acid copolymer, USP / NF type A) and Poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 2 (Eudragit® S, methacrylic acid copolymer USP / NF type B). Mixtures of the embedding agents mentioned, in particular of Eudragit® L and Eudragit® S can also be used.

Erfindungsgemäß bevorzugt wird das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel in einer in dem gewählten Lösungsmittel löslichen Form gelöst und anschließend diese lösliche Form in eine in dem gewählten Lösungsmittel unlösliche Form überführt, wodurch das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel coazerviert wird. Als Lösungsmittel wird Wasser bevorzugt. According to the invention, gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble is preferred Embedding agent dissolved in a form soluble in the chosen solvent and then this soluble form into a form insoluble in the chosen solvent transferred, whereby the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent coacervates becomes. Water is preferred as the solvent.

Als wasserlösliche Formen des magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmittels eignen sich beispielsweise dessen Alkali- oder Erdalkalisalzformen. Besonders bevorzugt handelt es sich um Natrium- oder Calciumsalze, beispielsweise von Polymethylmethacrylaten, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, etc. Es sind auch Mischsalze, z. B. Natrium-Calcium-Salze geeignet.As water-soluble forms of the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent its alkali or alkaline earth salt forms are suitable, for example. Particularly preferred it is sodium or calcium salts, for example from Polymethyl methacrylates, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, etc. There are also mixed salts, e.g. B. Sodium calcium salts are suitable.

Aus der entstehenden wäßrigen Mischung aus Wirkstoff und der wasserlöslichen Form des Einbettungsmittels kann das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel beispielsweise durch Neutralisation mit einer Säure coazerviert werden.From the resulting aqueous mixture of active ingredient and the water-soluble form of Embedding agent can be the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent be coacervated, for example, by neutralization with an acid.

Als Säure eignet sich jede pharmazeutisch verträgliche Säure bzw. jede Säure, die bei der Neutralisation der wasserlöslichen Form des Einbettungsmittels ein pharmazeutisch verträgliches Salz ergibt. Beispielsweise eignen sich Salzsäure, Zitronensäure und Essigsäure zur Coazervation des Einbettungsmittels.Any pharmaceutically acceptable acid or acid which is suitable for use in the Neutralization of the water-soluble form of the embedding agent a pharmaceutical tolerable salt results. For example, hydrochloric acid, citric acid and Acetic acid for coacervation of the embedding agent.

Vorzugsweise wird die Säure als konzentrierte Säure zugesetzt, um die Wassermenge in der Mischung so gering wie möglich zu halten. Außerdem sollte die Säure in etwa stöchiometrischer Menge bezogen auf das vorhandene Einbettungsmittel in seiner wasserlöslichen Form eingesetzt werden. Die Neutralisation kann durch Messung des pH- Werts überprüft werden.Preferably the acid is added as a concentrated acid to reduce the amount of water in to keep the mixture as low as possible. Also, the acidity should be about stoichiometric amount based on the embedding agent present in its water-soluble form can be used. Neutralization can be carried out by measuring the pH Value to be checked.

Durch Coazervierung des bei der Neutralisation unlöslich werdenden Einbettungsmittels wird der Wirkstoff in das nunmehr magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel eingeschlossen und es wird eine Formulierung mit den erfindungsgemäß gewünschten Eigenschaften erhalten.By coacervation of the embedding agent that becomes insoluble during neutralization the active ingredient in the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent included and there is a formulation with the desired according to the invention Get properties.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Einbettungsmittel in seiner wasserlöslichen Form in möglichst wenig Wasser gelöst und mit dieser Lösung wird der Wirkstoff angeknetet. Die entstehende Masse wird mit einer 3 etwa stöchiometrischen Menge einer konzentrierten Säure neutralisiert. Die neutralisierte Masse kann direkt getrocknet und granuliert werden. Es ist jedoch günstiger, wenn diese Masse zunächst mit einer ausreichenden Menge eines pharmazeutisch verträglichen Füll- oder Verfestigungsmittels wie Stärke, Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, Galactomannan, Alginsäuren, kolloidales Siliciumdioxid oder Calciumhydrogenphosphat versetzt wird. Durch diese Verfestigungsmittel wird die vorhandene Restfeuchtigkeit aufgesaugt. Es sollte vorzugsweise gerade so viel Verfestigungsmittel zugesetzt werden, daß die Masse feuchtplastisch wird und ohne Mühe durch ein Sieb gedrückt werden kann. Die so entstandenen Siebgranulate können in üblicher Weise getrocknet werden. Alternativ kann die Masse auch mit oder ohne Füllmittel zu festen Aggregaten geformt und getrocknet werden.In a particularly preferred embodiment of the method according to the invention the embedding agent in its water-soluble form dissolved in as little water as possible and the active ingredient is kneaded with this solution. The resulting mass is with a 3 neutralized approximately stoichiometric amount of a concentrated acid. The neutralized The mass can be dried and granulated directly. However, it is cheaper if this Mass initially with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable filling or solidifying agents such as starch, cellulose powder, microcrystalline cellulose, Galactomannan, alginic acids, colloidal silicon dioxide or calcium hydrogen phosphate is transferred. These solidifying agents remove the residual moisture absorbed. It is preferable to add just enough hardening agent that the mass becomes moist plastic and can be easily pushed through a sieve. The resulting sieve granules can be dried in the usual way. alternative the mass can also be shaped and dried with or without filler to form solid aggregates become.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs wird in erster Linie durch das Verhältnis von Wirkstoff zu Einbettungsmittel in der Formulierung bestimmt. Je höher der Einbettungsmittelanteil im Verhältnis zum Wirkstoffanteil ist, desto langsamer ist die Auflösungs- bzw. Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs. Hierdurch lässt sich leicht ein gewünschtes Freisetzungsprofil einstellen.The rate of release of the active ingredient is primarily determined by the ratio determined from active ingredient to embedding agent in the formulation. The higher the Embedding proportion in relation to the active ingredient proportion, the slower it is Dissolution or release rate of the active ingredient. This makes it easy set a desired release profile.

Vorzugsweise enthält die Formulierung den Wirkstoff und das magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Einbettungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,1 bis 1 : 200, besonders bevorzugt von 1 : 0,3 bis 1 : 50.The formulation preferably contains the active ingredient and the gastric juice-insoluble, gut-soluble embedding agents in a weight ratio of 1: 0.1 to 1: 200, particularly preferably from 1: 0.3 to 1:50.

Zur Feinabstimmung des Freisetzungsprofils und insbesondere zur Beschleunigung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs kann die erfindungsgemäße Formulierung zusätzlich einen pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Hilfsstoff enthalten. Durch die Auflösung dieses Hilfsstoffes entstehen in der Formulierung Poren, welche die Freisetzung des Wirkstoffs beschleunigen. Diese wasserlöslichen Hilfsstoffe können auch bei der Coazervierung entstehen.For fine-tuning the release profile and in particular to accelerate the The rate of release of the active ingredient can be the formulation according to the invention additionally contain a pharmaceutically acceptable, water-soluble excipient. By The dissolution of this auxiliary material arises in the formulation pores, which the Accelerate release of the active ingredient. These water-soluble excipients can also arise during coacervation.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, wasserlösliche Hilfsstoffe sind Alkali- oder Erdalkalisalze der Salzsäure, der Zitronensäure oder der Essigsäure, wie Natrium- oder Calciumchlorid, -citrat oder -acetat. Außerdem eignen sich beispielsweise Lactose und Mannit als wasserlösliche Hilfsstoffe. Die Formulierung kann, wenn gewünscht, wasserlösliche Hilfsstoffe einzeln oder in Mischung aus zwei oder mehreren wasserlöslichen Hilfsstoffen enthalten.Examples of pharmaceutically acceptable, water-soluble excipients are alkali or Alkaline earth metal salts of hydrochloric acid, citric acid or acetic acid, such as sodium or Calcium chloride, citrate or acetate. Lactose and Mannitol as a water-soluble auxiliary. If desired, the formulation water-soluble excipients individually or in a mixture of two or more contain water-soluble auxiliaries.

Der wasserlösliche Hilfsstoff kann beispielsweise in einer Menge von 5-200, vorzugsweise 20-100 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmaterials der Formulierung zugesetzt werden. The water-soluble excipient can, for example, in an amount of 5-200, preferably 20-100 parts by weight per 100 parts by weight of the gastric juice-insoluble, enteric embedding material of the formulation can be added.

Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Formulierung einen niedrig dosierten Wirkstoff.The formulation according to the invention preferably contains a low dose Active ingredient.

Unter "niedrig dosierter Wirkstoff" wird vorliegend jeder Wirkstoff verstanden, der in einer Konzentration von weniger als 100 mg, vorzugsweise von weniger als 80 mg und besonders bevorzugt von weniger als 50 mg pro Einzeldosis verabreicht wird. Für die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn gehören hierzu 6-Thioguanin und Corticosteroide wie beispielsweise Budesonid. 6- Thioguanin ist für die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung bevorzugt.In the present case, “low-dose active substance” is understood to mean any active substance that is in a Concentration less than 100 mg, preferably less than 80 mg and is particularly preferably administered less than 50 mg per single dose. For the Treatment of inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease these include 6-thioguanine and corticosteroids such as budesonide. 6 Thioguanine is preferred for the pharmaceutical formulation according to the invention.

Außer den genannten Wirkstoffen, die üblicherweise in niedriger Dosierung verabreicht werden, kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung aber auch üblicherweise höher dosierte Wirkstoffe enthalten, insbesondere wenn sie für die betreffende Anwendung niedrig dosiert eingesetzt werden sollen.In addition to the active substances mentioned, which are usually administered in low doses the pharmaceutical formulation according to the invention can also usually contain higher dosed active ingredients, especially if they are for application in question should be used in low doses.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung in Form von Granulaten oder Aggregaten hergestellten. Dies kann durch Coazervierung der zunächst löslichen Alkali- oder Erdalkalisalze der magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmittel mit einer geeigneten Säure geschehen. Bei der Coazervierung unter Säurezusatz werden die löslichen Salze des Einbettungsmaterials allmählich unlöslich und höher viskos bzw. fest, so daß sich eine besondere Einbettungsstrukturierung des Wirkstoffs in das nun magensaftunlösliche und darmsaftlösliche Einbettungsmaterial ergibt. Bei der Coazervierung entsteht durch die homogene Verteilung der gelösten Alkali- oder Erdalkalisalze von magensaftunlöslichen, darmsaftlöslichen Einbettungsmitteln beim Säurezusatz und der damit verbundenen Neutralisation eine fein strukturierte, magensaftunlösliche, darmsaftlösliche Matrix, in der der Wirkstoff homogen verteilt ist. Dies steht im Gegensatz zur normalen Einbettungsgranulierung mit der Bindemittelmethode, bei der keine Strukturierung durch Coazervierung stattfindet.In a particularly preferred embodiment, the invention pharmaceutical formulation in the form of granules or aggregates. This can be done by coacervation of the initially soluble alkali or alkaline earth metal salts gastric insoluble, enteric-soluble embedding agent with a suitable acid happen. When coacervation with the addition of acid, the soluble salts of Embedding material gradually insoluble and more viscous or solid, so that a special embedding structure of the active ingredient in the gastric insoluble and gives embedding material soluble in intestinal juice. During coacervation, the homogeneous distribution of the dissolved alkali or alkaline earth salts of gastric insoluble, gut-soluble embedding agents with the addition of acid and the associated Neutralization a finely structured, gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble matrix in which the active ingredient is distributed homogeneously. This is in contrast to the normal one Embedding granulation with the binder method, in which no structuring by Coacervation takes place.

Diese Granulate können sowohl direkt appliziert werden als auch zu anderen festen Arzneiformen, wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln, weiterverarbeitet werden. Diese festen Arzneiformen sollten nach der peroralen Einnahme rasch zerfallen und die Granulate freigeben, so daß diese frühzeitig beginnen können, sich im Magen-Darm-Trakt zu verteilen bzw. zu dispergieren, um so zusätzlich hohe lokale Konzentrationen des Wirkstoffs zu vermeiden. Hierdurch werden gute Voraussetzungen für eine optimale topische Wirksamkeit des Wirkstoffs im Darmbereich durch eine möglichst großflächige Verteilung im Magen-Darm-Trakt geschaffen.These granules can be applied directly as well as to other solid ones Pharmaceutical forms, such as tablets or capsules, are processed further. This solid dosage forms should disintegrate quickly after oral administration and the granules release so that they can begin to spread early in the gastrointestinal tract or to disperse, so as to additionally high local concentrations of the active ingredient avoid. This creates good conditions for an optimal topical Efficacy of the active ingredient in the intestinal area through the largest possible distribution in the Gastrointestinal tract created.

Die erfindungsgemäßen Granulate haben bevorzugt einen Durchmesser im Bereich von 0,1 -1,5 mm, besonders bevorzugt von etwa 0,2 - 0,8 mm.The granules according to the invention preferably have a diameter in the range of 0.1 -1.5 mm, particularly preferably from about 0.2-0.8 mm.

Bei der Herstellung von Tabletten oder Kapseln aus dem erfindungsgemäßen Granulaten oder Aggregaten können übliche für die Tabletten- und Kapselherstellung bekannte Zerfallsbeschleuniger, Fließregulierungsmittel und Formentrennmittel zugesetzt werden, wie beispielsweise Stärke, mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Die Granulate oder Aggregate können dann beispielsweise zu Tabletten verpresst oder in Gelatinekapseln eingefüllt werden.In the production of tablets or capsules from the granules according to the invention or aggregates can be conventional for tablet and capsule manufacture Decay accelerators, flow regulators and mold release agents are added, such as for example starch, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, Magnesium stearate or stearic acid. The granules or aggregates can then for example compressed into tablets or filled into gelatin capsules.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann, falls gewünscht, zusätzlich mit einem Überzug versehen sein. Ein magensaftresistenter Überzug ist möglich, bevorzugt umfaßt die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung jedoch keinen magensaftresistenten Überzug.The pharmaceutical formulation according to the invention can, if desired, additionally with be provided with a coating. An enteric coating is possible, preferred however, the pharmaceutical formulation according to the invention does not include any enteric coating.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt der Wirkstoff an ein hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert vor.In a further preferred embodiment of the present invention, the Active ingredient adsorbed on a hydrophilic dispersant.

Die Adsorption des Wirkstoffs an ein hydrophiles Dispergiermittel führt zu einer feinstdispersen oder kolloidalen Freisetzung des Wirkstoffs und damit zu der gewünschten raschen, feinstdispersten gleichmäßigen Verteilung des Wirkstoffs am vorgesehenen Wirkort. Hierdurch wird insbesondere eine optimale topische Wirksamkeit über weite Oberflächen der Darmschleimhaut bzw. über die gesamte Darmwandoberfläche erreicht.The adsorption of the active ingredient on a hydrophilic dispersant leads to a finely divided or colloidal release of the active ingredient and thus to the desired rapid, finely dispersed, even distribution of the active ingredient on the intended Site of action. In this way, in particular, an optimal topical effectiveness over wide Reached surfaces of the intestinal mucosa or over the entire surface of the intestinal wall.

Erfindungsgemäß können auch Wirkstoffe rasch kolloidal und gleichmäßig am Wirkort verteilt werden, die ansonsten unter den Bedingungen des Wirkorts nur schwer löslich oder benetzbar sind. According to the invention, active ingredients can also rapidly colloidally and evenly at the site of action are distributed, which are otherwise difficult to dissolve or under the conditions of the site of action are wettable.

Unter "schwer löslicher oder schwer benetzbarer Wirkstoff" wird vorliegend jeder Wirkstoff verstanden, der in Intestinalflüssigkeiten zur Erreichung der gewünschten Wirkung nicht oder nicht ausreichend löslich ist (z. B. löslich im Verhältnis 1 : 100-1 : 10.000) bzw. dessen Löslichkeitsgeschwindigkeit aufgrund seiner schlechten Benetzbarkeit durch lntestinalflüssigkeiten zu gering ist, um die gewünschte Wirkung in der notwendigen Zeit zu erreichen. Für die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn gehören hierzu 6-Thioguanin und Corticosteroide wie beispielsweise Budesonid.In the present case, "active ingredient which is difficult to dissolve or is difficult to wet" is any active ingredient understood that not in intestinal fluids to achieve the desired effect or is not sufficiently soluble (e.g. soluble in the ratio 1: 100-1: 10,000) or its Solubility rate due to its poor wettability lntestinal fluids is too low to have the desired effect in the required time to reach. For the treatment of inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease includes 6-thioguanine and corticosteroids such as Budesonide.

In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung ist der Wirkstoff vorzugsweise an ein hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert. Die kolloidale Freisetzung des Wirkstoffs wird dadurch erreicht, daß er möglichst fein verteilt an ein geeignetes hydrophiles Dispergiermittel adsorbiert ist. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff kolloiddispers an dem hydrophilen Dispergiermittel adsorbiert.The active ingredient is preferred in the pharmaceutical formulation according to the invention adsorbed on a hydrophilic dispersant. The colloidal release of the active ingredient will achieved by distributing it as finely as possible to a suitable hydrophilic Dispersant is adsorbed. The active ingredient is particularly preferably colloidally dispersed on the adsorbs hydrophilic dispersant.

Als hydrophiles Dispergiermittel eignet sich jedes pharmazeutisch verträgliche hydrophile Suspendierungshilfsmittel, das die Wirksamkeit des Wirkstoffs nicht negativ beeinflußt und das sich rasch in Intestinalflüssigkeiten verteilt, vorzugsweise löst. Als Dispergiermittel eignen sich beispielsweise hydrolysierte Stärke, Dextrin, Dextran, kolloidales Siliciumdioxid, hydrolysierte Gelatine und wasserlösliche Celluloseether (z. B. Na-Carboxymethylcellulose). Hydrolysierte Gelatine (beispielsweise mit Molekulargewicht 5.000-30.000, vorzugsweise 7.000-20.000) wird erfindungsgemäß bevorzugt. Die hydrolysierte Gelatine liegt bevorzugt als feines, porenreiches, sprühgetrocknetes Pulver vor.Suitable as a hydrophilic dispersant are any pharmaceutically acceptable hydrophilic suspending agents which do not adversely affect the effectiveness of the active ingredient and which are rapidly dispersed, preferably dissolving, in intestinal fluids. Suitable dispersants are, for example, hydrolyzed starch, dextrin, dextran, colloidal silicon dioxide, hydrolyzed gelatin and water-soluble cellulose ethers (e.g. Na carboxymethyl cellulose). Hydrolyzed gelatin (for example with a molecular weight of 5,000-30,000 , preferably 7,000-20,000) is preferred according to the invention. The hydrolyzed gelatin is preferably in the form of a fine, pore-rich, spray-dried powder.

Das Mengenverhältnis von Wirkstoff zu hydrophilem Dispergiermittel kann vom Fachmann in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften der pharmazeutischen Formulierung frei gewählt werden. Beispielsweise kann das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu hydrophilem Dispergiermittel im Bereich 1 : 0,5 bis 1 : 20 liegen, vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10 und besonders bevorzugt von 1 : 1 bis 1 : 5.The quantitative ratio of active ingredient to hydrophilic dispersant can be determined by a person skilled in the art depending on the desired properties of the pharmaceutical formulation can be freely chosen. For example, the weight ratio of active ingredient to hydrophilic dispersant are in the range 1: 0.5 to 1:20, preferably in the range of 1: 1 to 1:10 and particularly preferably from 1: 1 to 1: 5.

Zur Herstellung des hydrophilen Adsorbats wird zunächst der Wirkstoff möglichst fein verteilt an das hydrophile Dispergiermittel adsorbiert. Hierfür kann der Wirkstoff zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Aceton, Ethanol, Methylenchlorid etc. gelöst werden. Diese Lösung kann mit der geeigneten Menge des gewünschten hydrophilen Dispergiermittels versetzt werden, wodurch der Wirkstoff auf das Dispergiermittel aufgezogen bzw. an dieses adsorbiert wird. Hierdurch wird die erfindungsgemäß bevorzugte kolloiddisperse Adsorption des Wirkstoffs an dem hydrophilen Dispergiermittel erreicht. Das feuchte Adsorbat kann anschließend durch Trocknen vom Lösungsmittel befreit werden.To produce the hydrophilic adsorbate, the active ingredient is first made as fine as possible distributed adsorbed on the hydrophilic dispersant. For this, the active ingredient can first be in a suitable solvent such as. B. acetone, ethanol, methylene chloride, etc. dissolved become. This solution can be combined with the appropriate amount of the desired hydrophilic Dispersant are added, causing the active ingredient on the dispersant is raised or adsorbed on this. As a result, the invention preferred colloidally disperse adsorption of the active ingredient on the hydrophilic dispersant reached. The moist adsorbate can then be dried by drying the solvent be freed.

Alternativ kann die Adsorption des Wirkstoffs an dem gewünschten hydrophilen Dispergiermittel beispielsweise auch durch intensives Verreiben des Wirkstoffs mit dem Dispergiermittel erfolgen. Hierzu eignen sich beispielsweise bekannte Taumelmischer, Turbula-Mischer und Trommelmischer, in denen der Wirkstoff und das hydrophile Dispergiermittel beispielsweise für 2-30 Minuten, vorzugsweise 5-15 Minuten intensiv miteinander vermischt werden.Alternatively, the adsorption of the active ingredient on the desired hydrophilic Dispersant, for example, by intensive trituration of the active ingredient with the Dispersants are made. Known tumble mixers, for example, are suitable for this purpose, Turbula mixer and drum mixer, in which the active ingredient and the hydrophilic Dispersant for example for 2-30 minutes, preferably 5-15 minutes intensive be mixed together.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung eignet sich insbesondere zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa, sowie der collagenen Colitis und der mikroskopischen oder lymphocytären Colitis in deren aktiver und chronischer Phase und zur Behandlung von Folgeerkrankungen und Begleiterkrankungen wie der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC) und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankung (Remissionserhalt). Des weiteren eignet sich diese Formulierung zur Therapie autoimmuner Lebererkrankungen wie autoimmune Hepatitis (AIH), primär biliäre Zirrhose (PBC), primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und autoimmune Cholangitis (AIC), sowie deren Overlap-Syndrome (AIH- PBC, AIH-PSC, AIH-AIC) insbesondere auch in der Kombination mit Ursodeoxycholsäure und/oder Glucocorticosteroiden. Durch die besonders gute Verteilung des Wirkstoffs im Darm ist es zudem möglich, die zur Behandlung der Erkrankung notwendige Menge des Wirkstoffs zu erniedrigen und somit die Zahl und Schwere der auftretenden Nebenwirkungen zu verringern.The pharmaceutical formulation according to the invention is particularly suitable for Treatment of inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and colitis Ulcerosa, as well as collagenous colitis and microscopic or lymphocytic colitis in their active and chronic phase and for the treatment of secondary diseases and Concomitant diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC) and Prevention of the recurrence of this disease (maintenance of remission). Furthermore this formulation is suitable for the therapy of autoimmune liver diseases such as autoimmune hepatitis (AIH), primarily biliary cirrhosis (PBC), primarily sclerosing Cholangitis (PSC) and autoimmune cholangitis (AIC), as well as their overlap syndromes (AIH- PBC, AIH-PSC, AIH-AIC) especially in combination with ursodeoxycholic acid and / or glucocorticosteroids. Due to the particularly good distribution of the active ingredient in It is also possible for the intestine to take the amount of the necessary to treat the disease To lower the active ingredient and thus the number and severity of the occurring Reduce side effects.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Formulierung oder der vorstehend beschriebenen Granulate zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, zur Prävention dieser Erkrankungen und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen oder daraus entstehender Folgeerkrankungen sowie möglicher Begleiterkrankungen.The present invention thus also relates to the use of the above described pharmaceutical formulation or that described above Granules for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory Bowel diseases, for the prevention of these diseases and for the prevention of Recurrence of these diseases or resulting secondary diseases as well possible comorbidities.

Fig. 1 zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs Budesonid aus der in Beispiel 1 hergestellten Formulierung wie in Beispiel 4 gemessen. Fig. 1 shows the release rate of the drug from the budesonide formulation prepared in Example 1 as measured in Example 4.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail without, however, referring to it limit.

example 1

A) 50.0 g of micronized budesonide is hydrolyzed with 300.0 g of cold water-soluble gelatin rubbed intensively. Then 230.0 g Mannitol mixed and sieved through a 1 mm sieve. This creates a homogeneous mixture as partial approach I.
B) Separately from this, 100.0 g of polyacrylic acid methacrylate (e.g. EUDRAGIT L) suspended in 300 ml of distilled water and by adding 16.0 g Sodium hydroxide solution (NaOH) with stirring creates an almost clear colloidal solution.
C) Sub-batch I is kneaded homogeneously with sub-batch II and then through a portionwise addition of a solution of 40.0 g citric acid in 30 ml distilled water coacerved.
D) Excess becomes by incorporating 364.0 g of microcrystalline cellulose Liquid is sucked up so that a moist plastic mass is formed, which is easy through a sieve with a mesh size of 2 mm. The coarse wet granulate is at 60 ° C in a drying cabinet up to a residual moisture of 3-5% dried. The dry granules IV have an average grain size of 0.7 mm crushed.
E) Finally, 84.0 g of corn starch and 150.0 g of microcrystalline are used as the outer phase Cellulose, 14.0 g magnesium stearate and 52.0 g cross-linked polyvinylpyrrolidone admixed. This tablettable mixture is made using a conventional Tablet press to tablets with a diameter of 6 mm and a gross weight of 70 mg pressed.

Example 2

A) 100 g of thioguanine with 300 g of hydrolyzed gelatin (Gelita-Sol P) for 10 minutes long mixed in a barrel mixer or in a turbula. Subsequently 50 g of calcium carbonate are added and mixed again for 2 minutes and sieved through a sieve with a mesh size of 0.6 mm. Here, the mixture I receive.
B) 200 g of HPMCP (hydroxypropylmethyl cellulose phthalate) are made into 500 g deionized water and one by successive addition with stirring Mixture of 8 g calcium hydroxide and 8 g sodium hydroxide in 80 ml water (Deionized) colloidally dissolved. Here the colloidal solution II receive.
C) With this colloidal solution I), the mixture I is moistened uniformly and then neutralized in portions with 50 ml of a 15% hydrochloric acid solution. at this neutralization with continuous kneading takes place in a coacervation process by converting the HPMCP saline solution into a colloid-poor and a colloid-rich one Phase instead.
D) The low-colloid phase or the excess moisture is added by adding a Mixture of 220 g cellulose powder and 5 g colloidal silica (Aerosil) set and thus converted into a granulated, moist plastic mass. This is with a screening machine with screen openings of 3-5 mm in diameter beaten and in a fluidized bed dryer at a supply air temperature of 70 ° C dried to a residual moisture of 4-6%. The dry granulate is replaced by a Crushed or homogenized sieve with 1 mm mesh size and after addition and mixing with 45 g wheat starch and 5 g calcium arachinate with a conventional one Tablet machine for tablets with a gross weight of 285 mg and a dosage of 30 mg of thioguanine pressed.

Example 3

A) 250 g of thioguanine are mixed intensively with 250 g of hydrolyzed gelatin and finely sifted. Mixture I is obtained.
B) 75 g of CAP (cellulose phthalate) are added in small portions with vigorous stirring 150 ml of 5% ammonia solution introduced and colloidally dissolved. Here, the Obtained solution II.
C) Mixture I is homogeneously pasted with solution II in a kneader and then neutralize with 25 g tartaric acid in 20 ml ethanol / water 1: 1 coazerviert. The excess moisture is mixed with a mixture of 90 g microcrystalline cellulose and 10 g Aerosil added, the moist plastic Mass in the usual way, wet granulated and to a residual moisture of 2-3% dried.
D) After sieving through a sieve with a 0.8 mm mesh size and adding 5 g Stearic acid and 5 g Aerosil each contain 142 mg of this mixture suitable filling machines in hard gelatin capsules. A capsule contains 50 mg thioguanine.

Example 4

Die Freisetzung des Wirkstoffs aus dem im Beispiel 1 beschriebenen Granulat wurde auf folgende Weise geprüft: 6 mal 3 mg Budesonid entsprechende Mengen Granulat wurden mit der im Deutschen Arzneibuch beschriebenen "Paddle-Methode" zunächst in 800 ml künstlichem Magensaft behandelt. Freisetzung nach 1 Stunde 1,8%. Anschließend wurde das Dissolutionsmedium mit einer gesättigten Na₂HPO₄-Lösung auf pH 6,8 umgepuffert und mit destilliertem Wasser auf 900 ml aufgefüllt.The release of the active ingredient from the granules described in Example 1 was checked in the following manner: 6 times 3 mg of budesonide corresponding amounts of granules were first treated in 800 ml of artificial gastric juice using the "paddle method" described in the German Pharmacopoeia. Release after 1 hour 1.8%. The dissolution medium was then buffered to pH 6.8 with a saturated Na ₂ HPO ₄ solution and made up to 900 ml with distilled water.

Im Mittel wurden folgende Freisetzungen erhalten:
30 Minuten 29%
60 Minuten 51%
120 Minuten 65%
180 Minuten 78%
240 Minuten 89%
300 Minuten 96%The following releases were obtained on average:
30 minutes 29%
60 minutes 51%
120 minutes 65%
180 minutes 78%
240 minutes 89%
300 minutes 96%

Die ermittelte Freisetzungsgeschwindigkeit ist in Fig. 1 graphisch wiedergegeben.The determined release rate is shown graphically in FIG. 1.

Claims

1. A process for the preparation of a pharmaceutical formulation which contains a gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent, characterized in that the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent is coacervated.

2. The method according to claim 1, characterized in that the gastric insoluble, enteric-soluble embedding agents in the presence of an active ingredient is coacervated.

3. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent at a pH <5 is insoluble and soluble at pH ≧ 5.

4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent is selected from the Group consisting of (meth) acrylic acid copolymers, cellulose acetate phthalate, Methyl hydroxypropyl cellulose phthalate, methyl hydroxypropyl cellulose succinate and Polyvinyl acetate.

5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent in a water-soluble Form is dissolved in water and then the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble Embedding agent is coacerved.

6. The method according to claim 5, characterized in that the water-soluble form of the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent is an alkali or Alkaline earth salt form of the embedding agent.

7. The method according to claim 5 or 6, characterized in that the gastric insoluble, enteric-soluble embedding agents by neutralization with a Acid, preferably hydrochloric acid, citric acid or acetic acid, is coacervated.

8. The method according to any one of claims 5-7, characterized in that the water-soluble form of the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent in as little water as possible is dissolved, with this solution the active ingredient is kneaded resulting mass with an approximately stoichiometric amount of a concentrated acid is neutralized and the neutralized mass optionally after addition pharmaceutically compatible additives, such as fillers or soluble auxiliaries, and optionally after Forms into granules is dried.

9. The method according to any one of claims 2-8, characterized in that the Active ingredient and the gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agent in one Weight ratio of active ingredient to embedding agent from 1: 0.1 to 1: 200, preferably 1: 0.3 to 1:50 can be used.

10. The method according to any one of claims 2-9, characterized in that the Active ingredient is a low-dose active ingredient, preferably an active ingredient in an amount of less than 100 mg per single dose.

11. The method according to any one of claims 2-9, characterized in that the Active ingredient is selected from the group consisting of 6-thioguanine and corticosteroids, like budesonide.

12. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that that in addition a pharmaceutically acceptable, water-soluble excipient is added.

13. The method according to claim 12, characterized in that the pharmaceutical compatible, water-soluble excipient is selected from the group consisting of alkali or alkaline earth metal salts of hydrochloric acid, citric acid or acetic acid, lactose and Mannitol.

14. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that that the active ingredient is present adsorbed on a hydrophilic dispersant.

15. The method according to claim 14, characterized in that the hydrophilic Dispersant is selected from the group consisting of starch, dextrin, dextran, colloidal silicon dioxide, hydrolyzed gelatin and water-soluble cellulose ethers.

16. The method according to any one of claims 14 or 15, characterized in that the Active ingredient and the hydrophilic dispersant in a weight ratio of 1: 0.5-1: 20, preferably from 1: 1-1: 5.

17. The method according to any one of claims 14-16, characterized in that the the hydrophilic dispersant adsorbed drug (drug adsorbate) and gastric juice-insoluble, intestinal juice-soluble embedding agents in a weight ratio of Active ingredient adsorbate to embedding agent of 1: 0.05-1: 10, preferably 1: 0.1-1: 5.

18. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical formulation can be administered orally.

19. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical formulation is processed into granules or aggregates.

20. The method according to claim 19, characterized in that the granules or Aggregates can be processed into tablets or capsules.

21. Pharmaceutical formulation, obtainable by the method according to one of the Claims 1-20.

22. Use of the pharmaceutical formulation according to claim 21 for Manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory bowel diseases, for Prevention of these diseases and prevention of their recurrence Diseases or resulting complications and possible Comorbidities.